Index concours
Question n° N281
Concours 1993
Zone Nord : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier
Zone Sud : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier
Concours 1994
Zone Nord : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier
Zone Sud : 1 QCM ; aucun CCQCM ;
aucun dossier
Concours 1995
Zone Nord : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier
Zone Sud : aucun QCM ; aucun
CCQCM ;
aucun dossier
Points Forts
à comprendre
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
• Les analgésiques non
morphiniques sont
des médicaments
symptomatiques caractérisés
par leur activité quasi élective
dans les douleurs par excès
de nociception.
• Leur hétérogénéité conduit
à les scinder en 3 groupes selon
leurs propriétés
pharmacodynamiques :
antalgiques purs, antalgiques
antipyrétiques, anti-
inflammatoires non stéroïdiens
(AINS).
• Ils forment le premier niveau
de la stratégie par paliers
préconisée par l’organisation
mondiale de la santé (OMS)
dans le traitement des douleurs
chroniques cancéreuses.
Ils s’adressent plus
généralement aux algies
communes, aiguës
ou chroniques, de faible
ou moyenne intensité.
Pharmacologie
Analgésiques
non morphiniques
Principes et règles d’utilisation
Pr Bernard BANNWARTH
Service de rhumatologie, laboratoire de thérapeutique, hôpital Pellegrin, université de
Bordeaux II,
33076 Bordeaux Cedex
Les analgésiques non morphiniques forment une classe hétérogène de médica-
ments symptomatiques induisant une sédation des douleurs (antalgie) sans mettre
en jeu les récepteurs opioïdes. Ils se caractérisent par leur activité quasi élective
dans les douleurs par excès de nociception et leur absence d’effet toxicomano-
gène.
Principes d’utilisation
Présentation des produits
Le polymorphisme des antalgiques non morphiniques conduit à leur scission en
trois groupes identifiés par leurs propriétés pharmacodynamiques aux posolo-
gies usuelles.
1. Antalgiques purs
• Les fénines, dont seule subsiste la floctafénine (Idarac) depuis les retraits suc-
cessifs, pour mauvaise tolérance, de l’antrafénine (Stakane) et de la glafénine
(Glifanan).
• Le néfopam (Acupan), que la structure apparente à un antihistaminique H1, la
diphénhydramine (Nautamine), expliquant ses effets latéraux anticholinergiques.
2. Antalgiques antipyrétiques
• Les dérivés du para-aminophénol sont représentés par la phénacétine et son
métabolite actif, le paracétamol (acetaminophen aux États-Unis).
La phénacétine, encore disponible dans deux spécialités (Hémagène Tailleur,
Polypirine) en association avec d’autres principes actifs, tend à disparaître de
notre pharmacopée. On lui reproche son action méthémoglobinisante et en cas
d’usage abusif, favorisé par son effet euphorisant, sa toxicité rénale. Elle n’a
cependant pas l’apanage des néphrites interstitielles chroniques dites « néphro-
pathies aux analgésiques » de sorte qu’il faut décourager l’emploi immodéré des
antalgiques non morphiniques.
Le paracétamol est, à l’inverse, l’antalgique le plus consommé dans le monde,
présent en France dans une soixantaine de spécialités, dont il est parfois l’unique
principe actif (Dafalgan, Doliprane…). Il existe une préparation parentérale, le
propacétamol (Pro-Dafalgan), dont 1 g libère 500 mg de paracétamol dans l’or-
ganisme.
• Les dérivés de la pyrazolone comprennent la phénazone ou antipyrine consti-
tuant de quelques rares spécialités pluricomposées (Migralgine…), et ses déri-
vés, la propyphénazone (contenue dans la Polypirine) et surtout le métamizole,
encore appelé noramidopyrine (dénomination commune française) ou dipyrone.
Seul ce dernier est d’un emploi courant, soit isolément (Novalgine), soit en asso-
ciation avec de la caféine (Optalidon), des antispasmodiques (Avafortan) ou
d’autres analgésiques comme le paracétamol et la codéine (Salgydal).
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1996, 46
 ANALGÉSIQUES NON MORPHINIQUES

