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INCOMPATIBILIDADES

Se entiende por incompatibilidades las alteraciones degradativas de un preparado farmacutico que pueden ser provocadas por interacciones entre dos o ms componentes. Son alteraciones no intencionadas que afectan a la accin o que hacen que no pueda garantizarse una dosificacin exacta o que influencian el aspecto tan negativamente que el preparado farmacutico haya de ser rechazado por razones estticas. Si aparece una alteracin degradativa solamente al cabo de algn tiempo de almacenamiento se habla de inestabilidad. No resulta posible una separacin clara entre incompatibilidades e inestabilidades sino que ms bien ambos fenmenos deben contemplarse en conjunto. Las alteraciones provocadas por los factores ambientales (agentes externos, como luz, aire, humedad, temperatura) hay que alinearlas con las inestabilidades. Se consideran tambin inestabilidades las degradaciones que se manifiestan al cabo de meses o aos, pero que tienen causas internas: por ejemplo: accin microbiana en los jarabes que conduce a la formacin de hongos, degradacin de una solucin de adrenalina por oxidacin. Primitivamente se entenda por incompatibilidades solamente aquellas de los componentes que aparecan en la fabricacin de preparados farmacuticos, como licuefaccin, alteracin del sabor u olor, coloracin, desprendimiento de gas, precipitacin, gelificacin, etc. Hoy se renen estos fenmenos bajo el concepto de incompatibilidades manifiestas. Son alteraciones comprobables por ensayos organolpticos. Junto a ellas se utiliza el concepto introducido por Czetsch_Lindenwald. Incompatibilidad larvada para las interacciones no reconocibles visualmente(invisibles u ocultas. Su comprobacin resulta posible solamente por el ensayo de liberacin o de actividad. Existen transiciones tambin entre las incompatibilidades manifiestas y labradas. Todas las incompatibilidades son siempre dependientes de la concentracin. Esto quiere decir que 2 sustancias que a baja concentracin no se influencian apreciablemente son compatibles, pero a mayores concentraciones pueden ser incompatibles. Mediante alteraciones de la concentracin algunas incompatibilidades larvadas pueden volverse manifiestas y viceversa. Las interacciones que conducen a incompatibilidades se producen entre principios activos entre s, principios activos y coadyuvantes, coadyuvantes entre s, principios activos y coadyuvantes con los materiales del envase o del cierre, contaminaciones de las sustancias utilizadas con principios activos y coadyuvantes. El nmero de problemas de incompatibilidades y estabilidad crece continuamente. Para los farmacuticos es una gran responsabilidad el reconocer a tiempo y evitar las incompatibilidades que puedan aparecer. Un trabajo consciente significa que no llegue a manos de los pacientes ningn medicamento insuficientemente dosificado o parcial o totalmente desprovisto de actividad. Adems se evitan as las prdidas de medicamentos muy valiosos. DIVISIN DE INCOMPATIBILIDADES 1. Incompatibilidades fsicas a) Alteraciones de viscosidad o consistencia en preparados que contengan hidrocoloides orgnicos e inorgnicos. Pueden observarse en preparados

farmacuticos que contengan derivados de celulosa semisintticos, sustancias naturales como tragacanto, goma arbiga, alginato o derivados del cido poliacrlico que pueden ser provocadas por los siguientes agentes: Influencia de los alcoholes, el etanol y el glicerol en bajas concentraciones puede producir una elevacin de la viscosidad en carboximetilcelulosa sdica, metil celulosa y dextrina. A altas concentraciones puede provocar una cada de la viscosidad. Esta situacin depende del grado de polimerizacin, de la calidad y de la concentracin de las sustancias macromoleculares. Puede llegarse a la floculacin si se agregan otros disolventes como la acetona. b) Influencia de los cambios de pH: algunos hidrocoloides son sensibles al pH. En general se llega alterando el pH a una cada de la viscosidad. As reaccionan por ejemplo los preparados con goma arbiga o tragacanto muy sensibles a la adicin de cidos o bases (a pH 4 y 8 cada de la viscosidad) en la siguiente tabla se muestran los pH ptimos de algunos hidrocoloides Hidrocoloide PH Optimo de viscosidad Goma arbiga 7 Tragacanto 7-8 Alginato 6-7 Preparados de cido poliacrlico 6-8 Derivados semisintticos de celulosa 3-11

