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Cours semaine n15

MYOPATHIES INFLAMMATOIRES
Pr Patrick CHERIN
Service de Mdecine Interne I, Groupe Hospitalier PITIE-SALPETRIERE, 47, Boulevard de l'Hpital, 75651 PARIS CEDEX 13, FRANCE. Les myopathies inflammatoires (ou myosites) sont caractrises par une inflammation des muscles stris (1-5) rsultant dune activation anormale et/ou excessive du systme immunitaire, ce qui les diffrencient des dystrophies musculaires progressives, congnitales ou myotoniques, des myopathies mtaboliques (myopathies mitochondriales, glycognoses, lipidoses), et de la myasthnie. Elles peuvent tre dorigine infectieuse, toxique, secondaire une maladie de systme (collagnose, vascularite), une noplasie ou, finalement, tre primitives (tableau 1). On distingue trois principales myopathies inflammatoires primitives, selon leurs aspects cliniques et immuno-histochimiques : les polymyosites (PM), les dermatomyosites (DM) et les myosites inclusions (MI). Les PM et DM semblent rsulter, comme la plupart des maladies dites auto-immunes, dune activation immunitaire suite une exposition un (ou des) agent(s) environnemental(aux), sur un terrain gntique prdispos. Les MI ont un profil clinique volutif qui les rapproche dune maladie neuromusculaire dgnrative dbut tardif. Dans les deux dernires dcennies de nombreux travaux ont permis de dgager des critres cliniques (tableau 2), pathologiques et immuno-pathogniques solides individualisant chacune de ces myopathies inflammatoires (tableau 3) et de raliser des progrs considrables dans leur prise en charge.

I - LES POLYMYOSITES
I- 1) Epidmiologie des polymyosites : L'incidence annuelle des PM est estime entre 5 et 10 cas par million d'habitants avec une prvalence de 60 70 cas par million dhabitants. Un caractre saisonnier a t rapport, notamment dans certains sous-groupes de myosites aux Etats-Unis. Les PM touchent prfrentiellement la femme avec un sex ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir n'importe quel ge, mais touchent principalement ladulte (5-7). Les formes de lenfant sont exceptionnelles. I- 2) Terrain gntique : La PM pourrait tre lie une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale, sur un terrain gntique prdispos. De rares observations de PM ou de DM survenant chez des jumeaux homozygotes, dans une mme fratrie ou dans 2 gnrations successives (parent/enfant) ont t publies. Dautres affections auto-immunes sont retrouves plus frquemment dans les familles des patients et des
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associations avec certains haplotypes HLA ont t dcrites. Les haplotypes B8, DR3 sont plus reprsents dans les PM et DM de race blanche. Dautres associations avec les antignes HLA ont t observs : avec B7 et DRw6 dans les PM de sujets africains ; avec DR3, DRw6, DRw52 et DQ4 dans les PM avec anticorps antisynthtases; avec DR5, DRw52 et DQ3 dans les PM avec anticorps anti-SRP ; avec DR4, B18, B35 dans les PM induites par la D-pnicillamine (8, 9). Les principaux facteurs environnementaux sont dvelopps au chapitre : formes secondaires. I- 3) Manifestations cliniques: La faiblesse musculaire apparat puis saggrave habituellement en quelques semaines plusieurs mois (6). Le dficit moteur touche la musculature strie de faon bilatrale, symtrique et non slective (1, 2). Il prdomine sur les muscles proximaux, notamment sur les ceintures scapulaires et surtout pelviennes et sur les muscles cervicaux (1, 2, 5). L'intensit de la faiblesse musculaire est variable d'un sujet un autre allant d'une simple gne fonctionnelle une paralysie flasque rendant le sujet grabataire. Les myalgies, observes dans 25 70 % des myosites, sont rarement au premier plan. Un dficit moteur des muscles distaux, tardif et discret, est not dans 25 30 % des cas. Le dficit des muscles abdominaux, du diaphragme et des muscles intercostaux participe aux manifestations respiratoires. L'atrophie musculaire et les contractures sont rares au cours des myosites. Il nexiste pas, sauf association fortuite, de signe neurologique priphrique ou central. Seule une diminution des rflexes osto-tendineux peut tre parfois observe dans les formes svres et tardives de la maladie. La neuromyosite (polymyosite avec neuropathie priphrique) est une entit dont lexistence reste discute. Les troubles so-pharyngs (25 30 % des cas) rsultent de l'atteinte de la musculature strie du pharynx et de la partie suprieure de lsophage et se traduisent par une dysphonie, une dysphagie, voire des troubles de la dglutition et des fausses routes conditionnant le pronostic vital. Ils doivent tre recherchs de faon systmatique et rpte. La musculature oculaire n'est jamais touche. L'atrophie musculaire, les contractures et l'hyporflexie sont rares au cours des myosites. Une anomalie des ROT s'observe principalement dans les formes svres et tardives de la maladie. Il nexiste pas, sauf association fortuite, de signe neurologique priphrique ou central. Leur prsence doit faire voquer soit une myosite inclusions, soit une myosite au cours dune connective, notamment au cours dun syndrome de Sjgren ou dune vascularite. Les manifestations articulaires sont notes chez 15 30 % des patients atteints de polymyosite pure. Il s'agit essentiellement d'arthralgies inflammatoires, oligoarticulaires, intressant principalement les poignets, genoux, paules, interphalangiennes proximales et mtacarpophalangiennes. Les arthrites sont exceptionnelles sauf dans le cadre du syndrome des anti-synthtases (surtout avec les anticorps anti-PL7 et PL12). L'atteinte cardiaque est probablement sous-estime au cours des myosites primitives (5, 6). Sa frquence est diversement apprcie selon les critres retenus : elle concernerait de 30 70 % des patients, sexprimant le plus
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souvent seulement par des anomalies purement lectriques (troubles du rythme et/ou parfois de la conduction) ; soit beaucoup plus rarement, par une vascularite coronaire, une myocardite inflammatoire, une pricardite, ou par un prolapsus de la valve mitrale. Une symptomatologie clinique cardiaque ne s'observe que dans 10 15 % des myosites, mais peut tre responsable de morts subites. Des manifestations pulmonaires surviennent dans 15 45 % des myosites et peuvent tre sous-tendues par diffrents mcanismes (1, 2, 5, 10-12). La pneumopathie de dglutition, secondaire l'atteinte pharynge, est note dans 10 20 % des cas, et reprsente la seconde cause de mortalit aprs les cancers au cours des PM (13). Une hypoventilation est note dans 4 8 % des cas par faiblesse des muscles respiratoires et/ou par atteinte diaphragmatique, trs frquente mme si elle reste souvent infra-clinique. Elle peut tre responsable dimages datlectasie des bases. Une pneumopathie interstitielle diffuse s'observe chez 10 15 % des patients. Elle est inaugurale dans 50 % des cas, prcdant parfois de plusieurs mois les signes musculaires et/ou cutans. Elle s'observe dans 50 70 % des syndromes des anti-synthtases, qui associent au cours d'une PM, une pneumopathie interstitielle, des arthrites, un phnomne de Raynaud, et une hyperkratose desquamante et fissuraire des mains (mechanics hands). Le tableau peut tre particulirement brutal et bruyant avec dyspne fbrile, toux sche, image radiologique de pneumopathie diffuse rticulo-nodulaire ou raliser un syndrome de dtresse respiratoire aigu (SDRA). En rgle gnrale, la prsentation est celle dune dyspne progressive voire mme totalement infra-clinique rvle par la radiographie systmatique. Sa survenue aggrave le pronostic de la myosite, lorigine dune mortalit spcifique leve (141). Il existe diffrents sous types histologiques de pneumopathie interstitielle dans le cadre du syndrome des antisynthtases : principalement OP (pneumopathie organise) (ex-BOOP), PINS (pneumopathie interstitielle non spcifique) ou UIP (pneumopathie interstitielle usuelle), plus exceptionnellement DAD (dommage alvolaire diffus) responsable dun Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu (SDRA). Le pronostic de ces pneumopathies interstitielles et leur rponse thrapeutique varient selon le type histologique de pneumopathie interstitielle. D'autres complications pulmonaires sont possibles : pneumopathies infectieuses (germes opportunistes) ou iatrognes (mthotrexate). Les autres manifestations sont exceptionnelles au cours des PM : nphropathies glomrulaires (< 1 %), atteinte des muscles lisses du tube digestif (gastroparsie, atteinte de la motilit du grle), rtinopathie ischmique. Les signes gnraux sont absents ou discrets. Leur prsence doit faire suspecter une forme secondaire de PM, notamment noplasique. I- 4) Examens complmentaires : Les examens complmentaires ont plusieurs objectifs : confirmer la souffrance musculaire (CPK, EMG, IRM musculaire, biopsie musculaire), orienter vers une affection inflammatoire (biologie, IRM musculaire, biopsie musculaire), puis rechercher une complication (notamment pulmonaire ou cardiaque) souvent silencieuse.

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La vitesse de sdimentation est augmente chez 50 60 % des patients, gnralement de faon modre. L'hyperleucocytose polynuclaires neutrophiles est galement inconstante. L'lvation des enzymes musculaires cratine kinase qui est l'enzyme la plus spcifique (CK ou CPK), aldolase, troponines, lactate dshydrognase (LDH) et transaminases est note dans 75 85 % des PM et tmoignent de la ncrose musculaire. Il faudra liminer les causes classiques dlvation des CPK (ethnie noire, exercice physique mme modr, mdicaments . . .). L'isolement des iso-enzymes CK-MM ou -MB ne permet pas de diffrencier une ventuelle atteinte myocardique (les fibres musculaires en cours de rgnration scrtant l'iso-enzyme MB). La myoglobinmie, reprsente un index sensible et prcoce de ncrose musculaire avec des taux sriques corrls ceux des CPK. Cependant, lintrt rel de son dosage est trs faible compte tenu de lexistence de marqueurs sriques simples (CPK) et peu coteux. Les facteurs rhumatodes sont positifs dans 20 % des PM/DM. Les facteurs anti-nuclaires et anticytoplasmiques sont prsents dans 30 50 % des cas (tableau 4). Il peut sagir danticorps dirigs contre les protines musculaires ou dautres protines nuclaires non spcifiques des PM/DM (comme les anticorps antiRNP, anti-PM-Scl, anti-SSA/Ro et anti-SSB/La, anti-Ku), galement prsents dans dautres affections autoimmunes, et particulirement dans les syndromes de chevauchement, o ces anticorps semblent plus frquents (77 %), que dans les DM (62 %) ou les PM (40 %). Il sagit ensuite danticorps plus spcifiques de myosite, qui peuvent tre diviss en 2 groupes majeurs au cours des PM, constituant des entits "clinico-pidmioimmunologiques" (14-16) : - des anticorps anticytoplasmiques dirigs contre les enzymes aminoacyl-t-RNA-synthtases qui permettent de fixer chaque acide amin son t-RNA lors de la synthse protidique cytoplasmique. Il s'agit des anticorps anti-JO1 (histidyl-RNA) (de loin le plus fquent), PL7 (thronyl t-RNA), PL12 (alanine t-RNA), OJ (isoleucil t-RNA), EJ (glycyl t-RNA), KS (asparaginyl-t-RNA), anti-JS (Glutaminyl t-RNA), anti-ZO (phenylalanyl tRNA) et anti-YRS (Tyrosyl t-RNA). Ces anticorps sont retrouvs dans 10 30 % des PM, constituant le syndrome anti-JO1 ou des anti-synthtases. les anticorps anticytoplasmiques anti-SRP. Les anti-SRP sont dirigs contre une ribonucloprotine cytoplasmique forme de 6 peptides, qui, assure le guidage des ribosomes et des chanes polypeptidiques vers le rticulum endoplasmique. Ces anticorps anti-SRP sont nots dans 5 % des myosites, essentiellement chez les jeunes femmes noires (17) ou les formes ncrosantes. Ce sous-groupe se caractrise par une faiblesse musculaire proximale prdominante, des taux de CPK extrmement levs, labsence habituelle dinflammation sur la biopsie musculaire, la frquente association une myocardite, la rsistance ou la dpendance aux traitements corticodes et immunosuppresseurs. Cette entit semble tre de plus mauvais pronostic (25 % de survie 5 ans). Dautres anticorps anticytoplasmiques : les anti-Mas et les anti-KJ, anti-Fer (eEF1), anti-Wa et antiCADM p140 sont exceptionnels.
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L'lectromyogramme (EMG) permet de mettre en vidence des anomalies trs vocatrices dans les territoires cliniquement atteints en faveur du caractre myogne du dficit :: au repos : abondance de l'activit de fibrillation, nombreux potentiels spontans provenant de fibres musculaires isoles, de potentiels de fibrillation, potentiels lents de dnervation, et salves pseudo-myotoniques ; et lors de la contraction musculaire : rduction de la dure et de l'amplitude des potentiels d'unit motrice, avec prsence d'indentations sur les phases montantes et descendantes des potentiels d'unit motrice. Il objective par ailleurs un signe ngatif important : l'absence datteinte neurogne associe. Les radiographies articulaires sont normales, sauf chez les patients ayant un syndrome des antisynthtases avec anticorps anti-PL7 et PL12 qui peuvent avoir des dformations et/ou des destructions ostoarticulaires. L'lectrocardiogramme peut mettre en vidence une atteinte cardiaque infraclinique, avec des anomalies du segment ST, des troubles de conduction auriculo-ventriculaire, notamment bloc de branche, dviation de l'axe lectrique, troubles du rythme, gnralement supra-ventriculaires. Les troubles de conduction peuvent tre responsables de mort subite. Ils justifient l'exploration du faisceau de His devant la dcouverte de toute anomalie de conduction l'ECG. L'chocardiographie peut objectiver une valvulopathie, une cardiomyopathie dilate, ou une pricardite. La place de lIRM cardiaque reste encore dfinir dans cette indication. La radiographie thoracique systmatique recherche des complications pulmonaires de la myosite. La dcouverte d'un syndrome interstitiel justifie une exploration tomodensitomtrique (figure 1) (10, 18) et des investigations pulmonaires. Les explorations fonctionnelles respiratoires montrent un syndrome principalement restrictif souvent prcd d'une altration de la DLCO en cas datteinte interstitielle. Le lavage broncho-alvolaire montre, dans les formes aigus volutives, une hypercellularit faite essentiellement de polynuclaires neutrophiles ou de lymphocytes, accessibles une thrapeutique puis un stade tardif squellaire, d'osinophiles puis de macrophages. La biopsie pulmonaire peut tre utile pour classer la pneumopathie interstitielle. Cest surtout le scanner thoracique haute rsolution qui permet dorienter le diagnostic de pneumopathie interstitielle et son sous-type, et de suivre, avec les EFR, latteinte pulmonaire. L'examen tomodensitomtrique des masses musculaires objective sur des coupes musculaires transversales, une disparition de la structure normale avec remplacement du muscle par un signal graisseux et/ou une amyotrophie. Limagerie par rsonance magntique nuclaire (IRM) musculaire avec les squences : Gadolinium, fat-sat T2 et/ou STIR (8, 9); permet de mettre en vidence des anomalies vocatrices de PM et de DM, et principalement des hypersignaux multifocaux ou diffus, au sein du tissu musculaire et prdominant au niveau de la partie proximale des membres, en squences pondres T2 (8,9). Au cours des PM, les squences pondres spin T1 montrent une infiltration graisseuse et une atrophie musculaire modre avec un aspect
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festonn du fascia (signe du "drapeau") ; les squences T2 rvlent une inflammation en rapport avec de l'dme (> 70% des cas), intressant prfrentiellement les muscles proximaux de manire symtrique sous la forme de lsions focales ou diffuses. LIRM musculaire permet ventuellement de guider une biopsie musculaire, et de suivre ces patients afin de diffrencier volutivit ou rechute et myopathie cortisonique en cas de doute diagnostique (8, 9). La spectroscopie couple l'IRM montre des anomalies des taux de phosphates organiques. I- 5 Biopsie musculaire et histo-immunologie des polymyosites : La biopsie musculaire chirurgicale dun muscle proximal permet d'affirmer le diagnostic (tableau 5). Elle est indispensable, avant tout traitement pour poser le diagnostic de myopathie inflammatoire, et liminer ainsi une autre affection musculaire. Certaines anomalies histologiques sont communes aux PM et DM, d'autres sont plus spcifiques et permettent de les distinguer histologiquement. Les anomalies communes associent typiquement : des foyers de ncroses focales des fibres musculaires ; des foyers de rgnration des fibres musculaires, diffrents stades ; des infiltrats inflammatoires de cellules mononucles. Le sige des ncroses cellulaires et des infiltrats inflammatoires, la prsence ventuelle de lsions endothliales et le type de cellules mononucles varient selon le type de myosite. Dans la PM, les infiltrats inflammatoires (figure 2 et 3) prdominent dans les rgions endomysiales princrotiques, sans topographie vasculaire, avec raret des cellules B et CD4+, mais prdominance de lymphocytes cytotoxiques T CD8+ et de macrophages (20-22). Les lymphocytes T CD8+ entourent et dtruisent focalement les fibres musculaires dans les zones non-ncrotiques, avec un aspect de tunellisation centromyocytaire. Les myocytes expriment de manire diffuse le HLA de classe I (23), ce qui semble, en exprimentation animale, le mcanisme initiateur principal du dclenchement de la maladie. Il n'existe pas de microangiopathie, de dpts d'immunoglobulines, de complexes immuns, ni de lsions ischmiques myocytaires comme dans la DM. La destruction des myocytes serait lie au phnomne d'exocytose granulaire et la libration de perforine par les lymphocytes cytotoxiques T CD8+ situs au contact des myocytes (23, 24), lorigine dune lyse osmotique des myocytaire par perforation de la membrane myocytaire (24) Ces constatations ont fait voquer une atteinte primitive des fibres musculaires, mdie par un mcanisme cellulaire cytotoxique, lectivement dirig contre les myofibrilles, dans les PM de l'adulte. NOUVEAUX CRITERES DIAGNOSTIQUES Les critres diagnostiques des PM et DM jusqu'alors les plus utiliss, et en premier lieu ceux de Bohan et Peter de 1975 (1), sont dsormais dpasss. En effet, de nombreuses autres affections musculaires proches des myopathies inflammatoires primitives, ont t individualises depuis, telles que : les myosites inclusions, les dystrophinopathies, sarcoglycanopathies, calpanopathies, et dysferlinopathies. De fait, les critres diagnostiques prcdents ne permettaient pas de diffrencier ces myopathies d'authentiques PM et DM, dont elles peuvent tout
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fait mimer les caractristiques, cliniques et/ou histologiques, et dont la prise en charge thrapeutique est pourtant radicalement diffrente. Les progrs immunopathogniques, une meilleure dfinition des paramtres lectromyographiques et immunologiques et lmergence doutils diagnostiques, dsormais disponibles en pratique clinique, au cours des PM et des DM (IRM musculaire, auto-anticorps spcifiques des myosites) ont permis une meilleure dfinition des myosites primitives. Un consensus Amricano-Europen a permis llaboration de nouveaux critres diagnostiques des PM et DM intgrant lensemble de ces nouvelles connaissances (Tableau 2) (85). Finalement, ces critres, plus rigoureux et spcifiques des PM et DM, permet de les distinguer des autres myopathies inflammatoires ou gntiques connues (85). Ce groupe a galement permis de valider les critres internationaux et consensuels, dvaluation de lvolutivit et de traitement des PM et DM, tablis par l'IMACS (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group). Il faut noter que dautres classifications essentiellement histopathologiques, incluant notamment les myosites ncrosantes, ont t publies (136, 137). I- 6) Physiopathognie : Le rpertoire des cellules T CD8+ diffre dans la PM et la DM. Dans le cas de la PM mais non de la DM, seules certaines familles de rcepteurs antigniques (TCR) et sont recrutes dans le muscle partir du pool circulant. Ce caractre oligoclonal du rpertoire T CD8+ indique une slection spcifique et une expansion clonale in situ sous laction dautoantignes spcifiques du muscle (20, 25, 86). Lanomalie du rpertoire T est galement dtecte dans le sang circulant et le poumon (26, 86). Un cas de PM mdie par des cellules T exprimant les rcepteurs (TCR) / activit cytotoxique a t rapport (23). Lexpression membranaire des antignes HLA de classe I (absent dans le muscle normal) est dterminante. Dans le modle murin, lhyperexpression des molcules HLA de classe I, induite par manipulation gntique, est suffisante pour induire une myopathie inflammatoire avec anticorps anti-tRNA synthtase (23). Dans le cas des myopathies inflammatoires humaines, lexpression HLA I ne suffit pas pour entraner un processus destructif musculaire : la prsence de linfiltrat inflammatoire est indispensable (20). Ainsi dans des PM/DM chroniques traites et devenues inactives, les infiltrats inflammatoires ont disparu, mais les antignes de classe I sont toujours exprims (20). Il semblerait exister une corrlation potentielle de la maladie (87). Les cytokines produites par les cellules inflammatoires de linfiltrat ont un rle pathogne important. Certains auteurs ont soulign le rle cytotoxique synergique in vitro sur les cellules musculaires humaines de l'interfron- et du TNF- librs par les cellules mononucles de l'infiltrat inflammatoire (27, 28). Ces 2 molcules induisent par ailleurs l'expression des molcules HLA de classe I et de classe II de type DR, qui permettraient la prsentation de l'antigne aux cellules immunocomptentes par les macrophages, mais galement par les cellules musculaires elles-mmes, ainsi que l'expression de certaines molcules d'adhsion ICAM-1 et LFA-1 par
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entre polymorphisme du locus de cytokines pro-

