Monografia Condrosan

MONOGRAFA
DE PRODUCTO
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Prlogo 1. Introduccin 2. La artrosis 2.a. Introduccin 2.b. Fisiopatologa de la artrosis 2.c. Teraputica farmacolgica 3. Condroitn sulfato 3.a. Descripcin 3.b. Propiedades fsico-qumicas 4. Condrosan 4.a. Descripcin 4.b. Grupo teraputico 4.c. Mecanismos de accin 4.d. Efecto clnico 4.e. Ventajas de la utilizacin de Condrosan 5. Farmacocintica 5.a. Absorcin 5.b. Distribucin 5.c. Metabolizacin 5.d. Eliminacin 5.e. Linealidad 4 5 8 8 10 17 21 21 22 23 23 23 23 24 25 26 26 26 27 27 27 6. Toxicidad 6.a. Toxicidad aguda y DL50 6.b. Toxicidad subaguda 6.c. Toxicidad crnica 6.d. Toxicidad reproductora 6.e. Potencial mutagnico y genotoxicidad 6.f. Carcinognesis 7. Ensayos clnicos 7.a. Eficacia y seguridad de Condroitn sulfato vs diclofenaco 7.b. Eficacia y seguridad de Condroitn sulfato vs placebo 7.c. Estudio de dosis 7.d. Estudio nuevos mecanismos de accin 7.e. Efecto modificador del curso de la enfermedad artrsica 7.f. Meta-anlisis 8. Farmacoeconoma 9. Farmacovigilancia y seguridad 10. Ficha tcnica 11. Bibliografa 28 28 28 29 30 31 32 35 35 41 43 45 47 62 66 69 70 74
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Prlogo
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Introduccin
Prlogo
En esta monografa hemos pretendido resumir toda una serie de conocimientos y trabajos de investigacin tanto en farmacologa bsica como clnica realizados durante estos ltimos aos que ponen de manifiesto, mediante la evidencia cientfica, la utilidad clnica de condroitn sulfato en pacientes afectos de artrosis. Quisiramos al mismo tiempo agradecer a todos los investigadores (tanto bsicos como clnicos) que han intervenido en toda la investigacin de condroitn sulfato, el esfuerzo y dedicacin prestados que han hecho posible la aprobacin del producto por parte de la Agencia Espaola del Medicamento. Pensamos sinceramente que la incorporacin de condroitn sulfato a la teraputica farmacolgica para el tratamiento de la artrosis va a suponer un avance importante, un beneficio para todos los pacientes artrsicos y una gran ayuda para todo el colectivo de profesionales sanitarios.
Dr. Josep Vergs Milano Mdico Especialista en Farmacologa Clnica Director Mdico y Cientfico BIOIBERICA S.A. Ttulo original: Autores: Monografa Condrosan Josep Vergs Milano Gemma Martnez Estrada Carolina Coronas Arroyo Laia Montell Bonaventura Elena Toms Campeny 2003 BIOIBRICA S.A. Pza. Francesc Maci 7 08029 Barcelona
BIOIBRICA es una compaa espaola fundada en el ao 1975 y dedicada a la investigacin, desarrollo, produccin y comercializacin de molculas y principios activos para la industria farmacutica, cosmtica, diettica, veterinaria y agrcola. BIOIBERICA dispone de una superficie de 100.000 m2 en Palafolls, Barcelona, donde estn ubicados los edificios de produccin, laboratorios de investigacin y control de calidad. Asimismo tambin dispone de otras plantas de produccin en La Puebla de Montalbn (Toledo), Olrdola (Barcelona), Geneva y York (Nebraska, EE.UU) y Linyi provincia de Shandong (China). La organizacin comercial se encuentra ubicada en Barcelona con oficinas comerciales tambin en New Jersey (EE.UU.).
Oficinas Comerciales New Jersey Barcelona Sede Central Planta de Produccin Palafolls
Planta de Produccin Olrdola Planta de Produccin China
Planta de Produccin Nebraska
Planta de Produccin Toledo
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Introduccin
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Introduccin
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BIOIBERICA FARMA es el nico laboratorio investigador y productor del ms amplio abanico de opciones en CONDROPROTECCIN y el mayor fabricante mundial de mucopolisacridos o glicosaminoglicanos como heparina, condroitn sulfato, sulfato de glucosamina y cido hialurnico. La importante presencia internacional de BIOIBRICA es hoy una realidad a travs de la exportacin de sus productos a ms de 40 pases, suministrando principios activos a la industria farmacutica nacional e internacional. Gran parte de sus exportaciones estn destinadas a los Estados Unidos, especialmente las de condroitn sulfato. El prestigio alcanzado en este pas ha hecho posible la eleccin del condroitn sulfato de BIOIBRICA por parte del NIH (National Institutes of Health), rgano del Ministerio de Sanidad estadounidense, para su utilizacin en el mayor ensayo clnico sobre artrosis que dicho organismo est llevando a cabo en 1500 pacientes en EE.UU.1 Este estudio multi-cntrico se realiza en 13 de los ms prestigiosos centros de investigacin norteamericanos, de entre los cuales destaca el Departamento de Reumatologa de la Universidad de Utah, encargado de la coordinacin del mismo.
Desde 1975, BIOIBERICA FARMA trabaja de forma especializada en la investigacin y desarrollo de medicamentos eficaces y seguros que ofrezcan mejores alternativas teraputicas en CONDROPROTECCIN para prevenir, retrasar, estabilizar y reparar o revertir las lesiones del cartlago y/o del hueso subcondral. Con la introduccin al mercado de nuestros nuevos productos esperamos poder satisfacer las necesidades de nuestros clientes dentro del rea osteoarticular en Espaa. De esta forma, BIOIBERICA FARMA pretende ser lder como compaa farmacutica especializada en CONDROPROTECCIN.
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Introduccin
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2.a. Introduccin
La enfermedad artrsica afecta a decenas de millones de ciudadanos en el mundo y puede ser considerada como una afeccin de la tercera edad. En general, es relativamente rara antes de los 40 aos, pero alrededor de un 80% de personas mayores de 65 aos presentan artrosis. Si bien cada individuo mayor de 80 aos presenta un cierto grado de artrosis a nivel de sus articulaciones, esta afeccin o condicin no es una consecuencia inevitable del envejecimiento del individuo. Actualmente no hay ninguna evidencia de que una articulacin normal sujeta a estrs o a actividades mecnicas comunes, vaya a degradarse durante la vida de una persona. Hace falta ms bien considerar la artrosis como un proceso adquirido, que est inducido a nivel de una articulacin por un cierto nmero de factores tales como las actividades mecnicas, metablicas o genticas, y que se manifiesta al cabo de un cierto tiempo por una prdida de cartlago y una reaccin hipertrfica sea. En trminos de impacto econmico, los costes que pueden atribuirse a la enfermedad artrsica son elevados. Las consecuencias socioeconmicas de la enfermedad artrsica son esencialmente un nmero creciente de hospitalizaciones as como de sustituciones protsicas, particularmente de la cadera y de la rodilla. La artrosis se puede definir como la degeneracin del cartlago hialino articular. Secundario a este efecto se produce la afectacin de la membrana sinovial y el hueso subcondral, as como la formacin de hueso nuevo en los mrgenes de las superficies de la articulacin. Es una patologa que provoca dolor e impotencia funcional y puede afectar a una o ms articulaciones. Est fuertemente ligada a la edad con un pico mximo entre los 50 y los 60 aos y con predileccin por las rodillas, ciertas articulaciones de las manos (interfalngicas distales o proximales), caderas y pequeas articulaciones de la columna. An as, puede ocurrir en cualquier articulacin y puede afectar una o ms articulaciones (poliartrosis).
Su etiologa es desconocida y su evolucin lenta. En ocasiones presenta periodos de estabilidad que duran aos, aunque tambin puede ocurrir una progresin rpida. Su mejora espontnea es rara. Podemos diferenciar diversos estadios en la enfermedad artrsica: I DESTRUCCIN DEL CARTLAGO: destruccin proteoltica de la matriz del cartlago. II INFLAMACIN DE LA MEMBRANA SINOVIAL: fibrilacin y erosin de la superficie del cartlago. Liberacin de productos de degradacin del lquido sinovial. III REMODELACIN DEL HUESO SUBCONDRAL: las clulas sinoviales ingieren los productos de degradacin. Produccin de proteasas y citoquinas inflamatorias. La evolucin de esta enfermedad se muestra claramente en las siguientes figuras: 1. Edema del cartlago: No se hallan signos clnicos ni radiolgicos. Slo es apreciable por microscopio electrnico. 2. Fibrilacin: Cartlago en cepillo, desgastado. 3. Fisuracin: Presencia de fisuras pronunciadas en el cartlago. 4. Ulceracin-Eburneacin: Aparece el hueso subcondral en la superficie articular.
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2.b. Fisiopatologa de la artrosis. 2