c) Influencia de los electrolitos: Por adicin de electrolitos puede producirse un deshinchamiento de los hidrocoloides y con ello una cada de la viscosidad. A concentraciones altas de sal se observa igualmente una precipitacin de sustancias macromoleculares. La causa hay que buscarla en una deshidratacin o desolvatacin de las sustancias hinchables: precipitacin por salado. Los iones fcilmente hidratables poseen un fuerte efecto precipitante por salado. As causan el K+1, Na+1, NH4+, una disminucin de la viscosidad del muclago de metilcelulosa, mientras que el cido tnico, el acetato bsico de plomo, sulfato de aluminio y citrato sdico provocan una precipitacin de la metil celulosa. En los preparados de carboximetilcelulosa sdica los iones de metales pesados provocan a bajas concentraciones una disminucin de la viscosidad o una precipitacin, la causa est en este caso y en el de otras sustancias macromoleculares con un grupo carboxilo, en la formacin de sales insolubles. Pero se advierte adems que por otra parte puede llegarse tambin a una elevacin de la viscosidad mediante electrolitos. Por ejemplo se eleva la viscosidad en los preparados de goma arbiga con el cloruro de aluminio.

d) Influencia de los conservadores y sustancias tensoactivas. En general no se detectan alteraciones llamativas de la viscosidad o de la consistencia debida a conservadores y sustancias tensoactivas. Desde luego se han observado enturbiamientos y coagulaciones de las sustancias hinchables al encontrarse compuestos de amonio cuaternario con hidrocoloides. As el cloruro de benzalconio (0.1%) provoca una precipitacin en los preparados con carboximetilcelulosa sdica, agar tragacanto, alginato sdico, pectina, bentonita y silicatos inorgnicos. e) Influencia de otros hidrocoloides: la mezcla de hidrocoloides muestran en general una viscosidad menor que los productos de partida. Por ejemplo: SOLUCIN DE PECTINA Ph 3.2 SOLUCIN DE GELATINA Ph 5.5

TURBIDEZ Ph 3.8

ADICIN DEL ALCALI

TURBIDEZ ELIMINADA Ph 5.5

Ejemplo de incompatibilidad dependiente del pH. I.- Perturbacin o destruccin del estado disperso en emulsiones o pomadas de emulsin. Esta se atribuye a causas como: la formacin de sales entre sustancias

