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Prctica: _39_______ OPORTUNISTAS A) Candidosis B) Criptococosis C) Aspergilosis D) Ficomicosis

Fecha:

_______

DIAGNSTICO

DE

MICOSIS

Objetivo: Identificar la morfologa macroscpica y microscpica de hongos oportunistas y su importancia medica. Actividades: 1. Revisin bibliogrfica individual y por equipo. 2. Exposicin de tema y discusin dirigida. 3. Desarrollo de prcticas. 4. Revisin de casos clnicos. 5. Comentarios y conclusiones. 6. Elaboracin de reporte. Gua de estudio: 1. Describa usted las principales caractersticas de estos hongos. 2. Describa las caractersticas de las lesiones de las micosis. 3. Enliste las alternativas de diagnostico y tratamiento. Bibliografa mnima 7. BONIFAZ A. 2002. Micologa Mdica Bsica. 2da. Edicin Mndez Editores. 8. LPEZ LM. y cols. 1995. Micologa Mdica Procedimientos para el Diagnstico de Laboratorio. Ed. Trillas. Mxico DF. 9. Pgina electrnica: Pub Med.

CANDIDIASIS CANDIDOSIS
Introduccin. La candidosis o candidiasis es una micosis causada por diversas especies de levaduras del gnero Candida. Cualquier tejido puede ser afectado por lo que se presentan diversos cuadros clnicos, cada uno de ellos asociado directamente al estado inmunolgico del paciente. Las candidosis de mucosas y piel son las ms frecuentes, mientras que las sistmicas son de evolucin aguda o crnica y generalmente severas. Agentes etiolgicos. Los agentes patgenos son levaduras (el estado anamorfo) del gnero Candida pertenecientes al Phylum Ascomycotina. Muchas especies se han aislado de vegetales, suelo, agua, aire, alimentos y algunas de ellas forman parte de la biota normal de la piel y membranas mucosas (boca, vagina, vas respiratorias altas, tracto gastrointestinal) de mamferos. Este gnero incluye aproximadamente 150 especies identificadas.

Microscopia electrnica de transmisin. Morfologa de Candida sp. CW = pared celular, PM = membrana plasmtica, M = mitocondria, V = vacuola, N = ncleo. Imagen: CDC.

Candida spp., son levaduras mitospricas alargadas o ligeramente redondas de 2 - 6 x 3 - 9 m que se reproducen por gemacin (blastoconidios). A excepcin de C. glabrata, el resto de las especies asociadas a candidosis pueden formar seudomicelios; C. albicans y C. dubliniensis adems son formadoras de hifas. Especies de Candida asociadas patgenas Especie C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. krusei C. lusitaniae Frecuencia 50% 15-30% 15-30% 15-30% ~1% ~1%

C. guilliermondii ~1%

C. dubliniensis

~1%

Aunque se han reportado ms de 17 especies patgenas, el 90% de las infecciones se atribuyen a: C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. parasilopsis, C. tropicalis. (Vazquez y Sobel. 2011). Epidemiologa. Las candidiasis superficiales son frecuentes, de fcil tratamiento y no atentan contra la vida del paciente, en tanto que las sistmicas de evolucin aguda o crnica son generalmente graves. La mayora de estas infecciones se originan de un foco endgeno (tracto gastrointesinal o respiratorio) aunque no se descarta la participacin de fuentes externas. La distribucin geogrfica de esta micosis es universal y ms de 70 % de ellas son producidas por C. albicans observndose un porcentaje mayor por el serotipo B. Los casos de candidiasis sistmica estn relacionados a pacientes con severas deficiencias en su sistema inmune. C. krusei y C. glabrata son habitualmente resistentes a los compuestos azlicos y su hallazgo como agentes infecciosos involucrados en enfermedades sistmicas intrahospitalarias ha aumentado en los ltimos aos. Los casos registrados de candidosis muestran que el sexo es indistinto, a excepcin de la candidosis urogenital que tiene mayor incidencia en el sexo femenino. La edad y raza de las personas son factores que, segn la clnica, no influyen en la presentacin de la micosis, la cual realmente depender del factor de inmunocompromiso asociado; sin embargo, por lo que respecta a la ocupacin aunque no es un factor de importancia, se considera que algunas actividades de las personas pueden favorecer la infeccin.

SINAVE/DGE/SALUD/Informacin epidemiolgica de morbilidad, Anuario 2009, Versin ejecutiva

Formas clnicas.

Las candidosis superficiales estn relacionadas con alteraciones en la hidratacin y cambios en el pH de la piel, boca, faringe y otros tejidos superficiales. Las formas sistmicas de candidosis son invasivas y son observadas en aproximadamente el 1% de los enfermos con SIDA avanzado, pero existen otros factores predisponentes relacionados: catteres venosos colocados por tiempo prolongado, catteres centrales, neutropenia o aplasias medulares (por drogas o invasin por otras infecciones), hiperalimentacin parenteral, administracin de antibiticos y citostsicos. El cuadro clnico es poco caracterstico y constituye una de las causas de fiebre de origen desconocido. Las autopsias han demostrado que las localizaciones ms frecuentes son los pulmones, el esfago, los riones, el hgado, el bazo y el intestino delgado y las manifestaciones clnicas dependern de la localizacin de la infeccin; entre otras se incluyen esofagitis, neumonitis, cistitis, pielonefritis y endocarditis. Bucal: Seudomembranosa. La forma aguda es la ms frecuente y predomina en los recin nacidos y ancianos; localizada en lengua, carrillos y paladar se caracteriza por una capa blanca, adherente y membranosa, de bordes difusos y dispuesta sobre una base eritematosa, cuyo sntoma es el dolor. La membrana blanca es el conjunto de clulas epiteliales descamadas, fibrina, leucocitos, seudohifas y levaduras unidos al epitelio inflamado. Los pacientes refieren prdida de la sensacin gustativa, ardor, disfagia alta y sialorrea.

Candidosis oral. Imagen: CDC.

Atrfica eritematosa o estomatitis hipertrfica. Principalmente en personas que usan dentadura postiza, el epitelio es delgado, brillante y eritematoso, se presenta macroglosia, lengua escrotal (fisurada), gingivitis, hemorragias frecuentes de las encas y queilitis angular. Hiperplsica o leucoplaquia. Localizada en el dorso de la lengua, caracterizada por una capa blanca persistente, firme, rugosa, de margen irregular y eritematoso. Asociada a estomatitis, queilitis angular (localizada en las comisuras labiales, pudindose extender a los pliegues de la cara).

Queilitis. Imagen: CDC.

Glositis romboide. Se afecta el dorso de la lengua, con atrofia de las papilas; puede ser una variante de la candidosis seudomembranosa crnica. Intertriginosa. Predomina en individuos obesos, cualquier pliegue puede estar afectado, se caracteriza por placas eritematosas, maceracin, descamacin fina, fisuras, lesiones satlites (pstulas, ppulas o vesculas). En caso de afectarse los espacios interdigitales, el signo principal es la maceracin intensa, con escamas gruesas y blancas. Vulvovaginitis. Esta forma se relaciona con el ciclo mestrual, aumentando la sistomatologa en mujeres embarazadas. La mucosa vaginal y la vulva presentan eritema intenso que puede extenderse a pliegues inguinales y perin, en la periferia de las lesiones cutneas se observan lesiones satlites. Generalmente se presenta dispareunia y leucorrea. El 75 % de las mujeres en

edad reproductiva, presenta algn episodio de vulvovaginitis por Candida y en el 33 % es reiterado. Los sntomas son los habituales: prurito, sensacin urente, disuria y dispareunia. Existe un riesgo mayor de recadas en las pacientes HIV positivas.

Candidiasis en crvis. Imagen: CDC

Balanitis. La piel del pene de individuos no circuncidados puede estar colonizada por Candida, sin evidencia de sintomatologa. En los casos leves, se caracteriza por la presencia de ppulas o pstulas localizadas al glande con discreto eritema y dolor. En los casos severos o crnicos los cambios inflamatorios son persistentes sobre el glande y el prepucio.