inflammatoires et du HLA, facteur de risque de dveloppement dune myosite, phnotype clinique et svrit

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ces myocytes. Les TH17 et linterleukine 17 semblent jouer un rle dans la rponse thrapeutique aux Immunoglobulines intraveineuses (130). L'expression de molcules d'adhsion la surface des cellules musculaires permettrait leur interaction avec les ligands lymphocytaires et ainsi ladhsion des lymphocytes T aux fibres musculaires. Lapoptose semble peu en cause dans la mort cellulaire myocytaire des myosites : des molcules anti-apoptotiques Bcl2, hILP et FLIP sont mme hyperexprimes dans le muscle des PM (20). En dehors du phnomne de lyse cellulaire lie au systme de la perforine des CD8 (24), dautres mcanismes de mort cellulaire ont t rapports, notamment une mort cellulaire autophagique par le systme TRAIL et lactivation de la voie NF-B (138). Lidentification des peptides antigniques reconnus par les lymphocytes T et la nature des facteurs responsables de la rupture de tolrance et de lautosensibilisation des lymphocytes T demeurent inconnus. I-7) Modles animaux La physiopathologie des maladies autoimmunes du muscle (myosite) est complexe et phnotypiquement et physiopathogniquement htrogne chez lhomme selon notamment la population tudie, le type de myosite, les facteurs environnementaux dclenchants et le caractre aigu ou chronique de laffection. Ceci rend compte de la trs grande difficult de dvelopper des modles animaux reproduisant la PM ou DM humaine. Diffrents modles exprimentaux spontans, induits ou trangniques de myopathie inflammatoire ont t dvelopps chez lanimal partir dun mcanisme physiopathognique unique : par exemple myosite exprimentale chez la souris dficiente en IL-6, induite par la protine myosine ou la laminine (103, 104) ; souris atteinte de myosite allergique exprimentale et aggrave par la dpltion des lymphocytes T rgulateurs ; myosite auto-immune exprimentale murine ou du rat Lewis par immunisation avec le fragment 334-363 du peptide SC2 de la protine C squelettique recombinante (105-107) ; modle exprimental de myosite chez la souris transgnique par lexpression spcifique dans le muscle dun no-antigne (ovalbumine) et de lymphocytes T TCR-transgniques CD8 effecteurs dirigs contre l'ovalbumine transgnique (anti-ovalbumine). Ces modles animaux permettent ltude des mcanismes physiopathogniques des myosites dans ce domaine mais aussi des thrapeutiques possibles. Ainsi le modle de souris transgnique immunis par lovalbumine a permis de dissquer les mcanismes de rupture de tolrance et de survenue des lsions, dtudier le contrle des lymphocytes T CD8 effecteurs par des lymphocytes T CD4+ TCD25+ rgulateurs dirigs contre cet antigne et dvaluer lintrt des lymphocytes T rgulateurs comme agent biothrapeutique vise immunorgulatrice des maladies autoimmunes chez lhomme. Plus rcemment un modle murin de myosite auto-immune induite par immunisation par le polypeptide histidyl-tRNA synthetase (Jo-1), a t dvelopp qui constitue le modle le plus proche de la myosite humaine, avec manifestations extra-musculaires associes (atteinte pulmonaire) (108). De nombreux autres modles ont ainsi t dvelopps ces dernires annes, notamment pour les PM et myosites inclusions (109-113). Mais il ny a pas de modle animal efficace pour les DM. Cependant, aucun
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modle animal unique ne permet de reproduire toutes les caractristiques et la complexit de la myosite humaine. Ainsi, dans le modle animal de myosite induite par la protine C chez la souris C57BL/6, latteinte musculaire disparat en cas de dpltion en lymphocytes CD8 ou dinhibition de linterleukine-1 alpha/beta (IL1alpha/beta) alors que le tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) na aucun rle dans ce type de modle animal (105). A loppos, dans dautres modles animaux et chez lhomme, lIL-1 aurait un rle modr tandis que le TNF alpha jouerait un rle central (114, 115). Ces rsultats discordants soulignent ainsi les limites des modles animaux uniques. La myosite humaine semble tre lie une activation immunitaire chronique suivant une exposition environnementale, sur un terrain gntique prdispos. Si ces modles animaux dvelopps partir dun mcanisme physiopathognique unique, ne rendent pas entirement compte (loin sen faut) de la complexit de la myosite humaine, ils ont permis de mieux apprhender la physiopathognie de la maladie chez lhomme, notamment de certains sous-groupes de myosite. Le dveloppement dans le futur de modles animaux transgniques plus efficients et une plus grande connaissance des facteurs environnementaux permettront une meilleure comprhension de la physiopathognie des myosites aboutissant une prise en charge plus efficace et spcifique. I- 8) Les formes secondaires ou associes : A) Cancers : Une association entre PM et cancer est retrouve dans 15 20 % des cas (13, 29, 30), surtout aprs 40 ans et pour les PM aigus et isoles. Cette association nest pas retrouve pour les syndromes de chevauchement et les PM chroniques. La PM prcde l'apparition du cancer dans 70 % des cas. Le dlai moyen entre la survenue du cancer est le plus souvent infrieur 1 an, mais peut dpasser les 2 ans. Il sagit surtout de cancers du sein, poumon, utrus ou des ovaires chez la femme ; et de lymphomes non hodgkiniens, de tumeurs pithliales bronchiques, prostatiques ou digestives (colon, rectum, pancras) chez l'homme (13, 30, 139). L'absence habituelle de paralllisme volutif entre les pathologies musculaires et tumorales ne permet pas de considrer les myopathies inflammatoires comme des syndromes paranoplasiques. Toute myosite chez un sujet de plus de 40 ans impose un bilan carcinologique rpt 6, 12 et 18 mois, incluant systmatiquement et au minimum une radiographie de thorax, une chographie prostatique ou endovaginale, une mammographie, un dosage des PSA ou CA 125, et une coloscopie. L'existence d'une dysphagie devra ncessairement faire pratiquer une fibroscopie oeso-gastrique avant d'attribuer ce symptme la myosite Les carcinomes du naso-pharynx constituent les tumeurs les plus frquemment associes une myosite en Asie du Sud-Est, Chine et en Tunisie. B) Maladie de systme associe : L'association une maladie de systme (connectivite) caractrise les syndromes de chevauchement qui reprsentent 10 20 % de l'ensemble des myopathies inflammatoires. Sclrodermie, syndrome de Goujerot9

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Sjgren, lupus rythmateux systmique, polyarthrite rhumatode, thyrodite et cirrhose biliaire primitive sont, dans lordre, les principales affections rencontres (3, 31). Dans la srie de Bohan et al (3), ces syndromes de chevauchement reprsentaient 21% des cas de myopathies inflammatoires et se singularisaient par une prdominance fminine (9/10), un plus jeune ge de dbut (35 ans), la frquence leve des arthralgies, de la sclrodactylie, du syndrome de Raynaud et des myalgies. Ces 4 symptmes sont trouvs dans lassociation sclrodermie-myosite qui peut galement comporter une calcinose et une atteinte myocardique. Des auteurs ont insist sur la bnignit de certaines observations et leur bonne rponse au traitement (32). C) Virus et infections : Le rle de certains entrovirus, notamment coxsackie B ou A9 ou virus Echo, dans le dclenchement des myopathies inflammatoires a t voqu, principalement chez des sujets atteints d'hypogammaglobulinmie. Cependant, la recherche par PCR du gnome d'entrovirus n'a jamais permis de confirmer cette hypothse. Des PM peuvent tre observes au cours d'infections par les rtrovirus VIH et/ou le virus HTLV-1. Linfection par le virus VIH peut induire une polymyosite ayant les mmes critres cliniques (dficit proximal, myalgies) et histologiques (infiltration lymphocytaire T CD8+, expression des antignes HLA de classe I) que ceux de la PM idiopathique (33). La chronologie entre linfection par le virus HIV et la survenue de la PM est trs variable, cette dernire pouvant se manifester tardivement ou, linverse, tre le mode de rvlation de linfection par le VIH. Cette PM est de mcanisme plus immunologique que directement viral car on ne dcle pas en microscopie lectronique, de particules virales dans les fibres musculaires ou les cellules lymphodes, et seulement de manire occasionnelle des antignes viraux, par diverses techniques immuno-histochimiques, tandis que les recherches en PCR du virus VIH ne savrent positives que dans quelques cellules lymphodes ou dans les septa endomysiaux, mais non dans le muscle (33). Laffection rpond aux corticodes et aux perfusions dimmunoglobulines. La PM associe linfection par le VIH doit tre distingue des autres atteintes musculaires du SIDA : 1) myosites infectieuses ; 2) myopathie mitochondriale due lAZT ; 3) myopathie btonnets ; 4) Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome, associant adnopathies, splnomgalie, hypertrophie des glandes salivaires, hyperlymphocytose T CD8+ circulante et myosite dans 1/4 des cas ; 5) cachexie du SIDA ; 6) exceptionnels lymphomes musculaires. Toutefois la PM associe au VIH et la myopathie lAZT sont souvent associes. Le virus HTLV1 induit une PM, galement mdie par les lymphocytes T cytotoxiques, qui affecte prfrentiellement les populations des Carabes o la prsence du virus est endmique (34). Lassociation une mylite lie au HTLV1 est frquente et caractristique dans ce contexte. La toxoplasmose peut affecter le muscle sous forme dune PM, prfrentiellement chez le sujet immunodprim. La prsence de kystes toxoplasmiques dans le muscle est trs vocatrice mais inconstante. De rares observations de PM ont t rapportes dans la maladie de Lyme, les lgionelloses (5).

