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Immunologie

B 321

Notions sur la tolérance


et l’auto-immunité
Distinction du « soi » et du « non-soi »
Sélection thymique positive et négative ; tolérance périphérique ; conséquences
pour la compréhension de l’anergie et des maladies auto-immunes
PR Lucienne CHATENOUD
INSERM U25, hôpital Necker, 75015 Paris.

Points Forts à comprendre Le système immunitaire a pour vocation principale la


défense de l’organisme contre les agents infectieux et,
de façon plus mal élucidée, l’élimination des tumeurs.
• Il existe avant toute rencontre avec les antigènes Ces fonctions, dont on peut rapprocher le rejet des
étrangers ou du « non-soi » des clones de cellules B
greffes, sont fondées, pour ce qui concerne l’immunité
et T exprimant une grande diversité de récepteurs
spécifiques des antigènes du «soi» et du «non-soi». spécifique, sur la reconnaissance par les lymphocytes B
Ces clones sont issus pour ce qui concerne et T d’antigènes ou, plus précisément, de certains
les cellules T d’une double sélection intrathymique. motifs, déterminants antigéniques ou épitopes, propres
La sélection positive, au contact des complexes aux antigènes exprimés par les agents infectieux, les
formés par les molécules d’histocompatibilité tumeurs ou les greffes. Les molécules de l’organisme,
du «soi» avec les peptides du «soi», provoque ou molécules du « soi », expriment également des déter-
l’expansion des clones exprimant des récepteurs minants antigéniques, pouvant donner lieu à une réponse
ayant une affinité suffisante pour ces complexes. immunitaire lorsqu’ils sont introduits par immunisation
La sélection négative, qui suit, élimine les clones chez des individus appartenant à une espèce différente.
autoréactifs porteurs de récepteurs de haute affinité. On a réalisé, au cours de ces dernières décennies, que le
Parmi les clones d’affinité moyenne, qui migrent système immunitaire de tout individu normal pouvait,
en périphérie, un pourcentage important reconnaît de fait, reconnaître et réagir vis-à-vis de déterminants
les peptides du «non-soi» par mimétisme moléculaire.
Les clones T autoréactifs présents à la périphérie
antigéniques exprimés par les organes de l’hôte qui l’hé-
peuvent être activés par les auto-antigènes ou berge. On parle d’antigènes du « soi » ou d’auto-antigènes.
des antigènes étrangers du «non-soi» à la condition Dans certains cas malheureux, cette reconnaissance se
que ces antigènes leur soient présentés par prolonge par une authentique réponse auto-immune
des cellules spécialisées dans cette fonction, pathogène pouvant donner lieu à des manifestations
telles les cellules dendritiques. cliniques, les maladies auto-immunes.
• Inversement, dans d’autres circonstances, qu’on La question se pose, dès lors, de savoir quelles sont les
réunit sous le terme de tolérance immunitaire, les bases cellulaires et moléculaires de cette autoréactivité
clones pourront être supprimés ou paralysés soit et, surtout, de comprendre les raisons pour lesquelles
de façon intrinsèque (anergie) soit sous l’influence cette autoréactivité ne conduit pas, chez l’individu normal,
de cellules régulatrices (tolérance active). à l’émergence d’une maladie auto-immune. En d’autres
Les maladies auto-immunes qui résultent de la termes, quels sont les mécanismes immunitaires qui
rupture de l’état d’indifférence, qui prévaut en assurent le maintien de ce qu’il est convenu d’appeler la
l’absence d’activation des cellules autoréactives,
sont secondaires à la différenciation de ces cellules
tolérance physiologique ou tolérance au « soi », celle-ci
en effecteurs pathogènes. Pour ce qui concerne les étant définie par l’absence de développement d’une
lymphocytes B, des phénomènes de sélection par réponse immunitaire pathogène contre les auto-antigènes
l’antigène existent également avec, néanmoins, auxquels le système immunitaire, par ailleurs pleinement
2 différences importantes : les antigènes ne sont immunocompétent, est exposé. L’étude de la tolérance
pas présentés dans le contexte des molécules au « soi » passe par l’analyse des étapes de l’ontogenèse
du complexe majeur d’histocompatibilité des lymphocytes, c’est-à-dire de leur différenciation au
et la différenciation qui suit la rencontre cours du développement au sein des organes lymphoïdes
avec l’antigène est accompagnée de mutations centraux (moelle osseuse et thymus), ainsi que des méca-
somatiques des gènes codant les anticorps nismes qui contrôlent leur activation et leur expansion à
à l’origine d’une sélection positive par l’antigène. la périphérie. Enfin, la tolérance immunitaire n’est pas un
phénomène inné mais un caractère acquis. Il est donc