Balanitis. Imagen: CDC/Susan Lindsley

Candidosis del rea del paal. Es un padecimiento generalmente secundario a una dermatitis por contacto, al permanecer hmeda la zona por el contacto con la orina al no haber un cambio constante del paal. Se caracteriza por placas eritematosas, descamacin, algunas veces reas denudadas, acompaadas de ppulas o pstulas satlites. Suele haber infeccin mixta por bacterias.

Candidosis en infante. Imagen: CDC

Onicomicosis y perionixis. La infeccin de las uas por Candida se puede manifestar principalmente por onicolisis asociada a paroniquia o perionixis. En algunas ocasiones Candida puede penetrar la cara dorsal de la lmina ungueal y manifestarse por leuconiquia. En raras ocasiones se puede observar destruccin total de la lmina ungueal, con fisuras periungueales. Es frecuente que se asocie a una reaccin de perionixis con inflamacin, edema, dolor y exudado.

Candidosis ungueal. Imgenes: CDC/Sherry Brinkman

Candidiasis mucocutnea crnica. Afeccin que se origina por deficiencias de la inmunidad mediada por clulas y en la que el compromiso cutneo y ungueal es casi constante.

Esofagitis. La candidiasis esofgica es la segunda localizacin en orden de frecuencia y la causa ms comn de esofagitis en los pacientes infectados por el HIV. Los casos sintomticos producen se presenta disfagia, odinofagia, nuseas, vmito, hematemesis y dolor retroesternal. Mediante endoscopa se observan placas blanquecinas difusas o focales asociadas a una mucosa hipermica y friable, as como exulceraciones bien circunscritas; pero hay casos sin sntomas, en los que slo la endoscopa muestra lesiones. La radiografa contrastada de esfago presenta defectos de relleno, ocasionados por las mltiples ulceraciones superficiales de la mucosa. Su aspecto es muy caracterstico, llamado esfago en empedrado, aunque no es patognomnico. Los hongos del gnero Candida pueden complicar las lesiones esofgicas de otro origen como las aftas, las herpticas y las producidas por Citomegalovirus. La colonizacin del intestino por el gnero Candida es habitual en los pacientes con SIDA. Los recuentos de colonias de levaduras en muestras de materia fecal estn elevados en ms del 70% de los casos. La aparicin de diarrea, acompaada o no de fiebre en estos enfermos, es muy comn, pero resulta muy difcil establecer el papel que desempean estos hongos en la produccin de este cuadro clnico. Neumona. Es una entidad de predominio en pacientes severamente inmunocomprometidos. La afeccin pulmonar generalmente es secundaria a una diseminacin sangunea, pero tambin la candidiasis bucal puede propagarse hacia el aparato respiratorio en los enfermos HIV positivos, su frecuencia es baja pero produce en ellos traquetis, bronquitis y neumona. Los exmenes endoscpicos del aparato respiratorio superior han puesto en evidencia la propagacin de las infecciones por Candida hacia la laringe, trquea y bronquios. En las mucosas se observan seudomembranas sobre una base eritematosa y congestiva, es una de las causas de tos, uno de los sntomas ms frecuentes en los pacientes infectados por el HIV. Los estudios de autopsia han permitido comprobar que pueden tambin producir neumonitis. La evolucin de la neumona es grave y generalmente con desenlace fatal, los signos y sntomas ms frecuentemente reportados son: tos productiva, fiebre, diaforesis nocturna, disnea y estertores alveolares. Radiolgicamente se pueden observar reas de consolidacin e infiltrado intersticial difuso. Endocarditis. Es una patologa que va en aumento. Se presenta en pacientes que reciben nutricin parental por infeccin de las vlvulas cardiacas o despus de la ciruga abierta de corazn. La drogadiccin parenteral entre estos enfermos ha provocado un incremento de las endocarditis infecciosas por Candida en las cavidades derechas y en la vlvula tricuspidea, es un hecho relativamente frecuente en los adictos a drogas por va venosa, siendo Candida parapsilosis, la causa mictica ms comn. Las manifestaciones clnicas son muy similares a la endocarditis bacteriana: fiebre, insuficiencia de las vlvulas, soplo cardaco, insuficiencia cardaca derecha y tromboembolismo pulmonar. La ecocardiografa bidimensional y transesofgica permite el reconocimiento de las vegetaciones que, cuando son de gran tamao, incrementan la sospecha de endocarditis fngica. Tracto urinario. Candida es la causa del 11% de las infecciones del tracto urinario. El principal factor de riesgo es el uso de sonda urinaria. La afeccin renal es por va hematgenas a partir de un foco primario gastrointestinal. Puede

causar abscesos perinefrticos, con dao a la corteza y finalmente obstruccin renal. Es frecuente que curse con pielonefritis y fungemia secundaria. Las manifestaciones son similares a las bacterianas, caracterizadas por fiebre, dolor en el flanco y mal estado general. La funcin renal se puede deteriorar y el material fngico acumulado en la pelvis renal causa obstruccin del sistema, con consecuente anuria y falla renal. En la cistitis los principales sntomas son la urgencia urinaria, disuria y hematuria. La uretritis por Candida es una entidad muy rara e incluye sensacin de quemadura y prurito, con descarga s mucoides. En mujeres de asocia a vaginitis por Candida. Sistema Nervioso Central. Se observa como hallazgo de autopsia en el 90% de los casos con candidosis diseminada. Afecta a las meninges y al parnquima con formacin de microabscesos, abscesos parenquimatosos, vasculitis granulomatosa y meningitis. Aparentemente, el aumento en la mortalidad se debe a una hipertensin intracraneana y disminucin de la glucosa. Peritonitis. Es la complicacin que se presenta en el 3% al 10% en los pacientes sometidos a dilisis peritoneal continua ambulatoria, y en pacientes con ciruga de intestino, especialmente es secundaria a perforacin de lcera duodenal. En la mayora de los casos la peritonitis es causada por C. albicans, aunque se ha observado una tendencia mundial al aumento de las especies C. parapsilosis, C. tropicalis y C. guillermondii. Ocular. La infeccin se d por diseminacin hematgena, o secundaria a la inoculacin directa traumtica o posterior a ciruga. En la endoftalmitis, los hallazgos en el fondo de ojo son lesiones blancas, algodonosas, que se extienden al humor vtreo. Tambin se presentan dolor ocular, visin borrosa, escotomas. Si no se administra tratamiento, deja ceguera. Diagnstico de laboratorio. Examen directo en fresco de orina, lquido cefalorraqudeo, materia fecal o agregando KOH al 15% en muestras de esputo, lavado/cepillado bronquial y/o macerados de fragmentos de tejido.

Examen microscpico Imagen: CDC/Dr. Stuart Brown

en

fresco

con

KOH.

Frotis de cualquiera de los productos biolgicos mencionados, teidos con Gram. En ambas tcnicas podrn apreciarse levaduras nicas o en gemacin (blastoconidios) con o sin la presencia de seudomicelio. En frotis las estructuras

son Gram positivas. Se da mayor validez al papel patgeno de Candida, cuando se aprecian ms de cuatro levaduras por campo, cuando son observadas a un aumento de 40x y/o existe seudomicelio.

Exmen microscpico. Extendido con de Candida spp. Imagen: CDC/Dr. Stuart Brown

Gram.

Levaduras

seudofilamentos

Cultivo en agar dextrosa Sabouraud con y sin cicloheximida . Crecimiento de colonias levaduriformes, de bordes enteros, limitadas, poco elevadas y de color blanco. Crecen en un promedio de 3 a 5 das a temperatura ambiente. Al examen microscpico, se observan mltiples levaduras, redondas u ovales, nicas o en gemacin y en ocasiones formando seudomicelio. Algunas cepas de C. albicans y C. dubliniensis son resistentes a la cicloheximida. El crecimiento de colonias puras aisladas del mismo producto en cultivos consecutivos, apoya el papel patgeno de Candida.