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D) Toxiques : De nombreuses observations de PM dclenches par des mdicaments, principalement D-pnicillamine et cimtidine, des antalgiques (pentazocine), des statines, des implants dermiques de silicone ou de collagne, ainsi que certains facteurs toxiques (colles au cyano-acrylate, silice) ont t rapportes. Toutefois la D-pnicillamine semble constituer le principal mdicament inducteur de PM (35). Certains mdicaments, notamment hypocholestrolmiants (fibrates et inhibiteurs de l'HMG-CoA rductase), la colchicine, la zidozudine, les antimalariques, les strodes, peuvent tre responsables de myopathies mdicamenteuses, mais qui nont pas les caractristiques histologiques des PM, ni des PM induites par la D-pnicillamine. Pour certains auteurs, les statines pourraient favoriser lmergence de myopathies inflammatoires. E) Formes particulires de myosites : Les myosites associes certains anticorps Le syndrome des anti-ARNt-synthtases Le syndrome des ARNt-synthtases est la forme la plus frquente de myosite associe des anticorps. Ce syndrome est caractris par des anticorps anti-aminoacyl-ARNt-synthtases dirigs contre des enzymes ayant une fonction cellulaire bien dtermine car ils participent lamino-acylation peptidique et donc la synthse peptidique dans le cytoplasme cellulaire. Dans 60 80% des cas, il sagit danticorps dirigs contre l'enzyme histidyl-ARNt-synthtase, appel Jo-1 ou PL1. L'appellation anti-Jo-1 correspondant aux initiales du premier patient, un homme atteint de polymyosite avec prsence de cet anticorps. Les 20 40% restants sont des anti-PL-7 (10-15%), des anti-PL-12 (5-10%), des antiEJ, OJ, KS, ZO ou YRS (5-15%). Ces auto-anticorps ne sont jamais associs entre eux. Classiquement, leur prsence exclut une myosite paranoplasique, mais quelques observations dassociations des cancers ont t rapportes. Ces auto-anticorps peuvent aussi tre observs dans 5% des myosites associes des connectivites. En revanche, ces auto-anticorps nont jamais t observs dans des myopathies dorigine gntique. Au cours dun syndrome des anti-synthtases, latteinte musculaire est parfois tardive, voire infraclinique. latteinte pulmonaire pouvant tre au premier plan. Le syndrome des ARNt-synthtase se caractrise par lassociation inconstante au cours dune polymyosite, dune pneumopathie interstitielle, de signes articulaires (avec parfois arthropathies dformantes des doigts) et des manifestations cutanes spcifiques comme les mains "mcaniques" (mechanic's hands). Il existe diffrents sous types histologiques de pneumopathie interstitielle dans le cadre du syndrome des antisynthtases : principalement OP (pneumopathie organise) (ex-BOOP), PINS (pneumopathie interstitielle non spcifique) ou UIP (pneumopathie interstitielle usuelle), plus exceptionnellement DAD (dommage alvolaire diffus) responsable dun Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu (SDRA). Cette association dune pneumopathie interstitielle aux anti-Jo-1 nest pas constante. Dans une tude rtrospective portant sur 156 myosites, 23% des patients avaient

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une atteinte interstitielle, dont moins de 50 % avaient des anti-Jo-1 (119). Il ny avait pas dans cette tude de diffrence majeure entre les pneumopathies interstitielles avec ou sans anti-Jo-1 [119]. Globalement, ce syndrome a un pronostic assez svre car la mortalit, lie latteinte pulmonaire est 3 fois plus leve que celle des myosites sans anti-ARNt-synthtase (120). Le taux d'anti-ARNt-synthtase (en particulier de Jo-1) peut varier avec l'volution de la maladie et sa disparition sous traitement est de bon pronostic. Les myopathies ncrosantes mdiation immune associes aux anti-SRP Nous avons vu que les anticorps anti-SRP sont dirigs contre une ribonucloprotine cytoplasmique. Cette ribonucloprotine est forme de 6 peptides dont un peptide dominant de 54 kDa et un petit ARN (7 SL RNA) et sassocie aux ribosomes pour assurer le guidage des ribosomes et des chanes polypeptidiques vers le rticulum endoplasmique. Ces auto-anticorps rares sont dcrits dans 5% des myosites plutt de type PM. Elles sont caractrises par une atteinte myogne surtout proximale, particulirement svre ( avec parfois rhabdomyolyse) et rsistante au traitement (corticodes). Latteinte musculaire histologique se distingue des PM habituelles par labsence dinfiltrat inflammatoire, mais par la prsence de zones ischmiques multifocales [121]. Ces formes se caractrisent par une atteinte myocardique "saisonnire", lorigine dune mortalit de 75% 5 ans. Dautres tudes, notamment Japonaises, ont rapport des formes de myosites avec anti-SRP, dirigs exclusivement contre le 7 SL RNA moins svres, et avec pneumopathie interstitielle associe. Il ny avait pas datteinte cutane ou articulaire ce qui la distingue du syndrome des anti-ARNtsynthtases. Les myosites associes aux autres auto-anticorps anti-cytoplasmiques (anti-KJ, Fer et Wa) et anti-Mas Les anticorps (anti-KJ, Fer et Wa) sont dirigs contre diffrents antignes cytoplasmiques impliqus dans la translocation (peptide KJ) ou des facteurs dlongation (peptide Fer ou eEF1) [122]. Ces auto-anticorps recherchs que dans certains laboratoires trs spcialiss, sont associs des formes cliniques moins bien identifies, proches du syndrome des ARNt-synthtases. Les anticorps anti-Mas (1 3% des PM/DM) sont dirigs contre un complexe ARN de transfert-protine de petite taille (48 kDa), impliqu dans la translocation protique. Ces auto-anticorps, sont aussi observs dans dautres situations cliniques, en particulier dans des hpatites chroniques auto-immunes et au dcours de rhabdomyolyses non immunologiques (alcooliques). I- 9) Diagnostic diffrentiel des polymyosites (cf tableau 1) : Mis part les DM, les MI et la myofasciite macrophages qui font chacune lobjet dun chapitre ci-dessous, certaines formes cliniques ou atteintes musculaires peuvent mimer un tableau de PM. Les PM avec dficience en cytochrome-oxydase (complexe IV de la chane respiratoire) sindividualisent par les caractres suivants : ge de survenue tardif (autour de 60 ans), volution lente, dficit quadricipital avec
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amyotrophie au premier plan, prsence dun pourcentage lev (jusqu prs de 30%) de fibres dpourvues de cytochrome oxydase, dltions de lADN mitochondrial par PCR, rponse au traitement immunosuppresseur mauvaise pour les uns (36), relativement favorable pour dautres (37). Linfiltrat inflammatoire est celui de toute PM. Le tableau est proche dune myosite inclusions, mais il ny a pas de vacuoles bordes. Les PM osinophiles sont rares et se traduisent par un dficit musculaire douloureux, proximal ou diffus, un rythme cutan parfois photosensible et une altration svre de l'tat gnral. Elles s'intgrent gnralement dans le cadre d'un syndrome hyperosinophilique avec atteinte pluriviscrale : cardiaque (souvent prdominante), pulmonaire, cutane, hmatologique (anmie). La biopsie montre une ncrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en osinophiles (38). Le pronostic est svre avec une mortalit leve. La myosite de la GVHD (graft versus host disease) est due lagression par les lymphocytes du donneur des muscles du receveur, survenant la phase chronique de GVHD, 3 mois plus de 4 annes aprs une transplantation de moelle osseuse (39). La survenue dune myosite aprs greffe autologue a t exceptionnellement rapporte (40). Sur le plan immunohistologique, lexpression musculaire dantignes HLA de classe II est particulire cette myosite. La myosite granulomateuse s'observe principalement au cours de la sarcodose, exceptionnellement dans la maladie de Crohn et la myasthnie avec thymome. On peut en rapprocher les myosites au cours dautres maladies autoimmunes (lupus rythmateux, maladie de Goujerot-Sjgren, sclrodermie...). La myosite nodulaire focale est caractrise par des collections de cellules inflammatoires en situation privasculaire, au dbut localises puis dissmines. Elle se traduit par des masses musculaires douloureuses, en rgle du mollet ou de la cuisse, d'extension rapide et souvent rcidivantes. Enfin, le diagnostic peut parfois hsiter dans les formes prcoces avec certaines dystrophies musculaires, ou une myopathie thyrodienne. I- 10) Pronostic :

Avant l're de la corticothrapie, les myosites constituaient un groupe d'affections particulirement graves, dont les taux de survie spontane taient infrieurs 40 % (41). Les principales causes de mortalit sont le cancer et le sepsis, notamment dorigine pulmonaire et favoris par limmunodpression induite par les traitements (13). Danko et al. ont analys les taux de survie actuels de ces myopathies (41). Les cancers associs, les complications pulmonaires et cardiaques constituent les principales causes de mortalit, ainsi que les complications infectieuses non ngligeables (131). Les infections souvent pyognes (aprs pneumopathies de dglutition) ou germes opportunistes, sont favorises par une atteinte oesophagienne, une insuffisance ventilatoire, un cancers sous-jacent ou une lymphopnie (131). Le taux de survie global tait respectivement de 95%, 92%, et 89 % 1, 5 et 10 ans dvolution. La survie se rduisait 71 % 5 et 10 ans dans les myosites avec cancer, entre 70 et 85 % 10 ans dans les formes avec atteinte pulmonaire et entre 20 et 50 % pour les formes avec manifestations cardiaques.
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En l'absence de pathologie tumorale sous-jacente, les myosites de l'adulte constituent dsormais des affections de pronostic relativement favorable, avec des taux de survie 5 ans de l'ordre de 90 % (13). Les facteurs de mauvais pronostic sont: l'existence d'une pathologie tumorale associe, l'ge lev, lethnie noire, une dysphagie, une atteinte cardiaque, une pneumopathie interstitielle ou une faiblesse des muscles respiratoires accessoires, un dbut brutal et trs fbrile, la prsence danticorps anti-synthtase ou anti-SRP, une thrapeutique initiale inadquate. Une rcupration complte n'est cependant observe que dans 50 % des patients, avec volution frquente vers la chronicit et/ou persistance d'un dficit fonctionnel variable. Labsence de rponse thrapeutique doit conduire remettre en doute le diagnostic. Si les traitements ont transform le pronostic, la morbidit quils entranent est leve (41). La survenue d'une grossesse au cours d'une myosite volutive peut tre l'origine d'une exacerbation de la maladie, et de complications materno-foetales type d'avortement spontan, de mortalit no-natale, retard de croissance in utero et daccouchement prmatur (42). Le risque semble nettement moindre en cas de grossesse chez une femme ayant une myosite inactive. A l'oppos, une myosite peut se rvler au dbut d'une grossesse ou dans le post-partum immdiat et peut voluer alors sur un mode suraigu. En gnral, le pronostic ftal est fonction de lactivit de la maladie maternelle do lintrt dintensifier la thrapeutique afin de contrler la myosite en cas de grossesse, surtout lorsquon se rapproche du terme. Le traitement repose avant tout sur les corticodes et les immunoglobulines intraveineuses. Le methotrexate et le cyclophosphamide sont contre-indiqus chez la femme enceinte et la femme sans contraception adapte. Il ne parait pas y avoir daugmentation du risque de pr-clampsie ou dclampsie au cours des myosites, comme dans dautres maladies systmiques. Un accouchement par voie basse est possible et doit rester la rgle, car les muscles utrins ne sont classiquement pas atteints dans les myosites. Aucun cas de myosite nonatale chez un nouveau-n de mre atteinte de myosite na t rapport. I- 11) Traitement : Corticodes : La corticothrapie forte dose (1 mg/kg/j de prednisone) associe aux mesures hygino-dittiques usuelles constitue le traitement de premire intention, actif dans plus de 70 % des PM (43). L'efficacit clinique est lente (3 6 semaines), lamlioration pouvant mettre jusqu' 3 mois avant dtre constate. Cette dose doit tre maintenue jusqu' la rgression de l'ensemble des signes cliniques et la nette diminution (voire pour certains auteurs la normalisation) du taux des enzymes musculaires. Une augmentation de la posologie 1,5 voire 2 mg/kg/j ne semble pas utile dans les PM de ladulte. Une dcroissance lente de la corticothrapie peut ensuite tre entreprise, de 10 % au maximum de la dose prescrite tous les 15 jours, avec une troite surveillance de la rcupration motrice et du taux des enzymes musculaires. Cette dcroissance sera poursuivie jusqu' la dose minimale efficace, qui devra tre maintenue plusieurs mois. La survenue d'une rechute clinique lors des valuations musculaires rptes justifie la rascension des doses de prednisone, sachant qu'il faudra toujours
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se poser la question d'une rechute de laffection initiale ou de lexistence d'une autre myopathie, notamment cortisonique (43). Par contre, de simples fluctuations des taux des CPK ne justifient pas systmatiquement une modification de la thrapeutique en cours. Les bolus de mthylprednisolone, prcdant la corticothrapie orale, mme s'ils sont frquemment utiliss en pratique clinique notamment dans les formes svres, n'ont jamais fait la preuve absolue de leur intrt (44). Cependant, au fur et mesure de lvolution, 40 60 % des PM et DM vont dvelopper une rsistance primitive ou secondaire, une intolrance ou une dpendance aux corticodes, justifiant alors ladjonction dune seconde ligne thrapeutique : agent immunosuppresseur ou IgIV. Les immunosuppresseurs : Les immunosuppresseurs sont actuellement les plus employs en seconde intention, notamment lazathioprine et le mthotrexate, dont l'efficacit n'a t rapporte dans la littrature qu'au cours d'tudes ouvertes non comparatives (43, 45). Le recours l'azathioprine pour traiter des PM corticorsistantes semble parfois utile. Des amliorations ont t rapportes dans environ 50% des cas dans ces tudes ouvertes. Les doses utilises sont gnralement de 2 3 mg/kg/j per os. La tolrance est bonne, sous rserve dune surveillance attentive, notamment hmatologique, digestive, hpatique et infectieuse. Le mthotrexate a galement montr une efficacit de 50 70 % des cas, lamlioration ne survenant souvent quau bout de 6 12 semaines, mais suprieure celle induite par l'azathioprine dans certains sous-groupes de myosites associes aux antisynthtases (45). L'administration s'effectue par injection hebdomadaire intramusculaire ou per os la posologie moyenne de 0,3 0,4 mg/kg/semaine, soit de lordre de 15 40 mg/semaine selon la corpulence du sujet. La coprescription systmatique de folates doses pour doses dans les jours suivants la prise de mthotrexate est indispensable. En cas de rsistance au mthotrexate, certains auteurs ont montr lintrt dans des petites tudes ouvertes, de lassociation mthotrexate et azathioprine faible dose, ou du mthotrexate intraveineux forte dose associe la leucovorine (46). Le cyclophosphamide a t utilis en association avec la prednisone dans le traitement des myosites compliques de pneumopathies interstitielles (47). Plusieurs tudes ouvertes sur de faibles effectifs ont conclu que la ciclosporine pourrait aussi tre efficace dans 50 70 % des myosites corticorsistantes (43, 48, 49). Certains auteurs suggrent mme de lutiliser en premire intention (50). Le Mycophenolate mofetil (30 mg/kg/j) est une prodrogue inactive qui, aprs hydrolyse libre de l'acide mycophnolique bloquant la prolifration des lymphocytes B et T en inhibant slectivement et de manire rversible la synthse des nuclosides guanosiques. Il inhiberait galement la production de diverses cytokines et molcules d'adhsion. Plusieurs sries ouvertes ont montr des rsultats intressants concernant son efficacit dans les myosites, au prix dune excellente tolrance (90, 91) justifiant dsormais son emploi dans cette indication.