activa y coadyuvante con el emulsificante y formar una sal insoluble, las propiedades emulsionantes se pierden. As reacciona por ejemplo el emulsionante aninico en el alcohol emulsionante , el alquil sulfato sdico con compuestos catinicos, como colorantes (lactato de etacridina), desinfectantes y conservadores (zephirol, trypaflavin), sales de alcaloides, cloruro de procana y tetracana, hidrocloruro de efedrina, etc. As como electrolitos fuertes (Ca+2, Ba+2, iones de metales pesados) II.- Competencia de medicamentos con el emulsionante. Los medicamentos con carcter tensoactivo pueden competir en la interfase con el emulsionante y as provocar una debilitacin de la pelcula de emulsionante. Este fenmeno aparece por ejemplo cuando se adiciona sulfobituminato amnico a la pomada emulsionante hidratante. Este medicamento aninico compite con el alquilsulfato sdico aninico y lo desplaza parcialmente de la interfase. a. Alteracin del estado de agregacin: en el caso de este tipo de incompatibilidades frecuentsimamente aparece la humidificacin o la licuefaccin de mezclas de polvos. Las causas pueden estar en la liberacin de agua de cristalizacin, en la formacin de agua como producto de reaccin de una transformacin qumica, en el comportamiento higroscpico de las sustancias o por la formacin de un autctico. El intervalo de fusin de la mayor parte de las sustancias orgnicas disminuye por adicin de otras sustancias. Se forman masas hmedas y pegajosas cuando las sustancias se mezclan a presin o despus de largo tiempo de almacenamiento. Algunos polvos que se humedecen o fluidifican son: hidrato de cloral con alcanfor, mentol, aminofenazona, fenacetina. El alcanfor con mentol, fenol, resorcina, timol. Timol con urea, acetanilida, fenol, salol, cido saliclico. cido acetil saliclico con amino fenazona, sales de quinina. La fenazona con hidrocloruro de efedrina y la resorcina con benzocana, falicaina. b. Degradacin con principios activos polimorfos: si un compuesto en estado slido aparece en diferentes variedades, este fenmeno recibe el nombre de polimorfismo. Las diferentes variedades cristalinas de una sustancia polimorfa se distinguen no slo en su forma, sino en sus propiedades fsicas, por ejemplo su solubilidad, densidad, punto de fusin etc. Se observa en los preparados farmacuticos una conversin del principio activo en otra variedad. En general se distinguen justamente las formas metaestables y las sustancias amorfas por una mejor solubilidad que las estables. 2. Incompatibilidades qumicas a. Formacin de sales o compuestos poco solubles: en algunas soluciones pueden aparecer turbideces o precipitaciones causadas por las sales poco solubles cuyo producto de solubilidad se supera, formadas por reacciones entre iones. La condicin previa para la obtencin de tales sales poco solubles es un primer lugar la suficiente afinidad de los componentes entre s, y en segundo una velocidad de reaccin que corresponda al tiempo que estn en contacto y una baja solubilidad del producto de reaccin.

b.

Formacin de sales de alcaloides poco solubles. Muchas sales como el fosfato de codena, hidrocloruro de morfina, nitrato de estricnina, hidrocloruro de papaverina, hidrocloruro de quinina, etc., pero tambin el hidrocloruro de procana producen turbideces o precipitaciones con soluciones de yoduro y bromuro potsico, pues el hidroyoduro o hidrobromuro son difcilmente solubles. Adems se obtienen sales insolubles por reaccin de sales de alcaloides con iones citrato, salicilato, tanato, benzoato y acetato. Otros compuestos como cafena-salicilato sdico, cafena-benzoato sdico, teobromina sdica-salicilato sdico producen precipitados poco solubles, por ejemplo con cido tnico. Formacin de sales poco solubles con conservadores: los compuestos de amonio cuaternario como las sales de benzalconio o el bromuro de alconio son incompatibles con iones nitrato, yoduro y salicilato. Deben tomarse en cuenta al elaborar medicamentos oftlmicos. As las sales de fenil mercurio son incompatibles con iones yoduro y bromuro. Todas estas reacciones conducen al debilitamiento o la desaparicin de la accin conservadora. Precipitacin de cidos o bases poco solubles por desplazamiento del pH: por adicin de sustancias con accin cida o bsica a soluciones saturadas o casi saturadas de medicamentos pueden aparecer precipitaciones. Este es el caso si estas soluciones de medicamentos contienen sales de cidos o bases poco solubles y dbilmente disociadas. Si el pH disminuye por sustancias de reaccin cida disminuye la disociacin de un cido dbil. En el caso de soluciones saturadas el cido precipita al sobrepasar un determinado pH por causa de su baja solubilidad. El mismo fenmeno se produce en el caso de bases dbiles poco solubles si se eleva el pH. Hay sustancias que producen reaccin cida o bsica que resumen en las siguientes tablas: Sustancias PH aproximado de una solucin al 1% Cloruro de aluminio 4 Sulfato de aluminio 4 Bromuro amnico 5 Cloruro amnico 5 Hidrocloruro de aneurina 3 cido ascrbico 2.5 cido brico 5 Fosfato de codena 4.5 cido lctico 2.5 Hidrocloruro de papaverina 4 Hidrocloruro de pilocarpina 4 Salicilato de fisostigmina 5 Hidrocloruro de procana 5.5 Hidrocloruro de tetracana 5 Resorcina 5 Cloruro de zinc 4

c.

d.