Cultivo en agar dextrosa Sabouraud. Colonias de Candida spp. Imagen: CDC/Dr. William Kaplan

Pruebas inmunolgicas. La intradermorreaccin con candidina tiene su mayor utilidad en el seguimiento clnico del paciente y su pronstico. Por el papel comensal de Candida existe un gran porcentaje de personas positivas a la prueba. Las pruebas serolgicas (DID, CIEF, IFI, RFC, APL, ELISA) se utilizan en candidosis sistmica y granulomatosa. Algunas pruebas pueden emplearse tanto

para la bsqueda de anticuerpos como de antgenos. En el mercado se encuentra a la venta el Ensayo Inmunoenzimtico PlateliaCandida con muy buena sensibilidad y especificidad que identifica antgeno manana-circulante de Candida spp., anticuerpos contra esas mananas. Las pruebas fisiolgicas y bioqumicas ms utilizadas para identificar a Candida spp., son: Utilizacin de medios de cultivo cromognicos (agar BIGGY/Nickerson, agar Pagano-Levine, CROMO-AGARCandida, CANDI-SELECT, etc.). Formacin de seudomicelio, hifas y clamidoconidios en agar harina de maz con Tween 80.

Cultivo agar harina de maz con Tween 80. Hifas y clamidoconidios = C. albicans o C. dubliniensis. Imagen: CDC/Dr. Godon Roberstad

Formacin de tubo germinativo (filamentacin)en levaduras cultivadas en suero humano a 37C.

Prueba de filamentacin en suero. Levaduras filamentizando = Candida albicans o C. dubliniensis Imgenes: CDC/ Mercy Hospital, Toledo, OH; Dr. Brian Harrington; y CDC/ Dr. Lucille K. Georg

Formacin de clamidoconidios en agar Niger. Asimilacin de carbohidratos y compuestos nitrogenados (auxanograma: manuales y automatizados). Fermentacin de carbohidratos (zimograma). Serotipificacin. Estudios anatomopatolgicos. La citologa e histopatologa, pueden demostrar los elementos parasitarios: levaduras redondas u ovales nicas o con blastoconidios, con o sin formacin de seudomicelio, estructuras parasitarias caractersticas y que diagnostican al padecimiento. Adems de la tincin hematoxilina-eosina, se recomienda el uso de P.A.S., Papanicolau y tinciones argnticas (Gomori, Grocott o Gridley).

Corte histopatolgico de esfago. Tincin Grocott. Corte histopatolgico pulmonar. Levaduras y Levaduras y seudofilamentos de Candida spp. seudofilamentos de Candida spp. Imagen: CDC Imagen: CDC

Tratamiento. -Vinagre -Solucin -Violeta -Nistatina -Imidazoles

blanco saturada de de bicarbonato de

Tpico diludo sodio genciana

Sistmico -Anfotericina B -Fluconazol -Itraconazol -Ketoconazol El empleo frecuente de compuestos azlicos ha dado origen a superinfecciones por especies resistentes como C. krusei y C. glabrata

CRIPTOCOCOSIS
Definicin. Definicin. La criptococosis es una micosis sistmica aguda, subaguda o crnica, inicialmente pulmonar causada principalmente por Cryptococcus neoformans (vars. neoformans y grubii) y Cryptococcus gattii. La forma pulmonar es generalmente transitoria, leve y no reconocida. Las lesiones cutneas, seas o viscerales pueden presentarse durante la diseminacin de la enfermedad, pero la inclusin del sistema nervioso central con meningitis subaguda o crnica es la forma ms familiar de la micosis. Aunque el hongo tiene una amplia distribucin mundial y se encuentra de manera abundante en la naturaleza, solamente causa enfermedad grave en personas con resistencia inmunolgica muy baja. En la actualidad, la incidencia de la criptococosis es paralela a la presentada por el SIDA. Taxonoma. Reino: Fungi Phylum: Basidiomycota Orden: Tremellales Familia: Tremellaceae Gnero: Cryptococcus Especies: neoformans var. grubii, neoformans var. neoformans, gattii, albidus, laurentii Y aproximadamente, otras 35 especies ms que continuamente se estn reclasificando. Se han registrado casos raros provocados por Cryptococcus albidus, C. laurentii y C. uniguttulatus; formalmente se reconoce a C. neoformans y C. gattii, como los agentes etiolgicos de la criptococosis en mamferos.

Epidemiologa. En cuanto a frecuencia, la criptococosis se considera espordica, aunque se menciona que el nmero de casos ha aumentado exponencialmente con la aparicin del SIDA. Aunque puede ocurrir en pacientes aparentemente inmunocompetentes, su presencia est ntimamente ligada a personas con deficiencias en el sistema inmunitario. Se ha apreciado una estrecha relacin entre C. neoformans en pacientes con SIDA y C. gattii en pacientes inmunocompetentes. La criptococosis tiene una distribucin geogrfica amplia. Los casos causados por C. neoformans var. grubii predominan en lugares de clima templado, principalmente en EUA (excluyendo sur de California y Hawai) y Japn y C. neoformans var. neoformans (serotipo D) en Europa. Por otra parte, los casos provocados por C. gattii provienen principalmente de frica, Latinoamrica, Sur de EUA (California), Australia y Canad. Incidencia diferencial. No hay diferencias marcadas relacionadas a la edad, raza u ocupacin en la frecuencia de la criptococosis. La micosis es ms frecuente en hombres que en mujeres (3:1). Va de infeccin. Es area, las partculas infecciosas penetran al hospedero a travs de la inhalacin. Excepcionalmente, se presentan casos cutneos primarios, ocasionados por la entrada del agente mediante una solucin de continuidad. Morfologa. Estado anamorfo o mitosprico. La reproduccin asexual representa el estado anamrfico, el cual est caracterizado por la produccin de clulas levaduriformes gemantes (propgulos asexuales), que tpicamente desarrollan una gran cpsula compuesta por polisacridos. El arreglo de los componentes capsulares determina alguno de los cuatro serotipos de la levadura: A, B, C D. Las levaduras son redondas (4-6 m de dimetro) o en ocasiones ovaladas y excepcionalmente formadoras de seudomicelio. Tanto las levaduras madre, como los blastoconidios se caracterizan por la presencia de cpsula. Estado Teleomorfo. El estado sexual del hongo est caracterizado por la produccin de basidiosporas (propgulos sexuales). Filobasidiella neoformans es el teleomorfo de C. neoformans y F. bacillispora, lo es de C. gattii. El gnero Filobasidiella es un basidiomiceto, con dos tipos sexuales: "a" y "alfa" caracterizados por tener el micelio hialino, consistente en hifas dicariticas y un basidio alargado, portando basidiosporas ssiles y en cadena (gemacin baspeta).

Cryptococcus neoformans. Cryptococcus albidus. Imagen: L. R. Levaduras encapsuladas. Castan, Imaagen: CDC/ Leanor Haley Facultad de Medicina, UNAM

