TUTORIAL DE ANESTESIA DA SEMANA FARMACOLOGIA DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES E ANTICOLINESTERSICOS

! Dr. Dominic OConnor Royal Perth Hospital, Australia Dr. Carl Gwinnutt Hope Hospital, UK Correspondence to dominic.oconnor@health.wa.gov.au Traduo autorizada do ATOTW #26 realizada por Dra. Gabriela Nerone e Dra. Maria Eduarda Dias Brinhosa, Hospital Governador Celso Ramos, Brasil. Correspondncia para sba@sba.com.br ! ! QUESTES-CHAVE
Aps a leitura do tutorial, voc deve tentar responder s seguintes perguntas:

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Como so classificados os bloqueadores neuromusculares? Como funcionam os bloqueadores neuromusculares? Quais so os efeitos colaterais da succinilcolina? Que bloqueadores musculares adespolarizantes afetam o sistema cardiovascular? Como funciona a neostigmina? Quais so os efeitos colaterais dos anticolinestersicos e como podem ser prevenidos?

INTRODUO
Bloqueadores neuromusculares (BNMs) so utilizados em anestesia para prejudicar a transmisso neuromuscular e proporcionar relaxamento da musculatura esqueltica. Essas drogas permitem ao anestesiologista realizar a intubao orotraqueal, facilitam a ventilao e promovem condies operatrias timas, por exemplo durante laparotomia. BNMs so compostos amnios quaternrios estruturalmente semelhantes acetilcolina (ACh) que atuam primordialmente no receptor nicotnico ps-juncional da juno neuromuscular. BNMs podem ser agonistas (BNMs despolarizantes) e antagonistas (BNM adespolarizantes) do receptor nicotnico. Drogas anticolinestesricas, tambm conhecidas como inibidores da acetilcolinesterase, so usadas para reverter os efeitos dos BNMs adespolarizantes. Essas drogas aumentam a concentrao de Ach na juno neuromuscular mediante a inibio da enzima acetilcolinesterase. Se voc est em dvida sobre alguns dos termos utilizados at agora, esse um bom momento para revisar o tutorial sobre a Fisiologia da Juno Neuromuscular.

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES DESPOLARIZANTES

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A succinilcolina o nico BNM despolarizante disponvel para uso clnico atualmente. Estruturalmente, trata-se de duas molculas de ACh ligadas entre si, que agem como um agonista do receptor nicotnico. A succinilcolina se liga s duas subunidades alfa do receptor, mimetizando a ACh, e resulta em despolarizao da membrana. A despolarizao resulta rapidamente em contrao muscular, observada clinicamente na forma de fasciculaes. Aps a despolarizao, o potencial de membrana deve ser restabelecido antes que uma prxima despolarizao possa ocorrer e, at que isso ocorra, o msculo permanece em um estado de relaxamento flcido. Uma dose intravenosa de succinilcolina de 1,0-1,5/kg promove bloqueio neuromuscular profundo dentro de 60 segundos, mais rpido que qualquer outro BNM. O bloqueio geralmente apresenta resoluo espontnea aps aproximadamente 10 minutos. A succinilcolina resulta em um bloqueio de fase I, caracterizado pela ausncia de fadiga e de potencializao ps-tetnica estimulao de nervo perifrico. A succinilcolina rapidamente hidrolisada pela colinesterase plasmtica em succinilmonocolina e colina. Deve ser armazenada a 4C para prevenir a hidrlise. Apesar de no ser utilizada habitualmente, pode-se optar pelo uso de succinilcolina em infuso para produzir bloqueio neuromuscular prolongado. Dilui-se 500mg de succinilcolina em um frasco de 500mL de soro fisiolgico, o que resulta em uma soluo a 0,1%. A taxa de infuso ajustada para obter o grau desejado de relaxamento muscular, geralmente 5-15mg/kg/h (5-15ml/kg/h). O prtratamento com atropina necessrio para o emprego dessa tcnica. A succinilcolina pode ser administrada por via intramuscular na dose de 3-5mg/kg. O incio de ao consideravelmente mais lento do que aps administrao endovenosa. Essa via geralmente utilizada apenas em crianas nas quais o acesso venoso no foi possvel. Succinilcolina: Indicaes e Efeitos Colaterais A succinilcolina o BNM com incio de ao mais rpido e previsvel. Isso, aliado sua curta durao de ao, significa que essa a droga de escolha para anestesia quando utilizada uma induo em sequncia rpida (ISR) em pacientes sob risco de aspirao, ou quando a intubao orotraqueal rpida necessria em uma situao emergencial. tambm indicada quando a recuperao do bloqueio neuromuscular pode ser necessria. Bradicardia: Ocorre devido estimulao de receptores muscarnicos no n sinoatrial. mais comum em crianas e aps doses repetidas. Aumento da presso intra-ocular: H um risco terico de extravasamento de contedo vtreo aps a utilizao de succinilcolina em pacientes com leso ocular penetrante. Esse risco deve ser contraposto ao risco de aspirao de contedo gstrico em cirurgias de emergncia. Mialgia: Ocorre comumente, principalmente em jovens saudveis que deambulam precocemente aps a cirurgia. Estratgias como pr-curarizao existem para reduzir a sua incidncia, porm nenhuma estratgia completamente preventiva. Hipercalemia: O potssio srico mdio aumenta em 0,5mmol/l aps a administrao de succinilcolina. Pacientes com hipercalemia pr-existente esto sob risco de arritmias cardacas e morte. Hipercalemia fatal pode ocorrer em pacientes com queimaduras, distrofias musculares e paraplegia. Isso pode ser devido proliferao de receptores extra-juncionais nesses pacientes. O risco mximo de hipercalemia em pacientes queimados ocorre do 9 ao 60 dia ps-queimadura. A utilizao de succinilcolina nos primeiros 2 a 3 dias aps queimaduras graves considerado seguro. Aumento da presso intragstrica: Isso compensado por um aumento na presso do esfincter esofagiano. Bloqueio de fase II: Pode ocorrer aps grandes ou repetidas doses de succinilcolina. O bloqueio neuromuscular prolongado e a estimulao de nervo perifrico resulta em fadiga da resposta de quatro estmulos e potenciao ps-tetnica. Anafilaxia: A succinilcolina responsvel por 50% das reaes anafilticas aos BNMs.