Sulfato de zinc
e. f. g.

Sustancias que proporcionan soluciones acuosas de reaccin cida (segn Sandell)

h. i.

Sustancias que proporcionan soluciones acuosas de reaccin qumica bsica (segn Sandell) Sustancias Barbital sdico Bicarbonato potsico Carbonato potsico Acetato sdico Tetraborato sdico Benzoato sdico Bicarbonato sdico Carbonato sdico Citrato sdico PH aprox. de una solucin 1% 10 8 11.5 9 9.5 8 8 11.5 9

j.

Precipitacin de una sal por adicin de iones comunes o extraos: si se aade a soluciones salinas saturadas o casi saturadas otra sal que contiene un ion comn con la primera, puede llegarse a sobrepasar el producto de solubilidad y a que se produzca una precipitacin por adicin de un in comn (precipitacin por salado) Por ejemplo: cuando las soluciones que contienen cloruro se hacen isotnicas con cloruro sdico. Una de las causas podra ser que se fijen molculas de disolvente a la sal aadida de las que la otra sal no puede disponer entonces para mantenerse en solucin. La precipitacin por salado juega un gran papel en la coagulacin de coloides lipoflicos. f. Reacciones redox: al mezclar agentes oxidantes o reductores con medicamentos sensibles a la oxidacin o la reduccin aparecen frecuentemente incompatibilidades. Se llegan a formar mezclas explosivas entre el clorato de potasio y el carbn, los azcares y taninos, el permanganato de potasio con glicerol y alcohol. Sin embargo la mayor parte de las reacciones de oxidacin transcurren lentamente y se exteriorizan en coloraciones. La utilizacin de tamices metlicos conduce a incompatilibidades en ocasiones. Se producen reacciones de oxidacin tambin con productos naturales como la goma arbiga por las enzimas que contiene (oxidasas y peroxidasas) con medicamentos sensibles por ejemplo la adrenalina, fenazona, aminofenazona alcaloides, antibiticos y vitaminas. Los frmacos incluidos como micelas tambin pueden ser oxidados con frecuencia y a mayor cantidad de frmaco en micela mayor posibilidad de oxidacin. g. Otras reacciones como las hidrolticas, de sustitucin, esterificaciones, formacin de glicsidos de escisin, etc., son dependientes del pH y se desarrollan principalmente en medio acuoso, transcurren lentamente y se detectan en los estudios de estabilidad por ejemplo la descomposicin del cido acetil saliclico en presencia de cido esterico o estearatos, la formacin de acetato de prednisolona a partir de prednisolona y cido acetil saliclico, la formacin de glicsidos entre el hidrocloruro de procana y glucosa en la esterilizacin por calor de soluciones inyectables. La degradacin de la adrenalina cuando se agregan bisulfitos como antioxidantes.
e.

3. Incompatibilidades fsico-qumicas En algunos preparados se pueden producir compuestos complejos por la formacin de asociaciones de medicamentos con los coadyuvantes macromoleculares que se consideran entre las incompatibilidades larvadas, si estas reacciones retardan el efecto del frmaco o afecta su accin se denomina incompatibilidad son mltiples las reacciones que caen en esta categora y el mecanismo de cmo se llevan a cabo no est totalmente dilucidado mencionamos algunos ejemplos. . Disminucin de la actividad antimicrobiana de agentes conservadores y desinfectantes as como agentes quimioteraputicos por sustancias tensoactivas no iongenas. Una adicin del 5% del Twen 80 a soluciones acuosas de metil o propil-hidroxibenzoato conduce a una inactivacin de un 80 a 90%.