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Les immunoglobulines intraveineuses : L'intrt des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) dans les myosites corticorsistantes a t rapport depuis de nombreuses annes (51, 52), ces perfusions ayant t crdites dune efficacit dans 60 70 % des PM. Les IgIV sont utilises la dose de 2 g/kg/cure mensuelle pendant au moins 6 cures, puis de manire dgressive (passage demi-dose) avant larrt (53). Les IgIV permettent une pargne cortisonique et peuvent viter, diminuer ou retarder l'instauration des immunosuppresseurs. Les IgIV sont ainsi actuellement proposes en alternative aux immunosuppresseurs, ou en cas d'chec de ceux-ci. Elles peuvent galement tre proposes dans les situations durgence (notamment les dysphagies) du fait dune rapidit daction suprieure aux immunosuppresseurs (132), voire mme dans les pneumopathies interstitielles spcifiques (142). Leur tolrance est excellente, mais leur prescription doit tre rflchie compte tenu de l'origine biologique humaine des IgIV, de leur cot et de leur tolrance variable selon les modes de fabrication (133). Leur efficacit en premire intention semble moindre (54). Les PM cortico-rsistantes, comme les dermatomyosites cortico-rsistantes sont dsormais considres come des indications des IgIV dans le cadre dun protocole thrapeutique temporaire (PTT) dans les dernires recommandations de lAFSSAPS. Autres thrapeutiques : Le cyclophosphamide oral ou intraveineux et le chlorambucil semblent inefficaces sur latteinte musculaire des myosites. Certains auteurs ont rapport lintrt du cyclophosphamide en association avec la prednisone dans les pneumopathies interstitielles des PM/DM, qui constituent la principale indication de cet immunosuppresseur dans les myosites (92). Aprs les premiers rsultats encourageants de quelques tudes ouvertes sur l'intrt ventuel des plasmaphrses, une tude comparative randomise concluait l'inefficacit des changes plasmatiques dans les myosites chroniques (55), sauf rares cas de myosites aigus et graves, systmatiquement associs alors un traitement immunosuppresseur, ou des perfusions dIgIV (56, 57). L'irradiation corporelle totale a t utilise dans des myosites svres et rebelles (58). La survenue possible d'effets indsirables graves (voire mortels) de ces irradiations en restreint toutefois fortement les indications. Les nouveaux immunosuppresseurs (tacrolimus), les inhibiteurs du TNF (anticorps monoclonaux antiTNF et agonistes des rcepteurs solubles du TNF) et des anticorps monoclonaux anti-CD20 (dirigs contre les lymphocytes B) ont t tents avec succs dans quelques observations, incitant la ralisation dtudes contrles (55, 56). Ainsi, lapparition des molcules anti-TNF, rcemment dveloppes, constituent une alternative thrapeutique probablement intressante. Plusieurs publications ont t rapportes au cours des myosites, de traitement par des agents inhibant spcifiquement le TNF : molcules: anticorps monoclonaux dirigs contre le TNF de squence humanise (cA2-Infliximab) ; et les agonistes des rcepteurs solubles du
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TNF (Etanercept). LEtanercept, et linfliximab ont t utiliss avec succs court terme dans des myosites (PM et DM) rfractaires aux corticodes et certains traitements immunosuppresseurs, avec une excellente tolrance du produit (55a 55g, 143). Hengstman et coll rapportent plusieurs observations de myosite corticorsistante (1 PM et 1 DM) traite par infliximab avec amlioration clinique et biologique significative et sans effet secondaire notable (55a, 55g). La biopsie musculaire aprs traitement mettait en vidence une rgression significative des ncroses myocytaires et des infiltrats inflammatoires. Dautres tudes ouvertes ont montr des rsultats plus controverss justifiant la ralisation dtudes randomises. (93, 94, 95) Le rituximab est un anticorps monoclonal (mAC) chimrique (domaines constants humains et de domaines variables murins) dirig contre la molcule CD20 prsente la surface des cellules B du stade pr-B au stade de lymphocyte B mature. Il appartient une famille danticorps anti-CD20 qui comprend galement ce jour l'ocrelizumab (mAC humanis en cours dtude dans la PR) ofatumumab (HuMax-CD 20): mAC humain anti CD 20, galement en essai clinique. Le rituximab induit une dpltion lymphocytaire B, avec rcupration dun pool lymphocytaire B normal survenant 9 12 mois aprs la fin du traitement. L'efficacit est corrle globalement la dpltion B qui est lie l'affinit de Fc RIIIA du patient. Le rpertoire est modifi avec une rduction des LB autoractifs (VH4-34) circulants. Diffrentes ractions allergiques et cytokiniques ont t rapportes avec le rituximab, dtresses respiratoires, vascularites cutanes, cytopnies ; mais galement des processus infectieux et notamment des ractivations virales parfois graves voire mortelles (leuco-encphalites, hpatite par ractivation du VHB) (144). Plusieurs sries ouvertes ont t publies objectivant lintrt du rituximab dans certaines PM et DM, avec un recul en rgle limit et un effet en rgle suspensif (96-102). Les modalits thrapeutiques, les critres de rponse, les testing musculaires utiliss variaient dune publication lautre. En cumulant les diffrentes sries ouvertes et observations rapportes dans la littrature, 65 % des myosites ont rpondu court terme lantiCD20. Les patients rpondeurs samlioraient en moyenne partir du 1er au 4me mois. Prs de 50 % des patients ayant rpondu initialement au rituximab ont ncessit de nouvelles cures du fait de rechutes, survenant en moyenne dans les 8 10 mois aprs les premires cures de rituximab. Il s'agissait dans tous les cas d'tudes ouvertes sur un court terme. Le rituximab constituent une alternative thrapeutique probablement intressante dans les myosites. Lexprience issue des diffrentes tudes ouvertes publies permettent de dgager un certain nombre de conclusions. Son efficacit, inconstante semble comparable aux corticodes, immunosuppresseurs et IgIV. Son efficacit est suspensive dans la majorit des cas : le faible recul rapport dans la littrature montre qu 10 mois, la moiti des patients ncessite une reprise du traitement. Surtout, labsence de recul volutif long terme avec cette nouvelle thrapeutique, notamment en terme de tolrance, ne justifie son emploi quen dernire extrmit. Enfin, compte tenu du nombre dtudes ouvertes rapportes, une tude randomise ainsi quune valuation de lefficacit et surtout de sa tolrance long terme semblent dsormais ncessaires.

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Autres thrapeutiques futures : Quelques observations de traitement de myosites par de nouvelles molcules, lAlemtuzumab (Campath-1H) (116), le mizoribine (117) ou labatercept (146) ont t rapports, justifiant de nouvelles tudes. La cytokine BAFF (B-cell activating factor de la famille du TNF family, ou BLyS) est implique dans la diffrentiation et la survie des lymphocytes B. Elle pourrait jouer un rle dans le dclenchement daffections dysimmunitaires. Son implication dans les maladies auto-immunes a t objective notamment dans le lupus rythmateux systmique ou la polyarthrite rhumatode. Il existe des taux sriques levs de la cytokine BAFF dans les myosites, notamment dans les formes volutives, les DM, les myosites avec pneumopathie interstitielle diffuse et les myosites anti-JO-1 positifs (118). Des molcules anti-BAFF (anticorps monoclonaux anti-BAFF et protines de fusion) ont t dveloppes et sont en cours dvaluation dans certaines maladies auto-immunes. Leur place dans les myopathies inflammatoires sera prciser. Citons enfin les molcules anti-mtalloprotinases en cours de dveloppement, et les futurs modulateurs des voies de signalisation, notamment les MAP-kinases (mitogen activated protein kinases) qui participent la rgulation des cytokines pro-inflammatoires telles que linterleukine-1 ou le TNFa. Leurs stimulations via des rcepteurs membranaires, aboutissent lactivation de nombreux gnes impliqus dans la diffrenciation cellulaire, la rponse immunitaire, la croissance cellulaire et tissulaire. De nombreux inhibiteurs slectifs de ces voies de signalisation sont en cours dexprimentation chez lanimal et pour certains dentre eux, en phase I-II chez lhomme. Leur place dans les myosites sera galement prciser.

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DANS LES PM ET DM : IMPORTANCE DE LA REEDUCATION MUSCULAIRE PRECOCE (+++) La survenue de troubles de dglutition impose l'arrt de l'alimentation par voie orale, une alimentation entrale ou parentrale et une surveillance dans une unit disposant de moyens de ranimation. La prvention des pneumopathies d'inhalation, la kinsithrapie (rducation musculaire active contre rsistance) et l'ergothrapie sont indispensables (146). Ainsi, plusieurs tudes ont montr lintrt de la radaptation musculaire progressive dans de nombreux types de myopathies, et notamment les myopathies inflammatoires (56, 146). Il existe dans les myopathies inflammatoires, une part de dysfonctionnement mtabolique leffort limitant la tolrance lexercice et en grande partie responsables des myalgies (56). lexercice musculaire est bnfique, en terme de gain musculaire en amlioration la microvascularisation musculaire, mais aussi en luttant contre le processus inflammatoire et fibrosant pri-myocytaire (88). Diffrents types dexercices sont bnfiques dans les myosites et doivent faire partie intgrante de la prise en charge thrapeutique de la maladie (56), et non seulement pour lutter contre la myopathie cortisonique. Ces exercices

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doivent tre raliss au moins 3 fois par semaine, durant 30 40 minutes, avec une intensit limite 60 % des capacits physiques du patient. CAS PARTICULIERS DES FORMES GRAVES DE PM OU DM : Les formes svres ou avec mauvais pronostic (dysphagie voire pneumopathie de dglutition, pneumopathie interstitielle, atteinte cardiaque, formes musculaires trs rapidement volutives ou avec dficit svre) doivent justifier demble dune bi- voire dune trithrapie associant corticothrapie et/ou immunosupresseurs et/ou IgIV. II - LES DERMATOMYOSITES II- 1) Epidmiologie : Les DM sont rares, avec une incidence annuelle un peu plus grande que celle des PM (6), estime entre 5 et 10 cas par million d'habitants, et une prvalence de 6 7 cas pour 100 000 personnes. Les DM touchent galement plus souvent la femme avec un sex ratio de 2 pour 1. Elles peuvent survenir n'importe quel ge avec deux discrets pics de frquence: l'enfant entre 5 et 14 ans, et l'adulte dans la 5e ou 6e dcennie (1, 2, 5, 59). II- 2) Terrain gntique et facteurs favorisants : Les DM pourraient rsulter dune activation chronique du systme immunitaire induite, sur un terrain gntique prdispos, par un stimulus environnemental (ou endogne dans le cas des DM associes des cancers). En effet, plusieurs tudes ont mis en vidence une frquence significativement accrue de certains antignes HLA dans les DM, notamment DR3 et B8, ainsi que les antignes DR7, DQA1*0201, DRw53 en cas de DM avec anticorps anti-Mi2. Les principaux facteurs environnementaux sont dvelopps au chapitre : formes secondaires. II- 3) Manifestations cliniques : La survenue de manifestations cutanes (figures 4-8) caractrise la DM (1, 2, 5). Elles peuvent prcder parfois de plusieurs mois ou annes les manifestations musculaires. Il s'agit essentiellement d'un rythro-oedme, photosensible et prdominant sur les zones dcouvertes (visage, face antrieure du cou, paules, face d'extension des membres). L'rythme orbitaire en lunettes (coloration liliace prdominant sur les paupires suprieures) est quasi pathognomonique. Les papules de Gottron sont prsentes dans 30% des cas, sous forme de plaques rythmateuses ou violaces, de la face dorsale des articulations interphalangiennes et mtacarpophalangiennes, plus rarement aux coudes et genoux. Ces papules de Gottron peuvent persister aprs une pousse volutive de la maladie. Enfin, l'rythme pri-ungual, douloureux la pression (signe de la manucure) est trs vocateur de DM. L'dme cutan, qui peut parfois prdominer, peut masquer une ventuelle amyotrophie l'origine d'un aspect pseudo-myxoedmateux. Cet dme ne prend pas le godet.

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D'autres manifestations cutanes sont possibles : vascularite leucocytoclasique (surtout dans les formes infantiles, pouvant aboutir des ulcrations et ncroses cutanes), photosensibilisation, hmorragies unguales en flammches, rythme lichnode du dos et des paules, atteinte muqueuse. Un syndrome de Raynaud, en rgle modr, est prsent dans 10 15 % des PM/DM et peut parfois prcder la maladie de plusieurs annes. Il peut s'accompagner d'un aspect sclrodermiforme des doigts au cours des DM associes une sclrodermie (sclro-DM). La calcinose est une complication redoutable qui s'observe quasi-exclusivement chez l'enfant, o elle serait note dans 30 50 % des cas. Elle peut survenir chez des enfants guris de leur maladie musculaire. Il s'agit de calcifications sous-cutanes, sigeant soit au sein des muscles, soit au voisinage des articulations (notamment les coudes et genoux), se traduisant par des dpts crayeux, fermes et indurs la palpation. Ces calcifications apparaissent en moyenne 6 mois 7 ans aprs le dbut de la maladie musculaire. Ces calcifications sigent dans les tissus conjonctifs et graisseux, dans les tissus interstitiels aponvrotiques, dans les tendons et les fascias, plus exceptionnellement dans les fibres musculaires elles mmes. Il s'agit de dpts granuleux de calcium (cristaux d'apatite ou d'hydroxyapatite), entours d'une raction inflammatoire chronique corps tranger et d'une fibrose. La physiopathologie nen est pas connue. Cette calcinose diffuse respecte les viscres et est indpendante du squelette ce qui permet de la distinguer des myosites ossifiantes et des calcifications mtastatiques. Initialement asymptomatique, elle est uniquement visible sur les radiographies (image ovalaire allonge "en os de seiche"), elle peut devenir rapidement invalidante, ralisant un blindage sous cutan pierreux des membres. Ces nodules peuvent s'ulcrer, se fistuliser la peau, entranant l'extriorisation d'un liquide crayeux blanchtre. Le dficit moteur touche la musculature strie de faon bilatrale, symtrique et non slective. Il est comparable celui des PM : dficit prdominant sur les muscles proximaux (ceintures scapulaires, pelviennes et muscles cervicaux). Le dbut est souvent plus aigu que dans les PM et parfois trs rapide avec rhabdomyolyse (5, 7). Lexistence de manifestations neurologiques associes, sauf circonstances fortuites, doit faire voquer, soit une vascularite compliquant la DM, soit une maladie de systme associe. Les troubles so-pharyngs, les manifestations articulaires, cardiaques, pulmonaires potentielles sont superposables ceux observs dans la PM (cf supra). II- 4) Examens complmentaires : Comme dans les PM, on note un syndrome inflammatoire modr inconstant et une lvation des enzymes musculaires cratine kinase (CK ou CPK) surtout, mais aussi aldolase, lactate dshydrognase (LDH) et transaminases tmoignant de la ncrose musculaire, dans 75 85 % des DM. Sur le plan immunologique (tableau 4), il existe des facteurs anti-nuclaires et anti-cytoplasmiques dans 30 50 % des cas. Il peut sagir danticorps non spcifiques des PM/DM, dirigs contre les protines musculaires ou