Factores de virulencia. Las caractersticas ms estudiadas sobre C. neoformans son la presencia de la cpsula polisacrida y la produccin de melanina. El polisacrido capsular puede: Inhibir la produccin de ciertas linfocinas provocando respuestas tanto celular como humoral muy dbiles, enlazar e inmovilizar parcialmente a los anticuerpos dirigidos contra la pared celular y la cpsula del hongo y adems, enmascarar a los anticuerpos. La presencia de la melanina funciona como un escudo que protege al hongo contra: anticuerpos del hospedero, agentes oxidantes y la anfotericina B. Otros parmetros que pudiesen estar relacionados con la patogenicidad de este hongo son:el tipo sexual, la biosntesis de adenina, produccin de manitol y ureasas y presencia de miristoil-transferasas. Formas clnicas. Pese a la ocurrencia ubicua de Cryptococcus neoformans, no es frecuente que se desarrolle una enfermedad clnicamente importante en el hombre. Las manifestaciones mas severas de la micosis y su frecuencia estn asociadas a una seria deficiencia inmunitaria local o sistmica del paciente. Por consiguiente, la criptococosis es ms frecuente en personas con enfermedades como SIDA, Hodgkin, leucemia, linfosarcoma, diabetes mellitus y en pacientes con terapias prolongadas con esteroides. Criptococosis pulmonar. Generalmente, las lesiones pulmonares se encapsulan y sanan. La criptococosis pulmonar crnica ha sido reportada ocasionalmente. Las manifestaciones clnicas no son especficas; los principales signos y sntomas son: tos y escaso esputo mucoide con o sin hemoptisis, febrcula, malestar general y prdida de peso. Un estado inmunolgico deficiente puede determinar el que las levaduras se diseminen silenciosamente a travs del torrente sanguneo a otros rganos, principalmente hacia sistema nervioso central. Criptococosis del sistema nervioso central (SNC). Las manifestaciones corresponden a una meningitis (el cuadro ms frecuente en inmunodeprimidos), meningoencefalitis o lesiones focales con cefalea intermitente. Aunque el resultado usualmente es insidioso y el curso crnico, el paciente puede desarrollar sbitamente vrtigo, cefalea frontal severa, temporal o postorbital y vmito. El curso agudo y severo puede indicar la presencia de lesiones cerebrales de rpida diseminacin. Los datos clnicos corresponden a los de una lesin intracraneal extensa o meningitis cerebroespinal con fiebre elevada, rigidez de nuca (moderada). Cabe mencionar que el meningismo solo es aparente en un 30% de los sujetos. El paciente puede estar irritable o aptico, incoherente o comatoso. Los reflejos de rtula y taln pueden estar disminudos pero algunos pacientes muestran hiperreflexia. Puede estar presente papiledema importante que requiere de frecuentes drenajes espinales para prevenir un dao ptico irreversible. Pueden ocurrir ambliopa, diplopa, estrabismo, nistagmus, fotofobia, neurorretinitis, hemorragia retinal y atrofia del nervio ptico. La duracin de la criptococosis del SNC vara de pocos meses a 15 - 20 aos, aunque el curso usual es rpido y marcado por una deterioracin progresiva. En la mayora de los casos crnicos, hay perodos de remisin y eventualmente se presenta la recurrencia a la enfermedad progresiva. Las lesiones focales por Cryptococcus se manifiestan hasta en1/5 parte de los pacientes con SIDA. Dan lugar a datos de una masa ocupativa, tales como

fiebre, dolor de cabeza, convulsiones, hemiparesia y estado mental alterado. Critptococosis cutnea. Cursa generalmente de forma simultnea con una infeccin sistmica y precedida por una infeccin respiratoria, pero existen casos que han sido diagnosticados sin una lesin pulmonar preexistente. Las lesiones cutneas consisten en infiltraciones drmicas que crecen lentamente con contornos a menudo fijos, ocasionalmente fluctuantes, semejantes al eritema nodoso. Los ndulos cutneos ulcerativos de color rojo-azulado que aparecen posteriormente pueden presentar configuraciones muy variadas y tener aspecto acneiforme, como ppulas y pstulas o abscesos subcutneos con superficies irregulares y granulomatosas con ulceracin, presentando a menudo infiltracin e induracin. Las lceras pueden ser solitarias o mltiples, en ocasiones con apareciencia de carcinoma o goma. Las lesiones en las mucosas no estn consideradas como sitios primarios de inoculacin, a menos que exista linfoadenopata regional, pero es factible la diseminacin hematgena o extensin de una lesin cutnea. Las lesiones mucosas oronasales son nodulares, granulomatosas o lceras superficiales. Criptococosis sea. Las lesiones ocurren en alrededor del 10% de los casos reportados. Se diseminan lentamente sin proliferacin periosteal, pero frecuentemente hay osteolisis con diseminacin a piel por extensin o seguida de una exploracin quirrgica, con multiplicacin del hongo que contribuye a la secrecin de pus. Criptococosis visceral. Cualquier rgano o tejido del cuerpo es susceptible de invasin. Las Lesiones granulomatosas son habitualmente sintomticas, con parecido histolgico a cncer maligno. Las lesiones del ojo incluyen papiledema, uveitis, retinitis y queratitis. La endocarditis es una manifestacin rara. Diagnstico de gabinete. Radiologa torcica. Aunque las caractersticas radiolgicas de la criptococosis pulmonar son variadas, la mayora de los autores sugieren bsicamente tres tipos de patrones: masas, consolidacin de espacios areos y opacidades bilaterales y mltiples. Las masas pulmonares pueden presentarse como ndulos mltiples, pero lo habitual son ndulos solitarios tpicamente localizados en la periferia del pulmn, de tamao variable (de milmetros a varios centmetros de dimetro). De forma muy espordica se presenta cavitacin dentro de las consolidaciones. Se asocia linfoadenopata, que puede ser masiva. El derrame pleural no es una manifestacin comn. El patrn de pequeos ndulos bilaterales y mltiples u opacidades reticulonodulares difusas se asocia con la diseminacin de tipo sistmico y son ms frecuentes en individuos inmunocomprometidos, en los cuales se aprecian cavitaciones, adenopatas y derrame pleural. Neuroradiologa. La mayora de los pacientes con criptococosis en SNC no presentan habitualmente anormalidades en la tomografa computada (TC); sin embargo, algunas de las imgenes observadas en TC, resonancia magntica (normal y con pulsos T2), han mostrado: hidrocefalia, aumento menngeo extenso, obliteracin del cuarto ventrculo, granuloma intraventricular, edema rodeando a la fisura de Silvio, aumento del lbulo frontal y occipital, cuerpo calloso, cerebelo y plexo coroide. Las imgenes muestran mltiples lesiones nodulares hipodensas y/o pequeas calcificaciones dispersas. Con menor

frecuencia se observan alteraciones en los ganglios basales, tlamo y mdula espinal. Radiologa msculo-esqueltica. Las lesiones son de tipo osteoltico con mrgenes discretos con poca o ninguna reaccin periosteal. La periosteitis es limitada. Radiologa abdominal. Las imgenes, compatibles con una hepatitis son variables, corroboran la hepatomegalia y presentan ecogenicidad heptica disminuda. La sonografa y TC ayudan en la identificacin de masas en lesiones biliares. El urograma, puede revelar lesiones en prstata. Diagnstico de laboratorio. El lquido cefalorraqudeo es el espcimen en donde con mayor frecuencia se hace el diagnstico de criptococosis; sin embargo otros productos como esputo, pus, orina, material fecal y muestras de tejido tambin pueden ser analizados. Examen directo en fresco con tinta china o nigrosina. El tamao de C. neoformans/C. gattii (4 20 m de dimetro) permite una fcil observacin con tincin negativa, y ayuda a diferenciar al hongo de los linfocitos con los cuales algunas veces es confundido. Este estudio en fresco solo requiere agregar tinta china al producto patolgico, lo que revela una clara aureola, imagen debida a la cpsula, en torno a las clulas de Cryptococcus. Muy ocasionalmente pueden observarse seudomicelios. Ante un examen directo negativo, es de gran utilidad centrifugar el lquido cefalorraqudeo o la orina, a 3000 rpm/10 min, reservando el sedimento para su examen al microscopio y cultivo. El esputo y el pus, pueden mezclarse con una solucin al 10% de hidrxido de sodio antes del examen. En un especimen apropiadamente preparado, las clulas del pus y desechos celulares digeridos delinean la cpsula, la cual es resistente al hidrxido. En un fragmento de tejido macerado, sin digestin preliminar, la cpsula es prominente. Cultivo. Cryptococcus neoformans es fcil de cultivar en los medios convencionales (Sabouraud dextrosa, malta dextrosa, papa dextrosa), adicionados con cloranfenicol y sin cicloheximida. Los cultivos se mantienen a 30C y a 37C, al menos durante una semana. El cultivo levaduriforme es inicialmente blanco, pero posteriormente se torna beige y marrn-amarillo. Si las levaduras poseen grandes cpsulas, esto se ver reflejado en la presentacin de una morfologa colonial de aspecto brillante, mucoide y escurrente; por el contrario, si el material capsular es escaso, la morfologa macroscpica se traducir en colonias secas y opacas. El medio de Nger (Staib agar), es aconsejable como primocultivo, sobre todo en los casos del aislamiento del hongo a partir de especmenes muy contaminados, como esputo o materia fecal. En este medio, las colonias de C. neoformans crecen de color marrn obscuro, distinguibles de otras levaduras como Candida spp, Trichosporon spp o Rhodotorula spp.