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possible, en exploitant les mêmes mécanismes immuni- d’un nombre très élevé de récepteurs immunoglobuliniques
taires qui sous-tendent la tolérance au « soi », d’induire qui incluent de très nombreux récepteurs reconnaissant
de novo, chez des individus nouveau-nés ou adultes, une des antigènes du « soi ». Au cours de leur maturation, les
tolérance immunitaire vis-à-vis d’antigènes étrangers, lymphocytes B autoréactifs vont être en partie éliminés,
qu’il s’agisse de protéines xénogéniques (appartenant à suite à leur rencontre avec l’auto-antigène spécifique.
une autre espèce) ou d’antigènes exprimés par une allo- Cette élimination, ou délétion centrale, qui implique la
greffe (allo-antigènes). mort cellulaire active par apoptose du lymphocyte auto-
réactif éliminé, reste néanmoins partielle. De ce fait,
nombre de lymphocytes B produisent, très précocement,
des auto-anticorps appelés aussi auto-anticorps naturels,
Répertoire des récepteurs à ne pas confondre avec les anticorps naturels dirigés
lymphocytaires B et T contre les antigènes du « non-soi », qui apparaissent après
exposition aux antigènes de l’environnement. Ces auto-
Définition anticorps, qui sont codés par des gènes en configuration
germinale (c’est-à-dire qui n’ont pas subi les mutations
Le système immunitaire comprend avant même toute somatiques dont il sera question plus bas) sont souvent
exposition avec l’environnement des lymphocytes B et d’isotype IgM. Leur affinité est faible, au point qu’ils
T possédant des récepteurs capables de reconnaître une peuvent apparaître polyspécifiques. Les idiotypes, portés
multitude d’antigènes du « soi » mais aussi du « non-soi » par leur partie variable, sont publics, c’est-à-dire partagés
(c’est-à-dire des antigènes étrangers). Cet ensemble de par différents anticorps. Ces auto-anticorps naturels sont
lymphocytes porteurs de récepteurs pour l’antigène produits en quantité particulièrement importante par une
distinct constitue le répertoire lymphocytaire (voir : Pour sous-population de lymphocytes B exprimant la molécule
approfondir 1). Le phénomène fut longtemps considéré CD5, initialement considérée comme un marqueur des
paradoxal, au point qu’on proposa des théories dites lymphocytes T. Les cellules B CD5+ portent des IgM de
instructrices selon lesquelles les antigènes pouvaient surface tout comme les cellules B conventionnelles
induire de novo la formation des récepteurs de recon- mais, contrairement à celles-ci, n’expriment que peu
naissance qui leur étaient complémentaires. Ces théories, ou pas d’IgD. Les lymphocytes B CD5+ prédominent
incompatibles avec les connaissances acquises depuis dans les cavités péritonéale et pleurale alors qu’ils
lors sur la synthèse des protéines, durent céder la place sont présents en très faible nombre dans les ganglions
aux théories sélectives selon lesquelles les récepteurs et la rate. En cas de croissance non contrôlée, ces lym-
aux antigènes sont préformés et préexistent donc à toute phocytes B CD5+ génèrent les leucémies lymphoïdes
rencontre avec les antigènes spécifiques. chroniques.
Le répertoire lymphocytaire comprend donc une multitude
de clones lymphocytaires B et T; chaque clone (groupe 2. Évolution au cours de la réponse immunitaire
de cellules toutes issues d’une même cellule mère) Les récepteurs B, codés par les gènes germinaux ont, en
exprime des récepteurs identiques pour l’antigène ayant règle générale, une affinité faible ou moyenne pour les
notamment la même spécificité, ce qui permet de générer antigènes qui leur sont présentés comme l’illustre la
un répertoire de récepteurs pour l’antigène ayant une faible affinité des auto-anticorps naturels. L’efficacité
grande diversité. fonctionnelle des anticorps, qui demande une haute affinité
L’analyse des séquences protéiques des parties variables pour l’antigène, sera acquise au cours de la réponse
des immunoglobulines, puis surtout l’étude des gènes immunitaire qui implique une intense prolifération des
codant ces parties variables, ont révélé que les récep- clones B stimulés suite à leur rencontre avec l’antigène.
teurs pour l’antigène était le produit de réarrangements Cette prolifération donne lieu à de multiples mutations
de divers gènes, présents en nombre limité dans le dont certaines intéressent les régions déterminant la
génome, donnant lieu à une multitude de combinaisons complémentarité (ou CDR pour complementarity deter-
différentes. mining region selon la terminologie anglo-saxonne)
correspondant au site de liaison avec l’antigène.
Lorsque la mutation se traduit par une augmentation de
l’affinité du récepteur, le clone en acquiert un avantage
Répertoire B sélectif et son expansion se fait préférentiellement à
1. Ontogenèse celle des clones n’ayant pas subi de mutation favorable.
Ce mécanisme de sélection positive sous l’influence
Chez les mammifères, les lymphocytes B se développent de la stimulation antigénique vaut autant, nous le
dans le foie fœtal ou, après la naissance, dans la moelle reverrons, pour les anticorps dirigés contre le soi que
osseuse, sous l’influence de différents facteurs de ceux reconnaissant le « non-soi », sans qu’on puisse dire,
croissance issus du micro-environnement. C’est au cours néanmoins, si les auto-anticorps produits en réponse
de ce développement que se déroule le réarrangement à une stimulation auto-antigénique sont issus des
des gènes codant les chaînes lourdes et légères d’immuno- clones qui produisent les auto-anticorps naturels
globulines (gènes V, D et J) permettant l’acquisition mentionnés plus haut.

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Répertoire T
1. Ontogenèse Cortex