TABLEAU I
Principaux analgésiques non morphiniques (formes adulte),
à l’exclusion des AINS

Dose maximale

DCI Spécialités Liste Présentation unitaire quotidienne Espacement

(exemples) (exemples) minimal
des doses

Floctafénine Idarac II comprimé sécable 200 mg 400 mg 800 m

Néfopam Acupan I ampoule 20 mg (IM, IV) IM : 40 mg 120 mg 6h

IV : 20 mg 120 mg 4h

Paracétamol Dafalgan néant gélule 500 mg 1g 3g 4h

suppositoire 600 mg 3g 4h
Doliprane néant comprimé sécable ou effervescent
ou sachet 500 mg 1g 3g 4h
suppositoire 1 g 3g 4h
Propacétamol Pro-Dafalgan néant préparation 1 et 2 g pour IM ou IV 2g 8g 4h
Métamizole Novalgine I comprimé sécable 500 mg 3g
sodique Avafortan* I comprimé 210 mg 1,26 g
suppositoire 500 mg 1,5 g
ampoule 1,2 g (IM, IV) 1,2 g 4, 8 g
Optalidon** I comprimé 202 mg 1,212 g
suppositoire 606 mg 1,212 g
* Association à un antispasmodique (camylofine).
** Ou à la caféine.

3. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Mode d’action
• Le néfopam inhibe le recaptage des mono-
amines (dopamine, noradrénaline, séroto-
nine) dans le système nerveux central. Il
s’oppose ainsi à la transmission des influx
nociceptifs vers les structures supramédul-
laires.
• Les autres médicaments de cette classe
doivent leur action antalgique à un impact
périphérique, au sein du foyer algogène, et
central. Il consisterait en l’inhibition de la
synthèse des prostaglandines (PG) – qui
sensibilisent les nocicepteurs à leurs média-
teurs (histamine, bradykinine, séroto-
nine…) et facilitent le cheminement du
message douloureux dans la moelle. Mais
seuls les AINS dépriment substantiellement
la formation des PG dans d’autres sites,
d’où leurs risques propres, digestifs surtout.
Leur chef de file est l’aspirine. L’expression de leur activité antalgique requiert
une posologie moindre que celle de leur action antiphlogistique (diminution de
l’œdème). Il s’ensuit que certains AINS sont proposés à des doses unitaires
réduites comme analgésiques et (ou) antipyrétiques. C’est le cas de salicylés
(Aspégic 250, Dolobis), du fénoprofène (Nalgésic), de l’ibuprofène (Nurofen),
du kétoprofène (Toprec)… Ces spécialités partagent néanmoins les effets indé-
sirables, les contre-indications et interactions médicamenteuses potentielles de
leur famille (voir « Les anti-inflammatoires non stéroïdiens »). Leur posologie
quotidienne étant restreinte, elles permettent de limiter la fréquence des com-
plications dose-dépendantes des AINS (hémorragies digestives et insuffisance
rénale hémodynamique notamment).
Effet thérapeutique
Les antalgiques non morphiniques s’adressent classiquement aux douleurs aiguës
ou chroniques de faible et moyenne intensité, comme les céphalées, les dysmé-
norrhées, les douleurs d’origine dentaire, musculaire, ostéo-articulaire ou ten-
dino-ligamentaire. Mais les coliques hépatiques et néphrétiques répondent éga-
lement au métamizole et aux AINS. Enfin, ces médicaments forment le premier
échelon de la stratégie par paliers préconisée par l’OMS dans le traitement des
douleurs chroniques cancéreuses, les opioïdes faibles (codéine, dextropropoxy-
phène) et forts (morphine) constituant les deuxième et troisième niveaux, res-
pectivement.
On considère généralement le métamizole comme la molécule la plus efficace
du groupe cependant que l’aspirine et le paracétamol sont équipotents, ayant,
pour une même dose, une activité similaire. D’autres équivalences analgésiques