Degradacin por adsorcin de medicamentos a hidrocoloides orgnicos e inorgnicos. Al incluir cido siliclico coloidal, talco, bentonita caoln, etc., a formas farmacuticas, pueden asociarse con coadyuvantes o principios activos y adsorber hasta el 40% de agua, forman micelas, en ocasiones no provoca cambios significativos en la disponibilidad y en otras puede modificarse. 4. Incompatibilidades provocadas por la carga electrosttica Se producen en los hidrocoloides aninicos orgnicos, con medicamentos catinicos orgnicos, puede perderse la viscosidad y haber precipitaciones y una degradacin. Por ejemplo las reacciones entre la carboximetilcelulosa sdica y el cloruro de alconio. En general los principios activos no iongenos se unen ms fuertemente que los iongenos pues la gran capa de hidratacin disminuye el contacto con la macromolcula. b. Degradacin por la formacin de quelatos complejos: el alcohol polivinlico forma con el tetraborato sdico y cido brico complejos de quelacin que conducen a una elevacin de la viscosidad, esto sucede en soluciones oftlmicas tamponadas que contengan alcohol plivinlico. c. Inactivacin por emparedamiento: se ha observado que algunas bases de pomadas producen emparedamiento en los principios activos, evitando que se libere. 5. Incompatibilidades fisiolgicas Slo aparecen por interaccin de los medicamentos o coadyuvantes con el organismo humano o animal, suelen ser por: disminucin de la actividad por antagonismo, potenciacin por sinergismo, adicin o sumacin o efectos txicos por una combinacin improcedente. Tambin a las reacciones de alergia o irritacin se consideran incompatibilidades fisiolgicas. Se pueden enumerar algunas experiencias para evitar incompatibilidades pero es importante reconocer que en la mayor parte de los casos se trata de procesos de transcurso complejo o bien an no aclarados que frecuentemente pueden evitarse con medidas estabilizadoras, es vlido en general que deben utilizarse en lo posible solamente sustancias puras en las formulaciones medicinales para evitar de antemano las incompatibilidades por las contaminaciones contenidas. Se debe as mismo utilizar compuestos estables por ejemplo en el caso del cloramfenicol se usa el ster de cloramfenicol que es estable en solucin de cido fosfrico. Se debe elegir el coadyuvante adecuado, por ejemplo en las pomadas se utiliza un emulsionante no iongeno. En sustancias formadoras de micelas se utilizan bases anhidras o de bajo contenido en agua. El pH se debe ajustar al ptimo para cada formulacin, y siempre debe elegirse la Forma farmacutica adecuada para el principio activo y sus coadyuvantes, si el principio activo no es estable o presenta incompatibilidades en solucin pueden hacerse tabletas o polvos. Se debe considerar la proteccin de los medicamentos en la preparacin o por el proceso tecnofarmacutico: la tcnica de preparacin puede desatar o aumentar interacciones entre los medicamentos y coadyuvantes, pero tambin disminuirlas e incluso hacerlas desaparecer, se aconseja seguir lo siguiente: d. La pulverizacin por separado de sustancias incompatibles e. Mezclar polvos sin presin
a.

Utilizar tamices de materiales sintticos Granulacin separada de sustancias incompatibles los granulados no se mezclan ni se comprimen hasta despus de secos h. La granulacin sin humedad i. La compresin de medicamentos sin granulacin previa. j. Proteccin de medicamentos por microencapsulacin, recubrimiento o inclusin en excipientes indiferentes. k. Separar los principios activos por medio de comprimidos, supositorios, multicapas. l. Intercambiar el frmaco por otro con el mismo efecto teraputico, cuando no sea posible resolver la incompatibilidad. m. Eleccin de envases adecuados. Situacin decisiva para obtener un producto excelente.
f. g.

ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS Trabajo de estabilidad de productos farmacuticos Definicin Es la propiedad de un medicamento contenido en un envase de determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas, microbiolgicas y biolgicas entre los lmites especificados. La estabilidad de los medicamentos depende en buena parte de las condiciones de almacenamiento. Exposicin a la luz, as como cambios importantes de temperatura y humedad son factores que conspiran contra una estabilidad ptima. Los estudios de estabilidad fue desarrollada pensando en la comercializacin y, por tanto, conservacin de medicamentos en la Unin Europea, Japn y Estados Unidos, que estn incluidos en las zonas climticas I y II. A la hora de proponer un perodo de validez se consideran como condiciones de conservacin las ms extremas (las de la zona climtica II), y las condiciones de almacenamiento de las muestras de los estudios de estabilidad a largo plazo se establecen de acuerdo a estas condiciones de conservacin, esto es, una temperatura constante de 25 C 2 C y una humedad relativa ambiental constante del 60 %, 5% Zona I: templada. Zona II: subtropical, posiblemente con humedad elevada. Zona III: clida/seca Zona IV: clida / hmeda Relacin con las buenas practicas de fabricacin Durante el diseo de una forma farmacutica deben realizarse los siguientes estudios de calidad: en primer lugar es necesario lograr una composicin cuidadosamente balanceada, cualitativa y cuantitativamente, a fin de mantener las propiedades teraputicas deseadas durante toda la vida til del producto. Pequeas variaciones en la pureza, contenido del principio activo u otros ingredientes o en el proceso de elaboracin, pueden alterar significativamente el efecto del producto final. Una vez completado el desarrollo de la forma farmacutica se procede a estandarizar la

calidad de la droga activa y de los otros componentes auxiliares de fabricacin, as como los procesos de elaboracin. Slo as es posible garantizar la reproduccin de la calidad del diseo. Concomitantemente se realiza la seleccin y desarrollo de mtodos qumicos, fsicos y biolgicos adecuados que posean una buena correlacin con el efecto biolgico en humanos, y que puedan ser utilizados para determinar la calidad del producto lote a lote y asegurar la reproducibilidad de las caractersticas fundamentales del mismo. El control sobre el producto final es insuficiente para garantizar la calidad del medicamento. Para asegurar que el proceso de elaboracin se encuentra bajo control, actualmente se emplean controles durante el proceso. La fabricacin de un producto farmacutico comprende varias etapas, algunas de las cuales, por su complejidad, requieren personal altamente calificado y estricto cuidado en las condiciones de tiempos, temperatura, humedad, etc. Dado que los mtodos utilizados para analizar la calidad del producto sobre todas y cada una de las etapas de la elaboracin casi siempre implican la destruccin de las muestras, lo cual limita la cantidad de muestras a ensayar debido al alto costo que esto representa, se acepta la aplicacin de mtodos estadsticos, haciendo la extraccin de muestras en puntos crticos del proceso. Estas muestras son sometidas a ensayos, generalmente rpidos y sencillos, que permiten comprobar si el producto cumple con las especificaciones correspondientes a la etapa que se est llevando a cabo. Fecha de caducidad Fecha que se indica en el material de envase primario y/o secundario y que determina el periodo de vida til del medicamento. Se calcula a partir de la fecha de fabricacin, y se toma en cuenta el periodo de caducidad. Periodo de caducidad. Es el tiempo estimado durante el cual el lote de producto permanece dentro de las especificaciones si se conserva bajo condiciones de almacenamientos normales o particulares. Este periodo no debe exceder de 5 aos. Pruebas que se realizan Son las pruebas que se efectan a un medicamento para determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas, microbiolgicas y biolgicas permanecen dentro de lmites especificados, bajo la influencia de diversos factores ambientales como temperatura, humedad y luz. Estabilidad acelerada. Estudios diseados para incrementar la velocidad de degradacin qumica y/o biolgica o el cambio fsico de un medicamento, por medio del empleo de condiciones exageradas de almacenamiento. Para registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro. Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de produccin con la formulacin y el material de envase sometidos a registro, de acuerdo al siguiente cuadro: A.- Medicamentos con frmacos nuevos: Tiempo: 180 das Condiciones de almacenamiento: Anlisis:

40C + 2C con 75 por ciento de humedad relativa + 5 por ciento para formas farmacuticas slidas. 40C + 2C a humedad ambiente para formas farmacuticas lquidas y semislidas. 30C + 2C a humedad ambiente para todas las formas farmacuticas.