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dautres cibles (comme les anticorps anti-RNP, anti-PM-Scl, anti-SSA et anti-SSB, anticorps anti-Ku), galement prsents dans dautres affections auto-immunes. Dautres anticorps, principalement anti-nuclaires beaucoup plus spcifiques, sont observs dans 20 25 % des DM. Les anticorps appels anti Mi-1 et anti Mi-2, dirigs contre une protine de 220 KD du complexe nuclaire, s'observeraient dans 5 15 % de DM classiques, classiquement trs corticosensibles et d'un excellent pronostic (14). Les anticorps anti-synthtases sont rares au cours des DM (5 10 %). Dautres anticorps priori spcifiques des DM (anti-SAE, anti-CADM, anti-MJ/NXP-2) sont de signification imprcise. Les anticorps antiSAE semblent sobserver plus volontiers dans les DM amyopathiques (134). Il faut noter la dcouverte rcente dun anticorps, qui loppos des autres auto-anticorps, semblerait plutt li la prsence dun cancer associ une DM. Cet ac est dirig contre une protine de 155 Kd (125, 140). Selon une tude de la littrature cumulant 6 publications et 312 DM, la sensibilit de lanticorps anti-p155 dans la DM associe un cancer est de 78 % (IC 95 % de 45 94) et sa spcificit de 89 % (IC 95% de 82-93), avec un Odd Ration de 27,26. La valeur prdictive positive de cet ac anti-p155 est de 58 % et la valeur prdictive ngative de 95 % dans le risque de survenue dun cancer au cours dune DM (140). Les autres examens complmentaires peuvent mettre en vidence diverses anomalies, comme au cours des PM (cf supra). A lIRM, la distribution des lsions de DM, qui sont caractrises par une inflammation sans infiltration graisseuse, est similaire celle des PM ; d'autres anomalies peuvent tre releves, comme l'existence de calcifications sous-cutanes ou de collections liquidiennes. II- 5) Histo-immunologie dans les dermatomyosites : La biopsie musculaire chirurgicale proximale permet d'affirmer le diagnostic. En dehors, des anomalies musculaires communes aux PM/DM (foyers de ncroses focales des fibres musculaires ; foyers de rgnration ; infiltrats inflammatoires mononucls) les anomalies histologiques musculaires des DM constituent typiquement des zones de myolyse d'origine ischmique avec atrophie prifasciculaire, micro-infarctus et vacuoles ischmiques l'emporte pice. Les lsions et les infiltrats inflammatoires se situent essentiellement dans les rgions privasculaires (figure 9) avec nette prdominance des lymphocytes B et des lymphocytes CD4+ par rapport aux cellules CD8+. Dans les zones d'infiltrats privasculaires prdominance B et T CD4+, on observe de faon caractristique des lsions des cellules endothliales capillaires avec destruction capillaire endomysiale, rarfaction de la trame vasculaire, avec diminution du nombre de capillaires, artrioles et veinules. Il existe par ailleurs des microthrombus des petits vaisseaux intramusculaires, avec dpts intravasculaires d'immunscomplexes IgG / IgM et/ou C3 et surtout du complexe d'attaque membranaire du complment C5b-9 (MAC) (21, 60). Les myocytes sont le sige de lsions ischmiques avec atrophie myocytaire prifasciculaire, de microinfarctus et de vacuoles ischmiques l'emporte pice, tmoignant dune atteinte primitive des capillaires mdie par un mcanisme humoral et responsable d'une ischmie musculaire prdominance prifasciculaire o
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lexpression des molcules HLA de classe I est prdominante. Dautres tissus que le muscle peuvent tre concerns : peau, reins, poumons, cur, appareil digestif. Nouveaux critres diagnostiques des DM Comme pour les PM, lENMC a permis llaboration de nouveaux critres diagnostiques, reposant sur les nouvelles donnes cliniques, immunologiques et histologiques des DM (tableau 2). II- 6) Physiopathognie : La dermatomyosite juvnile est une vasculopathie caractrise par une atteinte primitive des capillaires musculaires, mdie principalement par un mcanisme humoral (lymphocytes B et TCD4+) et le complexe dattaque membranaire du complment (MAC, fragment lytique terminal C5bC9). Cette vasculopathie est responsable docclusions capillaires puis d'une ischmie et dune ncrose musculaire. Plusieurs auteurs avaient montr un rle prpondrant de certaines cytokines pro-inflammatoires dans le dclenchement de laffection, notamment interleukine (IL)-1- et IL-1-, tumor necrosis factor (TNF)-, macrophage inflammatory proteins (MIP)-1-, interfron (IFN)- ainsi que des inhibiteurs cytokiniques : transforming growth factor (TGF)- (28). Parmi ces cytokines, le TNF semble jouer un rle dterminant dans la pathognie de la DM (27, 61). La combinaison de TNF et dIFN librs par les cellules mononucles de l'infiltrat inflammatoire a un effet cytotoxique (synergique) in vitro sur les cellules musculaires humaines. L'IFN- et le TNF- induiraient galement l'expression des molcules d'adhsion ICAM-1 la surface des cellules musculaires et augmenteraient l'expression de leurs ligands lymphocytaires, notamment LFA-1 (Leukocyte function associated antigen 1), la surface des leucocytes permettant l'adhsion des lymphocytes T aux fibres musculaires. Des publications rcentes ont permis dapporter un clairage nouveau sur le rle central du TNF, notamment dans la DM juvnile. Certains auteurs (62) ont en effet mis en vidence un polymorphisme du locus du TNF dans la rgion promotrice 308 (G A) chez certains patients atteints de DM juvniles, par tude des allles du TNF-308 par PCR (polymerase chain reaction) chez 37 DM juvniles et 29 sujets tmoins. Lallle TNF-308A tait mis en vidence chez 18 des 37 DM et seulement 5 des 29 tmoins (p < 0,009). La prsence de lallle TNF-308A tait significativement associe des occlusions capillaires plus svres dans les tissus musculaires, une production accrue de TNF intra-musculaire, une dure prolonge de la maladie et lexistence dune calcinose sous cutane, surtout chez les homozygotes TNF-308AA par rapport aux DM TNF-308AG ou TNF308GG. La thrombospondine-1 (TSP-1) est une glycoprotine responsable de thromboses et dhyperplasie des cellules musculaires lisses vasculaires. Certains auteurs ont montr que les taux de TSP-1 taient 6 fois plus lev chez les DM juvniles compars aux tmoins, et que les taux les plus levs taient observs chez les patients porteurs de lallle TNF 308A, tmoignant du rle du polymorphisme du TNF dans la gense des DM juvniles (63).
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Ces rsultats argumentent en faveur dune prdisposition gntique dj fortement suspecte dans les myosites, et dun mcanisme physiopathognique particulier mettant en jeu le TNF dans les DM juvniles. II- 7) Les formes secondaires ou associes de dermatomyosites, les formes amyopathiques : Une association entre DM et cancers est retrouve dans 20 30 % des cas (13, 29, 30), plus frquemment aprs 40 ans. Il na pas t dmontr que les syndromes de chevauchement et les DM de l'enfant taient plus souvent associs une noplasie, mme si quelques observations de DM avec cancer chez ladolescent ont t publies (64). La DM prcde l'apparition du cancer dans 70 % des cas. Le dlai moyen entre la survenue des 2 affections est le plus souvent infrieur 1 an. Les cancers mammaires, utrins et ovariens chez la femme, et les tumeurs pithliales bronchiques, prostatiques et digestives chez l'homme prdominent, comme au cours des PM. L'absence de paralllisme volutif entre les pathologies musculaire et tumorale ne permet pas de considrer les myopathies inflammatoires comme des syndromes paranoplasiques. Le cancer reprsente la premire cause de dcs des DM de l'adulte, imposant une enqute tiologique exhaustive devant la dcouverte d'une myosite aprs 40 ans (13). Le caractre ncrotique des lsions cutanes est plus frquemment observ dans les DM avec cancer (129). Ce bilan comporte dans tous les cas un examen clinique complet comprenant un examen gyncologique et un toucher rectal, les examens biologiques et hmatologiques habituels, une radiographie thoracique, associe une mammographie et une chographie abdomino-pelvienne (et endo-vaginale) chez la femme de plus de 40 ans. Le dosage de certains marqueurs sriques tumoraux, notamment le CA 125, peut tre utile. L'existence d'une dysphagie devra ncessairement faire pratiquer une fibroscopie oeso-gastrique avant d'attribuer ce symptme la myosite. L'association une maladie de systme est observe de manire analogue aux PM. Un facteur dclenchant mdicamenteux ou rtroviral semble plus rarement observ dans les DM. Un certain nombre de patients ne dveloppe jamais de manifestations musculaires, malgr l'existence de lsions cutanes typiques de DM caractrisant la DM amyopathique (DMA), ou DM sine myositis (65-67). D'individualisation rcente, la DMA est dfinie par l'existence de lsions cutanes caractristiques associe une histologie typique, voluant depuis au moins 2 ans sans myosite clinique associe. La DMA peut tre associe une pathologie tumorale, avec pour certains auteurs, une frquence des noplasies associes comparable celle des DM classiques. Une pneumopathie interstitielle de mauvais pronostic peut galement tre associe (89). Le traitement de la DMA repose principalement sur l'hydroxychloroquine et les traitements locaux. II-8) Dermatomyosites et auto-anticorps Les DM associes aux anti-Mi-2 Les anti-Mi-2 sont dirigs contre un complexe macromolculaire nuclaire form de 8 peptides de 240 34 kDa, impliqu dans la transcription. Ces diffrents constituants (Mi-2 et ) exercent des fonctions de type hlicase et actylase-dactylase qui rgulent la fixation des facteurs de transcription sur l'ADN. Le constituant Mi2 encore
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appel NURD (nucleosome remodeling histone deacetylase) est un complexe qui intervient dans le "remodelage" de la chromatine. Dans un modle de souris transgnique original, Mi-2 tait impliqu dans le dveloppement de la membrane basal de l'piderme, ce qui suggre l'importance de cet auto-antigne dans l'apparition des lsions cutanes des myosites [123]. Les anticorps anti-Mi2 sont identifis dans 5 15% des myosites (en ELISA). Leur intrt majeur est quils sont trs spcifiques des DM [124] : 97% des patients avec anti-Mi2 ont une DM de lenfant ou de ladulte. Le pronostic de ces formes est en rgle excellent. Il ny a pas de cancer gnralement associ. Les DM associes aux anti-SAE Les anti-SAE sont dirigs contre une "small ubiquitin-like modifier activating enzyme" qui comprend 2 formes : la SAE1 (40 kDa) et la SAE2 (90 kDa). Ces auto-anticorps sont surtout observs au cours de dermatomyosites le plus souvent initialement amyopathiques. Cependant, dans la plupart des cas, la myopathie apparat ultrieurement avec souvent une dysphagie. Les atteintes systmiques, notamment pulmonaires, sont trs rares. Ces anti-SAE sont corrls l'haplotype HLA DRB1*04-DQA1*03-DQB1*03. Les DM associes aux anti-p155/p140 (anti-TIF1-) Les anti-p155/p140 sont dirigs contre un peptide p155 ou p155/p140 qui correspond un facteur de transcription nuclaire appel TIF1- (transcriptionnal intermediating factor 1-), impliqu dans la diffrenciation cellulaire [125]. Les auto-anticorps anti-TIF1- sobservent au cours de DM avec d'importants signes et surtout, chez l'adulte, associes un cancer avec un OR de 23.2 27,2 selon les tudes [125, 140]. A loppos, chez l'enfant, cet auto-anticorps, qui est frquemment observ dans les DM juvniles, n'est jamais en relation avec un cancer. mme si les signes cutans sont plus svres (ulcrations cutanes,) [126]. Ces anti-TIF1- sont associs l'haplotype HLA DQA1*0301. Les dermatomyosites associes aux anti-CADM p140 et anti-MJ (p140) Les anti-p140 sont associs des formes amyopathiques de dermatomyosite d'o l'appellation CADM (clinically amyopathic dermatomyositis) [127]. Ils semblent spcifiques des DM. Ces auto-anticorps anti-p140 CADM peuvent tre associs une atteinte pulmonaire interstitielle plus rapidement progressive. Des anticorps antip140 appels anti-MJ dirigs contre une protine de la matrice nuclaire (NXP-2) ont galement t rapports dans 20% des DM juvniles mais ces anticorps ont probablement une cible antignique diffrente du peptide p140 auto-antignique de l'adulte [128].

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II- 9) Diagnostic diffrentiel : Mis part les PM (cf supra), les MI et la myofasciite macrophage (cf infra), certaines formes cliniques ou atteintes musculaires peuvent mimer une DM. La myosite granulomateuse s'observe principalement au cours de la sarcodose, exceptionnellement dans la maladie de Crohn et la myasthnie avec thymome. La PM osinophiles se traduit par un dficit musculaire douloureux, proximal ou diffus, un rythme cutan parfois photosensible et une altration svre de l'tat gnral. Elle s'intgre gnralement dans le cadre d'un syndrome hyperosinophilique avec atteinte cardiaque prdominante. La biopsie montre une ncrose des fibres avec infiltrats inflammatoires riches en osinophiles. Le lupus rythmateux systmique peut poser quelques problmes diagnostiques du fait de nombreuses similarits concernant latteinte cutane ou musculaire. II- 10) Pronostic des dermatomyosites : Avant l're de la corticothrapie, les myopathies inflammatoires constituaient un groupe d'affections particulirement graves, dont les taux de survie spontane taient infrieurs 40 %. En l'absence de pathologie tumorale sous-jacente, les myosites de l'adulte constituent dsormais des affections de pronostic relativement favorable, avec des taux de survie 5 ans actuels de l'ordre de 90 % (13). Les facteurs pronostiques sont similaires ceux de la PM (cf supra). L aussi, les squelles fonctionnelles type de dficit rsiduel sont observes chez 30 50 % des patients. Chez l'enfant, les vascularites de la DM peuvent tre responsables de complications gravissimes type de perforations ou hmorragies. L'volution des calcinoses tendues est gnralement pjorative (68). L'volution se fait dans la majorit des cas vers l'aggravation progressive ou au mieux la stabilisation malgr les diffrentes thrapeutiques, responsable d'une invalidit rsiduelle. II- 11) Traitement des dermatomyosites : Le traitement des dermatomyosites et lutilisation de la corticothrapie, des immunosuppresseurs et des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) est identique la prise en charge de la PM. Concernant les IgIV dans les DM corticorsistantes, leur efficacit est estime 60-70 % des cas (51, 52). Les IgIV sont utilises la dose de 2 g/kg/cure mensuelle. Les IgIV sont actuellement proposes en alternative aux immunosuppresseurs, ou en cas d'chec de ceux-ci. Leur tolrance est excellente, mais leur prescription doit tre rflchie compte tenu de l'origine biologique humaine des IgIV et de leur cot. Il sagit de la seule thrapeutique ayant montr son efficacit versus placebo dans les DM (69). Au cours de cette tude contrle chez 15 DM rfractaires de l'adulte traits par IgIV, Dalakas et coll. ont montr que l'amlioration clinique des DM tait accompagne d'une diminution significative de dpts intravasculaires du C5bC9, de l'expression du CMH de classe I par les myocytes et d'une augmentation de la densit vasculaire aux biopsies musculaires ralises

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aprs IgIV (69, 70). L'efficacit des IgIV semble moindre en premire intention. Les DM corticorsistantes font partie des indications (PTT) des IgIV dans le cadre des recommandations de lAFSSAPS. Les plasmaphrses peuvent tre indiques dans les myosites aigus, graves et rebelles, en association systmatique un agent immunosuppresseur ou des IgIV pour viter tout rebond l'arrt. L'hydroxychloroquine peut tre utile dans les lsions cutanes de DM, mais ne possde aucune action sur les manifestations musculaires. De multiples traitements ont t tents sans succs dans les calcinoses de l'enfant. Les pousses inflammatoires peuvent tre parfois en partie contrles par les AINS, la colchicine et certains biphosphonates. En fait, seule la chirurgie plastique peut tre utile dans les formes ulcres ou volumineuses. III - LES MYOSITES A INCLUSIONS III- 1) Epidmiologie : Deux formes de myosites inclusions ont t dcrites. La premire est la forme sporadique inflammatoire primitive (sMI) qui est la forme la plus frquente, et concerne le plus souvent lhomme (sex ratio de 2 pour 1), aprs 50 ans (moyenne 61 ans) (71). La seconde forme est hrditaire, autosomique rcessive ou dominante, non inflammatoire, et touche le sujet jeune. Cest une maladie rare qui, dans sa forme inflammatoire, reprsente 16 28 % des myopathies inflammatoires idiopathiques, avec une prvalence estime 4.9 cas par million dhabitants dans une tude nerlandaise (72), allant jusqu 33 cas par million dhabitants en Sude, avec une incidence de 2.2 cas par million et par an (73). III- 2) Terrain gntique : Aucun facteur gntique na t objectiv de faon reproductible dans les MI. Certaines des MI hrditaires sont lies des anomalies sur le chromosome 9. Des associations entre sMI et certaines molcules HLA ont t retrouves, notamment les allles A*03, B*08, DRB1*03, DQB1*05, DR52 et DQ2 (74). III 3) Manifestations cliniques : La myosite inclusions est une myopathie chronique indolore ou peu douloureuse, sans atteinte cutane (tableau 3). Le tableau associe typiquement un dficit de type myogne et une atrophie musculaire d'installation progressive voire insidieuse, bilatrale, souvent asymtrique, avec un dficit la fois proximal et distal d'emble, alors que le dficit distal est gnralement tardif au cours des PM. Le caractre asymtrique de la distribution et l'atteinte slective de certains muscles est parfois vocateur : atteinte du tibial antrieur et du quadriceps aux membres infrieurs, flchisseurs du poignet et des doigts, palmaires, biceps et triceps aux membres suprieurs (5, 75, 76).