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1996, 46

Principaux
effets indésirables
des antalgiques
– Floctafénine : allergie (urticaire, œdème
de Quincke, choc).
– Néfopam : effets atropiniques.
– Paracétamol : hépatoto xicité (doses
suprathérapeutiques).
– Métamizole : agranulocytose aiguë et
autres accidents allergiques (chocs après
injection parentérale).
Intérêt du paracétamol
– Antalgique non morphinique le plus sûr.
– Administration autorisée en cas d’ulcère
gastroduodénal, de trouble de l’hémostase
(dont traitement anticoagulant), de grossesse
et d’allaitement.
Pharmacologie
ont été proposées sur la base d’essais cliniques comparatifs. Ainsi, 200 mg de
floctafénine et 600 mg d’aspirine ne se différencient guère dans les algies post-
opératoires. Ces données sont purement indicatives. Outre que l’absence de dif-
férence significative entre deux médicaments n’est pas synonyme d’identité, la
susceptibilité individuelle et la nature du processus algogène influent sur l’effet
thérapeutique d’un analgésique.
Caractéristiques propres des principaux médicaments
1. Floctafénine
• Pharmacocinétique : la floctafénine est bien résorbée par le tractus digestif.
Elle est rapidement hydrolysée en acide floctafénique, principale forme circu-
lante active. Elle est métabolisée dans le foie et excrétée par la bile (60 %) et les
urines (40 %). Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 2 h environ et sa
durée d’action de l’ordre de 6 h.
• Les effets indésirables sont dominés par les manifestations allergiques : urti-
caire, œdème de Quincke, bronchospasme, accidents anaphylactiques pouvant
aller jusqu’au choc. Les exceptionnelles insuffisances rénales aiguës relèveraient
du même mécanisme. Aussi faut-il bannir les prises épisodiques itératives, fac-
teur de sensibilisation.
• Contre-indications : une intolérance antérieure, même mineure (dysesthésies
des extrémités, flush, malaise, picotement laryngé) à l’une des fénines contre-
indique définitivement l’emploi de la floctafénine. Le risque de choc justifie son
interdiction chez les patients atteints d’une cardiopathie ischémique, d’une insuf-
fisance cardiaque sévère, ou traités par des β-bloquants. Son emploi n’est pas
souhaitable pendant la grossesse et il est déconseillé pendant l’allaitement. En
revanche, la floctafénine n’est pas ulcérogène et n’interfère pas avec les anti-
coagulants.
2. Néfopam
• Pharmacocinétique :le néfopam s’administre par voie parentérale. Il est excrété
par les reins après catabolisme hépatique, avec une demi-vie plasmatique de
4 à 6 h. Son effet antalgique persiste pendant 3 à 5 h en moyenne.
• Les effets indésirables découlent surtout des propriétés parasympatholytiques
du néfopam : sécheresse buccale, tachycardie, rétention d’urines, vertiges, irri-
tabilité. Ces effets, dose-dépendants, tendent à s’atténuer avec le temps alors
qu’ils sont majorés par l’association à des anticholinergiques (atropiniques, anti-
dépresseurs imipraminiques, antihistaminiques H1, neuroleptiques phénothia-
ziniques…), voire à des sympathomimétiques. Le néfopam expose par ailleurs
à des nausées ou des vomissements, des sueurs, de la somnolence. Pour limiter
ces incidents, il est recommandé de pratiquer l’injection intraveineuse très len-
tement (O 5 minutes) sur un patient en décubitus.
• Contre-indications : un terrain comitial, une dysurie urétroprostatique, un risque
de glaucome par fermeture de l’angle et une insuffisance coronarienne consti-
tuent, avec l’enfant de moins de 15 ans, les principales contre-indications du
néfopam. La prudence s’impose chez l’insuffisant hépatique ou rénal. Faute de
données suffisantes, on évite ce produit chez la femme enceinte ou allaitante.
3. Paracétamol
• Pharmacocinétique : bien résorbé quelle que soit la voie d’administration, le
paracétamol a une durée d’action de 4 h environ. Aux doses thérapeutiques
(O 3 g/j chez l’adulte et 60 mg/kg/j chez l’enfant), il est surtout conjugué dans
le foie avant d’être éliminé par les reins. Au-delà, une voie oxydative est davan-
tage sollicitée : elle aboutit à la formation d’un métabolite réactif, cytotoxique,
neutralisé par le glutathion. Mais ce système de détoxication ne peut faire face
à une ingestion massive de paracétamol de sorte que des doses habituellement
supérieures à 10 g chez l’adulte et 150 mg/kg chez l’enfant provoquent une
nécrose hépatocytaire (tableau II). La demi-vie d’élimination de l’antalgique est
dose dépendante : de 2-3 h aux posologies usuelles, elle atteint 7 h dans les intoxi-
cations aiguës sévères. Elle est par contre peu influencée par le grand âge, l’exis-
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 ANALGÉSIQUES NON MORPHINIQUES