Les lymphocytes T se différencient dans le thymus où ils


subissent une double maturation parallèle impliquant, c-kit-CD44-CD25+ CD44-CD25-
d’une part l’émergence du répertoire des récepteurs CD3-CD4-CD8- CD3+pTαβ+CD4+CD8+
pour l’antigène (TCR) et, d’autre part, l’acquisition de
certaines molécules de membrane dont la présence,
CD44-CD25-
conjointement à celle du récepteur pour l’antigène, permet CD3+γδ+CD4-CD8-
la mise en place des processus de sélection intrathymique.
c-kit+CD44+CD25+
Cette maturation est dépendante de facteurs solubles Sélection
APOPTOSE
dont des cytokines (interleukine 7) et des peptides produits CD3+αβ+CD4+CD8+
par l’épithélium thymique.
COLONISATION
2. Expression des antigènes de différenciation
c-kit+CD44+CD25-
Le précurseur T, issu des cellules souches de la moelle
osseuse, qui migre dans le thymus est initialement
dépourvu des principales molécules impliquées dans la
reconnaissance de l’antigène ainsi que de celles néces- Medulla CD3+αβ+CD4+ CD3+αβ+CD8+
Cellule
saires à la transduction du signal d’activation induit par moelle osseuse
la reconnaissance de l’antigène. Ils sont, en particulier,
dépourvus des molécules CD3, CD4 et CD8, d’où leur
nom de thymocytes « triple négatifs ». Ces molécules Cellule T matures
exportées à la périphérie
apparaissent au cours de la différenciation intrathymique. CD3+αβ+CD4+ CD3+αβ+CD8+
Pour ce qui concerne les molécules CD4 et CD8 on
distingue 3 étapes : celle des thymocytes « double
négatifs » (CD4-CD8), « double positifs » (CD4+CD8+) 1
et enfin « simple positifs » (CD4+CD8- ou CD4-CD8+). Différentes étapes de la maturation intrathymique.
Antigènes de différenciation exprimés au cours des étapes : c-kit (récep-
Le complexe CD3, qui assure la transduction du signal, teur du SCF pour stem cell factor), CD25 (chaîne α du récepteur de
suite à la reconnaissance du peptide antigénique par le l’interleukine 2). Sur la base de l’expression des molécules CD44, CD25
récepteur T, apparaît précocement au début du stade de et de c-kit on distingue les thymocytes les plus précoces (cellules pro-T)
thymocyte double négatif (fig. 1). qui sont c-kit+CD44+CD25- et qui présentent des gènes du TCR en confi-
guration germinale. Lorsque ces thymocytes progressent dans la diffé-
3. Expression du récepteur T pour l’antigène renciation, ils deviennent c-kit+CD44+CD25+ ; les gènes codant le
C’est au stade de thymocyte triple négatif que débute récepteur T sont toujours en configuration germinale. Puis les thymo-
le réarrangement des gènes codant la chaîne β du cytes accèdent au stade de cellule dite aussi pré-T, où l’expression de c-
kit et de CD44 diminue de manière nette (c-kit-CD44-CD25+). À ce
TCR. Les cellules qui réarrangent de manière produc-
point débutent et en partie même s’achèvent les processus de réarrange-
tive, sur un chromosome au moins, les gènes codant ment des gènes codant les chaînes γ, δ et β du TCR. Le TCR est un hété-
cette chaîne β, vont l’exprimer à leur surface. Or, la rodimère constitué de 2 chaînes polypeptidiques distinctes. Il existe 2
chaîne β ne peut s’exprimer à la surface lymphocytaire grandes catégories de lymphocytes T : les cellules exprimant un hétéro-
de manière isolée et, à ce stade, les thymocytes ne dimère constitué des chaînes a et b, qui sont majoritaires, et les cellules
présentent pas de réarrangement des gènes codant exprimant un hétérodimère constitué des chaînes γ et δ. Ces 2 types de
la chaîne α conventionnelle. En fait, c’est une variante récepteurs T sont associés à la surface du lymphocyte T au complexe
de la chaîne α, ou chaîne pré-Tα, qui est exprimée moléculaire CD3, constitué de 6 chaînes glycoprotéiques qui jouent un
par la plupart des thymocytes immatures et qui, associée rôle essentiel dans la transduction des signaux d’activation qui résultent
de la rencontre du récepteur T avec l’antigène présenté sous forme de
à la chaîne β et au complexe CD3, constitue un peptide au sein des molécules d’histocompatibilité.
pré-TCR. Seuls les thymocytes qui expriment un
pré-TCR vont être engagés dans la transition vers
le stade de thymocytes double positifs et dans les
processus de sélection positive et négative. C’est au
stade de thymocyte double positif que le réarrangement 4. Sélection intrathymique du répertoire T
des gènes codant la chaîne α du TCR va prendre place À chaque récepteur T issu du réarrangement de gène V,
d’où l’expression, bien qu’à faible densité, d’un com- D et J correspond un clone de cellules T. Ces clones sont
plexe CD3/TCR. Plus de 95 % de ces thymocytes double très divers mais ne comportent qu’un nombre limité de
positifs vont mourir par apoptose dans le cellules. Deux phénomènes sélectifs majeurs interviennent
thymus suite aux processus dits de sélections positive séquentiellement dans le thymus pour façonner le volume
et négative. Les survivants mûrissent vers le stade final et la diversité du répertoire lymphocytaire T : la sélection
de thymocyte simple positif. positive et la sélection négative.