No se conoce con exactitud la fisiopatologa de la artrosis. An as se va avanzando en su conocimiento. En condiciones normales, los componentes de la matriz cartilaginosa se van renovando lentamente. El condrocito es la clula responsable de este metabolismo en el que el anabolismo y el catabolismo deben estar equilibrados. En el momento en que este proceso se altera, se producen una serie de cambios en las caractersticas morfolgicas y biomecnicas del cartlago que lo hacen fracasar en su funcin. En el programa anablico participan los inhibidores de las proteasas y las citoquinas antiinflamatorias, siendo el objetivo final de este proceso la formacin de matriz extracelular y la proliferacin celular. En el programa catablico intervienen las citoquinas proinflamatorias y las proteasas. Tiene como resultado la destruccin de la matriz cartilaginosa y la disminucin de la proliferacin celular.
1. Dentro de las metaloproteasas implicadas en la degradacin de la matriz extracelular, podemos destacar las colagenasas y la estromelisina. - Las colagenasas son las responsables de la degradacin de la triple hlice de colgeno. En el cartlago humano se han encontrado tres tipos: Colagenasa-1 o tisular (MMP-1): relacionada con los procesos inflamatorios de la artrosis. Colagenasa-2 (MMP-8) Colagenasa-3 (MMP-13): relacionada con procesos de reparacin tisular. Las colagenasas 1 y 2 se hallan frecuentemente en las capas superficiales e intermedias del cartlago articular. La 3 se halla normalmente en capas ms profundas. - La funcin de la estromelisina-1 (MMP-3) consiste en la degradacin de proteoglicanos, as como la activacin de la procolagenasa (forma precursora de la colagenasa). Los niveles de estromelisina en el cartlago guardan relacin con la gravedad de las lesiones. - La agrecanasa es una enzima proteoltica que degrada los proteoglicanos produciendo fragmentos repetidos y siempre iguales que se encuentran en el lquido sinovial. Se activa por la IL-1 (interleuquina-1). La actividad de las metaloproteasas se regula por sus inhibidores y activadores fisiolgicos. Los inhibidores de metaloproteasas son los TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloprotease) y algunos de ellos son secretados por los condrocitos. En el cartlago normal existe un equilibrio entre las metaloproteasas y sus inhibidores.
Enzimas proteolticas
Las proteasas son las enzimas claves en la degradacin de la matriz cartilaginosa. Las ms comunes son las metaloproteasas, aunque sernproteasas y tiolproteasas tambin son proteasas que juegan cierto papel.
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2. Dentro de las sernproteasas se encuentra el activador del plasmingeno (plasmina) que acta activando la colagenasa cuando se halla en presencia de estromelisina. Existe un inhibidor de este activador, cuyos niveles se encuentran disminuidos en el cartlago artrsico. 3. Dentro de las tiolproteasas, el componente ms importante es la catepsina B. Es un enzima lisosomal (intracelular) capaz de activar las metaloproteasas. Dispone tambin de un inhibidor fisiolgico, la protena inhibidora de las cisten-proteasas. Como en los otros casos tambin existe un desequilibrio en el cartlago artrsico.
TNF- posee efectos parecidos a la IL-1. De hecho, la IL-1 induce la expresin de receptores de TNF- en los condrocitos y sinoviocitos. IL-17 tambin posee una actividad similar a IL-1 pero en menor potencia y colabora de forma notable en la produccin de xido ntrico. El xido ntrico es un radical libre que se sintetiza por medio de la oxidacin del aminocido L-Arginina a travs del enzima xido ntrico sintetasa (NOS). Promueve en la articulacin fenmenos de vasodilatacin y permeabilidad, potenciando la secrecin de TNF- e IL- por parte de los leucocitos y favoreciendo la apoptosis celular3: Algunos de sus efectos sobre el cartlago se muestran en la siguiente figura: 1) Factores desencadenantes de la artrosis inducen la sntesis de xido ntrico por parte de los condrocitos del cartlago articular. 2) Los niveles de xido ntrico se incrementan en el espacio articular, y desde aqu puede disparar sus efectos biolgicos a diferentes niveles. 3) El xido ntrico puede actuar sobre el cartlago articular inhibiendo la sntesis de colgeno y proteoglicanos, y estimulando la sntesis de metaloproteasas e induciendo apoptosis (muerte celular programada) sobre los condrocitos. 4) El xido ntrico puede actuar sobre el tejido sinovial favoreciendo la secrecin al espacio articular de factores pro-inflamatorios y con capacidad de destruir el cartlago, como son las metaloproteasas. 5) Como resultado de la destruccin del cartlago se liberan fragmentos de cartlago que tambin poseen capacidad de inducir la liberacin de factores pro-inflamatorios por el tejido sinovial.
Citoquinas, factores de crecimiento y xido ntrico

Las citoquinas son protenas solubles secretadas por diferentes clulas en respuesta a seales especficas y que actan de manera no enzimtica regulando la actividad de otras clulas. Tienen una vida media corta, por lo que tienen tendencia a actuar sobre clulas que se encuentren en el rea adyacente al lugar donde son sintetizadas. IL-1 (interleuquina-1), TNF- (Tumor Necrosis Factor alpha) e IL-17 (interleuquina-17) participan en el programa catablico del condrocito. TGF- (Transforming Growth Factor beta) e IGF (Insuline-like Growth Factor) participan en su programa anablico. IL-6 y IL-8 (interleuquina 6 y 8) son moduladores tanto de la actividad anablica como catablica. IL-1 es el prototipo de molcula inductora de la respuesta catablica. Estimula la expresin de metaloproteasas. Inhibe la proliferacin de condrocitos inducida por suero o TGF- as como la sntesis de colgeno II y proteoglicanos. Se ha observado que el condrocito artrsico presenta el doble de receptores para la IL-1 en superficie que el condrocito normal.
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La IL-6 tambin ejerce dos tipos de acciones, por un
Importancia de las cargas mecnicas

Las cargas mecnicas sobre la articulacin son necesarias para que la matriz extracelular mantenga su metabolismo y composicin. An as, si stas son de elevada frecuencia e intensidad repercuten en el hueso subcondral y contribuyen a la aparicin de la patogenia de la artrosis. Se ha comprobado que la integridad del colgeno vara en funcin de las cargas recibidas, y stas pueden modificar la composicin y funcin del sistema de las metaloproteasas. Por tanto, la matriz tendr diferente composicin en funcin de las diferentes cargas mecnicas que reciba.
lado ejerce cierta accin antiinflamatoria as como la produccin de TIMP. Por otro lado acta favoreciendo

el proceso artrsico ya que su participacin es necesaria para que la IL-1 pueda ejercer su accin inhibidora sobre la sntesis de proteoglicanos. De hecho, IL-1 y TNF- pueden inducir su produccin. Su mecanismo de accin indica que ejerce un papel importante en la autorregulacin del dao articular y un papel inter-
El hueso subcondral en la artrosis

El hueso subcondral en pacientes artrsicos tiene una mayor densidad mineral sea, mayor nmero de trabculas, y menor separacin entre ellas. Las cargas mecnicas que absorbe y transmite este hueso parecen traducirse en seales bioqumicas que participan en los programas anablicos y catablicos que regulan la homeostasis del cartlago.
mediario en la induccin de determinadas respuestas celulares frente a determinadas citoquinas.
Fisiopatologa del ON en la destruccin del cartlago articular.
La IL-8 activa la produccin de aniones superxido (txicos para la clula). La formacin de matriz extracelular se estimula principalmente por dos factores de crecimiento, el TGF- y el IGF. IGF estimula la proliferacin de los condrocitos y favorece la sntesis de la matriz. Sus niveles disminuyen con la edad y en procesos artrsicos. El TGF- potencia la formacin de colgeno tipo II, IX y proteoglicanos, y tambin aumenta la expresin de factores inhibidores de las metaloproteasas. El efecto del TGF- sobre la proliferacin del condrocito es inhibido por IL-1 mediante un proceso en el que intervienen prostaglandina E2 y xido ntrico.
El lquido sinovial en la artrosis

En pacientes artrsicos se produce un importante proceso inflamatorio en el lquido sinovial. Se sintetizan elevadas cantidades de mediadores pro-inflamatorios, IL-1 y TNF-. Tambin se ha encontrado colagenasa, estromelisina y IL-6 en el tejido sinovial. Todos estos mediadores difunden al lquido sinovial y finalmente estimulan determinados receptores en la superficie del condrocito, liberndose finalmente ms citoquinas inflamatorias y proteasas.
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Tanto IL-1 como TNF- necesitan un mecanismo de segundos mensajeros para llevar a cabo sus funciones. La IL-1 estimula por una parte la va del xido ntrico y por otra parte la va de la ciclooxigenasa II, que condiciona una aumento en los niveles de prostaglandina E2. Ambas vas conducirn de forma directa o indirecta a la destruccin del cartlago. La siguiente tabla muestra las diferentes molculas implicadas en el proceso anablico y catablico del condrocito:
Catabolismo Colagenasas Estromelisina Agrecanasa IL-1 TNF IL-17 ON Prostaglandina E2 Anabolismo
2c. Teraputica Farmacolgica4-5

Durante la conferencia de la OARS (Osteoarthritis Research Society) en mayo de 1996, los medicamentos utilizados en la teraputica de la artrosis se clasifican segn su efecto, como de accin sintomtica y/o de accin modificadora del curso de la enfermedad. ACCIN SINTOMTICA: FORMA DE ADMINISTRACIN ORAL INTRA-ARTICULAR corticoides cido hialurnico RPIDA: LENTA: analgsicos AINE condroitn sulfato glucosamina sulfato miscelnea: diacerena orgotena, hidroxicloroquina S-adenosn-metionina aceite de aguacate vitamina C y E gelatina oral
Enzimas proteolticas
TIMPs
Citoquinas y factores de crecimiento
TGF- IGF
xido ntrico y prostaglandinas
IL-6 y IL-8 pueden actuar como moduladores, dependiendo de la situacin en que se encuentren podrn participar en el programa anablico o catablico.
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ACCIN MODULADORA DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD: (Existen evidencias en ensayos clnicos piloto, pero esta indicacin no est aprobada por Sanidad) FORMA DE ADMINISTRACIN ORAL condroitn sulfato glucosamina sulfato diacereina en fase de investigacin clnica: - tetraciclinas - inhibidores de la proteasa y de las citoquinas - TGF- - IGF-1 - terapia gnica - etc INTRA-ARTICULAR cido hialurnico de 500-730 kDa
Esquema de los tipos de tratamiento de la artrosis y su accin
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Conclusin y tendencias farmacolgicas
Los frmacos de accin sintomtica rpida aunque presentan la ventaja de mejorar los sntomas dolorosos de forma rpida y potente, tienen una serie de inconvenientes: no son capaces de modificar la evolucin de la enfermedad; los sntomas reaparecen tras la suspensin del tratamiento; no estn exentos de problemas de seguridad y pueden presentar problemas de interacciones con otros medicamentos. Quizs debera restringirse su uso en tratamientos prolongados y/o en ancianos. Adems, su coste puede ser ms elevado puesto que se asocian a veces a gastroprotectores. Los frmacos de accin sintomtica lenta (SYSADOA Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis), a pesar de presentar un inicio del efecto lento, poseen como ventajas adicionales, una eficacia global parecida a la de los AINEs y un efecto que se prolonga durante ms tiempo incluso durante algu nos meses despus de la supresin del tratamiento (efecto carry over o remanente). Adems, se trata de productos que forman parte de la matriz del car tlago, son seguros y tienen una baja relacin coste / efectividad.6
Riesgos versus beneficios en la prescripcin de AINE en la artrosis.7
Condroitn sulfato
Condroitn sulfato
3.a. Descripcin8
El condroitn sulfato (CS) es un importante componente de la mayora de los tejidos vertebrados. Est presente principalmente en las clulas que rodean a la matriz extracelular y es ms abundante en los tejidos con una gran matriz extracelular, como los que forman los tejidos conectivos del cuerpo, cartlago, piel, vasos sanguneos, as como los ligamentos y los tendones. Estos tejidos tambin contienen grandes cantidades de protenas fibrilares, en su mayora colgeno, y sus propiedades son determinadas por el contenido y la orientacin del colgeno fibrilar y el contenido de glicosaminoglicanos tales como el condroitn sulfato. Donde el colgeno tiene una nica orientacin predominante, como en los ligamentos y los tendones, los tejidos estn tensados y el contenido de condroitn sulfato es bajo, pero donde el colgeno no tiene una orientacin predominante, como en la piel, hay un elevado contenido de condroitn sulfato y el tejido se estira al tensarse, pero es elstico y resiste la compresin. Condroitn sulfato forma parte del grupo de los glicosaminoglicanos, que son importantes constituyentes estructurales de la matriz extracelular del cartlago. Esencialmente, los glicosaminoglicanos del cartlago constituyen agregados de alto peso molecular denominados Matriz extracelular del cartlago proteoglicanos, cuya forma principal se llama agrecan. Los proteoglicanos contribuyen a aportar al cartlago sus propiedades mecnicas y elsticas. Gracias a la propiedad de retencin de agua, los proteoglicanos permiten que el cartlago articular se estire cuando se encuentra sometido a fuerza mecnica. As, el cartlago articular constituye una superficie fuerte y elstica como soporte de la carga, y estas caractersticas dependen
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de la integridad de la red de colgeno y la retencin dentro de sta de una elevada concentracin de agrecan rico en condroitn sulfato. En las enfermedades articulares degenerativas, tales como la artrosis, se produce un deterioro y una prdida del cartlago articular. Una fase clave en el proceso degenerativo artrsico es la prdida de proteoglicano del cartlago y la exposicin de su red de colgeno a un mal funcionamiento mecnico.
Condro-san
Condro-san
4.a. Descripcin
Condrosan es una mezcla de ismeros de condroitn sulfato 4 & 6, con un peso molecular variable que oscila entre 14.000 y 18.000 Daltons. Condrosan es un frmaco indicado en el tratamiento sintomtico de la artrosis, disponible en cpsulas de 400 mg para administracin oral.
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3.b. Propiedades fsico-qumicas