TABLEAU II
Métabolisme hépatique
et élimination du paracétamol
(p 5 %)
PARACÉTAMOL

Glycuroconjugaison et
Dose thérapeutique sulfoconjugaison
(85 %)

Hydroxylation Dérivés conjugués urines

(< 10 %)

(> 10 %)

Métabolite réactif
Surdosage
neutralisation par le saturation des
glutathion endogène enzymes de conjugaison

urines

Glutathion endogène
–V <=N-acétylcystéine
Intoxication massive insuffisant
Nécrose
hépatocytaire

tence d’une cirrhose ou d’une insuffisance rénale. Mais, en raison d’une poten-
tielle accumulation des métabolites conjugués, il y a lieu d’espacer les prises
d’au moins 8 h quand la clairance de la créatinine est inférieure à 10 mL/min.
• Effets indésirables et toxicité : l’intoxication aiguë expose à l’hépatite fulmi-
nante avec encéphalopathie, voire atteinte rénale. La N-acétylcystéine (Fluimu-
cil), qui pallie le manque de glutathion endogène, prévient cette complication si
elle est administrée au cours des 8 voire des 10 premières heures. Passé ce délai,
elle en diminue la sévérité jusque vers la 36e heure, mais son efficacité s’estompe
avec le temps. Ce type d’intoxication est bien plus fréquent dans les pays anglo-
saxons qu’en France où la limitation des conditionnements pour adultes à 8 g et
la mise à disposition de formulations effervescentes assurent une prophylaxie
certaine.
Aux doses thérapeutiques, le paracétamol est parfois responsables d’accidents
allergiques cutanés (érythème, urticaire) ou hématologiques (thrombopénie).
Quelques observations d’hépatites ont été rapportées chez des alcooliques chro-
niques – mais qui souvent dépassaient la posologie de 3 g/j. Par ailleurs, le para-
cétamol n’est pas ulcérogène, ni tératogène. Il n’interfère pas avec l’hémostase ni
avec les anticoagulants. Enfin, le risque d’intolérance croisée avec l’aspirine est
faible. Finalement, le paracétamol reste l’antalgique non morphinique le plus sûr.
• Contre-indications : l’emploi de paracétamol n’est interdit que dans deux cir-
constances : l'insuffisance hépatique et des antécédents d’hypersensibilité au pro-
duit. Il est, à l’inverse, autorisé pendant la grossesse et l’allaitement.
Les formes effervescentes comme celles de Doliprane 500 mg ou d’Efferalgan
500 mg apportent environ 400 mg de sodium par comprimé, à prendre en compte
dans la ration journalière des patients astreints à un régime hyposodé.