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NOTIONS SUR LA TOLÉRANCE ET L’AUTO-IMMUNITÉ

• La sélection positive intervient au stade de thymocyte quelques jours suivant la naissance chez la souris et
double positif CD4+CD8+ et découle d’une interaction probablement plusieurs jours avant la naissance chez
entre le récepteur T, exprimé par le thymocyte, et les l’homme).
molécules d’histocompatibilité de classe I ou de classe II, Le répertoire T peut néanmoins subir d’importantes
exprimées par les cellules du stroma thymique. Seuls modifications sous l’influence des stimulations anti-
vont survivre et proliférer les thymocytes dont le récep- géniques qui peuvent provoquer l’expansion de certains
teur T peut reconnaître des peptides dans le contexte des clones exprimant éventuellement des gènes Vα ou Vβ
molécules d’histocompatibilité du « soi ». Cette expansion particuliers.
est donc spécifique des molécules du complexe majeur Par ailleurs, certaines molécules endogènes (certains
d’histocompatibilité (CMH) de l’individu. Elle explique virus) ou exogènes (en particulier des toxines bactériennes)
qu’ultérieurement les cellules T ainsi sélectionnées ne peuvent entraîner l’expansion brutale puis la délétion de
seront plus capables de reconnaître les peptides antigé- clones T exprimant un gène Vβ particulier. Ces molécules,
niques que dans le contexte des molécules de classe I appelées superantigènes, se lient à la chaîne β du
(ou de classe II) vis-à-vis desquelles elles ont été récepteur T en présence de la molécule d’histocompati-
sélectionnées (de fait éduquées). C’est le phénomène de bilité, indépendamment du site de liaison du récepteur T
restriction allogénique. avec le peptide qui lui correspond.
La sélection positive provoque l’expansion d’un grand Fait important, le répertoire T n’est pas modifié, comme
nombre de clones autoréactifs ayant des affinités le répertoire B par des mutations somatiques.
variables pour les peptides du « soi ». Certains de ces
clones présentent une spécificité pour le « non-soi » qui 6. Méthodes d’étude
s’explique par un mimétisme moléculaire. Il se trouve, Différentes méthodes sont utilisées pour étudier le
en effet, que la combinaison de certains peptides du répertoire T.
« soi » avec des molécules d’histocompatibilité du « soi », Il est possible de compter dans les préparations de
reconnue par les clones sélectionnés positivement, peut lymphocytes isolés, les cellules exprimant les gènes Vα
donner lieu à des conformations proches de celles que et Vβ pour lesquels des anticorps monoclonaux sont
des peptides du « non-soi » pourront présenter une fois disponibles. La numération se fait par immuno-
associés aux mêmes molécules d’histocompatibilité fluorescence indirecte en cytométrie de flux.
du « soi ». Au cours de cette étape, des clones T spécifiques On peut aussi utiliser la technique de transcription
non seulement de peptides du « soi » mais également réverse suivie d’une réaction en chaîne de la polymérase
de peptides du « non-soi » (ou étrangers) seront donc (RT-PCR) qui permet l’étude, éventuellement quantitative,
sélectionnés et vont se développer. des ARN messagers correspondant aux différents gènes
• La deuxième étape, dite de sélection négative, limite Vα ou Vβ.
les effets de cette expansion car elle a pour but d’éliminer Une méthode ingénieuse, l’immunoscope, a été décrite
par apoptose ces thymocytes immatures autoréactifs. pour mettre en évidence des pics d’expansion de certains
Elle se déroule également au cours du stade de thymocyte clones ayant la même séquence au niveau des régions
double positif. Elle conduit à la disparition d’une fraction déterminant la complémentarité CDR3 qui correspondent
importante des cellules T autoréactives. Le phénomène au site de liaison de l’antigène. En effet, comme pour les
est bien illustré par la destruction sélective des cellules immunoglobulines, les boucles CDR3 de chacun des
porteuses d’un récepteur T spécifique de l’antigène 2 domaines Vα et Vβ sont particulièrement variables
mâle HY (absent des souris femelles). Lorsque des souris puisqu’elles sont codées par la jonction de 2 ou 3 segments
transgéniques chez lesquelles un pourcentage important géniques.
des cellules T expriment un récepteur spécifique de HY Ces méthodes ne permettent pas de ramener les biais de
sont produites, seuls les animaux mâles ont une délétion répertoire à une réponse immunitaire ayant une spécificité
dans le thymus des cellules porteuses du récepteur anti-HY. donnée mais cette difficulté n’est pas expérimentalement
Fait important, la sélection négative est incomplètement incontournable.
efficace. Outre les clones porteurs de récepteurs de
très faible affinité, éventuellement capable de recon-
naître le « non-soi », de nombreux clones ayant une Tolérance aux antigènes
affinité suffisante pour donner lieu à une réponse auto-
immune dans la périphérie ne sont pas l’objet d’une
du « non-soi »
sélection négative.
Définition
5. Évolution du répertoire T dans la périphérie
Une fois que les cellules T ont quitté le thymus, elles Il existe, nous venons de le voir, des clones préformés
continuent de se diviser, en donnant naissance à plusieurs reconnaissant les antigènes du « non-soi ». L’adminis-
générations de cellules avec la même spécificité et tration de ces antigènes en quantité suffisante, éventuel-
permettant au système immunitaire de conserver toute lement en présence d’adjuvants, déclenche une réaction
son immunocompétence même en l’absence du thymus immunitaire faisant participer à des degrés divers les
(pourvu que celui-ci n’ait pas été enlevé avant les lymphocytes B et T. Inversement, administrés dans

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certaines conditions, sur lesquelles nous allons revenir, 3. Interprétation