El monmero de condroitn sulfato es un compuesto disacrido de N-Acetilgalactosamina y N-cido glucurnico. El grupo sulfato se fija en la galactosamina, en posicin 4 y 6, que explica la existencia de 2 ismeros de condroitn sulfato.
4.b. Grupo teraputico

Condroitn sulfato pertenece al grupo M01AX: Otros antiinflamatorios y antirreumticos no esterodicos segn la clasificacin teraputica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), en concreto se encuentra clasificado con el cdigo M01AX 25.
4.c. Mecanismos de accin

La actividad teraputica de condroitn sulfato en pacientes artrsicos es debida a una actividad antiinflamatoria a nivel de los componentes celulares de la inflamacin, a la estimulacin de la sntesis de proteoglicanos y cido hialurnico, a la disminucin de la actividad catablica de los condrocitos inhibiendo algunas enzimas proteolticas (colagenasa, elastasa, proteoglicanasa, fosfolipasa A2, N-acetilglucosaminidasa, etc.) y la formacin de otras sustancias que daan el cartlago. 9-10
Los efectos de CS sobre la sntesis de xido ntrico (ON), favorecedor de la degradacin del cartlago, han sido evidenciados por el grupo de Blanco FJ et al. cuyos resultados ponen de manifiesto que CS es capaz de reducir la sntesis de ON en los condrocitos articulares humanos artrsicos11. Estos hallaz-
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gos estn en consonancia con los del grupo de Chevalier (Francia) quienes observaron que CS reduce la apoptosis (muerte celular) inducida por ON en condrocitos de conejo.12
Dado que se trata de un frmaco de accin sintomtica lenta (SYSADOA), el inicio de accin de CS es algo lento, entre 2-3 semanas, aunque eventualmente alcanza la misma eficacia que los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 13 y adems presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta 2-3 meses despus de la supresin del tratamiento.14
4.e. Ventajas de la utilizacin de Condrosan en pacientes artrsicos

Es eficaz en la disminucin o desaparicin de los signos y sntomas asociados a la enfermedad artrsica: dolor, impotencia funcional, movilidad articular, etc.15 Es seguro. Presenta un mejor perfil de seguridad que la teraputica clsica utilizada, con la misma eficacia en la reduccin de los sntomas y con la consiguiente reduccin del consumo de gastroprotectores, etc16. Adems, el hecho de no ser metabolizado por enzimas del citocromo P450 hace que no presente interacciones con otros medicamentos a este nivel17-22. Por otra parte, los estudios de farmacovigilancia en Europa jams han revelado ningn efecto adverso importante en el hombre resultante de su utilizacin. Ello es de gran relevancia especialmente para el tratamiento de una patologa crnica como la artrosis que adems suele presentarse en pacientes de edad avanzada que frecuentemente se encuentran polimedicados.
4. d. Efecto clnico
Los ensayos clnicos en pacientes artrsicos demuestran que el tratamiento con CS produce una disminucin o desaparicin de los sntomas de la enfermedad artrsica, como son el dolor y la impotencia funcional, mejorando el movimiento de las articulaciones afectadas, con un efecto que perdura durante 2 3 meses. 4-5
Su efecto clnico puede persistir despus de la supresin del tratamiento (durante 3 meses) .14 Mejora la calidad de vida del paciente, aporta ventajas farmacoeconmicas y reduce el consumo de terapias adicionales16. De especial relevancia en pacientes polimedicados.
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Propiedades farmacocinticas
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Propiedades farmacocinticas23-25
5.c. Metabolizacin
Al menos el 90% de la dosis de condroitn sulfato es metabolizado primeramente por sulfatasas lisosomiales, para luego ser despolimerizado por hialuronidasas, -glucuronidasas y -N-acetilhexosaminidasas. El hgado, los riones y otros rganos participan en la despolimerizacin de condroitn sulfato. No se han descrito interacciones con otros medicamentos a nivel de la metabolizacin. Condroitn sulfato no es metabolizado por enzimas del citocromo P450.17-22
5.a. Absorcin
Varios estudios sealan que la biodisponibilidad de condroitn sulfato oscila entre un 15 y un 24% de la dosis administrada oralmente. De la fraccin absorbida de condroitn sulfato, el 10% se halla en forma de condroitn sulfato y el 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular, lo que sugiere que es sometido a un efecto de primer paso. Tras la administracin oral de condroitn sulfato, la concentracin mxima de condroitn sulfato en sangre se alcanza en unas 4 horas.
5.b Distribucin
En sangre, el 85% de la concentracin de condroitn sulfato y de los derivados despolimerizados se halla fijada a diversas protenas plasmticas. El volumen de distribucin de condroitn sulfato es relativamente pequeo, alrededor de 0,3 l/kg. En el hombre, condroitn sulfato presenta afinidad por el tejido articular. (Fig. 1)9 En la rata, adems del tejido articular, condroitn sulfato tambin presenta afinidad por la pared del intestino delgado, hgado, cerebro y riones.
FIG. 1 (A) Anlisis SPECT de las extremidades inferiores 2 horas despus de la administracin intravenosa de pertecnecio sdico Tc99m. (B) Anlisis SPECT de las extremidades inferiores dos horas despus de la administracin intravenosa del condroitn sulfato marcado con Tc99m. (C) Diferencia entre B y A.
5.d. Eliminacin
El aclaramiento sistmico de condroitn sulfato es de 30,5 ml/min o de 0,43 ml/min/kg. El tiempo de vida media oscila entre 5 y 15 horas dependiendo del protocolo experimental. La va de eliminacin de condroitn sulfato y de los derivados despolimerizados ms importante es el rin.
5.
5.e Linealidad
La cintica de condroitn sulfato es de primer orden hasta dosis nicas de 3.000 mg. Dosis mltiples de 800 mg en pacientes con artrosis no alteran el orden de la cintica de condroitn sulfato.
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Toxicidad (Estudios de toxicidad)
6. 6.
Toxicidad (Estudios de toxicidad)26

semana durante 30 das. Las dosis representan el equivalente de hasta 20 veces la dosis teraputica en humanos. Al final del estudio, se realiz una autopsia completa de los animales con un examen histopatolgico de los rganos principales. No se registraron muertes durante el tratamiento y todas las ratas presentaron un comportamiento normal sin deterioro de la salud y sin efectos sobre el peso corporal. Al final del perodo de 30 das, los estudios de toxicidad subaguda en ratas no revelaron signos de toxicidad directa ni ninguna influencia en los parmetros qumicos sanguneos y hematolgicos habituales. La examinacin histopatolgica de los rganos principales no mostr ninguna alteracin relacionada con el tratamiento.
Los estudios de toxicidad (aguda, subaguda y crnica), mutagenicidad, genotoxicidad, carcinognesis y de toxicidad sobre la reproduccin, efectuados con condroitn sulfato, han dado en todos los casos resultados negativos Los estudios toxicolgicos se encuentran en el Dossier de registro depositado en el Ministerio de Sanidad y sus resultados se resumen a continuacin. Estos estudios se encuentran a disposicin del profesional de la salud que lo requiera en los archivos de la compaa.
6.
ESTUDIOS REALIZADOS Y CONCLUSIONES OBTENIDAS
CONDROSAN NO PRESENTA TOXICIDAD AGUDA O SUBAGUDA
6.a. Toxicidad aguda y DL50 (oral e intravenosa)

Se utilizaron ratones que recibieron el producto oralmente o por via intravenosa. El volumen de administracin para va oral fue de 10 ml/kg y de 5 ml/kg para la i.v. Las dosis variaban de 250 a 2000 mg/kg p.o. y de 20 a 160 ml/kg i.v. para cada grupo. No hubo mortalidad ni signos de toxicidad en ninguno de los animales y, al final del perodo de observacin, se realizaron autopsias en todos los animales. La LD50 fue superior a 2000 mg/kg p.o. y a 160 mg/kg i.v. No hubo seales de toxicidad en las autopsias.
6.c. Toxicidad crnica

Se realiz un estudio crnico de toxicidad de 26 semanas con ratas y perros. En las ratas, las dosis variaban de 50 a 200 mg/kg administrados oralmente, representando de 5 a 20 veces la dosis teraputica en humanos. El producto fue administrado por sonda 7 veces/semana durante 26 semanas. En perros las dosis administradas oralmente fueron 0.25,50 mg/kg. En todos los grupos tratados, las condiciones de salud no presentaron ninguna alteracin, as como tampoco el peso corporal en comparacin con el control y entre los grupos tratados. Los datos qumicos sanguneos y hematolgicos al final del perodo de 26 semanas permanecieron en el nivel de los valores fisiolgicos y no fueron estadsticamente distintos en comparacin con los animales del grupo control.
6.b. Toxicidad subaguda (oral e intramuscular)

Se asignaron 4 grupos de 30 animales para recibir 50, 100, 200 mg/kg p.o. o i.m. de condroitn sulfato, con un grupo de control que slo recibi el vehculo. El tratamiento fue administrado diariamente 7 das /
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6.
6.
No se observan hallazgos anatomopatolgicos significativamente distintos a los del grupo control ni diferencias entre los grupos tratados.
CONDROSAN NO PRESENTA TOXICIDAD CRNICA
6.
6.d. Toxicidad reproductora