4. Métamizole
• Pharmacocinétique : le métamizole sodique s’administre par voie orale, rec-
tale ou parentérale, intramusculaire ou intraveineuse. Après prise orale, il est
hydrolysé dans l’intestin en un dérivé actif (4-méthylamino-antipyrine) qui est
rapidement absorbé. Il se comporte donc comme un pro-médicament. Le méta-

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 Pharmacologie

bolisme se poursuit dans le foie et l’excrétion est surtout rénale. La durée d’ac-
tion du métamizole sodique est d’environ 6 heures.
• Les effets indésirables sont des accidents immuno-allergiques, dont certains
mettent en jeu le pronostic vital. C’est le cas de l’agranulocytose aiguë, excep-
tionnelle (1 par million de patients traités pendant 1 semaine), mais imprévi-
sible, susceptible de survenir à n’importe quel moment et sans relation avec la
dose. On a également rapporté des réactions cutanéo-muqueuses (érythème, urti-
caire, œdème de Quincke ou, bien plus rarement, syndromes de Stevens John-
son et de Lyell) et bronchospastiques. Ces dernières se voient surtout chez des
sujets intolérants à l’aspirine ou sur des terrains atopiques, à l’instar des chocs
anaphylactiques après administration parentérale de métamizole. Les sulfites
présents dans certaines préparations, comme les ampoules de Viscéralgine Forte,
pourraient également déclencher ou aggraver des manifestations anaphylactiques.
La chute tensionnelle, voire le collapsus, liés à la voie intraveineuse sont évités
par l’injection lente, en plus de 3 minutes. Enfin, un déficit érythrocytaire en
glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) prédispose à l’anémie hémoly-
tique et des exacerbations de porphyries hépatiques ont été signalées.
• Les contre-indications sont une allergie aux dérivés de la pyrazolone, une into-
lérance à l’aspirine et aux autres AINS, des antécédents d’agranulocytose quelle
qu’en soit l’étiologie, un déficit en G6PD ou une porphyrie hépatique.
On renonce à l’associer à tout autre produit réputé myélotoxique et on récuse
l’emploi des formes parentérales en cas de terrain allergique.
Cet antalgique est déconseillé pendant l’allaitement et, bien qu’a priori non téra-
togène, on le prescrit avec parcimonie pendant la grossesse, en limitant sa durée
d’utilisation.

Règles d’utilisation
Choix de l’antalgique
Il prend en compte les caractéristiques de la douleur, du médicament et le ter-
rain du patient.

1. Douleur
Pratiquement inopérants dans les douleurs psychogènes et neurogènes, par
désafférentation notamment, les antalgiques non morphiniques ont pour champ
d’activité les douleurs par excès de nociception – qui sont les plus communes.
Leur mécanisme étiopathogénique intervient dans la sélection du produit. Ainsi
le paracétamol peut suffire dans l’arthrose où son efficacité soutient la com-
paraison avec celle des AINS. Ceux-ci lui sont en revanche bien supérieurs
dans les arthrites aiguës microcristallines ou les rhumatismes inflammatoires
chroniques.

2. Médicament
Le rapport bénéfice/risque de chaque molécule est un critère de choix essentiel.
L’utilisation de métamizole se conçoit seulement « lorsque son activité lui confère
un avantage réel face à d’autres antalgiques ». En d’autres termes, c’est plutôt
un médicament de seconde intention, au contraire du paracétamol. Le risque de
sensibilisation lié aux prises réitérées proscrit la floctafénine dans les douleurs
récurrentes (céphalées, dysménorrhées…).

3. Patient
Les antécédents du patient, les affections concomitantes et leur thérapeutique
spécifique peuvent constituer autant de contre-indications à l’une ou l’autre sub-
stance. L’efficacité d’un antalgique sur un symptôme donné varie en outre selon
les sujets, qui parfois apparaissent comme de véritables « non répondeurs » à une
molécule. Cette notion incite à changer de produit quand un soulagement n’est
pas rapidement obtenu.