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Bloqueio prolongado devido a atividade reduzida da colinesterase plasmtica: Pode ser atribudo a causas congnitas ou adquiridas. Causas adquiridas incluem sntese enzimtica diminuda, que pode ocorrer na presena de doena heptica, carcinomatose, gestao ou jejum prolongado (estados hipoproteinmicos), insuficincia cardaca, insuficincia renal e queimaduras. A co-administrao de determinadas drogas como etomidato, anestsicos locais do tipo ster, metotrexate, remifentanil e esmolol pode resultar em reduo da atividade da colinesterase plasmtica. Causas hereditrias de bloqueio prolongado aps succinilcolina ocorrem devido produo de colinesterase plasmtica atpica. A estrutura da enzima colinesterase determinada geneticamente por um gene no cromossomo 3, que descrito como o gene normal (94% da populao homozigota). Existem trs variantes desse gene que so denominadas variante atpica, variante silenciosa e gene resistente a fluoretos. Indivduos com esses genes variantes tm colinesterase plasmtica atpica, e apresentam bloqueio neuromuscular prolongado aps administrao do succinilcolina. A durao do bloqueio varia de 30 minutos (heterozigotos para o gene atpico) a vrias horas (homozigotos para o gene silencioso). Hipertermia Maligna: Essa condio pode ser desencadada pelo succinilcolina e portanto seu uso est absolutamente contra-indicado em pacientes suscetveis.