Embriotoxicidad y toxicidad peri-postnatal
Se realiz un estudio de toxicidad fetal en conejos en estado de gestacin, tratados con el producto investigado por via i.m. a dosis de 0, 25, 50, 100 mg/kg administrados una vez al da desde el da 6 al 27 de la gestacin. Los resultados no presentaron diferencias estadsticas significativas entre los grupos y en comparacin con el control. No se observaron malformaciones externas, viscerales o del esqueleto en ninguno de los 4 grupos experimentales. Puede concluirse que el producto investigado no tiene actividad teratognica en conejos tras la administracin i.m. de hasta 100 mg/kg. Se realiz un estudio de toxicidad postnatal en ratas, tratadas oralmente desde el da 15 de la gestacin hasta el final del perodo de lactancia (da 21 postpartum). Al final del perodo de lactancia, todas las hembras fueron sacrificadas con su descendencia y se examinaron las malformaciones externas, viscerales y del esqueleto.
Fertilidad, reproduccin y estudios de toxicidad fetal en ratas machos y hembras

Del estudio en 96 ratas hembra y 24 machos se concluye que condroitn sulfato no posee ningn efecto sobre la fertilidad de ratas macho tras la administracin oral repetida durante 60 das de 50, 100, 200 mg/kg p.o. diarios y tampoco repercute en la fertilidad y reproduccin de ratas hembra tras la administracin oral de las mismas dosis desde el da 15 antes del perodo de emparejamiento hasta el da 19 del embarazo o hasta el da 21 de la lactancia.
CONDROSAN NO TIENE EFECTOS SOBRE LA FUNCIN REPRODUCTORA
6.e. Potencial mutagnico y genotoxicidad

No existen evidencias de genotoxicidad o mutagnesis de condroitn sulfato o en general, de glicosaminoglicanos sulfatados. Parece muy poco probable que los glicosaminoglicanos sulfatados, al ser un componente natural del tejido conectivo y parte de la clula del fibroblasto fisiolgico y del metabolismo del condrocito, puedan tener propiedades mutagnicas o genotxicas. No obstante, el producto investigado ha sido estudiado en diversos modelos de mutagnesis y genotoxicidad.
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6.
Los resultados no presentan diferencias entre los grupos tratados en comparacin con el control. Especialmente durante el perodo de lactancia, no hubo anormalidades en el desarrollo de la descendencia. Puede concluirse que el producto estudiado no tiene efectos teratognicos en ratas tras la administracin de dosis orales de 50, 100, 200 mg/kg/da desde el da 15 del embarazo hasta el final del perodo de lactancia.
(Estudios de toxicidad)
6.
Toxicidad
test de Ames con y sin activacin metablica test de mutacin de genes en Sacaromices cerevisiae y Sacaromices pombe con activacin metablica test de reparacin del ADN en Escherichia coli test de microncleo en ratones De los resultados de dichos estudios puede afirmarse que no existen pruebas de actividad mutagnica de condroitn sulfato y sus metabolitos en los citados tests de mutacin o alteraciones del ADN.
6.
CONDROSAN CARECE DE POTENCIAL MUTAGNICO
6.f. Carcinognesis
Condroitn sulfato, al formar parte de los componentes naturales de los tejidos conectivos, est desprovisto de cualquier genotoxicidad. No hay evidencias de que pueda inducir alteraciones del ADN que conduzcan a un posible efecto carcinogentico. Tampoco existen indicaciones de que condroitn sulfato pueda actuar como promotor o inductor en ningn tejido ni de que sea responsable de transformaciones neoplsicas. Es importante considerar que condroitn sulfato y sus derivados son metabolizados por las hidrolasas actuando independientemente del sistema citocromo P450.17-22 Tampoco se ha registrado nunca la induccin de sistemas enzimticos de detoxificacin heptica. Por tanto, es del todo improbable que la metabolizacin de condroitn sulfato por el hgado interfiera con los
CONDROSAN CARECE DE POTENCIAL CARCINGENO
CONCLUSIONES
Condrosan no posee toxicidad en s mismo. No se cree que la administracin exgena de condroitn sulfato de origen natural produzca toxicidad sistmica o gentica, dado que forma parte de los componentes fisiolgicos de los tejidos conectivos. La estructura de condroitn sulfato en Condrosan es idntica a la del condroitn sulfato endgeno, substancia natural del tejido conectivo humano.
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6.
Toxicidad
Los tests son los siguientes:
sistemas enzimticos implicados en la degradacin xenobitica. Ello descarta cualquier proliferacin de carcinognesis por este mecanismo durante la administracin crnica de condroitn sulfato. Cabe recordar que los promotores de la carcinognesis ejercen sus efectos bajo la influencia de una gran variedad de factores medioambientales: p.ej. nutricin, predisposicin gentica, equilibrios hormonales, intervenciones farmacolgicas. No existen pruebas de que estos distintos factores puedan modificar los cursos metablicos de condroitn sulfato y favorecer eventualmente la induccin de neoplasia. Asimismo, no existen evidencias de cursos metablicos alternativos de condroitn sulfato exgeno que conduzcan a la generacin de estructuras que recuerden carcinogenes conocidos o sospechados. Entre las impurezas del producto investigado, no hay pruebas de que un residuo mutagnico o carcinognico pueda estar presente en esta preparacin La ausencia de efectos gastrotxicos ha sido demostrada en modelos experimentales. No ha habido evidencias clnicas de irritacin gastro-intestinal. La promocin de carcinomas gastro-intestinales por un mecanismo de irritacin crnica es por tanto improbable.
7. 7.
Condrosan est desprovisto de cualquier genotoxicidad y no existe motivo para creer que la administracin crnica de condroitn sulfato pueda provocar carcinogenicidad a largo plazo. Condrosan no ha inducido reacciones de tipo anafilactoide, as como hipersensibilidad de tipo cutneo en los tests realizados en conejos. Toda esta seguridad demostrada en farmacologa experimental ha sido confirmada en clnica a travs de todos los ensayos clnicos, meta-anlisis y la farmacovigilancia realizada con el producto.
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7.a Eficacia y seguridad de CS vs diclofenaco

- Morreale, et al. Comparison of the antiinflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. The Journal of Rheumatology 1996. Vol.23, No.8: 1385-1391.13
(Factor de impacto 2.9)
6.
El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia clnica de condroitn sulfato (CS), comparando su efecto carry over (permanencia del efecto clnico positivo tras la supresin del tratamiento) con el antiinflamatorio no esteroideo (AINE) diclofenaco sdico (DS). ste fue un ensayo clnico aleatorizado, a doble ciego, y doble placebo (PBO) comparativo con DS con 146 pacientes afectos de artrosis (A) de rodilla incluidos en dos grupos. Durante el primer mes, los pacientes en el grupo DS fueron tratados diariamente con 3 comprimidos de 50 mg de DS y 3 sobres de PBO. Del mes 2 al mes 3 se les administr a los pacientes sobres con PBO solamente. En el grupo CS los pacientes fueron tratados diariamente con 3 comprimidos de placebo y 3 sobres de 400 mg de CS durante el primer mes. Del mes 2 al mes 3 se les administr solamente sobres con CS. Ambos grupos fueron tratados con 3 sobres de placebo diarios del mes 4 al 6. Los criterios principales de eficacia clnica fueron la capacidad funcional, medida a travs del ndice Lequesne, y el dolor espontneo, medido mediante escala analgica visual de Huskisson.
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7.
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ndice Lequesne: Ambos tratamientos produjeron un descenso en la puntuacin con una reduccin inicial mucho ms pronunciada en el grupo DS en comparacin con el CS. Despus del primer mes hubo una estabilizacin del efecto de DS mientras que se observ una disminucin constante en el grupo CS durante el 2 y 3er mes de estudio. En el da 45 la puntuacin fue similar para ambos grupos. A partir de entonces la puntuacin aument abruptamente en el grupo DS y sigui descendiendo en el grupo CS. Durante los meses 4, 5 y 6, cuando los pacientes slo tomaron PBO el grupo DS sigui en aumento y el grupo CS mantuvo su efecto positivo. Al cabo de los 6 meses, la puntuacin en el grupo CS fue un 64.4% inferior a los valores iniciales y la de DS un 29.7%. (Fig. 1).

Dolor espontneo (EAV): Esta variable muestra un descenso progresivo y significativo en ambos grupos con una tendencia similar hasta el da 60. En los perodos posteriores los valores medios de dolor disminuyen considerablemente en los pacientes tratados con CS que result ser una diferencia estadsticamente significativa entre los dos grupos durante los 4 meses finales de observacin (Fig. 2).

7.
** p < 0.01 entre grupos
**p <0.01 entre grupos.
En definitiva, los pacientes tratados con AINE presentaron una reduccin aguda y precoz de los sntomas clnicos que reaparecieron al suspender el tratamiento; en el grupo CS la respuesta teraputica apareci ms tarde en el tiempo pero dur hasta tres meses despus de finalizado el tratamiento.
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7.
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7.
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Como conclusin, puede afirmarse que la eficacia clnica de CS fue parecida a la de DS con la ventaja adicional de una mejor tolerancia y prolongacin del efecto despus de la supresin del tratamiento.
Tabla 1. Parmetros farmacodinmicos predichos para CS y DS.

Condroitn Sulfato ndice Lequesne E0 (puntuacin) Emax (puntuacin) Emax /E0 (x100) T50 (das) EAV de Huskisson E0 (mm) Emax (mm) Emax /E0 (x100) T50 (das) Dolor a la carga E0 (puntuacin) Emax (puntuacin) Emax /E0 (x100) T50 (das) 2.5 0.1 2.5 100% 36 2.5 0.1 1.9 74% 18 56.4 1.9 56 99% 35 56.7 2.2 43 76% 22 7.8 0.4 6.4 82 % 33 7.9 0.4 5.7 72% 16 Diclofenaco Sdico
7.
- du Souich P, Vergs J. Simple approach to predict Emax when plasma concentrations are not available or are dissociated from the effect, as illustrated with chondroitin sulfate data. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2001; 70 (1): 5-9.14
El objetivo de este estudio fue definir las caractersticas de la respuesta de CS durante y despus de su administracin. Con este fin, se han evaluado varios ensayos clnicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo que incluan pacientes con A de rodilla. Como referencia, se ha analizado el efecto de 150 mg de diclofenaco sdico (DS). Se ha supuesto que los pacientes de los distintos ensayos clnicos eran comparables. El efecto de CS sobre el estatus funcional (ndice Lequesne), el dolor espontneo (EAV de Huskisson) y el dolor a la carga fueron evaluados utilizando el modelo Emax. Esta metodologa permite predecir el efecto mximo obtenible (Emax), y el tiempo requerido para obtener el 50% de la Emax (T50).
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7.
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Con dosis diarias de 800 mg de CS durante 90 das, la Emax predicha indica que los valores iniciales del ndice Lequesne, EAV de Huskisson y dolor a la carga podran reducirse de un 80 a un 100% en casos de artrosis leve a moderada y alrededor de un 70% en artrosis ms severa, con una T50 de alrededor de 35 das (Tabla 1). Teniendo en cuenta que el efecto del placebo es alrededor del 25%, podemos afirmar que la eficacia del producto frente al placebo es superior al 50%. La vida media del efecto remanente de CS varia segn el criterio de eficacia, esto es, 210 das para el ndice Lequesne, sumamente extensa para la EAV y 120 das para el dolor a la carga. Con dosis de 150 mg/da de DS durante 30 das, la Emax predicha indica que los valores iniciales del ndice Lequesne, EAV de Huskisson y dolor a la carga podran reducirse alrededor de un 75%, con una T50 de unos 18 das. El tratamiento con 150 mg/da de DS durante 7 das permite predecir una disminucin mxima en la EAV de Huskisson del 51%; estos resultados mejoran cuando el tratamiento se prolonga durante 30 das, momento en que la Emax predicha es del 76%. Sin embargo, tratamientos ms largos, como por ejemplo 84 das, no aumentan la respuesta. Estos resultados sugieren que la respuesta ms favorable predicha en pacientes con A de rodilla tratados con 800 mg/da de CS durante 90 das es algo superior a la predicha para DS, aunque CS tarda el doble en conseguir el efecto ms favorable. No obstante, el efecto remanente de CS persiste el doble que el de DS.
7.b. Eficacia de CS vs placebo