ces mêmes antigènes peuvent induire une « paralysie Les conditions de la tolérogenèse qui viennent d’être
immunitaire » spécifique de l’antigène administré. Un citées indiquent qu’une tolérance peut être induite plutôt
des exemples classiques est celui de la réponse observée, qu’une réponse immunitaire à deux conditions : que
chez la souris adulte, vis-à-vis de gammaglobulines l’hôte soit immuno-incompétent au moment de l’induction
humaines débarrassées de tout agrégat et injectées par et que l’antigène soit administré dans des conditions
voie intraveineuse. Non seulement les souris ne produisent ne favorisant pas sa présentation préférentielle par des
pas d’anticorps dirigés contre les gammaglobulines cellules dendritiques.
humaines désagrégées, mais deviennent réfractaires à
toute immunisation par cet antigène pendant une longue
durée. Cet effet, qui est spécifique de l’antigène utilisé Mécanismes
(la réactivité de l’hôte est tout à fait normale vis-à-vis Trois mécanismes principaux ont été décrits pour expliquer
d’autres antigènes non reliés structurellement à l’antigène la tolérogenèse. Tout laisse penser que ces 3 mécanismes
initial), est dénommé tolérance immunitaire ; l’antigène interviennent à des degrés divers selon le modèle.
utilisé pour établir la tolérance est le tolérogène. • La délétion, c’est-à-dire la destruction des clones
Un élément fondamental du modèle des gammaglobulines spécifiques du tolérogène, représente la première possi-
humaines désagrégées et de tous ceux qui, développés bilité, tant pour les cellules B que pour les cellules T.
par la suite en utilisant divers antigènes et différentes • La paralysie sans destruction des clones spécifiques
conditions, ont confirmé ces résultats, est que les lympho- du tolérogène a été démontrée dans nombre de modèles.
cytes B spécifiques de l’antigène sont toujours présents, S’agissant des cellules T, on parle alors d’anergie, encore
bien que fonctionnellement inactifs, chez les animaux que la définition de ce terme initialement restreinte à
tolérants. C’est donc là la preuve qu’il n’est aucunement l’absence de capacité de prolifération à l’antigène, et
nécessaire de supprimer les lymphocytes spécifiques réversible par l’addition d’interleukine 2 exogène, se
pour que s’établisse une tolérance immunitaire opéra- soit récemment élargie au point de devenir difficile à
tionnelle. cerner.
• L’immunorégulation est la troisième possibilité. Elle
fait intervenir des cellules T immunorégulatrices qui
Conditions d’induction de la tolérance viennent s’opposer à la différenciation des cellules T
immunitaire auxiliaires (pour la production d’anticorps) ou effectrices
(pour les réactions cellulaires comme le rejet des
1. Protéines xénogéniques greffes). La nature précise des cellules T régulatrices,
Nous avons cité l’exemple des immunoglobulines habituellement CD4+, et surtout leur mode d’action restent
débarrassées de tout agrégat par ultracentrifugation. incertains. Les cytokines produites par ces cellules pour-
De façon plus générale, les fortes doses de protéines raient jouer un rôle majeur, notamment les cytokines
xénogéniques surtout lorsqu’elles sont administrées Th1 vis-à-vis des réactions cellulaires et les cytokines
par voie intraveineuse sont plus tolérogènes qu’immuno- Th2 vis-à-vis de la production des anticorps, mais la réa-
géniques. lité de l’intervention des cytokines en général et de ces
cytokines Th1 ou Th2 en particulier reste hypothétique
2. Allo-antigènes dans beaucoup de modèles (fig. 2).
L’injection intraveineuse ou intrapéritonéale en période
néonatale de cellules de moelle osseuse allogéniques
induit également une tolérance immunitaire durable. Maintien de la tolérance au « soi »
Celle-ci se manifeste par le fait que les animaux tolérants,
une fois adultes, acceptent indéfiniment les allogreffes Définition
de peau d’individus histocompatibles avec les cellules
inoculées à la naissance, alors qu’ils rejettent toujours La sélection négative intrathymique assure l’élimination
une greffe provenant d’une tierce partie. Ici encore il d’une fraction importante des cellules T autoréactives
s’agit donc d’un effet spécifique de l’antigène tolérogène. porteuses de récepteurs de haute affinité pour les peptides
Une tolérance analogue peut être obtenue chez l’adulte du « soi ». Le filtre est loin, cependant, d’être complètement
en recréant transitoirement un environnement immuni- efficace. La preuve de cet échappement est apportée par
taire par certains aspects déficients proches de celui du la mise en évidence de cellules B et T autoréactives chez
nouveau-né. Pour ce faire, il est important d’associer à les sujets normaux. Ainsi, il existe des cellules B recon-
l’introduction de l’allo-antigène (sous forme de cellules naissant des auto-antigènes dans le sang circulant et des
de moelle osseuse ou d’une allogreffe d’organe) un trai- lignées T autoréactives peuvent être dérivées à partir du
tement intense par des anticorps antilymphocytaires sang chez des sujets normaux aussi facilement que chez
polyclonaux ou monoclonaux (anti-CD3, anti-CD4, des patients atteints d’une maladie auto-immune. Il est
anti-CD40L) ou molécules recombinantes telles que en outre possible d’induire de novo une réponse auto-
celle issue de la fusion de la molécule CTLA4 et d’une immune B ou T par simple immunisation avec un auto-
IgG ou CTLA4-Ig. antigène en présence d’adjuvant.

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NOTIONS SUR LA TOLÉRANCE ET L’AUTO-IMMUNITÉ

Lymphocyte
Macrophage NK Lymphocyte
NK T

Cellule
dendritique
IFNγ IL-2 Immunité
IFNγ TH1
cellulaire
IL-12 + TNF

- IL-10
ΤΗp ΤΗ0
- IFNγ
IL-2 IL-2 IL-13
TNF + IL-10
IFNγ TH2 Immunité
IL-6 humorale
IL-4 IL-4 IL-5
IL-5 IL-4
IL-6
IL-10

Mastocyte
Lymphocyte Eosinophile Basophile
NK T

2 Les sous-populations lymphocytaires productrices de cytokines.


Les cytokines d’origine lymphocytaire sont essentiellement produites par les cellules T auxiliaires CD4+ (ou helper) dont le rôle est
de moduler ou de réguler l’immunité humorale et cellulaire et qui reconnaissent l’antigène en association avec les molécules de
classe II du complexe majeur d’histocompatibilité. Les lymphocytes T CD4+ auxiliaires sont en fait hétérogènes. On distingue les
cellules Th1 (pour T helper de type 1) et les cellules Th2 (pour T helper de type 2). Les cellules Th1, qui produisent de manière pré-
férentielle de l’interleukine (IL)-2 et de l’interféron (IFN) γ, sont impliquées dans l’activation des macrophages et les réactions
d’hypersensibilité retardée. En revanche, les clones Th2 qui synthétisent préférentiellement de l’IL-4, de l’IL-6, de l’IL-10 et de
l’IL-13, privilégient la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, d’où leur rôle clé dans l’immunité humorale. Les cel-
lules Th1 et Th2, représentent le stade ultime de la différenciation et sont issues d’une cellule Th0 qui synthétise simultanément des
cytokines de type Th1 et Th2. On distingue, en amont des cellules Th0, les cellules Thp (T helper ou auxiliaires précurseurs), qui
sont les cellules naïves ou vierges de toute stimulation par l’antigène, ne produisant que de l’IL-2.
Les cellules Th1 et Th2 exercent, par le biais de certaines des cytokines qu’elles produisent, un effet de contre-régulation réciproque.
En particulier, l’interféron γ, produit par les lymphocytes Th1, inhibe la différenciation des lymphocytes Th2 et l’interleukine 10,
produite par les cellules Th2, inhibe la différenciation des cellules Th1. Parmi les facteurs qui interviennent dans la différenciation
des cellules Th1 et Th2 on distingue : la nature de l’antigène et sa dose, la nature de la cellule présentatrice de l’antigène, et les
cytokines qui se trouvent dans l’environnement. Ainsi, la présence d’IL-12, produite par les cellules présentatrices de l’antigène,
va privilégier l’émergence d’une réponse de type Th1. Inversement, l’IL-4 privilégie le développement des cellules.