30, 60, 90 y 180 das.

30, 60, 90 y 180 das.

Inicial, 90 y 180 das.

B.- Medicamentos con frmacos conocidos: Tiempo: 90 das Condiciones de almacenamiento: Anlisis:

40C + 2C con 75 por ciento de 30, 60 y 90 das. humedad relativa + 5 por ciento para formas farmacuticas slidas. 40C + 2C a humedad ambiente para formas farmacuticas lquidas 30, 60 y 90 das. y semislidas. 30C + 2C a humedad ambiente para todas las formas farmacuticas.

Inicial y 90 das.

En los estudios acelerados habitualmente se trabaja a una temperatura al menos 15 grados por encima de la temperatura del estudio a largo plazo, y a una humedad relativa mayor. El poder predictivo de los datos de estabilidad qumica procedentes de este estudio acelerado se fundamenta en la ecuacin de Arrhenius. Asumiendo una energa de activacin de 83 kJ/mol, una prdida de potencia del x % a los seis meses de almacenamiento a 40 C se correspondera con 30 meses (6 5) de almacenamiento a 25 C. K40 = e-Ea/r x 1/313 = 4,98 " 5 K25 e- Ea/r x 1/298 ECUACIN 1. Ecuacin de Arrhenius para dos temperaturas de almacenamiento (R = 8,3 10-3 KJ K/mol y Ea = 83 KJ/mol) En realidad, por supuesto, no en todos los medicamentos la energa de activacin es de 83 kJ/mol. Este es un valor promedio, y lo correcto sera utilizar en este clculo el valor de

energa de activacin obtenido experimentalmente para cada producto. Entre las diferentes formas farmacuticas, la energa de activacin puede variar entre 5 y 240 kJ/mol, de manera que el factor de prediccin de estabilidad a 25 C oscilara entre 1,1 y 100. En el caso de las disoluciones, con valores de energa de activacin entre 40 y 125 KJ/mol, la oscilacin del factor de prediccin a 25 C sera ms estrecha: de 2,2 a 11. Cuando durante los seis meses de almacenamiento bajo condiciones aceleradas, se detecta un cambio significativo en el medicamento, se ha de realizar un estudio adicional en condiciones intermedias. En este estudio las muestras se almacenan a una temperatura constante de 30 C 2 C y a una humedad relativa ambiental constante del 65 % 5 %. Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real). Son aquellos en los que se evalan las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas, biolgicas o microbiolgicas del medicamento durante el periodo de caducidad bajo condiciones de almacenamiento normal o particular. Se deben llevar a cabo en tres lotes piloto o de produccin a 30C + 2C o a las condiciones particulares, por un periodo mnimo igual al periodo de caducidad tentativo, para confirmarlo. Analizar cada tres meses durante el primer ao, cada seis meses durante el segundo ao y despus anualmente Envases Envase primario. Recipiente o material que est en contacto con el medicamento. El material del envase primario de un medicamento con un frmaco fotosensible, debe proporcionar proteccin a la luz y para demostrar que el producto es estable: Evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o de luz artificial que semejen las condiciones naturales, durante un periodo de tres meses con anlisis inicial y final Envase secundario. Material de empaque dentro del cual se coloca el envase primario. El acondicionamiento de los medicamentos reviste tanta importancia como otros pasos de la produccin y la firma productora se auto obliga a que en todas circunstancias, lleguen los mismos al consumidor en las mejores condiciones de conservacin y estabilidad. El primer requerimiento para cualquier envase es que proporcione un adecuado nivel de proteccin a favor del contenido, preservndolo de los factores adversos del medio que lo rodean. Adems el envase mismo debe mantener su integridad frente al contenido por que lo que est en juego es la conservacin del conjunto Vidrio Es el material ms importante para la dispensacin de medicamentos. El mismo responde plenamente a las necesidades de conservacin de todas las caractersticas del producto medicinal, ya sea en estado slido o lquido. Estas cualidades derivan de sus propiedades intrnsecas, adems existe la posibilidad de modificar sus caractersticas segn las aplicaciones, lo que pone a disposicin una vasta gama de soluciones, es decir, variando su composicin es posible ajustar su conducta qumica, disminuir la transmisin de radiaciones, atenuar la liberacin de lcali reemplazando por ejemplo, el xido de sodio por otros xidos, etc.