- Kissling R. et al. A one-year randomized, double-blind, placebo-controlled study with oral chondroitin sulfate in patients with knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cart 1997, 5 (Supplement A), 9: 70. 27
7.
La eficacia y tolerabilidad de condroitn sulfato (CS) 800 mg en sobres fue evaluada en este estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo (PBO). De los 56 pacientes incluidos, 47 (25 CS y 22 PBO) completaron el perodo de tratamiento de un ao. Los pacientes de ambos grupos recibieron durante un ao 1 sobre diario de 800 mg de CS o de PBO respectivamente. La movilidad de la rodilla, evaluada mediante una escala equivalente al ndice Lequesne, mejor significativamente en el grupo CS a partir del mes 3 hasta el final del estudio. El consumo de paracetamol fue significativamente ms elevado en el grupo placebo que en el grupo CS. Por tanto, la mejora en el grupo PBO estuvo probablemente correlacionada con la toma de paracetamol. Por el contrario, se observ una reduccin del consumo de paracetamol durante el perodo de estudio en el grupo CS, mostrando la capacidad de condroitn sulfato de reducir el dolor (Fig. 1).
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7.
- Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose-effect study of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in the treatment of femoro-tibial osteoarthritis. Litera Rheumatologica 1998, n 24: 21-30. 28
Se realiz un estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego sobre el efecto de la dosis comparando 3 dosis distintas de condroitn sulfato (CS 1200, 800 y 200 mg diarios) con un placebo en el tratamiento de la artrosis de rodilla administrados durante un perodo de 3 meses. Se seleccionaron para el estudio un total de 140 pacientes distribuidos en 3 centros distintos. Los criterios de eficacia principales fueron el ndice Lequesne y el dolor espontneo medido por escala analgica visual (EAV). Los criterios de eficacia secundarios fueron la valoracin de la eficacia global por parte de los pacientes y del mdico as como el consumo de paracetamol.

* P < 0.01
Los investigadores y la mayora de los pacientes calificaron la eficacia de condroitn sulfato de buena/excelente (92%) y el producto fue muy bien tolerado (Figs. 2). Tres pacientes pertenecientes al grupo placebo abandonaron el estudio prematuramente por efectos adversos. Sin embargo, no hubo abandonos por este motivo en el grupo CS. El derrame articular, la hinchazn y la inestabilidad en la articulacin afectada disminuyeron en el grupo CS. Seis pacientes tratados con CS presentaron una superficie del cartlago ms lisa. En contraposicin, 3 pacientes tratados con placebo presentaron un empeoramiento de su cartlago articular con una disminucin del grosor o una superficie ms daada. Los signos de eficacia indican que condroitn sulfato es un medicamento de accin sintomtica lenta para el tratamiento de la artrosis de rodilla con buenos resultados clnicos y una excelente tolerabilidad.
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7. c. Estudio de bsqueda de dosis
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7.
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En cuanto al ndice Lequesne, las dosis de CS 1200 mg y CS 800 mg fueron significativamente ms efectivas que el placebo y que la dosis CS 200 mg. Los resultados fueron estadsticamente significativos desde el da 42 para CS 1200 mg, y en el da 90 para CS 800 mg. Los valores obtenidos confirmaron que no haba prcticamente diferencia entre CS 200 mg y el placebo (Fig. 1). El dolor de rodilla evaluado por EAV disminuy de manera significativamente estadstica dentro de cada grupo de tratamiento a partir del da 14 en adelante. La dosis de CS 200 mg no consigui un resultado estadsticamente diferente cuando se compar con el placebo tanto en el da 42 como en el da 90. Por el contrario, las dosis de CS 800 y 1200 mg mostraron una diferencia estadsticamente significativa frente al grupo placebo y el grupo CS 200 mg el da 42 y mantuvieron tambin esta diferencia en el da 90. CS 1200 mg fue ms efectivo que CS 800 mg el da 42, pero no hubo diferencias entre ellos al final del estudio (da 90). (Fig. 2). Por lo que respecta a la evaluacin de la eficacia tambin se observ una diferencia estadsticamente significativa desde el da 42 en adelante en las 2 dosis ms altas de CS. Lo mismo sucedi con el consumo de paracetamol que fue estadsticamente menor en los grupos CS 800 y 1200 mg que en los grupos placebo y CS 200 mg. Dado que las dosis de 800 y 1200 mg son equivalentes, se concluye que la dosis teraputica es la de 800 por ser la ms baja. No obstante, puede recomendarse la dosis de 1200 mg/da para las primeras semanas en los casos de artrosis ms severa (con mayor componente inflamatorio), seguido por CS 800 mg/da como dosis de mantenimiento.
7.d. Estudio nuevos mecanismos de accin

- Blanco F, et al. Efecto de condroitn sulfato sobre la produccin de xido ntrico por los condrocitos humanos artrsicos. Rev. Esp. Reumatol. 2001; 28, 1: 12-17. 11
El cartlago artrsico y los condrocitos in vitro liberan ms xido ntrico (ON) que el cartlago y los condrocitos normales. Probablemente, el ON ejerce un efecto pernicioso sobre el cartlago articular. Por el momento, se estn utilizando algunos componentes de la matriz extracelular (CME) del cartlago para el tratamiento de la artrosis (A). El objetivo de este estudio fue analizar el efecto de distintos componentes de la matriz extracelular sobre la produccin de xido ntrico por condrocitos artrsicos humanos. Los CME estudiados fueron: condroitn sulfato, colgeno tipo II, sulfato de glucosamina (SG) y clorhidrato de glucosamina (CG). Los condrocitos (50.000 clulas/placa) fueron depositados en las placas, cultivados durante la noche y estimulados con interleuquina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) o lipopolisacrido (LPS) para inducir la sntesis de ON. De todos los CME estudiados, nicamente condroitn sulfato (CS) redujo la sntesis de ON inducida por IL-1, TNF y LPS. Los niveles de ON inducidos por IL-1 se redujeron en un 21% utilizando concentraciones de CS de 150 y 200 g/ml. La concentracin de CS de 200 g/ml redujo el efecto de TNF en un 32%, y la concentracin de 150 g/ml redujo el nivel de ON inducido por LPS en un 31% (Figs. 1-4).
7.
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- Uebelhart D, Thonar EJMA, Delmas P.D, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis and Cartilage 1998, 6, (Supplement A), 39-46.29
El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y tolerabilidad clnica, radiolgica y biolgica de CS en pacientes afectos de artrosis de rodilla. ste fue un estudio piloto controlado, aleatorizado, a doble ciego de un ao de duracin que incluy a 42 pacientes de ambos sexos con una edad comprendida entre los 35 y 78 aos con artrosis de rodilla sintomtica. Los pacientes fueron tratados con 800mg de condroitn sulfato (CS) oral diario o con placebo (PBO) administrado en sobres idnticos. Los principales criterios de eficacia fueron el grado de dolor articular espontneo y la capacidad de movilidad global. Los criterios de eficacia secundarios incluan la medida del espacio articular y los niveles de marcadores bioqumicos del metabolismo articular y seo. Este estudio limitado confirm que el condroitn sulfato era bien tolerado y disminua significativamente el dolor adems de aumentar la capacidad global de movilidad (Figs. 1 y 2).
En conclusin podemos afirmar que en este modelo in vitro, condroitn sulfato inhibe la sntesis de ON a nivel articular.
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7.
7.e. Efecto modificador del curso de la enfermedad artrsica
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Tiempo