Comment expliquer, dès lors, que cette autoréactivité ne Indifférence


conduise pas plus souvent à des lésions à l’origine de
maladies auto-immunes ? Nous avons vu plus haut qu’il existait chez tout sujet
Deux explications complémentaires peuvent être apportées normal, en l’absence de maladie auto-immune, des
à cette question : d’une part, par une sorte d’indifférence cellules T autoréactives vis-à-vis d’auto-antigènes de
(en reprenant le terme qui a été utilisé pour désigner le certains organes. Une démonstration encore plus directe
phénomène), la coexistence de cellules T porteuses de est apportée par les expériences utilisant des souris
récepteurs pour un auto-antigène et de cellules cibles transgéniques. Ces souris expriment en quantités
exprimant ces auto-antigènes ne suffit pas, en l’absence importantes dans les cellules β des îlots de Langerhans
d’une activation lymphocytaire, pour induire une diffé- le gène codant une glycoprotéine (GP) ou une nucléo-
renciation des cellules T effectrices ; d’autre part, des protéine (NP) du virus de la chorioméningite lymphocytaire
mécanismes d’immunorégulation freinent ou empêchent (LCMV). Ces animaux ne présentent aucun signe de
le développement de réponses auto-immunes. destruction des îlots par des cellules lymphocytaires ni

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Immunologie

Immunorégulation
Constructions utilisées
pour l'établissement des Plusieurs ordres d’arguments indiquent que des cellules
animaux transgéniques CD4+ peuvent réguler de façon négative la différenciation
des cellules autoréactives pathogènes.
Ainsi, la reconstitution de souris immuno-incompétentes
RIP GP-LCMV
par des cellules T dont la population exprimant de fortes
quantités à la surface du marqueur CD45RB a été éliminée,
RIP NP-LCMV induit une colite d’origine auto-immune. De même, des
RIP : promoteur du gène de l'insuline de rat cellules T de jeunes souris chez qui le nombre de cellules
" Rat Insulin Promoter " CD25+ a été réduit induisent-elles un syndrome poly-
GP-LCMV : glycoprotéine du virus LCMV auto-immun. Enfin, on peut mettre en évidence dans le
NP-LCMV : nucléoprotéine du virus LCMV thymus et la rate de jeunes souris NOD (pour non obese
diabetic), non encore diabétiques mais génétiquement
Souris transgénique prédisposées à développer un diabète auto-immun de
façon spontanée, des cellules T CD4+ capables d’inhiber
Expression le transfert de la maladie par des lymphocytes T
NP-LCMV « diabétogènes » provenant de la rate d’une souris
ou GP-LCMV
Diabète : - dans le pancréas diabétique (fig. 4). Le phénotype de ces cellules
régulatrices de l’auto-immunité est encore mal précisé
Infection LCMV mais pourrait être CD4+CD25+CD62L+ (L-sélectine+),
CD25+CD45RB+CD38+. Il reste à déterminer s’il s’agit
d’une population spécialisée ou plutôt d’un état fonc-
tionnel de certaines sous-populations lymphocytaires
Diabète : +++ ayant reconnu les auto-antigènes dans un contexte
particulier (dose et nature de l’auto-antigène, micro-
environnement…). Il reste également à déterminer le
3 Phénomène d’indifférence immunitaire. mécanisme d’action de ces cellules. Agissent-elles par
contact direct avec les cellules présentant l’antigène ou
par la production de cytokines ? Dans ce dernier cas, de
quel type de cytokine s’agit-il ? [Th1, Th2 ou encore
même d’infiltration. De même, les lymphocytes périphé-
d’autres telles que transforming growth factor β (TGF β)].
riques anti-LCMV-GP ou NP de ces souris ne réagissent
L’existence de ces cellules T immunorégulatrices, qui
pas vis-à-vis de l’antigène viral (fig. 3). Cet état de non-
sont présentes en grand nombre dans le thymus des
réponse ou de tolérance n’est pas dû à une anergie de ces
animaux jeunes, explique l’induction du syndrome poly-
lymphocytes spécifiques puisque lorsque les souris
auto-immun observé après thymectomie post-natale
transgéniques sont infectées par le virus, elles développent
(à J3) dans certaines souches de souris ainsi que l’accé-
une réponse antivirale fulgurante, qui met en jeu des
lération du diabète observé chez la souris NOD après
lymphocytes CD8+ cytotoxiques spécifiques des protéines
thymectomie à l’âge de 3 semaines.
virales, qui détruisent massivement les cellules β du
pancréas. L’hypothèse est donc que les lymphocytes
anti-LCMV-GP ou NP en question sont « indifférents » Maladies auto-immunes
vis-à-vis des antigènes viraux tant que ceux-ci sont pré-
sentés par les cellules β sous forme vraisemblablement Définition
peu immunogène (les cellules β sont dépourvues de
molécules de costimulation et de molécules CMH de Les réactions auto-immunes peuvent conduire dans
classe II). En revanche, ils vont s’activer, se différencier certains cas à une authentique maladie. Encore faut-il
et devenir pathogènes lorsque les mêmes antigènes bien faire la part des réactions auto-immunes pathogènes
viraux sont présentés, comme c’est le cas après inoculation des stigmates d’auto-immunité, éventuellement secon-
conventionnelle du virus, au sein des organes lymphoïdes daires, observés au cours d’une maladie ne relevant pas,
par des cellules professionnelles de la présentation au moins initialement, d’une origine auto-immune. La
comme le sont les cellules dendritiques. pathogénicité des auto-anticorps et des cellules T auto-
Plus généralement, il apparaît, ainsi, qu’une activation réactives peut seulement être affirmée par la démonstra-
des cellules T soit nécessaire pour déclencher une réaction tion de leur capacité de transférer la maladie. Cette
auto-immune pathogène. Cette stimulation implique en démonstration est souvent difficile à faire chez l’homme,
règle générale une présentation des peptides auto-anti- hormis le cas particulier de la transmission materno-
géniques par des cellules présentant l’antigène de type fœtale de certaines maladies dues à des auto-anticorps
« professionnel », telles que des cellules dendritiques, (notamment la maladie de Basedow due à des auto-
pourvues des molécules de costimulation (B7.1 et B7.2) anticorps dirigés contre le récepteur de la TSH ou de la
capables de produire diverses cytokines. myasthénie due à des auto-anticorps anti-récepteurs de