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Une dysphagie est note dans 15 20 % des cas, surtout dans les formes tardives, au cours desquelles les troubles de dglutition peuvent aboutir une pneumopathie dinhalation. Les atteintes viscrales semblent moins frquentes quau cours des PM et DM, mais des cardiomyopathies ont t dcrites. Une neuropathie priphrique clinique et/ou lectrique est souvent prsente. La sMI doit tre systmatiquement voque devant toute PM survenant chez un sujet g, ou rsistante au traitement entrepris. Outre le caractre insidieux des manifestations musculaires, le tableau clinique prsent apparat parfois trs superposable celui dune PM classique, augmentant ainsi le dlai diagnostique, qui varie de 5,2 8 ans depuis les premiers signes (72). III 4) Examens complmentaires : Les enzymes musculaires (CPK, aldolase, transaminases) sont le plus souvent modrment augmentes, ou normales. Un syndrome inflammatoire modr est prsent dans moins de 30 % des cas, et on retrouve dans 40 % des cas, selon certaines sries, des auto-anticorps divers. On nobserve pas dauto-anticorps spcifiques des myosites inclusions. Llectromyogramme objective un trac myogne, ou parfois mixte en rapport avec un processus de dnervation associ. Le scanner et surtout lIRM musculaire des membres infrieurs peut montrer des anomalies diffuses, souvent asymtriques et prdominance distale, type dinfiltration graisseuse avec hypersignal dans les squences pondres en T1 et une atrophie (19). III 5) Histo-immunologie dans les myosites inclusions : La biopsie musculaire chirurgicale proximale permet d'affirmer le diagnostic, en mettant en vidence, en microscopie optique, des vacuoles bordes de 3 30 microns de diamtre, au contenu granulaire osinophile, au sein de fibres musculaires normales ou atrophiques. Un infiltrat inflammatoire sy associe au cours des sMI, prdominant dans lendomysium et les rgions privasculaires, envahissant les fibres musculaires non ncrotiques, constitu principalement de macrophages et de lymphocytes T CD8+. On observe rarement des foyers de ncrose et de rgnration. On observe frquemment des anomalies mitochondriales sous forme de fibres rouges dchiquetes (ragged red fibres), ayant une activit cytochrome oxydase absente, et associes des dltions de lADN mitochondrial. La microscopie lectronique met en vidence des structures tubulofilamentaires de 15 20 nm de diamtre l'intrieur de ces vacuoles et correspondant aux granulations osinophiles. Ces inclusions filamentaires intracytoplasmiques et/ou intranuclaires permettent de confirmer le diagnostic. En immuno-histochimie, outre linfiltrat inflammatoire tmoignant dune raction immunitaire mdiation cellulaire, on observe une expression focale anormale des molcules du HLA de classe I sur le sarcolemme des
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fibres envahies non ncrotiques. La birfringence des inclusions jaune-vert est caractristique de dpts de protines amylodes de structure -plisse, notamment la protine -amylode (A4), qui saccumulent dans les fibres, sous le sarcolemme et lextrieur de la fibre sous forme de chapelets de matriel amorphe. Dautres protines ont t mises en vidence en excs dans les cellules musculaires de sMI. Lubiquitine, protine physiologique de transport et de rgulation de la protolyse, est anormalement prsente dans les tissus musculaires de myosites inclusions, et notamment dans les vacuoles bordes. Une anomalie de destruction de cette protine pourrait favoriser lamylodogense. Une accumulation de protines des microtubules (protines MAP) a t observe, soit sous leur forme normalement phosphoryle (protine tau), soit sous leur forme anormalement phosphoryle (protine ALZ 50) (149), et anormalement dtruites par des scrtases ; semble lorigine de ces dpts de protines amylodes dans les vacuoles bordes. Enfin, dautres protines prcurseurs ou non de la protine -amylode peuvent saccumuler : apolipoprotine E, protine prion, prsniline 1, synucline. Ces dpts sont strictement superposables aux dpts observs dans les plaques sniles encphaliques de la maladie dAlzheimer (149, 151). Cependant, lassociation clinique entre myosite inclusions et maladie dAlzheimer semble rare (150). III 6) Les formes cliniques : Une association avec des maladies auto-immunes est note chez 10 15 % des patients atteints de sMI, notamment le lupus, la maladie de Gougerot-Sjgren, la sclrodermie, le purpura thrombopnique idiopathique. Il nexiste pas dassociation prouve avec des infections, mme si certains auteurs ont suspect une origine virale (adnovirus de type 2, virus des oreillons). Seule lamiodarone a t rapporte comme responsable de tableau proche des sMI (77). Lassociation des sMI avec les noplasies nest pas significative, au contraire des PM et DM. III 7) Diagnostic diffrentiel : Outre les MI hrditaires, dont plusieurs formes ont t dcrites chez des sujets jeunes (MI associe une leuco-encphalopathie priventriculaire, forme avec atteinte oculo-pharynge), le diagnostic diffrentiel principal est celui de PM. La sMI doit systmatiquement tre voque en cas de PM atypique ou cortico-rsistante, dautant que les vacuoles bordes peuvent tre peu nombreuses ou non mises en vidence par la simple microscopie optique. Les autres diagnostiques diffrentiels sont ceux des myopathies inflammatoires (tableau 1). III 8) Pronostic des myosites inclusions : Lvolution spontane seffectue gnralement vers laggravation progressive sur 10 15 ans avec une grabatisation (148), avec une perte des capacits musculaires de 1 % par mois en moyenne (147). Parfois une stabilisation, plus rarement une rmission, spontane ou sous traitement, est obtenue, qui est malheureusement
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souvent transitoire (78). Les dcs surviennent en rgle gnrale suite des troubles du rythme ou surtout des pneumopathies de dglutition secondaires latteinte oesophagienne. III 9) Traitement des myosites inclusions : Actuellement, aucune thrapeutique na apport la preuve absolue de son efficacit au cours des sMI, quil sagisse des corticodes, des changes plasmatiques, des immunosuppresseurs ou de lirradiation corporelle totale (79, 80). Quelques rsultats positifs ont t obtenus avec lassociation corticodes et immunoglobulines intraveineuses, notamment en cas de troubles de dglutition, mais qui sont bien plus modrs sur lvolution globale musculaire (81-83, 135). Cependant, lvolution globale semble meilleure chez les patients traits par immunomodulateurs par rapport aux patients sans traitement (147). Les traitements symptomatiques sont essentiels la prise en charge de ces patients (ergothrapie, prvention des pneumopathies de dglutition). Notamment, comme dans les autres myosites, la kinsithrapie prcoce avec rducation musculaire leffort constitue un lment thrapeutique essentiel. Le traitement le plus simple et le plus efficace actuellement, comme pour la sarcopnie, repose sur lexercice physique rgulier contre rsistance, (au moins 3 fois par semaine) dintensit modre. Lexercice physique permet une augmentation de la masse musculaire, de la force musculaire, une rduction de la masse grasse, une augmentation de la vascularisation locale, de la synthse protique locale et des facteurs hormonaux anabolisants, notamment GH et IGF.

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Tableau 1. Diagnostic diffrentiel des myopathies inflammatoires.


I) Affections neuromusculaires a. Dystrophies musculaires, dystrophies myotoniques, myopathies congnitales - Dystrophies musculaires progressives : dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne, dystrophie musculaire de Becker, dystrophinopathies, sarcoglycanopathies, calpanopathies ; dystrophie facio-scapulohumrale (FSH) ; dystrophie musculaire dEmery-Dreifuss, lie lX ou dominante autosomique (laminopathie A/C) ; dystrophie musculaire oculo-pharynge. - Dystrophies musculaires congnitales : dystrophies musculaires congnitales avec ou sans dficit en mrosine ; syndrome de la colonne raide ; dystrophie musculaire congnitale de type Fukuyama ; syndrome de Walker-Warburg ; syndrome Muscle-Eye-Brain. - Dystrophies myotoniques : dystrophie myotonique de Steinert, dystrophie myotonique de type 2 (PROMM). - Myotonies congnitales : myotonie congnitale de Thomson, myotonie congnitale de Becker, myotonie chondrodystrophique. - Myopathies congnitales : nemaline myopathie, myopathie congnitale central core, myopathie congnitale centronuclaire, myopathie congnitale myotubulaire, myopathie congnitale multi-minicores. - Myopathies distales : myopathie distale type Welander, type Markesbery-Griggs, type Miyoshi (dysferlinopathie), type Nonaka. b. Myopathies mtaboliques - Myopathies mitochondriales - Lipidoses musculaires : dficit en carnitine, dficit en carnitine palmitoyl transfrase de type II, dficit en acyl-coA dshydrognase. - Glycognoses musculaires : maladie de Pompe (dficit en maltase acide), maladie de Mac Ardle (dficit en phosphorylase musculaire), maladie de Tarui (dficit en phosphosfructokinase musculaire), maladie de Cori (dficit en enzyme dbranchante). c. Maladies de la jonction neuromusculaire - Myasthnie (ptosis, diplopie, importance de la note bulbaire, variabilit de latteinte, CPK normaux, bloc neuromusculaire, prsence danticorps contre le rcepteur de lactylcholine, thymome), - Syndromes myasthniques congnitaux (myasthnie infantile familiale, dficit en rcepteur de lactylcholine, dficit en actylcholinestrase, syndrome du canal lent, syndrome du canal rapide), - Syndrome de Lambert-Eaton (atteinte dficitaire des membres infrieurs au 1er plan diagnostic : dysautonomie (bouche sche), CPK normaux, EMG : bloc neuromusculaire, potentiation 10Hz).

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d. Maladies du motoneurone et neuropathies - Sclrose latrale amyotrophique. - Amyotrophies spinales infantiles (types I, I bis, II, III et IV). - Polyradiculonvrite chronique. - Neuromyotonie (maladie de Morvan, syndrome crampes-fasciculations, syndrome dIsaacs). - Neuromyopathie paranoplasique. - Neuropathies hrditaires sensitivo-motrices. - Neuropathies avec bloc de conduction. II) Myopathies toxiques Alcool, Chloroquine, Cimtidine, Cocane, Colchicine, Corticostrodes (taux de CPK normal , absence dhypersignaux lIRM musculaire, atrophie des fibres de type II et absence de ncrose et dinfiltrat la biopsie), Ethanol, Hypocholestrolmiants (inhibiteurs de lHMG-CoA Rductase), Interferon alpha lithium L-tryptophane D-Pnicillamine, Procanamide, Sels dOr TNF alpha Zidovudine (AZT). III) Myosites infectieuses Virales (VIH, VHB, HTLV1, influenzae, EBV, Echovirus, coxsackie), Bactriennes (staphylocoques, streptocoques, clostridia, legionellae), Parasitaires (toxoplasmose, trichinose, schistosomiase, cysticercose).

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IV) Maladie endocrinienne Hypothyrodie, Hyperthyrodie, Syndrome de Cushing, Maladie dAddison. V) Anomalies lectrolytiques Hypokalimie, Hypocalcmie, Hypercalcmie, Hypomagnsmie. VI) Myopathie btonnets acquise tardive (acquired nemaline / rod myopathy) Profil clinique et volutif identique aux PM/DM. Diagnostic : dysglobulinmie monoclonale IgG, biopsie : accumulation majeure de btonnets, dpts dIgG monoclonale sur la membrane myocytaire, absence dinfiltrat inflammatoire. Existence galement de formes associes au VIH sans gammapathie monoclonale. VII) Divers Pseudo-polyarthrite rhizomlique, Sarcodose, Maladie de Crohn, Maladies de systme : lupus, maladie de Gougerot-Sjgren, sclrodermie, Sharp, Vascularites, Fibromyalgie, Syndrome osinophilie- myalgie, Paralysies priodiques (paralysie priodique hyperkalimique ou hypokalimique, paramyotonie dEulenburg), Fibrodysplasie ossifiante progressive.

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Tableau 2 : Critres diagnostiques des myopathies inflammatoires.


CRITERES de BOHAN ET PETER, 1975 (1, 2): 1 : Atteinte symtrique des muscles des ceintures avec ou sans atteinte pharynge, 2 : Histologie musculaire montrant une ncrose des fibres avec une atrophie et des foyers de rgnration associs des infiltrats inflammatoires mononucls, 3 : Elvation des enzymes musculaires , 4 : Triade lectromyographique caractristique : potentiels d'units motrices courts et polyphasiques, fibrillation et dcharges rptes haute frquence, 5 : Au cours des DM, prsence d'un rythme pri-orbitaire, pri-ungual, ou de la face d'extension des articulations. La polymyosite est certaine lorsque les 4 premiers critres sont prsents. Le diagnostic de dermatomyosite requiert en plus la prsence de signes cutans.

CRITERES de TANIMOTO, 1995 (84) : 1) Lsions cutanes : a) rythme liliac des paupires b) papules de Gottron c) rythme de la face d'extension des grosses articulations priphriques (coudes, genoux) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) Dficit moteur proximal Elvation des enzymes musculaires : CPK ou aldolase Myalgies spontanes ou provoques Trac myogne a l'lectromyogramme Anticorps anti-JO-1 positifs Arthralgies ou arthrites non destructives Signes d'inflammation systmique (fivre, lvation de la CRP ou de la VS > 20 mm/h) Histologie musculaire caractristique

DERMATOMYOSITE : au moins un des critres a), b) ou c) de l'item 1, associ au moins 4 des items de 2 9 : sensibilit de 94,1% et spcificit de 90,3 %. POLYMYOSITE : au moins 4 des items de 2 9 : sensibilit de 98,9% et spcificit de 95,2 %.

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Cours semaine n15

Nouveaux critres diagnostiques des polymyosites et dermatomyosites proposs par les experts de lENMC (Octobre 2003) (85) : I. Critres cliniques : Critres dinclusion : a. Dbut gnralement aprs 18 ans (post-pubert), dbut peut survenir chez lenfant dans la DM et dans les myosites non-spcifiques b. Caractristiques du dficit moteur : bilatral, symtrique, proximal > distal, flchisseurs de nuque > extenseurs de nuque c. Rash caractristique de DM : ruption liliace ( oedmateuse) des paupires suprieures, signe de la manucure, ruption rythmato-squameuse de la face dextension des MCP et IPP, coude, genoux (papules et signes de Gottron), rythme des zones photo-sensibles Critres dexclusion : a. dficit moteur vocateur de myosite inclusions (Griggs et al., Ann Neurol 1995;38:705-713) : dficit asymtrique et slectif, touchant prfrentiellement les biceps, cubitaux antrieurs et flchisseurs des doigts, quadriceps et tibiaux antrieurs. b. Dficit des muscles oculo-moteurs, dysarthrie isole, atteinte prfrentielle des extenseurs de nuque par rapport aux flchisseurs de nuque. c. Myopathie toxique, endocrinopathie (hypo ou hyperthyrodie, hyperparathyrodie), amylose, histoire familiale de dystrophie musculaire ou de neuropathie motrice proximale) II. Elvation des enzymes musculaires CPK

III. Autres critres paracliniques : 1) Electromyographie : Critres dinclusion : Abondance de lactivit de fibrillation de repos. nombreux potentiels spontans provenant de fibres musculaires isoles, potentiels de fibrillation, potentiels lents de dnervation, salves pseudomyotoniques. lors de la contraction volontaire : rduction de la dure, et accessoirement de lamplitude des potentiels dunit motrice (PUMs), prsence dindentations sur les phases montantes et descendantes des PUMs. Critres dexclusion : Salves myotoniques suggrant une dystrophie myotonique ou une chanelopathie Analyse morphomtrique montrant une augmentation de la dure ou de lamplitude des PUMs. Diminution du recrutement des PUMs
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2) IRM musculaire: prsence dhypersignaux intramusculaire (dme) diffus ou focaux, en squence gadolinium, fat-sat T2 ou STIR 3) Auto-anticorps spcifiques des myosites dans le srum IV. Biopsie musculaire : a. infiltrat inflammatoire T endomysial entourant et envahissant des fibres musculaires non ncrotiques (tunnellisation myocytaire) b. lymphocytes T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non ncrotiques OU expression myocytaire diffuse du complexe MHC-I c. atrophie prifasciculaire d. Dpts du complexe dattaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires, OU rduction de la densit capillaire, OU inclusions tubulo-rticulaires dans les cellules endothliales en microscopie lectronique, OU expression du MHC-I par les fibres prifasciculaires e. infiltrat inflammatoire T privasculaire, primysial f. infiltrats inflammatoires disperss T CD8+ entourant mais sans envahissement, des fibres musculaires non ncrotiques g. ncrose musculaire prdominante sur le plan histologique. Les cellules inflammatoires sont rares sans infiltrat primysial ou privasculaire net. Des dpts du complexe dattaque membranaire MAC dans les capillaires musculaires ou des capillaires en tuyau de pipe en microscopie lectronique sont possibles, en rgle sans inclusions tubulo-rticulaires dans les cellules endothliales. h. Vacuoles bordes, fibres rouges dchiquetes (ragged red fibers RRR), fibres cytochrome oxydase ngatives, suggrant une myosite inclusions i. Dpts du complexe dattaque membranaire MAC dans le sarcolemme de fibres musculaires nonncrotiques, et autres lments en faveur dune dystrophie musculaire en immunopathologie.