CS (n = 14) Ancho mnimo de la articulacin (cm)
PBO (n=12)
Inicio
0.34 0.35 Ancho medio de la articulacin (cm)
0.40 0.36
Mes 12
Inicio
0.44 0.44 rea de la superficie de la articulacin (cm2)
0.51 0.46*
Mes 12
* P < 0.05; **P < 0.01
* P < 0.01 Inicio M12 * P <0.05; ** P = 0.056
El tratamiento con CS tambin se asoci a una estabilizacin de la anchura de la articulacin fmoro-tibial medial en un grupo limitado de pacientes, medida con un analizador de imagen automtico y digitalizado, mientras que en los pacientes tratados con placebo se observ un estrechamiento del espacio articular (Tabla 1).
1.08 1.09
1.29 1.17**
Adems, el metabolismo del hueso y la articulacin, evaluado por varios marcadores bioqumicos tambin se estabiliz, en los pacientes tratados con CS mientras que segua siendo anmalo en los pacientes del grupo PBO. Estos resultados confirman que CS oral es un medicamento efectivo y seguro para el tratamiento de la artrosis de rodilla. Adems, CS podra estabilizar el espacio articular y modular el metabolismo seo y articular. Esta es la primera demostracin preliminar de que un medicamento de accin sintomtica lenta (SYSADOA) podra influenciar el curso natural de la artrosis en humanos.
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7.
Tabla I. Evaluacin cuantitativa del estrechamiento del espacio articular de la rodilla usando un sistema de anlisis de imagen automtico y digitalizado
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- Verbruggen G, Goemaere S, Veys E.M. Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure/ disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis and Cartilage 1998, 6, (Supplement A): 37-38. 30
Tabla 1. CS vs PBO Situacin al inicio del estudio
7.
N de pacientes CS PBO 34 85
Articulaciones > S 10 39
Articulaciones S 24 46
Se incluyeron un total de 119 pacientes en un ensayo clnico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo para establecer las propiedades modificadoras del curso de la enfermedad artrsica de CS. Se realizaron roentgenografas de las articulaciones interfalngicas al inicio del estudio y a intervalos anuales durante 3 aos para documentar la progresin radiolgica de las lesiones en las articulaciones de los dedos. Se demostr que la progresin de la artrosis en las articulaciones de los dedos puede determinarse por su evolucin a travs de fases anatmicas previamente descritas: N (no afectada), S (artrosis clsica), J (prdida de espacio articular), E (artrosis erosiva) y R (articulacin remodelada). Se investigaron las propiedades modificadoras de la estructura de CS mediante el anlisis del nmero de pacientes que desarrollaron artrosis en articulaciones de los dedos previamente normales (N > S), o que pasaban por las fases anatmicas de la enfermedad ya descritas (S>J, S > E, J > E, S> R, J > R, E > R).
El anlisis de los cambios en las fases anatmicas de cada paciente mostr que pacientes de ambos grupos (PBO y CS) desarrollaron artrosis en las articulaciones no afectadas (Tabla 1 y Fig. 1). Siete de los 46 pacientes del grupo placebo que presentaban articulaciones S al inicio progresaron a articulaciones > S al final del estudio, mientras que slo 2 de los 24 pacientes del grupo CS que presentaban una articulacin S al inicio progresaron a articulaciones > S al final del estudio (p = 0.194, no significativo). Sin embargo, en el grupo tratado con CS se observ una disminucin significativa del nmero de pacientes con nueva artrosis erosiva de las articulaciones de los dedos: un 8.8% de los pacientes tena articulaciones en fase artrsica S o J volvindose erosiva mientras que en el grupo PBO, un 29.4% de los pacientes tenan articulaciones en fase artrsica S o J volvindose erosiva (Fig.1).
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- Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, Roth M, Rouvinez de Rossi E, et al. Oral chondroitin 4&6 sulfate in knee osteoarthritis: Effects of a cyclic administration over one year. Ann Rheum Dis (Abstracts 1999), 1229: 288.31
7.
Este estudio multicntrico fue un ensayo clnico a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (PBO) de un ao de duracin. Un total de 110 pacientes mayores de 40 aos de edad con artrosis (A) de rodilla fueron incluidos en este estudio y asignados al azar a los grupos PBO y CS. Los pacientes fueron tratados con 800 mg/da en una dosis nica oral (sobres) segn el siguiente esquema:
Meses Tratamiento 1-2-3 Tratamiento 4-5-6 Seguimiento 7-8-9 Tratamiento 10-11-12 Seguimiento
* = p < 0.05
Este resultado es particularmente importante dado que la artrosis de los dedos se traduce en un problema clnico (dolor, prdida funcional) cuando las articulaciones en fase S alcanzan las fases J y especialmente E. Durante y despus de la fase E, tiene lugar una remodelacin de las articulaciones que produce las deformidades nodulares caractersticas de los ndulos de Heberden y Bouchard. Se concluye que los pacientes tratados con CS fueron protegidos de la evolucin erosiva de la artrosis.
El criterio de eficacia principal fue el ndice Lequesne. Las medidas de eficacia secundarias fueron la EAV de Huskisson, el tiempo de recorrido, la puntuacin de eficacia global, el consumo de paracetamol y la tolerabilidad. Adems, se realiz una evaluacin radiolgica del espacio articular mediante un anlisis automtico de imagen digitalizada. Se realiz asimismo una evaluacin de algunos marcadores bioqumicos.
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Al cabo de un ao se registraron los siguientes resultados: 1) El ndice Lequesne se redujo significativamente en un 36% para el grupo CS en comparacin con slo un 22.6% en el grupo PBO. Se observ una tendencia similar en la EAV, que al final del estudio se redujo un 42% en el grupo CS frente a un 25 % en el grupo PBO (Figs. 1 y 2).
2) El espacio fmoro-tibial medial disminuy significativamente en el grupo PBO, mientras que no se registr ningn cambio en el grupo CS (Figs. 3, 4 y 5).
7.
Entre el grupo PBO: ** P< 0.01 Entre tratamientos: P < 0.605
Entre el grupo PBO: ** p < 0.01 Entre tratamientos: P < 0.05
Entre tratamientos: p < 0.05
Tambin en el tiempo de recorrido y la puntuacin global de eficacia se obtuvieron resultados similares. El consumo de paracetamol no fue significativamente diferente entre ambos grupos despus de un ao. No se observaron diferencias en cuanto a la tolerabilidad entre los pacientes de los grupos CS y PBO.
Entre el grupo PBO: ** p < 0.01 Entre tratamientos: p <0.05

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3) Adems, en el grupo CS se observ una reduccin de los niveles de marcadores bioqumicos de destruccin del cartlago estudiados mientras que ello no sucedi en el grupo PBO. Los resultados de este estudio demuestran que CS oral, 800 mg/da, administrado alternativamente durante perodos de tres meses es un frmaco de accin sintomtica lenta para la A de rodilla efectivo y bien tolerado. Adems, sus efectos positivos sobre el pinzamiento del espacio articular y los niveles de algunos marcadores bioqumicos, sugieren plenamente que tambin posee propiedades modificadoras de la estructura que influencian la progresin de la enfermedad. Estos datos confirman los de estudios preliminares previos y subrayan la utilidad de condroitn sulfato como una terapia efectiva y segura para el tratamiento de la A de rodilla.
- Michel B, et al. Oral chondroitin sulfate in knee OA patients: radiographic outcomes of a two-year prospective study. Osteoarthritis Cart 2001, 9 (Supplement B), S68:LA2. 32
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El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de condroitn sulfato como potencial frmaco modificador del curso de la artrosis de rodilla (DMOAD), mediante la evaluacin de la reduccin del espacio articular de la rodilla por radiologa cuantitativa. Se trata de un ensayo clnico prospectivo, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (PBO), de dos aos de duracin. Entre 1996 y 1999, un total de 300 pacientes de ambos sexos con edades superiores a los 40 y con A de rodilla clnicamente sintomtica (grados I-III de Kellgren & Lawrence) fueron incluidos en el estudio y asignados aleatoriamente a los grupos CS o PBO. Se tomaron radiografas de ambas rodillas en posicin de pie estndar y posicin Schuss (20% de flexin) al inicio y al cabo de 2 aos. Al final del estudio se midieron las radiografas a ciegas mediante un sistema validado de anlisis de imagen digitalizada. Un total de 151 pacientes que finalizaron el estudio (78 CS; 73 PBO) presentaban una anchura mnima del espacio articular 1 mm al inicio. Al cabo de 2 aos, la anchura mnima del espacio articular disminuy significativamente (P=0.04) en el grupo PBO mientras que no cambi en el grupo CS. La evolucin fue significativamente diferente entre ambos grupos (P=0.03). (Fig. 1).
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La superficie del espacio articular present una tendencia a la disminucin en el grupo PBO (ns) mientras que no vari en el grupo CS. La evolucin entre ambos grupos no fue significativamente diferente. (Fig. 3). Estos datos radiogrficos cuantitativos provenientes del primer ensayo clnico de 2 aos de duracin con CS oral confirman que condroitn sulfato, un conocido SYSADOA, podra por tanto calificarse como frmaco modificador del proceso artrsico (DMOAD) .
Entre tratamientos P = 0.03

Entre tratamientos P = 0.01
Entre tratamientos p = n.s.
Evolucin radiolgica en los pacientes que finalizaron el estudio
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El grosor medio del espacio articular tambin disminuy significativamente (P=0.02) en el grupo PBO mientras que no cambi en el grupo CS. La evolucin fue tambin significativamente diferente entre ambos grupos (p=0.01). (Fig. 2).
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- Verbruggen G, Goemaere S, Veys E.M. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clinical Rheumatology 2002, 21 (3): 231-243. 33
Con el fin de modificar el proceso de la artrosis, se utilizaron condroitn sulfato (CS) y condroitn polisulfato (CPS) en 2 series de pacientes con A de los dedos. Los pacientes fueron incluidos en 2 ensayos clnicos distintos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo: 46 de ellos recibieron CPS y 34 CS. Por su parte, 85 pacientes recibieron placebo y sirvieron de control. Todos los 165 pacientes fueron seguidos durante 3 aos. Se obtuvieron radiografas de las articulaciones de los dedos al inicio de este estudio prospectivo y posteriormente a intervalos anuales.
Tabla 1. N de pacientes con A inicialmente no destructiva que evolucionaron a A destructiva a lo largo del estudio
N PBO CPS CS 85 46 34 Artrosis no destructiva al inicio 46 35 24 Desarrollo de artrosis destructiva 7 1 2
Los resultados mostraron una progresin clara de la enfermedad al cabo de 3 aos de seguimiento. Al comparar con el placebo, ni CS ni CPS evitaron la aparicin de A en articulaciones de los dedos previamente normales. No obstante, al considerar las lesiones anatmicas clsicas asociadas a la A, la A fue menos progresiva en los 2 grupos de tratamiento activo. Adems, menos pacientes de los grupos condroitn sulfato y condroitn polisulfato desarrollaron artrosis erosiva. (Tabla 1 y Fig. 1). Fig. 1. Porcentaje de pacientes de los grupos PBO, CS y CPS que presentaban cambios en la fase anatmica y las articulaciones de los dedos durante 3 aos de seguimiento. Se presentan las diferencias (valores P) entre los grupos (PBO vs CPS o CS). N = articulacin no afectada; S = A estacionaria; J = articulacin artrsica con desaparicin de espacio articular; E = articulacin artrsica erosiva; R = articulacin artrsica remodelada.

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En conclusin, las radiografas convencionales pueden utilizarse para evaluar la morbilidad y la progresin de la A de rodilla. Los sistemas utilizados para puntuar la progresin de la A de dedos permitieron evaluar los efectos modificadores del curso de la enfermedad artrsica de condroitn sulfato y condroitn polisulfato.
Los resultados de los 4 ensayos clnicos mostraron diferencias estadsticamente significativas a favor de CS para el ndice Lequesne, EAV y consumo de paracetamol (Fig. 1).

