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Universidad Santo Toms Escuela de Tecnologa Mdica Mencin Oftalmologa y Optometra

Nuevas terapias farmacolgicas para el tratamiento del glaucoma Oftalmofarmacologa

Integrantes:

Jhon Avaria Gisselle Concha Roberto Plaza

Docentes:

Ricardo Donoso Pamela Saldivia

Fecha:

18/11/2013

ndice

Contenido
Introduccin ............................................................................................................. 3 Resumen...4 Anlogos de prostaglandinas ............................................................................... 5 Antagonistas del calcio ........................................................................................ 6 Antagonistas de la endotelina .............................................................................. 7 Agonistas/antagonistas de los receptores de angiotensina ................................. 9 Inhibidores de la RHO-KINASA (ROCK) ............................................................ 10 Frmacos neuroprotectores ............................................................................... 11 Discusin.18 Conclusin..20 Bibliografa ............................................................................................................ 21

Introduccin

El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible a nivel mundial. Actualmente se estima que cerca de 70 millones de personas tienen glaucoma, de los cuales el 10% padecen ceguera bilateral. Uno de los hechos ms fundamentales del glaucoma es que no se trata de una sola enfermedad. El glaucoma es un gran grupo de alteraciones de etiologa multifactorial caracterizados por una amplia gama de manifestaciones clnicas e

histopatolgicas. Comparten una neuropata ptica adquirida y progresiva, que se caracteriza por un aumento en la excavacin de la cabeza del nervio ptico, adelgazamiento del anillo neurorretiniano, alteracin en la capa de fibras nerviosas de la retina y prdida del campo visual, con o sin presencia de un PIO elevada. El tratamiento del glaucoma ha presentado una gran evolucin en los ltimos aos. Las nuevas investigaciones que se estn desarrollando en este campo se basan en el perfeccionamiento de productos activos preexistentes y en el descubrimiento de nuevos principios activos. En el caso de los productos activos comercializados, la bsqueda se concentra en hacer productos ms tolerantes localmente y menos txicos como la eliminacin de conservantes. En este trabajo haremos una revisin de las ltimas novedades farmacolgicas y tratamientos que estn siendo desarrollados, entre lo que detallaremos en este informe encontraremos: Anlogos Prostaglandinas Antagonistas del Calcio Antagonistas de la Endotelina Agonistas/Antagonistas receptores ReninaAngiotensina Inhibidores de la Rho-quinasa (ROCK) Frmacos Neuroprotectores

Resumen

Las nuevas investigaciones que se estn desarrollando en este campo se basan en el perfeccionamiento de productos activos preexistentes y en el descubrimiento de nuevos principios activos, dentro de los cuales en este trabajo encontramos: Anlogos prostaglandinas (Tafluprost): Se administra una vez al da, sin conservantes, utilizadas para bajar de alta presin intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo abierto o con elevada presin intraocular Antagonistas del Calcio (Lomerizina Flunarizina Iganidipina): Reducen el tono de los vasos sanguneos, lo que causa una relajacin del msculo liso y un aumento regional del flujo sanguneo en diversos tejidos Antagonistas de la endotelina (Sulfisoxazol Bunazosina) : Las endotelinas han mostrado jugar un papel importante en la homeostasis. Las ET1 y ET2 actan como potentes vasoconstrictores, a diferencia de la ET3 que acta como un dbil vasoconstrictor. Agonistas/Antagonistas receptores Renina-Angiotensina (angiotensina I y II): La aplicacin tpica de enzima convertidor de la angiotensina mostr ya a finales de los aos ochenta una disminucin de la PIO en pacientes con hipertensin ocular y glaucoma primario de ngulo abierto. Inhibidores de la Rho-quinasa (ROCK): La Rho guanosin trifosfatasa : La inhibicin del enzima Rho-Kinasa produce cambios en la morfologa de las clulas trabeculares, en las uniones intercelulares e inhibe la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina, lo que se correlaciona con una mejora en la salida de humor acuoso. Frmacos neuroprotectores: N-methyl-D-aspartate memantina Factores neurotrficos - Antioxidantes. Agentes anti apoptticos Y Antagonistas de la xido ntrico sintasa: Son los mecanismos dentro del sistema nervioso, que protegen a las neuronas de la apoptosis o la degeneracin.

Anlogos de prostaglandinas El Tafluprost pertenece al laboratorio Merck Sharp & Dohme y es el ms nuevo de los anlogos de prostaglandinas introducido en el mercado mundial en febrero del 2012 por la administracin estadounidense de Frmacos y Alimentacin, una

solucin oftlmica que se administra una vez al da, sin conservantes, utilizadas para bajar de alta presin intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo abierto o con elevada presin intraocular.

Segn Merck, la aprobacin de la FDA se bas en cinco ensayos controlados en un total de 905 pacientes que duraron hasta 2 aos. El frmaco fue aplicado una vez al da por las noches. Se utilizaron las formulaciones de Tafluprost que contienen conservantes y las que no contienen.

Los resultados mostraron que despus de 6 meses de tratamiento, la media de la presin intraocular se redujo de entre 5 a 8 mmHg. Al principio de los ensayos los niveles medios fueron de entre 23 y 26 mmHg. Mecanismo de accin: Tafluprost es un anlogo fluorado de la prostaglandina F2 cuyo metabolito activo, el cido de Tafluprost, posee una elevada afinidad por el receptor FP Prostanoide humano (hasta 12 veces mayor que Latanoprost) aumentando el drenaje del humor acuoso a travs del cuerpo trabecular y los conductos veo-esclerales y reduciendo la presin intraocular. Su eficacia est ligada a un efecto vasodilatador local.