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Myosite inclusions :voir critres dfinis par Griggs et al. (Ann Neurol 1995;38:705-713).
Polymyosite Polymyosite certaine

1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan 2. Elvation des enzymes musculaires CPK 3. Critres de biopsie musculaire incluant a, et excluant c,d,h,i
Polymyosite probable

1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan 2. Elvation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critres paracliniques (1 des 3) 4. Critres de biopsie musculaire incluant b, et excluant c,d,g,h,i
Dermatomyosite

Dermatomyosite certaine 1. Tous les critres cliniques 2. Critres de biopsie musculaire incluant c
Dermatomyosite probable

1. Tous les critres cliniques 2. Critres de biopsie musculaire incluant d ou e, ou lvation des enzymes musculaires CPK, ou autres critres paracliniques (1 des 3)
Dermatomyosite amyopathique

1. Rash typique de DM: rythme liliac hliotrope des paupires, signe de la manucure, papules de Gottron 2. biopsie cutane objectivant une rduction de la densit capillaire, des dpts de MAC dans les artrioles et capillaires de la jonction dermo-pidermique 3. pas de dficit moteur musculaire 4. taux normaux de CPK 5. EMG Normal 6. Biopsie musculaire, si elle est faite, montrant labsence de critres caractristiques de DM certaine ou probable.
Dermatomyosite possible sine dermatitis

1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan 2. Elvation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critres paracliniques (1 des 3)

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4. Critres de biopsie musculaire incluant c ou d Myosite non-spcifique 1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan 2. Elvation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critres paracliniques (1 des 3) 4. Critres de biopsie musculaire incluant e ou f, et excluant les autres critres
Myopathie ncrosante dysimmunitaire

1. Tous les critres cliniques lexception du rash cutan 2. Elvation des enzymes musculaires CPK 3. Autres critres paracliniques (1 des 3) 4. Critres de biopsie musculaire incluant g, et excluant les autres critres

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Tableau 3 : Principales caractristiques des polymyosites, dermatomyosites et myosites inclusion.


POLYMYOSITES Age de dbut Distribution de l Adulte ceintures DERMATOMYOSITES Enfant ou adulte ceintures non slective doigts) Manif. Cutanes Association virale absentes HIV, HTLV-I, Coxsackie prsentes absente absentes exceptionnelle : HIV, HTLV1 MYOSITE A INCLUSIONS Adulte > 50 ans proximale et distale slective (quadriceps, flchisseurs

atteinte musculaire non slective

Association cancer

oui

oui (adulte)

non non

Auto-Anticorps antignes cytoplasmiques antignes nuclaires Spcifiques Anti-synthtases, Anti-SRP anti-Mi-1 et Mi-2

Biopsie

lsions endomysiales ncrose, rgnration

lsions primysiales ncrose, rgnration atrophie prifasciculaire

lsions endomysiales ncrose, rgnration, vacuoles bordes infiltrats primyocytaires CD8, macrophages pas de microangiopathie expression focale HLA I dpts amylodes 1) immunit cellulaire cytotoxique 2) processus dgnratif
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infiltrats primyocytaires infiltrats privasculaires CD8, macrophages B, CD4 et macrophages pas de microangiopathie microangiopathie expression diffuse HLA I HLA I prifasciculaire dpts capillaires C5b-9 Mcanismes immunit cellulaire cytotoxique dirige contre le myocyte immunit humorale contre les capillaires ischmie myocytes

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Tableau 4 : Principaux auto-anticorps au cours des myopathies inflammatoires primitives.

Auto-anticorps Nuclaires Anti-RNP Anti PM-Sci (PM-1) Anti-Ku Anti-SSA/SSB Anti-Mi-1 et Mi-2

Prvalence

Prsentation clinique associe

10-15% 10% CMixte 55% 10% DM 5-10%

Raynaud, Sjgren, connectivite mixte Raynaud, fibrose pulmonaire, sclro-DM Connectivite mixte (scleroderma-polymyositis) Connectivite mixte DM trs corticosensibles

Cytoplasmiques : antisynthtases Anti-JO-1 (histidylARNt) Anti-PL7 (thronyl ARNt) Anti-PL12 (alanine ARNt) Autres anti<1% synthtases (EJ, OJ . . Autres cytoplasmiques Anti-SRP PM 5% (femmes noires +) Dficit musculaire svre, myalgies, cardiomyopathie, rsistance aux strodes ? PM 3% Raynaud, fibrose pulmonaire, arthrite DM 25-45% PM < 5% PM 3-5% Fibrose pulmonaire, Raynaud, arthrite Fibrose pulmonaire, polyarthrite, Raynaud

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Tableau 5 : Les rgles de la biopsie musculaire en cas de suspicion de myopathie inflammatoire.


ralisation systmatique avant tout traitement, dans un territoire adquat (au mieux dans une zone dallure inflammatoire lIRM, dfaut dans un territoire rcemment dficitaire), analyse en fonction des donnes cliniques (au mieux, prsence de lquipe clinique), dans un laboratoire trs spcialis (laboratoire de ville viter). biopsie portant sur le fascia et le tissu musculaire nombre suffisant dchantillons (fascia et muscle) et matrise des modes de conditionnement : paraffine (>4 fragments) tude morphologique en conglation (2 3 chantillons congels dans lisopentane) microscopie lectronique 2 fragment congels immdiatement dans lazote 1 pour ltude biochimique 1 pour ltude des protines musculaires en Western-Blot techniques conventionnelles de coloration : hmatine (HES), Trichrome de Gomori, oxydatives (SDH, DPNH), ATPases, PAS, Oil red O, Cytochrome-oxydase, rouge congo, phosphatase acide. Immunomarquages : antignes de classe I, lymphocytes B, T, CD4, CD8, macrophages, complexe C5bC9. En cas de formule clinique atypique, de non rponse au traitement tude des protines membranaires en immunomarquage et Western-Blot : dystrophine, sarcoglycanes (, , , ), dysferline ; (Western blot seul) : calpane Si suspicion de myosite inclusions : tude ultrastructurale

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Rfrences : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J Med. 1975;292:344-7. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of two parts). N Engl J Med. 1975;292:403-7. Bohan A, Peter JB, Bowman RL, Pearson CM. Computer-assisted analysis of 153 patients with polymyositis and dermatomyositis. Medicine (Baltimore). 1977;56:255-86. Pearson CM, Bohan A. The spectrum of polymyositis and dermatomyositis. Med Clin North Am. 1977; 61: 439-57. Dalakas MC. Polymyositis, dermatomyositis and inclusion-body myositis. N Engl J Med. 1991; 325: 1487-98. Hilton-Jones D. Inflammatory muscle diseases. Curr Opin Neurol. 2001;14:591-6. Medsger TA, Jr., Dawson WN, Jr., Masi AT. The epidemiology of polymyositis. Am J Med. 1970;48:715-23. Furuya T, Hakoda M, Higami K, Ueda H, Tsuchiya N, Tokunaga K, et al. Association of HLA class I and class II alleles with myositis in Japanese patients. J Rheumatol. 1998;25:1109-14. Taneja V, Mehra N, Singh YN, Kumar A, Malaviya A, Singh RR. HLA-D region genes and susceptibility to Dpenicillamine-induced myositis. Arthritis Rheum. 1990;33:1445-7. 10. Bonnefoy O, Ferretti G, Calaque O, Coulomb M, Begueret H, Beylot-Barry M, et al. Serial chest CT findings in interstitial lung disease associated with polymyositis-dermatomyositis. Eur J Radiol. 2004;49:235-44. 11. Schnabel A, Reuter M, Biederer J, Richter C, Gross WL. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis: clinical course and response to treatment. Semin Arthritis Rheum. 2003;32:273-84. 12. Cottin V, Thivolet-Bejui F, Reynaud-Gaubert M, Cadranel J, Delaval P, Ternamian PJ, et al. Interstitial lung disease in amyopathic dermatomyositis, dermatomyositis and polymyositis. Eur Respir J. 2003;22:245-50. 13. Danko K, Ponyi A, Constantin T, Borgulya G, Szegedi G. Long-term survival of patients with idiopathic inflammatory myopathies according to clinical features: a longitudinal study of 162 cases. Medicine (Baltimore). 2004;83:35-42. 14. Targoff IN. Update on myositis-specific and myositis-associated autoantibodies. Curr Opin Rheumatol. 2000;12:475-81. 15. Love LA, Leff RL, Fraser DD, Targoff IN, Dalakas M, Plotz PH, et al. A new approach to the classification of idiopathic inflammatory myopathy: myositis-specific autoantibodies define useful homogeneous patient groups. Medicine (Baltimore). 1991;70:360-74. 16. Bernstein RM. Autoantibodies in myositis. Baillieres Clin Neurol. 1993;2:599-615. 17. Kao AH, Lacomis D, Lucas M, Fertig N, Oddis CV. Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic inflammatory myopathy. Arthritis Rheum. 2004;50:209-15. 18. Fathi M, Dastmalchi M, Rasmussen E, Lundberg IE, Tornling G. Interstitial lung disease, a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2004;63:297-301.

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19. Dion E, Cherin P, Payan C, Fournet JC, Papo T, Maisonobe T, et al. Magnetic resonance imaging criteria for distinguishing between inclusion body myositis and polymyositis. J Rheumatol. 2002;29:1897-906. 20. Dalakas MC. The molecular and cellular pathology of inflammatory muscle diseases. Curr Opin Pharmacol. 2001;1:300-6. 21. Arahata K, Engel AG. Monoclonal antibody analysis of mononuclear cells in myopathies. IV: Cell-mediated cytotoxicity and muscle fiber necrosis. Ann Neurol. 1988;23:168-73. 22. Karpati G, Pouliot Y, Carpenter S. Expression of immunoreactive major histocompatibility complex products in human skeletal muscles. Ann Neurol. 1988;23:64-72. 23. Nagaraju K, Raben N, Loeffler L, Parker T, Rochon PJ, Lee E, et al. Conditional up-regulation of MHC class I in skeletal muscle leads to self-sustaining autoimmune myositis and myositis-specific autoantibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:9209-14. 24. Cherin P, Herson S, Crevon MC, Hauw JJ, Cervera P, Galanaud P, et al. Mechanisms of lysis by activated cytotoxic cells expressing perforin and granzyme-B genes and the protein TIA-1 in muscle biopsies of myositis. J Rheumatol. 1996;23:1135-42. 25. Mantegazza R, Andreetta F, Bernasconi P, Baggi F, Oksenberg JR, Simoncini O, et al. Analysis of T cell receptor repertoire of muscle-infiltrating T lymphocytes in polymyositis. Restricted V alpha/beta rearrangements may indicate antigen-driven selection. J Clin Invest. 1993;91:2880-6. 26. Benveniste O, Cherin P, Maisonobe T, Merat R, Chosidow O, Mouthon L, et al. Severe perturbations of the blood T cell repertoire in polymyositis, but not dermatomyositis patients. J Immunol. 2001;167:3521-9. 27. Kuru S, Inukai A, Liang Y, Doyu M, Takano A, Sobue G. Tumor necrosis factor-alpha expression in muscles of polymyositis and dermatomyositis. Acta Neuropathol (Berl). 2000;99:585-8. 28. Lundberg IE. The role of cytokines, chemokines, and adhesion molecules in the pathogenesis of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Rheumatol Rep. 2000;2:216-24. 29. Sigurgeirsson B, Lindelof B, Edhag O, Allander E. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis. A population-based study. N Engl J Med. 1992;326:363-7. 30. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet. 2001;357:96-100. 31. Tymms KE, Webb J. Dermatopolymyositis and other connective tissue diseases: a review of 105 cases. J Rheumatol. 1985;12:1140-8. 32. Hausmanowa-Petrusewicz I, Kowalska-Oledzka E, Miller FW, Jarzabek-Chorzelska M, Targoff IN, Blaszczyk-Kostanecka M, et al. Clinical, serologic, and immunogenetic features in Polish patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum. 1997;40:1257-66. 33. Illa I, Nath A, Dalakas M. Immunocytochemical and virological characteristics of HIV-associated inflammatory myopathies: similarities with seronegative polymyositis. Ann Neurol. 1991;29:474-81.