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NOTIONS SUR LA TOLÉRANCE ET L’AUTO-IMMUNITÉ

Mécanismes pathogènes
îlot insulite insulite
normal périphérique invasive
1. Auto-anticorps
Certaines maladies auto-immunes sont provoquées par
Nombre de cellules β
insulino-sécrétrices la présence d’auto-anticorps pathogènes. Ceux-ci peuvent
agir en provoquant la destruction de leurs cellules
cibles, que la destruction se fasse dans la circulation
avec l’aide du complément ou plus souvent dans les
3 8 12-15 20-25 organes contenant un nombre élevé de cellules phago-
Semaines de vie cytaires, comme le foie et la rate (avec intervention de
Transfert du diabète
certains facteurs du complément).
Dans d’autres cas, les auto-anticorps induisent la neutra-
Lymphocytes T 1
lisation (exemple du récepteur de l’acétylcholine) ou la
Souris NOD
diabétique
CD4+ et CD8+ stimulation (exemple du récepteur de la TSH) des fonc-
tions des cellules cibles. La neutralisation explique aussi
Souris NOD l’effet pathogène des anticorps dirigés contre le facteur
Scid
Lymphocytes T
CD4+ 2 intrinsèque ou contre certains facteurs de coagulation
comme le facteur anti-hémophilique.
Souris NOD Dans d’autres cas, enfin, les auto-anticorps agissent en
prédiabétique
induisant la formation de complexes immuns dans la cir-
culation ou au sein de l’organe cible. Ces complexes
Pourcentage de diabète

1
immuns entraînent une réaction inflammatoire qui peut
être fortement pathogène.
1+2 2. Cellules T
2
De très nombreuses maladies auto-immunes sont dues à
5 10
Semaines après transfert
l’effet pathogène direct de cellules T, indépendamment
de l’effet auxiliaire des cellules T pour la production des
auto-anticorps. C’est le cas du diabète insulinodépendant
4 Rôle des cellules immunorégulatrices dans un modèle de ou des uvéites auto-immunes. Il est alors souvent difficile
diabète auto-immun spontané. de déterminer si la lésion est due à l’action de cellules T
La souris NOD développe spontanément un diabète insulino- cytotoxiques CD8+ ou à la libération locale de cytokines
dépendant provoqué par des lymphocytes T pathogènes qui pro-inflammatoires par des cellules CD4+. Lorsque ces
infiltrent les îlots de Langerhans et détruisent sélectivement cytokines interviennent, il semble, le plus souvent, qu’il
les cellules β productrices d’insuline. La partie supérieure de s’agisse de cytokines de type Th1 (interleukine 2, inter-
cette figure illustre l’histoire naturelle de la maladie qui se féron γ) bien que certaines maladies auto-immunes dues
manifeste par une hyperglycémie et une glycosurie vers l’âge à des cellules produisant des cytokines de type Th2
de 15 à 20 semaines. Elle est précédée par une infiltration des (interleukine 4, interleukine 5, interleukine 6, inter-
îlots par des cellules mononucléées ou insulite qui, dans un leukine 10) aient été rapportées.
premier temps (phase de prédiabète qui dure jusqu’à l’âge de
12 semaines environ), est confinée à la périphérie de l’îlot et
qui, par la suite, devient invasive et destructrice. Durant la Hypothèses sur le déclenchement
phase de prédiabète, les cellules T pathogènes sont sous le des maladies auto-immunes
« contrôle » d’une sous-population de lymphocytes T CD4 +
immunorégulateurs qui inhibent leur action pathogène. Cela On peut imaginer que, dans certains cas, la maladie soit le
peut être démontré par des expériences de cotransfert comme résultat d’une activation polyclonale (mais spécifique
celle décrite dans la partie basse de la figure 4. d’un antigène particulier) des clones B et T autoréactifs,
Le diabète est induit chez des receveurs syngéniques immuno- en particulier pour ce qui concerne les maladies auto-
incompétents (souris NOD Scid) par l’injection de lymphocytes T immunes humorales, des clones B producteurs d’auto-
« diabétogènes » provenant de la rate d’une souris diabétique anticorps naturels. Cette hypothèse explique mal la
(courbe 1). Le transfert du diabète est inhibé si l’on co-injecte spécificité d’organe dans un très grand nombre de
des lymphocytes diabétogènes et des lymphocytes T CD4+ maladies auto-immunes.
provenant de la rate de souris NOD jeunes prédiabétiques
Plus souvent, même dans les maladies auto-immunes non
(courbe 1 + 2) qui eux-mêmes ne sont pas pathogènes (courbe 2).
spécifiques d’organes, la réaction auto-immune pathogène
semble déclenchée par des auto-antigènes présents dans
l’acétylcholine). Plus souvent, il faut se contenter de l’organe cible. L’ablation de cet organe dans certaines
l’analogie avec les modèles animaux où le transfert a été maladies auto-immunes spontanées en prévient ou fait
obtenu, de l’effet in vitro des anticorps ou des cellules T, disparaître la réaction auto-immune (voir : Pour appro-
de la très forte association entre le marqueur auto- fondir 2). Il existe, en outre, des indications en faveur de
immun et la maladie ou de la sensibilité de la maladie à l’existence d’une activation par l’antigène de clones B
l’immuno-intervention. ou T. La sélection des clones B autoréactifs par l’antigène