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES ADESPOLARIZANTES

Os BNMs adespolarizantes so antagonistas competitivos da ACh no receptor nicotnico ps-sinptico. Eles se ligam a uma ou ambas as subunidades alfa do receptor, impedindo a ligao da Ach que ocasionaria a despolarizao. A ligao desses antagonistas ao receptor reversvel e ocorre associao e dissociao repetidamente. O incio do bloqueio neuromuscular ocorre quando 70-80% dos receptores esto ocupados, e para que haja bloqueio completo, necessria a ocupao de mais de 90% dos receptores. Acredita-se que os BNMs adespolarizantes atuem tambm nos receptores prjuncionais da juno neuromuscular. A estimulao desses receptores pela ACh normalmente resulta em mobilizao adicional de ACh para lidar com o aumento da frequncia de estimulao; os BNMs antagonizam esses receptores tambm, inibindo o processo supracitado. Ao avaliar o bloqueio causado por BNMs adespolarizantes com um estimulador de nervo perifrico, uma resposta caracterstica observada. Ocorre fadiga da magnitude de resposta durante os padres de estimulao em sequncia de quatro estmulos e contagem ps-tetnica. A fadiga ocorre devido ao dos bloqueadores no receptor pr-sinptico, resultando em disponibilidade reduzida de ACh medida em que h repetio do estmulo do nervo. A potenciao ps-tetnica da transmisso neuromuscular uma caracterstica do bloqueio por adespolarizantes e justificada por quantidades crescentes de ACh na fenda sinptica aps a estimulao tetnica. BNMs adespolarizantes no so metabolizados na juno neuromuscular, portanto a resoluo do bloqueio decorrente de um efeito dilucional da droga medida em que o tempo passa. So drogas altamente ionizadas, hidrossolveis, cujo volume de distribuio se aproxima quele do plasma e fluido extracelular. Existem dois grupos de BNMs adespolarizantes: compostos benzilisoquinolnicos e compostos aminoesterides. Compostos Benzilisoquinolnicos Essas drogas consistem de dois grupamentos amnios quaternrios ligados entre si por uma cadeia de grupos metil. So mais suscetveis hidrlise no plasma e causam liberao de histamina; exemplos incluem tubocurarina, atracrio, cisatracrio e mivacrio. Tubocurarina: Um frmaco com grande latncia e durao de ao prolongada (vide tabela 1). Causa liberao acentuada de histamina, resultando em hipotenso e taquicardia. Bloqueio ganglionar pode ocorrer com grandes doses. A tubocurarina excretada inalterada principalmente na urina, mas tambm na bile. Seus efeitos so prolongados na insuficincia renal. Seu uso foi suplantado por agentes com melhor perfil de efeitos colaterais e ela no est mais disponvel no Reino Unido. Atracrio: uma mistura racmica de 10 estereoismeros e ismeros geomtricos. Tem incio e durao de ao intermedirios. Causa liberao de histamina porm no causa efeitos cardiovasculares diretos. Seu metabolismo atravs de degradao de Hoffmann e hidrlise por esterases plasmticas, portanto sua durao de ao independente de funo renal ou heptica.

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Cisatracrio: Trata-se do ismero R-cis R-cis do atracrio. constitudo por 15% do composto precursor e quatro vezes mais potente, com maior durao de ao. Diferentemente do atracrio, o cisatracrio no causa liberao de histamina. metabolizado pela degradao de Hoffmann e no se acumula na insuficincia renal. Mivacrio: O mivacrio uma droga com curta durao de ao (aproximadamente 15 minutos), o que o torna potencialmente til para procedimentos rpidos. uma mistura racmica de trs ismeros que hidrolisada pela colinesterase plasmtica. O mivacrio associado com liberao histaminrgica causando hipotenso significativa em doses maiores que 0,2mg/kg. Assim como a succinilcolina, sua durao de ao aumentada em pacientes com colinesterase plasmtica atpica. Compostos Aminoesterides Todos os BNMs aminoesterides possuem pelo menos um grupamento amnio quaternrio ligado a um anel esteride. Eles tendem a no causar liberao de histamina e a sua maioria metabolizada em um rgo-alvo antes da excreo. Pancurnio: O primeiro BNM esteride usado clinicamente tem incio de ao lento e longa durao de ao. No causa liberao de histamina e apresenta propriedades simpatomimticas discretas, portanto causa taquicardia. parcialmente desacetilado no fgado a um metablito ativo, e excretado inalterado na urina. Sua ao prolongada em pacientes com disfuno renal ou heptica. Vecurnio: O vecurnio discretamente mais rpido histamina e desprovido metablitos ativos que so conseguinte armazenado administrao. estruturalmente semelhante ao pancurnio, contudo tem incio de ao e durao de ao mais curta (intermediria). No causa liberao de de efeitos cardiovasculares. O metabolismo heptico o converte em excretados na urina e na bile. O vecurnio instvel em soluo, por na forma de p liofilizado e requer diluio em gua antes da sua

Rocurnio: Essa amina monoquaternria apresenta o incio de ao mais rpido entre os BNMs adespolarizantes disponveis clinicamente. Condies para intubao traqueal podem ser atingidas em 60-90 segundos aps uma dose de induo de 0,6mg/kg. Apresenta durao de ao intermediria, sendo metabolizado no fgado e excretado na bile. O rocurnio exerce efeitos cardiovasculares mnimos e no libera histamina, contudo, tem maior incidncia de reaes anafilticas do que os demais BNMs aminoesterides. Tabela 1. Dose, incio de ao e durao dos bloqueadores neuromusculares

DROGA Succinilcolina Tubocurarina Atracrio Cisatracrio Mivacrio Pancurnio Vecurnio Rocurnio