Cryptococcus neoformans. Cultivo agar Cryptococcus neoformans. Derecha: dextrosa Sabouraud. Imagen: L. R. Ureasa +. Castan, UNAM Imagen: E. Snchez Paredes, UNAM

Bioqumica. C. neoformans/C. gattii, comparten con el resto de los miembros del gnero, las siguientes caractersticas: son levaduras ureasa positivos, no reductores de nitratos a nitritos, no fermentadores de azcares, pero son las nicas especies que crecen bien a 37C y manifiestan la presencia de laccasas (productoras de melanina) cuando crecen sobre sustratos que contienen compuestos polifenlicos como el agar Nger o el agar-DOPA. C. neoformans se diferencia con facilidad de C. gattii pues en agar CGB es sensible a la Lcanavanina y no utiliza la glicina como nica fuente de carbono y nitrgeno, asimila la D-prolina y sus ureasas son resistentes a la accin del EDTA; C. gattii presenta las propiedades inversas.

Crecimiento en agar Nger a 25C. Se observa produccin de pigmento melnico que da un color marrn obscuro a las colonias de C. gattii y C. neoformans. Imagen: E. Bazn-Mora, UNAM.

Crecimiento en agar CGB (canavaninaglicina-azul de bromotimol), til para diferenciar a los agentes etiolgicos de la criptococosis: C. neoformans (Cn) y C. gattii (Cg). Imagen: LR Castan-Olivares, UNAM.

Serologa. Las pruebas tradicionales, tales como la identificacin de anticuerpos fluorescentes, hemaglutinantes y fijadores del complemento, han sido poco satisfactorias debido a que la produccin de anticuerpos es muy dbil; en cambio, el polisacrido capsular es demostrable en los productos patolgicos (especialmente en lquido cefalorraqudeo, suero y orina) durante fases activas de la micosis. Por lo anterior, la prueba de aglutinacin con ltex sensibilizado

con anticuerpos anti-Cryptococcus, es la prueba diagnstica de eleccin, debido a su alta sensibilidad y especificidad para reconocer al antgeno polisacrido. La prueba de aglutinacin con ltex tambin se correlaciona con los ascensos y descensos de los ttulos de anticuerpos durante el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. La prueba de aglutinacin con ltex es til para efectuar el diagnstico, e identifica a los diferentes serotipos (A, B, C y D) que conforman al complejo C. neoformans/C.gattii. Tratamiento. De manera general la criptococosis pulmonar y la curacin o escisin de las lesiones drmicas sin una recurrencia subsecuente, tienen buen pronstico. Por el contrario, la diseminacin de la criptococosis visceral y cerebro-menngea tienen un pronstico pobre. La criptococosis del sistema nervioso central es una enfermedad fatal si no es tratada. La criptococosis crnica de curso letal est marcada por intervalos de remisin y exacerbacin y la evaluacin de la terapia es difcil e incierta. Actualmente, la anfotericina B y el fluconazol son las nicas drogas disponibles con eficacia probada. Estn indicadas en todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central y sitios de diseminacin. La anfotericina B debe ser administrada intravenosamente a dosis que van de 0.25 a 0.75 mg/kg de peso. El medicamento debe ser disuelto en suero glucosado 5% y protegerse de la luz. Se administra cada tercer da por goteo lento. La dosis se mantiene durante una semana y si el paciente no muestra reacciones colaterales, es posible incrementarla hasta una dosis mxima de 30 40 mg. Para evitar los efectos colaterales es recomendable administrar analgsicos, antihistamnicos, hidrocortisona y heparina. Adems debern valorarse pruebas de funcionamiento heptico y renal. El fluconazol se administra a dosis de 50 150 mg/da/VO. Los mejores resultados (en el 85% de los pacientes) se obtienen al combinar los esquemas teraputicos de anfotericina B con fluconazol. Aun cuando las nicas lesiones estn en piel o membranas mucosas, el tratamiento tpico (nistatina, anfotericina B o derivados del imidazol) se combina con el tratamiento sistmico. El itraconazol se ha empleado como profilctico. La 5fluorocitosina es tambin un frmaco til, sin embargo, en Mxico no se dispone de l. Control y prevencin. Entre los patgenos oportunistas causantes de infecciones graves, Cryptococcus neoformans es uno de los agentes ms importantes. Antes de la era VIH, la criptococosis era una enfermedad rara, pero actualmente es una de las causas ms comnes de meningitis en pacientes con SIDA. An cuando datos recientes indican que, con la introduccin de terapia antirretroviral altamente activa, los casos de criptococosis han disminudo, los pacientes con SIDA siguen considerados como poblacin de riesgo en la adquisicin de la micosis, principalmente aquellos cuya cuenta linfocitaria de CD4 es menor a 50 clulas/ml. Debido a que Cryptococcus se encuentra distribudo ampliamente en la naturaleza y que la va de infeccin es respiratoria, se hace difcil poner en prctica alguna estrategia de control y prevencin, pero tomando en cuenta que el paciente inmunosuprimido es el ms afectado podran tomarse algunas medidas como el evitar el contacto o la convivencia con aves (canarios, pericos australianos, palomas, otros)

ASPERGILOSIS
El gnero Aspergillus comprende alrededor de 180 especies, son hongos filamentosos, hialinos y ubicuos. Se reproducen asexualmente por conidias que se originan de grupos de filides localizadas en un ensanchamiento terminal del conidiforo (vescula) (Figura 1).

Figura 1. Estructuras de reproduccin asexual de Aspergillus sp. Cabeza aspergilar donde se observa el conidiforo, vesculas, filides y cadenas de fialoconidias, estructuras todas ellas que intervienen en la reproduccin asexual de los hongos de este gnero.

En estos hongos se ha descubierto su fase de reproduccin sexual y se ubican dentro de la divisin Ascomycota. Son organismos heterotlicos y la unin de hifas de sexo diferente origina la formacin de ascas que contienen ascosporas, tanto las ascas como las ascosporas estn contenidas en un cuerpo fructfero que puede ser redondo y cerrado que se conoce como cleistotecio, o bien, puede tener forma de pera llamado peritecio (Figura 2). Aunque conocer la forma de reproduccin sexual es de gran utilidad para estudios taxonmicos, fisiolgicos y de reproduccin, las enfermedades causadas por estos hongos se presentan cuando el hongo se reproduce asexualmente. Los hongos de este gnero, tienen gran potencial bitico y son degradadores activos del material orgnico y en consecuencia muy tiles en la ecologa del planeta. Sin embargo, causan enfermedades en el humano y animales por tres mecanismos diferentes: a) Hipersensibilidad. Esta puede ser congnita y en estos casos Aspergillus slo acta como lo haran otros antgenos ambientales por ejemplo, polvo o plenes ocasionando desde una rinitis alrgica, hasta un asma crnico severo, los pacientes tienen concentracin elevada de IgE. En otros casos, las personas pueden hacerse hipersensibles a los hongos de este gnero, si trabajan en sitios con altos niveles de contaminacin por el agente, como puede ocurrir en los silos donde se almacenan granos en malas condiciones de humedad y temperatura, en estos casos se incrementa la concentracin de IgG. b) Intoxicacin por ingesta de metabolitos fngicos (micotoxicosis). En estos casos, substancias como las aflatoxinas producidas durante el crecimiento de A. flavus cuando se desarrolla abundantemente sobre alimentos, puede causar

daos a diversos rganos, an cuando al momento de la ingesta, el hongo ya no est presente. Se ha demostrado el potencial hepatotxico y cancergeno de muchos metabolitos como las aflatoxinas y ocratoxinas de diversas especies de Aspergillus; y otras como la gliotoxina en estudios de laboratorio ha mostrado tener un efecto inmunosupresor. c) Invasin (micosis). El sufijo osis se refiere a enfermedad o invasin, como en todas las infecciones, se substituye la ltima slaba por el sufijo y entonces cuando decimos aspergilosis nos referimos a la invasin de tejidos y rganos por hongos de este gnero. Los hongos del gnero Aspergillus, son capaces de invadir porque producen diversas enzimas inducidas como lipasas o proteasas, elastasas o DNAsas. A pesar de la diversidad de substancias potencialmente patgenas, las infecciones humanas generalmente requieren de factores predisponentes, entre los ms importantes tenemos los que se muestran en el cuadro 1.