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70. Basta M, Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin exerts its beneficial effect in patients with dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. J Clin Invest. 1994;94:1729-35. 71. Dalakas MC, Illa I, Gallardo E, Juarez C. Inclusion body myositis and paraproteinemia: incidence and immunopathologic correlations. Ann Neurol. 1997;41:100-4. 72. Badrising UA, Maat-Schieman M, van Duinen SG, Breedveld F, van Doorn P, van Engelen B, et al. Epidemiology of inclusion body myositis in the Netherlands: a nationwide study. Neurology. 2000;55:1385-7. 73. Lindberg C, Persson LI, Bjorkander J, Oldfors A. Inclusion body myositis: clinical, morphological, physiological and laboratory findings in 18 cases. Acta Neurol Scand. 1994;89:123-31. 74. Lampe JB, Gossrau G, Kempe A, Fussel M, Schwurack K, Schroder R, et al. Analysis of HLA class I and II alleles in sporadic inclusion-body myositis. J Neurol. 2003;250:1313-7. 75. Phillips BA, Cala LA, Thickbroom GW, Melsom A, Zilko PJ, Mastaglia FL. Patterns of muscle involvement in inclusion body myositis: clinical and magnetic resonance imaging study. Muscle Nerve. 2001;24:1526-34. 76. Sivakumar K, Dalakas MC. Inclusion body myositis and myopathies. Curr Opin Neurol. 1997;10:413-20. 77. Fernando Roth R, Itabashi H, Louie J, Anderson T, Narahara KA. Amiodarone toxicity: myopathy and neuropathy. Am Heart J. 1990;119:1223-5. 78. Peng A, Koffman BM, Malley JD, Dalakas MC. Disease progression in sporadic inclusion body myositis: observations in 78 patients. Neurology. 2000;55:296-8. 79. Amato AA, Griggs RC. Treatment of idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Neurol. 2003;16:569-75. 80. Dalakas MC. Therapeutic approaches in patients with inflammatory myopathies. Semin Neurol. 2003;23:199206. 81. Dalakas MC. Controlled studies with high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of dermatomyositis, inclusion body myositis, and polymyositis. Neurology. 1998;51:S37-45. 82. Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin in inflammatory myopathies: experience based on controlled clinical trials. Neurol Sci. 2003;24 Suppl 4:S256-9. 83. Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, Sekul E, Cupler E, Sivakumar K. Treatment of inclusion-body myositis with IVIg: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 1997;48:712-6. 84. Tanimoto K, Nakano K, Kano S, Mori S, Ueki H, Nishitani H, et al. Classification criteria for polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol. 1995;22:668-74. 85. Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, Choy EH, Lundberg IE, Rose MR, et al. : 119th ENMC International Workshop: Trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis. 10-12 October 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul. Disord. 2004; 14 : 337-45. 86. Englund P, Wahlstrom J, Fathi M, Rasmussen E, Grunewald J, Tornling G, Lundberg IE. Restricted T cell receptor BV gene usage in the lungs and muscles of patients with idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Rheum. 2006 ; 56 : 372-383
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87. O'Hanlon TP, Rider LG, Mamyrova G, Targoff IN, Arnett FC, Reveille JD, Carrington M, Gao X, Oddis CV, Morel PA, Malley JD, Malley K, Shamim EA, Chanock SJ, Foster CB, Bunch T, Reed AM, Love LA, Miller FW. HLA polymorphisms in African Americans with idiopathic inflammatory myopathy: allelic profiles distinguish patients with different clinical phenotypes and myositis autoantibodies. Arthritis Rheum. 2006 ; 54 : 3670-81. 88. M Dastmalchi, G Nader, H Alexanderson,, CH. Stenstrm, K Nagaraju, E Hoffman, IE. Lundberg : Resistance Exercise Improves Muscle Function and Reduces the Expression of Inflammation and Fibrosis Genes in Skeletal Muscle of Patients With Polymyositis or Dermatomyositis . ACR 2006, Novembre, Boston, N1245. 89. Shuang ye, wenqun Huang, meifang wu, yun deng, chengde Yang, yueying Gu, chunde Bao, shunle Chen. : Adult Clinical Amyopathic Dermatomyositis with Rapid Progressive Interstitial Lung Disease: A Retrospective Study. ACR 2006, Novembre, Boston, N 1242. 90. Pisoni CN, Cuadrado MJ, Khamashta MA, Hughes GR, D'Cruz DP. Mycophenolate mofetil treatment in resistant myositis. Rheumatology (Oxford). 2007 ; 46 : 516-8. 91. Caramaschi P, Volpe A, Carletto A, Bambara LM, Biasi D. Long-standing refractory polymyositis responding to mycophenolate mofetil: a case report and review of the literature. Clin Rheumatol. 2007 Oct;26(10):17956. 92 Yamasaki Y, Yamada H, Yamasaki M, Ohkubo M, Azuma K, Matsuoka S, Kurihara Y, Osada H, Satoh M, Ozaki S. Intravenous cyclophosphamide therapy for progressive interstitial pneumonia in patients with polymyositis/dermatomyositis. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan;46(1):124-30. 93. Hengstman GJ, De Bleecker JL, Feist E, Vissing J, Denton CP, Manoussakis MN, Slott Jensen H, van Engelen BG, van den Hoogen FH. Open-label trial of anti-TNF-alpha in dermato- and polymyositis treated concomitantly with methotrexate. Eur Neurol. 2008;59(3-4):159-63. 94. Riley P, McCann LJ, Maillard SM, Woo P, Murray KJ, Pilkington CA. Effectiveness of infliximab in the treatment of refractory juvenile dermatomyositis with calcinosis. Rheumatology (Oxford). 2008 Jun;47(6): 877-80. 95. Dastmalchi M, Grundtman C, Alexanderson H, Mavragani CP, Einarsdottir H, Helmers SB, Elvin K, Crow MK, Nennesmo I, Lundberg IE. A high incidence of disease flares in an open pilot study of infliximab in patients with refractory inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis. 2008 Dec;67(12):1670-7. 96. Chiappetta N, Steier J, Gruber B. Rituximab in the treatment of refractory dermatomyositis. J Clin Rheumatol. 2005 ; 11: 264-6. 97. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum. 2005 ; 52: 601-7. 98. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituximab for refractory polymyositis: an open-label prospective study. J Rheumatol. 2007 ; 34 : 1864-8.

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99. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, French AR, Shih FF, White AJ. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: a report of four pediatric patients. Arthritis Rheum. 2007 ; 56: 3107-11. 100. Chung L, Genovese MC, Fiorentino DF. A pilot trial of rituximab in the treatment of patients with dermatomyositis. Arch Dermatol. 2007 ;143: 763-7. 101. Lutt JR, Pisculli ML, Weinblatt ME, Deodhar A, Winthrop KL. Severe nontuberculous mycobacterial infection in 2 patients receiving rituximab for refractory myositis. J Rheumatol. 2008 ; 35 :1683-5. 102. Sultan SM, Ng KP, Edwards JC, Isenberg DA, Cambridge G. Clinical outcome following B cell depletion therapy in eight patients with refractory idiopathic inflammatory myopathy. Clin Exp Rheumatol. 2008; 26: 887-93. 103) Scuderi F, Mannella F, Marino M, et al. IL-6-deficient mice show impaired inflammatory response in a model of myosin-induced experimental myositis. J Neuroimmunol 2006; 176:9-15. 104) Nakano J, Yoshimura T, Okita M, et al. Laminin-induced autoimmune myositis in rats. J Neuropathol Exp Neurol 2005; 64:790-796. 105) Sugihara T, Sekine C, Nakae T, Kohyama K, Harigai M, Iwakura Y, Matsumoto Y, Miyasaka N, Kohsaka H. A new murine model to define the critical pathologic and therapeutic mediators of polymyositis. Arthritis Rheum. 2007 Apr;56(4):1304-14. 106) Kohyama K, Matsumoto Y. C-protein in the skeletal muscle induces severe autoimmune polymyositis in Lewis rats. J Neuroimmunol 1999; 98: 130-135. 107) Matsumoto Y, Kohyama K, Park IK, et al. Characterization of pathogenic T cells and autoantibodies in Cprotein-induced autoimmune polymyositis. J Neuroimmunol 2007; 190: 90-100. 108) Katsumata Y, Ridgway WM, Oriss T, et al. Species-specific immune responses generated by histidyl-tRNA synthetase immunization are associated with muscle and lung inflammation. J Autoimmun 2007; 29:174-186. 109) Nagaraju K, Plotz PH. Animal models of myositis. Rheum Dis Clin North Am 2002; 28: 917-933. 110) Kitazawa M, Green KN, Caccamo A, LaFerla FM. Genetically augmenting A[beta]42 levels in skeletal muscle exacerbates inclusion body myositis-like pathology and motor deficits in transgenic mice. Am J Pathol 2006; 168:1986-1997. 111) Shelton GD, Hoffman EP, Ghimbovschi S, et al. Immunopathogenic pathways in canine inflammatory myopathies resemble human myositis. Vet Immunol Immunopathol 2006; 113:200-214. 112) Kitazawa M, Trinh DN, Laferla FM. Inflammation induces tau pathology in inclusion body myositis model via glycogen synthase kinase-3[beta]. Ann Neurol 2008; 64:15-24. 113) Katsumata Y, Harigai M, Sugiura T, et al. Attenuation of experimental autoimmune myositis by blocking ICOS-ICOS ligand interaction. J Immunol 2007; 179:3772-3779. 114) Peterson JM, Feeback KD, Baas JH, Pizza FX. Tumor necrosis factor-alpha promotes the accumulation of neutrophils and macrophages in skeletal muscle. J Appl Physiol. 2006 Nov;101(5):1394-9.

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115) Efthimiou P. Tumor necrosis factor-alpha in inflammatory myopathies: pathophysiology and therapeutic implications. Semin Arthritis Rheum. 2006 ;36 : 168-72. 116) Thompson B, Corris P, Miller JA, Cooper RG, Halsey JP, Isaacs JD. Alemtuzumab (Campath-1H) for treatment of refractory polymyositis. J Rheumatol. 2008 ;35 : 2080-2. 117) Suwa A, Hirakata M, Kaneko Y, Sato S, Suzuki Y, Kuwana M. Successful treatment of refractory polymyositis with the immunosuppressant mizoribine: case report. Clin Rheumatol. 2009 ; 28: 227-9. 118) Krystufkova O, Vallerskog T, Barbasso Helmers S, Mann H, Ptov I, Belcek J, Malmstrm V, Trollmo C, Vencovsky J, Lundberg IE. Increased serum levels of B-cell activating factor (BAFF) in subsets of patients with idiopathic inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis. 2008 Jul 15. 119) Marie I, Hachulla E, Cherin P, Dominique S, Hatron PY, Hellot MF et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Rheum 2002; 47 : 614-22. 120) Spath M, Schroder M, Schlotter-Weigel B, Walter MC, Hautmann H, Leinsinger G et al. The long-term outcome of anti-Jo-1-positive inflammatory myopathies. J Neurol. 2004;251:859-64. 121) Kao AH, Lacomis D, Lucas M, Fertig N, Oddis CV. Anti-signal recognition particle autoantibody in patients with and patients without idiopathic inflammatory myopathy. Arthritis Rheum. 2004;50:209-15. 122) Sang Lee J, Gyu Park S, Park H, Seol W, Lee S, Kim S. Interaction network of human aminoacyl-tRNA synthetases and subunits of elongation factor 1 complex. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291:15864. 123) Kashiwagi M, Morgan BA, Georgopoulos K. The chromatin remodeler Mi-2beta is required for establishment of the basal epidermis and normal differentiation of its progeny. Development 2007;134:1571-82. 124) Mosca M, Vencosky J, Van Venrooij WJ, Van Engelen BG. Clinical characteristics of patients with myositis and autoantibodies to differents fragments of the Mi-2 beta antigen. Ann Rheum Dis 2006; 65 : 242-5. 125) Kaji K, Fujimoto M, Hasegawa M, Kondo M, Saito Y, Komura K et al. Identification of a novel autoantibody reactive with 155 and 140 kDa nuclear proteins in patients with dermatomyositis: an association with malignancy. Rheumatology 2007; 46: 25-8. 126) Gunawardena H, Wedderburn LR, North J, Betteridge Z, Dunphy J, Chinoy H et al. Clinical associations of autoantibodies to a p155/140 kDa doublet protein in juvenile dermatomyositis. Rheumatology 2008; 47: 324-8. 127) Sato S, Hirakata M, Kuwana M, Suwa A, Inada S, Mimori T et al. Autoantibodies to a 140-kd polypeptide, CADM- 140, in Japanese patients with clinically amyopathic dermatomyositis. Arthritis Rheum 2005; 52: 1571-6. 128) Targoff IN, Trieu EP, Levy-Neto M. Sera with autoantibodies to the MJ antigen react with NXP2. Arthritis Rheum 2007; 56 : S787 (Abst).

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129) Fardet L, Dupuy A, Gain M, Kettaneh A, Chrin P, Bachelez H, Dubertret L, Lebbe C, Morel P, Rybojad P : Factors associated with underlying malignancy in a retrospective cohort of 121 patients with dermatomyositis. Medicine (Baltimore). 2009 ; 88 : 91-7. 131) Marie I, Menard Jf, Hachulla E, Cherin P, et al. Infectious Complications in Polymyositis and Dermatomyositis: A Series of 279 Patients. Semin Arthritis Rheum. 2011 ; 41 : 48-60. 130) Tournadre A, Porcherot M, Chrin P, Marie I, Hachulla E, Miossec P. Th1 and Th17 balance in inflammatory myopathies: Interaction with dendritic cells and possible link with response to high-dose immunoglobulins. Cytokine. 2009; 46: 297-301. 132) Marie I, Menard Jf, Hatron Py, Hachulla E, Mouthon L, Tiev K, Ducrotte P, Cherin P. Intravenous immunoglobulins for steroid-refractory esophageal involvement related to polymyositis and dermatomyositis. A series of 73 patients. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ; 62: 1748-55. 133) Cherin P, Cabane J. Relevant criteria for selecting an intravenous immunoglobulin preparation for clinical use. BioDrugs. 2010 ; 24 : 211-23. 134) Betteridge Z, Gunawardena H, North J, Slinn J, McHugh N. Identification of a novel autoantibody directed against small ubiquitin-like modifier activating enzyme in dermatomyositis. Arthritis Rheum. 2007 ; 56: 3132-7. 135) Cherin P , Pelletier S, Teixeira A, Laforet P, Simon A, Herson S, Eymard B : Intravenous immunoglobulins for oesophageal disorders of inclusion body myositis. Neurology. 2002; 58 : 326-327 136) Pestronk A. Acquired immune and inflammatory myopathies: pathologic classification. Curr Opin Rheumatol. 2011 ; 23: 595-604. 137) Khan S, Christopher-Stine L. Polymyositis, dermatomyositis, and autoimmune necrotizing myopathy: clinical features. Rheum Dis Clin North Am. 2011; 37: 143-58. 138) Alger HM, Raben N, Pistilli E, Francia DL, Rawat R, Getnet D, Ghimbovschi S, Chen YW, Lundberg IE, Nagaraju K. The role of TRAIL in mediating autophagy in myositis skeletal muscle: a potential nonimmune mechanism of muscle damage. Arthritis Rheum. 2011 ; 63: 3448-57. 139) Marie I, Guillevin L, Menard JF, Hatron PY, Cherin P, et al. Hematological malignancy associated with polymyositis and dermatomyositis. Autoimmun Rev. 2011 Oct 30. 140) Trallero-Aragus E, Rodrigo-Pends JA, Selva-O'Callaghan A, Martnez-Gmez X, Bosch X, LabradorHorrillo M, Grau-Junyent JM, Vilardell-Tarrs M. Usefulness of anti-p155 autoantibody for diagnosing cancerassociated dermatomyositis: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum. 2011 Sep 27. 141) Marie I, Hatron PY, Dominique S, Cherin P, Mouthon L, Menard JF. Short-term and long-term outcomes of interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis: a series of 107 patients. Arthritis Rheum. 2011 ; 63: 3439-47.

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Cours semaine n15

142) Diot E, Carmier D, Marquette D, Marchand-Adam S, Diot P, Lesire V. IV immunoglobulin might be considered as a first-line treatment of severe interstitial lung disease associated with polymyositis. Chest. 2011 ; 140: 562-3. 143) Giovanna Brunasso AM, Fancelli L, Massone C. Etanercept as steroid-sparing agent in dermatomyositis. Ann Neurol. 2011; 70: 670-1. 144) Marie I, Guegan-Massardier E, Levesque H. Progressive multifocal leukoencephalopathy in refractory polymyositis treated with rituximab. Eur J Intern Med. 2011 ; 22: e13-4. 145) Musuruana JL, Cavallasca JA. Abatacept for treatment of refractory polymyositis. Joint Bone Spine. 2011 ; 78: 431-2. 146) Habers GE, Takken T. Safety and efficacy of exercise training in patients with an idiopathic inflammatory myopathy--a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2011 ; 50 : 2113-24. 147) Lindberg C, Oldfors A. Prognosis and prognostic factors in sporadic inclusion body myositis. Acta Neurol Scand. 2011 Sep 14.. 148) Cox FM, Titulaer MJ, Sont JK, Wintzen AR, Verschuuren JJ, Badrising UA. A 12-year follow-up in sporadic inclusion body myositis: an end stage with major disabilities. Brain. 2011; 134: 3167-75. 149) Nogalska A, D'Agostino C, Engel WK, Askanas V. Novel demonstration of conformationally modified tau in sporadic inclusion-body myositis muscle fibers. Neurosci Lett. 2011; 503: 229-33. 150) Roos PM, Vesterberg O, Nordberg M. Inclusion body myositis in Alzheimer's disease. Acta Neurol Scand. 2011 ; 124: 215-7. 151) Askanas V, Engel WK. Sporadic inclusion-body myositis: conformational multifactorial ageing-related degenerative muscle disease associated with proteasomal and lysosomal inhibition, endoplasmic reticulum stress, and accumulation of amyloid-42 oligomers and phosphorylated tau. Presse Med. 2011; 40: e219-35. 152) Glueck CJ, Budhani SB, Masineni SS, Abuchaibe C, Khan N, Wang P, Goldenberg N. Vitamin D deficiency, myositis-myalgia, and reversible statin intolerance. Curr Med Res Opin. 2011 ; 27: 1683-90.

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