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Immunologie

est démontrée par la présence de mutations somatiques – l’effet de superantigène qui active tout un pan de
dans les gènes codant les auto-anticorps du niveau des cellules T porteuses d’une chaîne β du TCR particulière.
CDR. S’agissant des cellules T, on retrouve par l’étude On peut, en outre, penser qu’un défaut de l’immuno-
du répertoire Vβ des restrictions d’utilisation de ces régulation joue un rôle soit pour amplifier soit pour
gènes. Rappelons, en outre, l’association entre certains perpétuer la réaction auto-immune. Les maladies auto-
gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (le système immunes expérimentales provoquées par l’administration
HLA) et la plupart des maladies auto-immunes qui suggère d’auto-antigènes sont habituellement rapidement réver-
la présentation de certains peptides par des molécules HLA. sibles, sauf chez des souris présentant un déficit d’immuno-
Si, effectivement, les auto-antigènes des organes cibles régulation (NOD.SJL) chez qui elles ont un cours classique.
jouent un rôle déterminant dans le déclenchement de la
réaction auto-immune pathogène, divers problèmes POUR APPROFONDIR
restent encore posés.
Quels sont les auto-antigènes impliqués dans le déclen-
chement initial de la maladie ? De nombreux auto-anti- 1 / Répertoires lymphocytaires
gènes candidats ont été proposés pour les principales Les lymphocytes B et T sont organisés en clones porteurs de récepteurs
maladies auto-immunes (par ex. l’insuline, la décarboxylase pour l’antigène tous identiques entre eux. Ces clones sont l’objet
de l’acide glutamique (GAD) et la tyrosine-phosphatase d’un processus d’expansion au contact de l’antigène. Leur répertoire
(l’ensemble des clones présents à un moment donné) se constitue
(IA-2) dans le cas du diabète insulinodépendant). En durant l’ontogenèse (qui se déroule dans la moelle osseuse pour les
fait, on peut se demander s’il existe vraiment un auto- lymphocytes B et dans le thymus pour les lymphocytes T) avec élimi-
antigène jouant un rôle princeps (ce que suggère l’asso- nation, par sélection négative des clones lymphocytaires présentant
des récepteurs de haute affinité pour les auto-antigènes. Cette sélec-
ciation avec les HLA). On sait, en effet, qu’une fois la tion négative est précédée, pour les lymphocytes T dans le thymus,
réaction auto-immune déclenchée, l’inflammation locale par une autre étape de sélection dite positive au cours de laquelle
qui en résulte entraîne par le biais de la sécrétion de vont uniquement survivre et proliférer les thymocytes dont le récep-
cytokines, comme l’interféron γ, l’expression accrue de teur T peut reconnaître des peptides dans le contexte des molécules
d’histocompatibilité (HLA chez l’homme) du « soi ».
nombreuses molécules notamment de costimulation qui
contribue au recrutement d’autres cellules autoréactives 2 / Traitement des maladies auto-immunes
spécifiques d’auto-antigènes, autres que l’auto-antigène
princeps, également exprimés par les cellules cibles. Le traitement actuel des maladies auto-immunes est fondamentalement
non spécifique, visant soit à inhiber globalement les réponses immuni-
C’est le phénomène d’extension de la spécificité des taires par divers immunosuppresseurs chimiques soit à limiter l’inflam-
réactions cellulaires par proximité qui explique proba- mation, qui résulte de l’agression auto-immune, par des anti-inflamma-
blement la multiplicité des auto-anticorps dirigés contre toires stéroïdiens ou non stéroïdiens. Dans certains cas, on peut
éliminer les auto-anticorps pathogènes par des échanges plasmatiques
l’organe cible avec, néanmoins, une grande focalisation ou bien diminuer leur production et (ou) leurs effets pathogènes en
de la réponse auto-immune vers un organe cible particulier. administrant des gammaglobulines intraveineuses. L’avenir est aux
Par ailleurs, les explications tiennent moins pour les traitements plus spécifiques visant à restaurer la tolérance vis-à-vis
des auto-antigènes soit par l’administration directe de l’auto-antigène
maladies auto-immunes non spécifiques d’organe. Il soit par celle de divers produits biologiques, notamment certains
faut noter, néanmoins, qu’on peut penser, à l’instar anticorps monoclonaux dont on sait qu’ils favorisent l’émergence de
d’observations récentes dans le lupus érythémateux phénomènes d’immunorégulation (de tolérance active) vis-à-vis des
auto-antigènes exprimés dans les organes cibles.
disséminé (démontrant que les cellules en apoptose
expriment de façon anormale la quasi totalité des
antigènes cibles du lupus) que la présentation anormale Points Forts à retenir
ne soit plus celle d’une cellule appartenant à un organe
donné mais d’organites ou de sous-ensembles de cellules • La tolérance est un état de non-réponse
dans un état particulier quelle que soit leur localisation. ou paralysie immunitaire spécifique d’un antigène
D’autres mécanismes peuvent intervenir pour déclencher donné qui se développe après exposition
la réponse auto-immune pathogène : de l’organisme à cet antigène.
– une infection virale de l’organe cible qui crée une • Elle peut être due à de multiples mécanismes :
inflammation locale à l’origine d’une production de délétion (prenant place dans les organes
cytokines donnant lieu à un accroissement des molé- lymphoïdes centraux ou à la périphérie),
cules impliquées dans la présentation de l’antigène anergie ou immunorégulation. De façon
(molécules du CMH, molécules de costimulation opérationnelle, la tolérance est l’incapacité
telles que B7.1, B7.2…) ; de développer une réaction immunitaire
– un phénomène de mimétisme moléculaire selon effectrice contre une cellule ou un tissu cible en
lequel un antigène microbien présentant des homo- l’absence d’une immunosuppression généralisée.
logies avec un auto-antigène induit une réaction au • L’anergie définit un état de paralysie
départ non auto-immune mais progressivement, par de la cellule tolérante éventuellement réversible
proximité, se retourne contre l’auto-antigène. Le cas sous l’influence de l’interleukine 2.
du rhumatisme articulaire aigu, dans lequel la réaction • L’indifférence définit l’absence de réaction auto-
auto-immune dirigée contre le cœur est secondaire à immune pathogène observée en l’absence d’activation
une réponse contre des streptocoques β-hémolytiques des cellules T autoréactives physiologiques.
du groupe A en est la meilleure illustration.

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