La resistencia de los vidrios a las soluciones acuosas depende de diferentes factores, entre ellos:

La naturaleza de la solucin que se halla en contacto con el vidrio y en especial su pH. La composicin del vidrio y los tratamientos a los que halla sido sometido. Se ha comprobado que las soluciones alcalinas poseen un efecto agresor considerablemente mayor que las cidas. Vale recordar que las soluciones hidroalcohlicas poseen un pH ligeramente cido Plsticos Uno de los problemas ms graves en la industria plstica, es la reaccin entre el medicamento y el plstico empleado en el envase. Otro es el de adsorcin, por retener sobre la superficie plstica agentes solubles del medicamento envasado. Esto adquiere mayor significado en el caso de las drogas que se incrustan y se encuentran a baja concentracin, pues de esta manera puede reducirse un alto porcentaje de la sustancia y perder el medicamento sus propiedades teraputicas Metales El plomo, el estao, la hojalata, el aluminio, etc. se han usado desde largo tiempo en la industria farmacutica. El plomo ha sido reemplazado por ser un material fcilmente atacable y a la vez altamente txico. El estao, si bien es menos atacable que el plomo y carente de toxicidad, no se utiliza por su alto costo. Quedando as el aluminio como material usado en la produccin de pomos, tapas, envases y aerosoles. Condiciones de almacenamiento El tiempo de conservacin se determina siempre en relacin con la temperatura de almacenamiento. Si los lotes de un producto tienen diferentes caractersticas de estabilidad, el tiempo de conservacin propuesto deber basarse en la estabilidad del menos estable, a menos que haya razones de peso para hacerlo de otra manera. Los resultados de los estudios de estabilidad, incluidas las caractersticas fsicas, qumicas, microbiolgicas y biofarmacuticas del medicamento, segn sea necesario se evalan con vistas a establecer un tiempo de conservacin preliminar. Tras haber evaluado la estabilidad del producto, en la etiqueta se puede inscribir, las recomendaciones relativas a las condiciones de almacenamiento siguientes:

Mantngase en condiciones normales de almacenamiento: locales secos, bien ventilados a temperatura de 15 a 25 C en determinadas condiciones climticas hasta 30 Mantngase entre 2 y 8 C (en refrigeracin pero sin congelar). Mantngase por debajo de 8 C (en refrigeracin).

Mantngase entre -5 y - 20 C (en congelacin). Mantngase por debajo de -18 C (congelacin potente). Los estudios predictivos de estabilidad se hacen manejando generalmente la temperatura como variable generadora de la degradacin del principio activo. Otros factores cotidianos y contextuales que tcnicamente podran asociarse para aumentar o reducir este proceso no se pueden considerar por su carcter azaroso. El nico aspecto ms o menos predictor son las temperaturas en las zonas geogrficas y las condiciones de almacenamiento; ambas, desafortunadamente en muchas ocasiones, fuera del control humano, una por su carcter catico y las otras por las difciles condiciones tecnolgicas y financieras que prevalecen en muchos de los mal llamados "pases en vas de desarrollo".

Freezer: es cualquier temperatura mantenida termostticamente entre -25 C y -10 C. Fro: es cualquier temperatura que no exceda 8 C. Heladera o refrigerador: es un lugar fresco donde la temperatura se mantiene termostticamente entre 2 C y 8 C. Fresco: se define como cualquier temperatura entre 8 C y 15 C. Temperatura ambiente: es la temperatura del rea de trabajo. Temperatura ambiente controlada: es la temperatura mantenida termostticamente entre 20 C y 25 C (rango 15 C y 30 C). Clido: es cualquier temperatura entre 30 C y 40 C. Calor excesivo: es cualquier temperatura por encima de 40C

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