DOSE (mg/kg) 1,0 1,5 0,5 0,5 0,1 0,15 0,20 0,1 0,1 0,6

INCIO DE AO (min) <1 35 23 23 23 35 23 12

DURAO (min) 5 10 30 50 20 30 30 40 10 20 40 60 20 30 30 40

ANTICOLINESTERSICOS

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Anticolinestersicos, tambm conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase, so agentes que inibem a ao da enzima acetilcolinesterase na juno neuromuscular. Essa inibio enzimtica leva reduo da degradao da ACh e potencializa sua ao. So utilizados em anestesia para reverter os efeitos dos BNMs adespolarizantes. A reverso do bloqueio neuromuscular adespolarizante feita habitualmente ao final da cirurgia e no deve ser realizada antes que algum grau de resoluo espontnea do bloqueio tenha ocorrido. A administrao precoce de anticolinestersicos pode ser inefetiva devido alta taxa de ocupao de receptores pelos BNMs. A reverso de BNMs de ao intermediria deve ser feita no mnimo 20 minutos aps a administrao da droga. Se um estimulador de nervo perifrico estiver sendo utilizado, a presena de pelo menos 3 respostas numa sequncia de quatro estmulos deve ser detectada antes da tentativa de reverso. O sinal mais confivel de que um bloqueio foi totalmente revertido pelo anticolinestersico uma resposta sustentada estimulao tetnica com um estimulador de nervo perifrico (ou seja, ausncia de fadiga). Testes clnicos de resoluo adequada do bloqueio incluem a habilidade de sustentar a cabea elevada da cama por 5 segundos, porm essa uma avaliao muito menos confivel. Anticolinestersicos aumentam o bloqueio de fase I causado por BNMs despolarizantes, logo no h utilidade para anticolinestersicos na reverso do bloqueio por succinilcolina. Efeitos colaterais dos agentes anticolinestersicos Anticolinestersicos causam aumento da concentrao de ACh que resulta na potenciao dos seus efeitos em receptores muscarnicos. Isso pode resultar em bradicardia, miose, aumento da peristalse, nusea, broncoespasmo, aumento de secrees bonquiais, sudorese e salivao. Por essa razo, um antimuscarnico tal como glicopirrolato ou atropina deve ser administrado concomitantemente ao anticolinestersico para minimizar seus efeitos colaterais. Frmacos Anticolinestersicos Neostigmina: Definitivamente o anticolinestersico mais utilizado em anestesia. um composto amnio quaternrio que se liga reversivelmente ao stio estersico da acetilcolinesterase, tornando-a inativa por aproximadamente 30 minutos. A neostigmina administrada por via endovenosa em doses de 0,05mg/Kg (mximo 5mg) e deve ser administrada com glicopirrolato 0,01mg/Kg ou atropina 0,02mg/Kg. O incio de ao da neostigmina de aproximadamente 2 minutos e seu efeito mximo ocorre em torno de 5 a 7 minutos. excretada inalterada pelos rins e sua meia-vida cerca de 45 minutos. Edrofnio: Esse anticolinestersico forma uma ligao inica no stio aninico da enzima. A ligao reversvel e de curta durao, da ordem de poucos minutos. O edrofnio utilizado como teste diagnstico para a doena neuromuscular miastenia gravis. A potenciao da ACh pela droga resulta em aumento transitrio da fora muscular no paciente miastnico. raramente utilizado para reverter os efeitos dos BNMs, uma vez que seus efeitos so de curta durao e o bloqueio pode aumentar aps uma recuperao inicial. Piridostigmina: Esse agente tem incio de ao mais lento que a neostigmina e sua durao de vrias horas. utilizado mais frequentemente como tratamento para miastenia gravis. Fisostigmina: Assim como a neostigmina e a piridostigmina, a fisostigmina age reversivelmente no stio estersico da acetilcolinesterase. Como mais lipossolvel que os demais agentes, pode ser absorvida pelo trato gastrintestinal e atravessa a barreira hemato-enceflica. Compostos organofosforados: Essas substncias so encontradas em alguns pesticidas e agentes utilizados em guerras qumicas. Organofosforados formam uma ligao irreversvel com a acetilcolinesterase e a recuperao somente ocorre com sntese enzimtica de novo, o que demora semanas. A intoxicao resulta em salivao, sudorese, bradicardia, broncoespasmo e fraqueza muscular. O tratamento feito com atropina e medidas de suporte.

LEITURA COMPLEMENTAR

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Appiah-Ankam D, Hunter J. Pharmacology of neuromuscular block. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 2004; 4:2-7 Ackroyd C, Gwinnutt C. Physiology of the neuromuscular junction. Tutorial of the week. www.anaesthesiologists.org 13 Feb 2006 McGrath D, Hunter J. Monitoring of neuromuscular block. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 2006; 6:7-12

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