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1029

1996, 46
 ANALGÉSIQUES NON MORPHINIQUES
Association
d’antalgiques
– Buts : augmenter l’activité antalgique ou
restreindre les effets indésirables (dose-
dépendants).
– Principe : addition de molécule aux sites et
(ou) mode d’action distincts.
– Exemples :
paracétamol et AINS,
AINS ou paracétamol et opiacé.
Points Forts
à retenir
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
• Le choix de l’antalgique doit
prendre en compte
les caractéristiques
de la douleur, le terrain
du malade, les contre-
indications et le rapport
bénéfice/risque de chaque
molécule.
• Le paracétamol apparaît
comme le produit le plus sûr,
volontiers recommandé en
première intention – au
contraire du métamizole.
• Les AINS utilisés à faible dose
comme antalgiques restent des
AINS au sens de leurs effets
indésirables et de leurs
précautions d’emploi.
• Pour être rationnelle,
l’association d’antalgiques doit
concerner des médicaments aux
modes et (ou) aux sites d’action
distincts tels que paracétamol
et AINS, antalgique non
morphinique et opiacé.
1030 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris)
1996, 46
Modalités d’administration
1. Voie d’administration
La préférence va à la voie orale. La prise du médicament pendant un repas retarde
son absorption (et son action) sans généralement affecter sa biodisponibilité. Les
suppositoires, dont la résorption est plus lente, sont utiles dans les tableaux dou-
loureux associés à des troubles digestifs. Enfin, les formes parentérales ont leur
intérêt dans les douleurs aiguës, sévères, en particulier quand la voie orale est
prohibée (douleurs postopératoires, vomissements…).
2. Rythme d’administration
Il dépend du caractère aigu ou chronique de la douleur. Dans la première hypo-
thèse, on privilégie l’administration « à la demande » ; c’est donc l’évolution
du tableau qui dicte le rythme des prises. Dans le second cas, il faut chercher
à empêcher la résurgence de la douleur et adapter le rythme d’administration
à ce but.
Par ailleurs, pour prévenir tout surdosage, on respectera, si nécessaire, un délai
minimal entre 2 doses (tableau I).
Association d’antalgiques
L’association d’antalgiques se conçoit dans le but de réduire la posologie de
principes actifs dont les effets indésirables sont dose-dépendants (AINS, opia-
cés) et de combattre plus efficacement la douleur, soit d’emblée dans les algies
intenses, soit en deuxième intention si le résultat d’une monothérapie est jugé
insuffisant.
Pour en tirer le meilleur parti, l’association doit intéresser des molécules aux
modes et (ou) sites d’action distincts, tels qu’un AINS et du paracétamol, ou un
analgésique non morphinique et un opioïde. Enfin, il convient d’administrer
chaque principe actif selon sa cinétique propre. Ces règles autorisent la réunion
de paracétamol et de codéine sous une même formulation galénique. Il est en
revanche des spécialités qui renferment des substances aux demi-vies et durées
d’action disparates (paracétamol et dextropropoxyphène, par exemple). D’autres
spécialités antalgiques pluricomposées contiennent des produits aux vertus anal-
gésiques douteuses (belladone) et (ou) de la caféine. Celle-ci a l’avantage de
potentialiser l’activité des antalgiques non morphiniques. Elle aurait en revanche
l’inconvénient de favoriser la surconsommation de ces médicaments. Finale-
ment, peu de formes commerciales réalisent des associations rationnelles d’an-
talgiques de sorte que la coprescription de plusieurs spécialités simples offre
souvent la meilleure solution en ce domaine. ■
POUR EN SAVOIR PLUS
Bannwarth B, Chaslerie A, Schaeverbeke T et al. Mode d’action des antalgiques
non morphiniques. Rev Rhum Mal Osteoartic 1992 ; 59 : 267-70.
Bannwarth B, Schaeverbeke T, Dehais J. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
commercialisés comme antalgiques. Presse Med 1992 ; 21 : 1268-70.
Bannwarth B, Dehais J, Schaeverbeke T et al. Antalgiques. In : Bardin T, Kuntz
D (eds). Thérapeutique rhumatologique. Paris : Flammarion, 1995 : 3-10.
Desmeules J, Lantéri-Minet M, Luu M et al. Maniement des analgésiques, la dif-
ficulté du bon choix. Doul Analg 1992 ; 4 : 119-24.
Queneau P, Paille F, Wahl D. Du bon usage des antalgiques. Therapie 1992 ; 47 :
471-2.