Figura 2. Reproduccin sexual y asexual de Eurotium rubrum. En este caso, las ascas y ascosporas se encuentran dentro de un cleistotecio. (Figura 278. Tomada de Herrera T, Ulloa M. El Reino de los Hongos 2. Edicin. Fondo de Cultura Econmica-UNAM. Mxico 2003).

A continuacin se describirn las principales formas clnicas de esta infeccin: Aspergilosis pulmonar. Aspergiloma. Con este trmino se refiere la formacin de una masa fngica en los pulmones de personas que tienen cavidades formadas previamente sin la participacin de Aspergillus. Esto es, puede tratarse de pacientes que tiempo atrs sufrieron una tuberculosis cavitaria de la que incluso pueden haber sanado, sin embargo, si por accidente conidias de Aspergillus se depositan en la cavidad, entonces el hongo formar una masa fngica que ocupara todo el espacio existente y posteriormente ocasionar inflamacin y erosin de las paredes de la cavidad que se manifestara clnicamente como hemoptisis. En las radiografas o tomografas se observar una masa redonda u ovoide en campos pulmonares que no presenta niveles hidro-areos (Figura 3).

Figura 3. Aspergiloma en el rea central del campo pulmonar derecho. El paciente haba presentado tuberculosis 5 aos antes con resolucin de la infeccin. Dr. LJ Mndez Tovar.

Figura 4. Paciente femenina con aspergilosis pulmonar invasiva que presenta infiltrados difusos que afectan ambos campos pulmonares. Dr. LJ Mndez Tovar.

Un diagnstico diferencial importante en los estudios radiolgicos de estos pacientes es la presencia de cncer pulmonar. En estos casos, los pacientes generalmente no estn inmunosuprimidos al momento de presentar el aspergiloma, sin embargo, si se provocan lesiones de un gran vaso, los pacientes pueden fallecer. Aspergilosis invasiva. Se presenta en pacientes con inmunosupresin severa como son los leucmicos, cancerosos o personas con tratamiento esteroideo de larga duracin, en estos pacientes los macrfagos alveolares son incapaces de eliminar las conidias que aunque en escasa cantidad habitualmente llegan a las vas respiratorias inferiores, entonces, stas se desarrollan formando filamentos dentro del parnquima pulmonar provocando mltiples focos invasivos generalmente pequeos pero diseminados. Los pacientes presentan sintomatologa de una neumona: disnea, tos, hipertermia y diaforesis. En las placas de rayos x, se observan infiltrados diseminados no caractersticos (Figura 4). Queratitis aspergilar. Se presenta casi siempre como consecuencia de un traumatismo ocular con material vegetal contaminado con Aspergillus. La lesin inicialmente se manifiesta como un cuadro de conjuntivitis que se agrava pudiendo ocasionar perforacin corneal y prdida del ojo afectado. Aspergilosis cutnea. Generalmente se presenta en pacientes con quemaduras de 2 o 3er grado en quienes el rea afectada denudada, con restos celulares y exudado rico en protenas, carbohidratos y lpidos se convierte en un excelente medio de cultivo

para conidias del ambiente que puedan caer y desarrollarse. En estos pacientes el pronstico es bueno ya que la infeccin desaparece utilizando simplemente medidas higinicas. En algunos pacientes las infecciones cutneas se presentan por diseminacin por va sangunea de infecciones en otros sitios, en ellos, la infeccin generalmente es grave y muchas veces mortal. Sinusitis. Se presenta en pacientes con infecciones bacterianas frecuentes, se asocian al uso de antiinflamatorios o vasoconstrictores tpicos o sistmicos combinados con antibacterianos de amplio espectro. Tambin pueden ocurrir en personas sin factor predisponente personal, pero que habiten en reas con clima tropical. La sintomatologa es la de un cuadro tpico de sinusitis con hipertermia, cefalea, dolor de la cara, sensacin de pesadez de la cabeza, conjuntivitis y rinorrea. El tratamiento en estos casos adems del antimictico puede requerir de una limpieza quirrgica. En algunos pacientes hongos de este gnero pueden desarrollarse formando verdaderas masas tumorales (aspergilomas) en los senos nasales o paranasales. En estos casos ocasionan lesiones destructivas y en las piezas quirrgicas es posible observar los micelios muchas veces combinados con conidias. Otitis externa. Generalmente hay el antecedente de uso de prtesis auditivas, las que ocluyen al conducto auditivo externo (CAE) forman un nicho de elevada temperatura y humedad propicio para el desarrollo de Aspergillus spp. Los pacientes refieren hipoacusia y prurito. La exploracin clnica asistida con otoscopio generalmente muestra el CAE revestido por una colonia del agente causal. La eliminacin de la infeccin puede dificultarse si no se retira la prtesis al menos temporalmente. Otros rganos. Los hongos de este gnero tienen capacidad de invadir cualquier rgano como: corazn, rin, hgado o piel. Estos pacientes generalmente presentan una inmunosupresin severa y pueden morir a consecuencia de la micosis. Diagnstico. Microbiolgico. Si hay exudados se debe hacer examen directo, frotis y cultivo. El examen directo aclarado con hidrxido de potasio o teido con un colorante simple, en ocasiones permite visualizar las hifas hialinas y septadas y las cabezas aspergilares (Fig. 5a).

Figura 5a. Izquierda. Examen directo de aspirado bronquial en un paciente con aspergilosis pulmonar invasiva, se observan filamentos hialinos septados. Derecha. Examen directo de exudado de senos nasales de un paciente con sinusitis donde se observa restos celulares y cabezas aspergilares. Dr. LJ Mndez Tovar.

En el frotis teido con Gram, observamos los filamentos septados de aproximadamente 5 a 7 m de dimetro, ramificados en ngulo de 45. Las estructuras micticas, generalmente se tien de manera irregular (Figura 5b).

Figura 5b. Frotis de aspirado bronquial teido Gram. Se observan filamentos septados y ramificaciones en ngulos cercanos a 45 sugieren infeccin por Aspergillus Dr. LJ Mndez Tovar.

con las que sp.

Aunque los especimenes deben sembrarse en medio de agar dextrosa Sabouraud (ADS) simple y ADS con antibiticos, este gnero de hongos es sensible a la cicloheximida, por lo que slo se desarrolla sobre ADS simple. El estudio macroscpico y microscpico de las colonias generalmente permite identificar a los tres principales agentes de esta infeccin que son: A. fumigatus, A. niger y A. flavus (Figuras 6 8).

Figura 6. Morfologa de A. fumigatus. Colonia plana, de aspecto aterciopelado, de color verde olivo con la periferia con un halo claro. El estudio microscpico teido con azul de algodn permite visualizar cabezas aspergilares con filides que slo ocupan la parte superior de la vescula, las conidias son incoloras y miden 2 a 3 m. Dr. LJ Mndez Tovar.

Figura 7. Aspergillus flavus. El primoaislamiento (izquierda) generalmente es verde amarillento, en resiembras de cultivos puede adquirir un color biege o amarillento (centro). El estudio microscpico muestra filides dispuestas en toda la superficie de la vescula del conidiforo. Dr. LJ Mndez Tovar.