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7.f. Meta-anlisis

- Sarmiento E, Manapat BHD, Salido EO. The efficacy of chondroitin sulfate in the treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. Osteoarthritis Cart 1999, S35: 139. 34
El objetivo del presente trabajo fue determinar la eficacia y tolerabilidad de condroitn sulfato en comparacin con placebo en el tratamiento de la artrosis de rodilla. Se incluyeron en el estudio 4 ensayos clnicos aleatorizados, a doble ciego comparativos con placebo que analizaban la eficacia y seguridad de CS a una dosis de 800 mg 1200 mg /da en pacientes con artrosis de rodilla. Los estudios fueron revisados por 3 investigadores y los anlisis de los datos obtenidos se realizaron mediante el programa Cochrane Review Manager 3.0. Se recopil un grupo de 404 pacientes aleatorizados de los cuales se analizaron un total de 375 pacientes que haban completado los estudios. Se valoraron los mismos parmetros de eficacia para todos los estudios: ndice Lequesne, dolor espontneo mediante escala analgica visual (EAV), consumo de paracetamol y valoracin global del tratamiento por parte de mdico y paciente.
Las valoraciones globales de eficacia por parte de mdico y paciente fueron ms favorables para el grupo CS. En los 3 ensayos que incluan la valoracin global de tolerabilidad, las valoraciones fueron de buenas a excelentes para CS. En conclusin, CS administrado a dosis de 800-1200 mg/da es ms efectivo que el placebo para el tratamiento de la artrosis de rodilla, con mejoras en el ndice Lequesne, dolor espontneo y valoraciones globales por parte de mdico y paciente. Los pacientes del grupo CS tambin requirieron menos dosis de paracetamol y la evaluacin de la tolerabilidad global para CS fue positiva, con valoraciones de buenas a excelentes.
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- Leeb F, et al. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. The Journal of Rheumatology 2000; 27: 1: 205-211. 15
tasa de abandono en los cuatro ensayos clnicos fue muy baja y no revel diferencias significativas entre los estudios incluidos en el meta-anlisis. Los resultados de este meta-anlisis permiten concluir que CS puede ser una herramienta teraputica eficaz para el tratamiento de la A.
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El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia y tolerabilidad de condroitn sulfato (CS) en el tratamiento de la artrosis (A) basado en un meta-anlisis de ensayos clnicos publicados controlados con placebo. Tras realizar bsquedas por MEDLINE y EMBASE, se realiz un anlisis de las publicaciones encontradas, con respecto a distintas afecciones articulares, diseo del estudio, nmero de pacientes y variables analizadas. El ndice Lequesne, la escala analgica visual (EAV) del dolor y el consumo de medicacin concomitante fueron considerados los principales parmetros de eficacia. De un total de 16 publicaciones encontradas, se incluyeron en el meta-anlisis 7 ensayos clnicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo o AINE que comprendan 372 pacientes tratados con CS. Se compararon los resultados de estos ensayos clnicos entre ellos y se analizaron los datos recogidos. Los resultados mostraron que CS era significativamente superior a placebo con respecto al ndice Lequesne, la EAV del dolor y el consumo de medicacin concomitante. Se observ una mejora significativa del ndice Lequesne (p< 0.01 a 0.001), la EAV del dolor (p<0.05 a 0.001) y el consumo de medicacin concomitante (p< 0.05 a 0.01) en los pacientes tratados con CS a partir del da 60 y hasta el final del estudio (das 150, 180 respectivamente), mientras que no hubo cambios en el grupo placebo. Los datos recogidos confirmaron al menos una mejora del 50% en las variables del estudio en el grupo CS en comparacin con la medicacin control o placebo al final del estudio. Curiosamente, los efectos secundarios sucedieron ms frecuentemente en los grupos placebo. Adems, la
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El estudio se bas en dos bases de datos francesas: la base de datos IMS-DOREMA, que abarca los anlisis de las prescripciones realizadas por los mdicos generales y especialistas, y la lista de mdicos de la Seguridad Social computerizada, denominada THALES y basada en la informacin suministrada por 300 mdicos generales. Ello hizo posible que se realizara un anlisis exhaustivo de los archivos de 11.000 pacientes artrsicos. El estudio consider como criterio de eficacia la reduccin en la prescripcin de medicacin concomitante: el nivel de prescripcin, la dosis diaria, el nmero de das de tratamiento, y el tipo de medicamento. Se observ que el volumen anual de prescripcin de AINEs por mdicos generales se redujo, con respecto al coste, en un 67% en los pacientes tratados con CS. As el promedio de AINEs prescritos bajo tratamiento con CS y expresados en dosis diarias definidas (DDD) se redujo en un 63% y 85.3% con respecto a los mdicos generales y especialistas respectivamente, en comparacin con las dosis prescritas para pacientes que no reciban dicho tratamiento. De este modo el nmero de DDD fue 2.5 menor con respecto a los mdicos generales y 6.7 veces menor con respecto a los especialistas en el grupo CS.
- Henry-Launois B, et al. Pharmaco-economic study: evaluating use patterns and economic impact of chondroitin sulfate (CS) in real life setting. Litera Rheumatologica 1998, n 24: 49-51. 16
En el tratamiento de la artrosis (A) el objetivo principal de cualquier frmaco es, por supuesto, mejorar el dolor y el estatus funcional del paciente lo que debera suponer la reduccin del uso de otros frmacos como analgsicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), fisioterapia y tratamiento en balnearios. Un estudio realizado en ms de 2000 pacientes afectos de A de cadera y de rodilla ha demostrado que condroitn sulfato fue efectivo como AINE al reducir el dolor y mejorar la funcin a partir del segundo mes, sin suponer ningn riesgo potencial, especialmente de tipo gastro-intestinal, y que adems su efecto perdura varios meses tras suprimir el tratamiento. Estas ventajas deberan por tanto tener un peso importante sobre el coste global de la enfermedad. El objetivo de la investigacin llevada a cabo en Francia por B.HENRY-LAUNOIS et al. fue demostrar el efecto beneficioso de CS sobre el volumen de prescripciones de AINE realizadas por mdicos en Francia.
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Adems, la prescripcin de CS est asociada a numerosos intentos de abandonar otros frmacos: as, la cantidad de AINEs prescritos se redujo en dos tercios cuando CS fue prescrito de nuevo por un especialista que correspondi en porcentaje a una tasa de prescripcin de AINE del 18% cuando CS fue prescrito inicialmente y 7.2% cuando fue re-prescrito. Las cifras obtenidas con respecto a los mdicos generales eran comparables (18.1% y 10.8%). Al final de este completo y exhaustivo anlisis de bases de datos, los autores han concluido que la prctica diaria, en el caso de mdicos generales y especialistas, confirma los resultados de ensayos clnicos aleatorizados que demuestran que CS hace posible la reduccin de prescripciones coadyuvantes de AINEs sin suponer un gasto extra a la seguridad social nacional.
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Hasta ahora, Condrosan se utiliza en distintos pases europeos, en Suiza (desde 1982), en Italia (desde 1990), en Francia (desde 1993), en Austria (desde 1994), en Portugal (desde 2000), as como en varios pases de la Europa del Este. Durante estos aos, se han tratado alrededor de 13 millones de pacientes y los estudios de farmacovigilancia jams han revelado ningn efecto txico importante en el hombre resultante de la utilizacin de este compuesto. As pues, el hecho de que Condrosan se encuentre comercializado en varios pases desde hace varios aos y de que se hayan tratado varios millones de pacientes a nivel mundial sin detectarse efectos adversos graves, confirma su gran perfil de seguridad. Condroitn sulfato es una substancia natural bien conocida que, segn las evidencias presentadas, puede recomendarse como un tratamiento de accin sintomtica lenta eficaz y seguro para la artrosis utilizado en la manera recomendada, tal como se ha demostrado en los ensayos clnicos realizados siguiendo las directrices CPMP. La reciente Directiva de la Comisin, 1999/83/EC del 8 de septiembre de 1999 que concierne al uso de productos medicinales con un uso bien establecido en la UE, respalda la disponibilidad de condroitn sulfato dado que posee reconocida eficacia y un nivel de seguridad aceptable de acuerdo con la Directiva 65/65/EEC.
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meno, puede ser atribuido al efecto osmtico de condroitn sulfato. Insuficiencia heptica: No se dispone de experiencia en la administracin de CONDRO-SAN en pacientes con insuficiencia heptica. Por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaucin. En toda la investigacin clnica y la farmacovigilancia realizada a la dosis recomendada no se ha detectado ningn efecto a nivel plaquetar. No obstante, en rata y a dosis muy superiores a las recomendadas, 50 mg/kg/da (lo que equivaldra a 4.000 mg en humanos /da), se ha observado que puede existir una ligera actividad antiagregante plaquetaria, por lo que se tendr en cuenta en casos de utilizacin concomitante con antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico, dipiridamol, clopidrogel, ditazol, trifusal y ticlopidina). 4.5.- Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. En caso de utilizacin concomitante con antiagregantes plaquetarios ver apartado 4.4. 4.6.- Embarazo y lactancia. No existen estudios realizados en mujeres embarazadas o en perodo de lactancia. Por tanto, debera evitarse la terapia durante estos perodos. 4.7.- Efectos sobre la capacidad para conducir vehculos y utilizar mquinas. CONDRO-SAN no ha mostrado influencia sobre la capacidad de conducir ni sobre el uso de maquinaria. 4.8.- Reacciones adversas. En raras ocasiones (>1/10.000, <1/1.000) se ha descrito la aparicin de nuseas y/o alteraciones gastrointestinales, que generalmente no requieren la suspensin del tratamiento. En muy raras ocasiones (<1/10.000), en pacientes con insuficiencia cardiaca y/o renal, se ha descrito algn caso de edema y/o retencin de agua (ver apartado 4.4). En muy raras ocasiones (<1/10.000) se ha comunicado alguna reaccin de tipo alrgico. 4.9.- Sobredosificacin. No se han descrito casos de sobredosificacin accidental o intencionada. Basndonos en los resultados obtenidos de toxicidad aguda y crnica no son de esperar sntomas txicos, incluso tras una dosificacin elevada. 5.- PROPIEDADES FARMACOLGICAS. 5.1.- Propiedades farmacodinmicas. M01AX: Otros antiinflamatorios y antirreumticos no esterodicos. Condroitn sulfato, principio activo de CONDRO-SAN, pertenece a la clase de los polisacridos, incluidos en el grupo de los glicosaminoglicanos. Condroitn
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1.- NOMBRE DEL MEDICAMENTO. CONDRO-SAN 400. Cpsulas. 2.- COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cpsula contiene: Condroitn Sulfato, 400 mg. Ver excipientes en el apartado 6.1. 3.- FORMA FARMACUTICA. Cpsula dura. 4.- DATOS CLNICOS. 4.1,- Indicaciones. CONDRO-SAN est indicado en el tratamiento sintomtico de la artrosis. 4.2.- Posologa y forma de administracin. Adultos (incluyendo ancianos): La dosis recomendada de CONDRO-SAN es de 800 mg /da por lo que se tomarn 2 cpsulas al da, preferiblemente en una sola toma (2 cpsulas a la vez) durante al menos 3 meses. No obstante, en pacientes con sintomatologa inflamatoria importante, podr iniciarse el tratamiento con una dosis de 1.200 mg (3 cpsulas al da en una sola toma o en dos tomas) durante las primeras 4 6 semanas, para seguir con 800 mg hasta completar el perodo de administracin de al menos 3 meses. CONDRO-SAN se administrar como mnimo durante 3 meses, tras los cuales se realizar un perodo de descanso de 2 meses, para posteriormente volver a reiniciar el tratamiento siguiendo el mismo ciclo. Nios: No se recomienda la administracin de CONDRO-SAN en nios. Insuficiencia renal: Se dispone de experiencia limitada en la administracin de CONDRO-SAN en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaucin (Ver apartado 4.4). Insuficiencia heptica: No se dispone de experiencia en la administracin de CONDRO-SAN en pacientes con insuficiencia heptica. Por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaucin (Ver apartado 4.4). CONDRO-SAN puede tomarse antes, durante, o despus de la comida. Es recomendable que los pacientes que suelan presentar intolerancia gstrica a los medicamentos en general lo tomen despus de la comida. Las cpsulas deben tomarse sin masticar y con una cantidad suficiente de lquido. 4.3.- Contraindicaciones. CONDRO-SAN est contraindicado en caso de hipersensibilidad conocida o sospechada al condroitn sulfato o a alguno de sus excipientes. 4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo. Insuficiencia cardiaca y/o renal: En muy raras ocasiones (<1/10.000) en estos pacientes se ha descrito algn caso de edema y/o retencin de agua. Este fen-
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sulfato es uno de los principales elementos constitutivos del cartlago, que se une a una protena central, constituyendo el llamado proteoglicano, que confiere al cartlago sus propiedades mecnicas y elsticas. La actividad teraputica de condroitn sulfato en pacientes artrsicos es debida a una actividad antiinflamatoria a nivel de los componentes celulares de la inflamacin (in vivo), a la estimulacin de la sntesis de proteoglicanos (in vitro) y cido hialurnico endgenos (in vivo) y a la disminucin de la actividad catablica de los condrocitos (in vivo) inhibiendo algunas enzimas proteolticas (colagenasa, elastasa, proteoglicanasa, fosfolipasa A2, N-acetilglucosaminidasa, etc.) (in vitro, in vivo) y la formacin de otras sustancias que daan el cartlago (in vitro). Los ensayos clnicos en pacientes artrsicos demuestran que el tratamiento con condroitn sulfato produce una disminucin o desaparicin de los sntomas de la enfermedad artrsica, como son el dolor y la impotencia funcional, mejorando el movimiento de las articulaciones afectadas, con un efecto que perdura durante 2 3 meses despus de la supresin del tratamiento. 5.2.- Propiedades farmacocinticas. Absorcin: Varios estudios sealan que la biodisponibilidad de condroitn sulfato oscila entre un 15 y un 24% de la dosis administrada oralmente. De la fraccin absorbida de condroitn sulfato, el 10% se halla en forma de condroitn sulfato y el 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular, lo que sugiere que es sometido a un efecto de primer paso. Tras la administracin oral de condroitn sulfato, la concentracin mxima de condroitn sulfato en sangre se alcanza en unas 4 horas. Distribucin: En sangre, el 85% de la concentracin de condroitn sulfato y de los derivados despolimerizados se halla fijada a diversas protenas plasmticas. El volumen de distribucin de condroitn sulfato es relativamente pequeo, alrededor de 0,3 l/kg. En el hombre, condroitn sulfato presenta afinidad por el tejido articular. En la rata, adems del tejido articular, condroitn sulfato tambin presenta afinidad por la pared del intestino delgado, hgado, cerebro y riones. Metabolizacin: Al menos el 90% de la dosis de condroitn sulfato es metabolizado primeramente por sulfatasas lisosomiales, para luego ser despolimerizado por hialuronidasas, b-
glucuronidasas y b-N-acetilhexosaminidasas. El hgado, los riones y otros rganos participan en la despolimerizacin de condroitn sulfato. No se han descrito interacciones con otros medicamentos a nivel de la metabolizacin. Condroitn sulfato no es metabolizado por enzimas del citocromo P450. Eliminacin: El aclaramiento sistmico de condroitn sulfato es de 30,5 ml/min o de 0,43 ml/min/kg. El tiempo de vida media oscila entre 5 y 15 horas dependiendo del protocolo experimental. La va de eliminacin de condroitn sulfato y de los derivados despolimerizados ms importante es el rin. Linealidad: La cintica de condroitn sulfato es de primer orden hasta dosis nicas de 3.000 mg. Dosis mltiples de 800 mg en pacientes con artrosis no alteran el orden de la cintica de condroitn sulfato. 5.3.- Datos preclnicos sobre la seguridad. Los estudios de toxicidad (aguda, subaguda y crnica), mutagenicidad, genotoxicidad, carcinognesis y de toxicidad sobre la reproduccin, efectuados con condroitn sulfato, han dado en todos los casos resultados negativos. 6.- DATOS FARMACUTICOS. 6.1.- Relacin de excipientes. Por cpsula: estearato de magnesio. Composicin de la cpsula: gelatina, dixido de titanio, amarillo de quinolena (E104), indigotina (E132). 6.2.- Incompatibilidades. No se han observado incompatibilidades farmacuticas. 6.3.- Perodo de validez. El plazo de validez es de 4 aos cuando el producto ha sido conservado correctamente. 6.4.- Precauciones especiales de conservacin. Conservar protegido de la humedad. 6.5.-Naturaleza y contenido del recipiente. Cpsulas: estuches conteniendo 60 cpsulas. 6.6.Instrucciones de uso / manipulacin. Las cpsulas deben tomarse sin masticar. Se pueden tomar antes, durante o despus de las comidas, con una cantidad suficiente de lquido. 7.-NOMBRE O RAZN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. BIOIBERICA S.A. Ctra. Nacional II, Km. 680,6 - 08389 Palafolls. BARCELONA. 8.- NMERO DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. CONDRO-SAN 400 cpsulas, N de registro: 64.549. 9.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN. Febrero 2002. 10.- PRESENTACIN Y PVP IVA 4. Envase con 60 cpsulas: PVP = 20,28 / PVP IVA 4 = 21,09 .
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25. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cart 2002, 10: 768-777 26. Vebruggen G. Expert report on the pharmacological and toxicological documentation, 1997. 27. Kissling R. et al. A one-year randomized, double-blind, placebo-controlled study with oral chondroitin sulfate in patients with knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cart 1997, 5 (Supplement A), 9: 70 28. Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose-effect study of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in the treatment of femoro-tibial osteoarthritis. Litera Rheumatologica 1998, 24:21-30. 29. Uebelhart D, Thonar EJMA, Delmas P.D, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis and Cartilage (1998) 6, (Supplement A), 39-46. 30. Verbruggen G, Goemaere S, Veys E.M. Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure/disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis and Cartilage (1998) 6, (Supplement A), 37-38. 31. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, Roth M, Rouvinez de Rossi E, et al. Oral chondroitin 4&6 sulfate in knee osteoarthritis: Effects of a cyclic administration over one year. Ann Rheum Dis (Abstracts 1999), 1229: 288. 32. Michel B, Vignon E, de Vatharie F, Frey D, Hauselmann HJ, Stucki G, Bruhimann P, Uebelhart D. Oral chondroitin sulfate in knee OA patients: radiographic outcomes of a 2-year prospective study. Osteoarthritis Cart 2001, 9 (supplement B), LA2. 33. Vebruggen G. et al. Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clinical Rheumatology 2002, 21 (3): 231-243.
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76

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MONOGRAFA

Planta de Produccin Olrdola Planta de Produccin China

Planta de Produccin Nebraska

Planta de Produccin Toledo

2.b. Fisiopatologa de la artrosis. 2

Citoquinas, factores de crecimiento y xido ntrico

La IL-6 tambin ejerce dos tipos de acciones, por un

Importancia de las cargas mecnicas

El hueso subcondral en la artrosis

mediario en la induccin de determinadas respuestas celulares frente a determinadas citoquinas.

Fisiopatologa del ON en la destruccin del cartlago articular.

El lquido sinovial en la artrosis

2c. Teraputica Farmacolgica4-5

Citoquinas y factores de crecimiento

xido ntrico y prostaglandinas

Esquema de los tipos de tratamiento de la artrosis y su accin

3.b. Propiedades fsico-qumicas

4.b. Grupo teraputico

4.c. Mecanismos de accin

4.e. Ventajas de la utilizacin de Condrosan en pacientes artrsicos

Toxicidad (Estudios de toxicidad)

Toxicidad (Estudios de toxicidad)

Toxicidad (Estudios de toxicidad)26

ESTUDIOS REALIZADOS Y CONCLUSIONES OBTENIDAS

CONDROSAN NO PRESENTA TOXICIDAD AGUDA O SUBAGUDA

6.a. Toxicidad aguda y DL50 (oral e intravenosa)

6.c. Toxicidad crnica

6.b. Toxicidad subaguda (oral e intramuscular)

Toxicidad (Estudios de toxicidad)

Toxicidad (Estudios de toxicidad)

Toxicidad (Estudios de toxicidad)

CONDROSAN NO PRESENTA TOXICIDAD CRNICA

6.d. Toxicidad reproductora

Fertilidad, reproduccin y estudios de toxicidad fetal en ratas machos y hembras

CONDROSAN NO TIENE EFECTOS SOBRE LA FUNCIN REPRODUCTORA

6.e. Potencial mutagnico y genotoxicidad

Toxicidad (Estudios de toxicidad)

Toxicidad (Estudios de toxicidad)

CONDROSAN CARECE DE POTENCIAL MUTAGNICO

CONDROSAN CARECE DE POTENCIAL CARCINGENO

Los tests son los siguientes:

7.a Eficacia y seguridad de CS vs diclofenaco

** p < 0.01 entre grupos

**p <0.01 entre grupos.

Tabla 1. Parmetros farmacodinmicos predichos para CS y DS.

7.b. Eficacia de CS vs placebo

7. c. Estudio de bsqueda de dosis

7.d. Estudio nuevos mecanismos de accin

7.e. Efecto modificador del curso de la enfermedad artrsica

CS (n = 14) Ancho mnimo de la articulacin (cm)

0.34 0.35 Ancho medio de la articulacin (cm)

0.44 0.44 rea de la superficie de la articulacin (cm2)

* P < 0.05; **P < 0.01

* P < 0.01 Inicio M12 * P <0.05; ** P = 0.056

Tabla 1. CS vs PBO Situacin al inicio del estudio

Entre el grupo PBO: ** P< 0.01 Entre tratamientos: P < 0.605

Entre el grupo PBO: ** p < 0.01 Entre tratamientos: P < 0.05

Entre tratamientos: p < 0.05

Entre el grupo PBO: ** p < 0.01 Entre tratamientos: p <0.05

Entre tratamientos P = 0.03

Entre tratamientos P = 0.01

Entre tratamientos p = n.s.

Evolucin radiolgica en los pacientes que finalizaron el estudio