Figura 8. Aunque el nombre A. niger sugiere color negro por el aspecto macroscpico de las colonias, las hifas son incoloras (hialinas). El color negro se debe a las conidias en la superficie del cultivo que son oscuras y cuyo dimetro que puede ser hasta de 4 m. La vescula est rodeada de filides por lo que los contornos de la misma no se pueden observar, este color de conidias y la disposicin de las filides en los 360 son caractersticos de esta especie. Dr. LJ Mndez Tovar.

MUCORMICOSIS
Introduccin. Con este trmino, nos referimos a un grupo de micosis causadas por hongos del orden Mucorales. La mayora de los casos se presenta en personas con factores de oportunismo severos como diabetes mellitus descompensada, leucemia, o cncer. Son infecciones graves que pueden causar la muerte; las variedades clnicas ms frecuentes son: rinocerebral, pulmonar, digestiva y cutnea primaria. Las infecciones causadas por hongos del orden Mucorales, generalmente se adquieren por va respiratoria ya que las esporas de los hongos se encuentran en el ambiente, aunque en las formas cutneas primarias, la infeccin se adquiere por solucin de continuidad. La primera descripcin de este padecimiento aparece en el siglo XIX cuando Platauf describe un cuadro de micosis mucorina. Posteriormente se describieron algunos casos ms y aunque habitualmente no se lograba aislar al agente, debido a las caractersticas morfolgicas de los filamentos observados en los tejidos, estas infecciones fueron llamadas mucormicosis, aunque actualmente las casusticas mundiales demuestran que Rhizopus es el gnero que causa el mayor nmero de infecciones. Los agentes etiolgicos pertenecen al Phylum Zygomycota que, en opinin de los expertos, son los hongos filamentosos ms primitivos (Figura 1). Los organismos de esta Phyla tienen filamentos gruesos de hasta 30 m de dimetro, son hialinos y tienen muy pocos septos o carecen de ellos. La reproduccin puede ser asexual por medio de esporas muchas veces originadas en cuerpos globosos llamados esporangios; o bien, sexual por medio de cigosporas. (Figura 2). Los mucorales son organismos saprofitos, es decir, se alimentan de material orgnico en descomposicin. El potencial de reproduccin (potencial bitico) de estos organismos es muy elevado: algunos investigadores aseguran que si todos los mucorales que existen en la tierra sobrevivieran y se reprodujeran durante 24 horas, la superficie del planeta se cubrira por una capa de 3 metros de espesor en un solo da. Los mucorales son aerobios pero pueden sobrevivir en condiciones microaeroflicas, y como todos los hongos se nutren por absorcin. La mayora de mucorales se desarrollan bien a temperaturas de 30 a 40C.

Figura 1. Clasificacin taxonmica de los agentes etiolgicos de mucormicosis.

Epidemiologa. La mucormicosis se presenta en todo el mundo y como otras muchas infecciones por hongos de bajo poder patgeno, requiere de factores debilitantes en el hospedero; de acuerdo a la variedad clnica entre las condiciones actuales que favorecen el desarrollo de esta infeccin tenemos: diabetes mellitus descompensada, leucemias, tratamiento con antiinflamatorios esteroideos, transplantes de rganos, aplicacin de deferoxamina, tratamientos prolongados con cido acetl saliclico, y en aos recientes tambin se han publicado casos de mucormicosis asociadas a SIDA. Las infecciones cutneas primarias se asocian con quemaduras o abrasiones extensas de la piel. En una revisin de casos de micosis graves de 1995 a 2005 en el Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXI, IMSS, la mucormicosis ocup el primer lugar de frecuencia de micosis oportunistas por hongos filamentosos. La variedad clnica ms frecuente fue la invasin rinocerebral y fue la causa de muerte en 40% de los pacientes afectados. (Cuadro 1).

Figura 2. Esporangio de un mucoral. La estructura globosa en el extremo contiene esporangiosporas (flecha), que miden 3 - 5 m; estas penetran por va respiratoria pudiendo alcanzar bronquiolos y an el parnquima pulmonar. Imagen: Dr. Luis Javier

Mndez Tovar.

Variedades clnicas. La mucormicosis puede ocasionar: 1) Lesin rinocerebral; 2) Invasin pulmonar; 3) Invasin digestiva y 4) Infeccin cutnea. Cada una de ellas tiene diferente evolucin y los factores predisponentes son diversos. 1) Mucormicosis rinocerebral. Generalmente se asocia a diabetes mellitus mal controlada, en la que los pacientes desarrollan cuadros de cetoacidosis. Estos pacientes generalmente presentan desnutricin, fallos renales, alteraciones nerviosas y visuales adems de deshidratacin e hipertermia. Fisiopatogenia. En personas normales, las esporas de mucorales que llegan a las vas respiratorias se adhieren al moco nasal y son eliminadas ya sea por deglucin o estornudos; si existe alguna herida en las mucosas, los neutrfilos polimorfonucleares fagocitan y destruyen las estructuras fngicas en unos minutos. En los diabticos descompensados, las mucosas estn secas por lo que las esporas permanecen y se adhieren al tejido. Estudios realizados con Rhizopus arrhizus han demostrado que los cuerpos cetnicos presentes en estos pacientes son metabolizados con gran facilidad y favorecen el desarrollo in situ de los agentes. La hipertermia que generalmente presentan los diabticos aunada a la gran cantidad de glucosa en tejidos y exudados proporciona condiciones inmejorables para el rpido desarrollo de las estructuras filamentosas que primero se unen a los vasos sanguneos y posteriormente los penetran obstruyndolos completamente en unos cuantos das, ocasionando extensas reas de necrosis. Estudios recientes demuestran que Rhizopus sp. se ahiere a clulas endoteliales y les causa lesin an estando muerto el hongo. La importancia de este hallazgo de investigacin an no se ha establecido en los cuadros de mucormicosis rinocerebral. Evolucin clnica. La enfermedad es de evolucin aguda y se considera que sin tratamiento las personas mueren en 15 o 20 das, sin embargo, existen escasos reportes de pacientes con hasta dos aos de evolucin. Generalmente se afecta ms intensamente una mitad de la cara, aunque en algunos casos es difcil distinguir de que lado se inici la patologa. Una vez que los mucorales se adhieren e invaden los vasos, en rostro, generalmente aparece una celulitis que en dos o tres das se transforma en necrosis (Figura 2). Las afecciones localizadas en paladar muchas veces pasan desapercibidas hasta que se presenta una franca necrosis que destruye el paladar duro (Figura 3). El hongo invade cavidad orbitaria o asciende al encfalo utilizando los orificios de salida del nervio olfatorio de la lmina cribosa del etmoides, y en dos o tres das ms se afectan los nervios craneales III, IV, VI y posteriormente todos los dems. Las infecciones bacterianas agregadas son una constante e incluso hay casos de demodecidosis subcutneas en las reas de necrosis.

Figura 2. Imgenes de una paciente de 16 aos tomadas con 96 horas de diferencia. En la segunda se observa necrosis, equimosis y ptosis palpebral. La paciente murio 4 das ms tarde con extensa destruccin de la masa enceflica. Imgenes: Dr. Luis Javier Mndez Tovar.

Figura 3. Lesin en paladar duro manifestada por coloracin negruzca, detectada durante una visita para control odontolgico. Imagen: Dr. Luis Javier Mndez Tovar.

Cuadro 1. Micosis sistmicas diagnosticadas en el Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI, IMSS entre 1996 y 2005.

Diagnstico. - Biopsia. Aunque permite visualizar perfectamente a los agentes micticos, debido a su tardanza no debe ser el examen empleado como base para el diagnstico, aunque desde luego, es necesario realizarlo en todos los casos para completar el estudio del paciente. Las tinciones empleadas pueden ser las de hematoxilina-eosina, cido peryodico de Schiff o impregnacin argentica de plata (Figura 5).

Figura 5. Biopsia teida con H-E. Se aprecian Figura 4. Examen directo con KOH 15% del filamentos sin septos (flecha) y extensa exudado de un paciente con mucormicosis (400X). destruccin tisular. Las estructuras redondas Imgenes: Dr. Luis Javier Mndez Tovar, C.M.N. corresponden a filamentos cortados Siglo XXI. transversalmente.

- Cultivo. Los especmenes obtenidos por raspado, biopsia o piezas quirrgicas, despus de disgregarlos adecuadamente, se deben sembrar en medios de agar dextrosa Sabouraud (ADS) simple y ADS adicionado con antibiticos. La positividad del cultivo es cercana al 50%; este procedimiento no es diagnstico, pero en caso de desarrollo permite determinar el gnero y especie del agente

etiolgico de los casos probados por examen directo o biopsia. Se observan colonias de crecimiento rpido que en habitualmente en 72 horas han llenado por completo los tubos, los filamentos son gruesos y los esporangios se pueden observar a simple vista como puntos negros sobre el cultivo (Figura 6).

Figura 6. Cultivo de Mucor sp. desarrollado sobre ADS. Ntese la abundancia del micelio que llega hasta el borde el tubo en un cultivo de 5 das de desarrollo a 37C. Imagen: Dr. Luis Javier Mndez Tovar.

- El examen microscpico del cultivo permite determinar el gnero, la clasificacin de la especie generalmente requiere la realizacin de microcultivos. Los principales agentes de mucormicosis: Rhizopus sp, Mucor sp y Absidia sp. Se distinguen por la existencia y disposicin de unas estructuras de fijacin al sustrato llamadas rizoides. En Rhizopus sp, los rizoides se encuentran exactamente debajo del esporangio, en Absidia sp, los rizoides se encuentran en el filamento (estoln) que une dos grupos de esporangios; y finalmente, los hongos del gnero Mucor carecen de rizoides. (Figura 7). Otros agentes etiolgicos de mucormicosis como Syncephalastrum sp, Cunninghamella sp, o Sakseanea sp tienen esporangios tan diferentes que no tenemos que recurrir al tipo o presencia de rizoides para distinguirlos (Figura 8).

Figura 7. A la izquierda se observas una preparacin de Rhizopus. En la parte inferior del esporangio se aprecian estructuras semejantes a races (rizoides). En la figura de la derecha se observan filamentos y esporangios sin rizoides en un cultivo de Mucor sp. Imgenes: Dr. Luis Javier Mndez Tovar.

Figura 8. Aspecto microscpico de un cultivo de Syncephalastrum sp. 400X. Se observan vesculas a partir de las que se originan estructuras alargadas dispuestas como ptalos de flores (merosporangios) que contienen las esporas del agente. Imagen: Dr. Luis Javier Mndez Tovar.

2) Mucormicosis pulmonar. Se presenta principalmente en pacientes con leucemia, en quienes los macrfagos alveolares no eliminan las esporangiosporas que llegan hasta vas respiratorias inferiores. La patologa es de evolucin ms lenta que la rinocerebral; sin embargo, los pacientes sin tratamiento adecuado fallecen en alrededor de 30 das, generalmente debido a la invasin de un gran vaso mediastinal. Los pacientes presentan tos productiva y en algunos casos hemoptisis, hipertermia, dolor pleural intenso, disnea. El estado general del paciente se deteriora rpidamente, hay alteracin en el intercambio gaseoso con modificaciones importantes en los valores de gasometra. Los estudios radiolgicos muestran imgenes de neumona, abscesos, consolidacin lobar o segmentaria. Diagnstico: Aspirado bronquial o tejido obtenido por biopsia por broncoscopia o ciruga. Al igual que otras formas de mucormicosis se hace examen directo, frotis y cultivo, si el espcimen es tejido, se debe realizar adems de la tincin con hematoxilina eosina, una tincin especial para hongos como el cido peryodico de Schiff o impegnacin argntica de plata. 3) Mucormicosis digestiva. Se presenta en pacientes con desnutricin de II o III grado quienes habitualmente tienen una dieta pobre basada en carbohidratos. Los pacientes con estos grados de desnutricin presentan con gran frecuencia parasitosis intestinales asociadas que pueden favorecer la invasin del hongo en el tejido del tubo digestivo y a partir de ah alcanzar otros organos de la cavidad abdominal. La muerte en estos pacientes ocurre casi siempre por septicemia debida a perforacin intestinal, y la sobrevida sin tratamiento se calcula en 60 das. 4. Mucormicosis cutnea. Puede presentarse en pacientes con inmunidad normal y el principal factor predisponente son quemaduras o abrasiones extensas de la piel y el ser manejadas de manera inadecuada. Los mucorales presentes en el ambiente

pueden desarrollarse en la superficie de la lesin formando colonias superficiales. Los pacientes no requieren tratamiento antimictico especial, y generalmente con medidas higinicas locales las colonias desaparecen Otro grupo de pacientes lo constituyen aquellos que presentan algn padecimiento debilitante como puede ser diabetes mellitus, SIDA, este tipo de pacientes puede desarrollar complicaciones ms graves a partir de la infeccin cutnea, e incluso pude ser necesaria la amputacin para curar al paciente (10), o bien, la utilizacin de tcnicas especiales como la oxigenoterapia hiperbrica. Tratamiento. Una vez realizado el diagnstico de mucormicosis de cualquier localizacin, se deben identificar los factores predisponentes y corregirlos o disminuirlos vg. coregir la glucemia, restablecer el pH normal, modificar el tratamiento para la leucemia, manejar adecuadamente las quemaduras, etctera. En las infecciones internas, se debe aplicar anfotericina B por va intravenosa a dosis de 1mg/kg peso por da. En estos pacientes y debido a la rpida evolucin del padecimiento la aplicacin se inicia con la mitad de la dosis ideal y a las 12 horas se completa la dosis por da; el tratamiento se mantiene hasta estabilizar al paciente y de ser necesario se programa la ciruga: las variedades rinocerebrales o pulmonares requieren la eliminacin quirrgica del material necrtico.

CONCLUSIONES
Micosis Oportunistas

Estas patologas se dan en huspedes inmunodeprimidos (con trastornos endcrinos, inmunodeficiencias, enfermedades oncohematolgicas, alteraciones metablicas y anatmicas, drogadictos endovenosos, pacientes bajo tratamiento prolongado con corticoides o citostticos, sometidos a ciruga, dializados, quemados, trasplantados y cateterizados) y son causadas por hongos saprfitos del ambiente o comensales de cuerpo humano. El trmino tambin se aplica a las micosis localizadas o a las disbacteriosis en las que, a pesar de que el sujeto es inmunolgicamente competente, se producen condiciones locales que favorecen la instalacin del hongo. El aislamiento de estos hongos debe ser repetido para hacerlos responsables de una determinada enfermedad en un husped susceptible: por lo menos tres muestras en un husped inmunodeprimido, tres o cuatro muestras diferentes, o la demostracin de invasin de tejidos por examen microscpico directo de biopsia, acompaado de una serologa positiva. En cultivos a diferentes temperaturas, en diversos medios de cultivo, crecen de igual forma, ya que no poseen dimorfismo trmico. La identificacin es por las caractersticas morfolgicas, y las pruebas de fermentacin y asimilacin de azcares y productos nitrogenados se usan para diferenciar ciertas especies (es el caso de Candida spp). La muestra pareada es diagnstica cuando revela un aumento del cudruple o mayor del ttulo de anticuerpos, y con un tratamiento especfico el ttulo debe descender. En la criptococosis se evala la presencia del antgeno capsular en LCR por coaglutinacin o ELISA. La IDR tiene valor pronstico, cuando se negativiza en un paciente con enfermedad, ya que implica el deterioro de la inmunidad celular. En este grupo se encuentran los microorganismos productores de Candidiasis, Aspergilosis, Criptococosis y Mucormicosis .

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