RAM: Este frmaco puede cambiar gradualmente las pestaas y el vello en el ojo tratado. Estos cambios incluyen aumento de la longitud, el color, grosor, forma y nmero de pestaas. Los cambios en las pestaas generalmente se revierten si el tratamiento se detiene. El efecto secundario ms comn es la hiperemia conjuntival, en el 4 y el 20% de los participantes de los ensayos clnicos.

Antagonistas del calcio El desarrollo de ciertas enfermedades del nervio ptico se ha relacionado con un flujo sanguneo ocular insuficiente. En el caso del glaucoma, su desarrollo podra deberse en parte al compromiso de la circulacin de la cabeza del nervio ptico asociado al aumento de la PIO. Los frmacos calcio-antagonistas, que son ampliamente empleados para el tratamiento de la hipertensin arterial y las enfermedades coronarias, reducen el tono de los vasos sanguneos inhibiendo la entrada de calcio en las clulas, lo que causa una relajacin del msculo liso y un aumento regional del flujo sanguneo en diversos tejidos. Distintas investigaciones sugieren que el uso sistmico de calcioantagonistas podra mejorar el pronstico de al menos parte de los pacientes con glaucoma, al incrementar el flujo sanguneo ocular y tener un efecto neuroprotector sobre las clulas ganglionares de la retina, dado que la hipoxia de las clulas ganglionares de la retina parece estar relacionada, al menos en parte, con el aumento de los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, el uso de estos productos en el glaucoma es controvertido, ya que recientemente se ha publicado que el uso de antagonistas del calcio podra estar ligado a una mayor tasa de glaucoma primario de ngulo abierto, lo que ira en contra su uso, previamente recomendado por algunos autores, en el glaucoma primario de ngulo abierto.

La lomerizina es un calcio-antagonista mixto que acta tanto sobre los receptores T como L del calcio. Ha mostrado una mejora selectiva del flujo sanguneo retiniano y de la cabeza del nervio ptico. Esto podra hacer que la lomerizina fuera ms idnea para uso oftlmico que el resto de calcio-antagonistas, si bien puede tambin ocasionar efectos secundarios como la somnolencia o el rubor facial. Existen pruebas de que el efecto de la lomerizina a nivel de la presin sangunea es menor que en el resto de calcio-antagonistas, debido a que sta inhibe selectivamente la entrada de calcio dependiente de canales de Ca++/K-Cl ms potentemente a nivel de las arterias cerebrales que de las mesentricas.

La flunarizina es un calcio-antagonista mixto que, como la lomerizina, acta sobre los receptores T y L del calcio, y a su vez acta como antagonista de los canales de sodio. Acta sobre los receptores sigma en iris y cuerpo ciliar del ojo de conejo, relacionados con la produccin y drenaje del humor acuoso. Su aplicacin tpica parece disminuir la presin intraocular.

La Iganidipina es un nuevo derivado de los calcio-antagonistas: Es el nico de sus caractersticas actualmente disponible como solucin oftlmica. Su instilacin tpica aumenta el flujo sanguneo de la cabeza del nervio ptico en animales e inhibe la contraccin de los vasos sanguneos inducida por la endotelina 1.

El uso de calcio-antagonistas puede provocar la aparicin de hipotensin, palpitaciones, vrtigo y taquicardia.

La nica complicacin notable fue rastrear una moderada hiperemia conjuntival que generalmente no dur ms de 4 horas. Despus de la dosificacin una vez al da por la noche, hiperemia se produjo en menos de 10 % de los pacientes. Antagonistas de la endotelina Las Endotelinas son una familia de Isopptidos (ET1, ET2 y ET3) codificados por diversos genes localizados en distintos Loci. Las ET1 y ET2 actan como potentes vasoconstrictores, a diferencia de la ET3 que acta como un dbil vasoconstrictor en comparacin con las anteriores. Adems de los efectos vasoactivos producen mltiples efectos en tejidos no vasculares, incluyendo el tejido nervioso. Actan a nivel de los receptores ETa y ETb. De stos, el receptor ETa presenta una afinidad selectiva por la ET1 mientras que el receptor ETb presenta la misma afinidad por las tres Isoformas. El receptor ETa est principalmente asociado con el msculo liso de los vasos sanguneos y su activacin produce vasoconstriccin, mientras que el receptor ETb es ms abundante en los astrocitos.

Las Endotelinas han mostrado jugar un papel importante en la homeostasis tanto de la cmara anterior como posterior del ojo. En el segmento anterior, se han detectado elevados niveles de ET1 y ET3 a nivel de iris, cuerpo ciliar y humor acuoso, mientras que los receptores ETa y ETb han sido localizados a nivel de iris, msculo ciliar y procesos ciliares en ratas, conejos y humanos. Parece ser que la ET1 juega su papel en la regulacin de la PIO. En el segmento posterior, se ha detectado ET1 y ET3 inmmunorreactivas y su ARNm a nivel de coroides y retina. Adems de intervenir en la homeostasis del ojo, las Endotelinas podran jugar cierto papel en la patognesis del glaucoma. As, se han observado niveles elevados de ET1 en el humor acuoso y el plasma de humanos, perros y ratas con glaucoma. Estudios recientes intentan evaluar la capacidad de los antagonistas de los receptores de las Endotelinas para actuar como Neuroprotectores, barajndose distintos mecanismos de accin. A nivel vascular, en situaciones de isquemia se produce la liberacin de ET1 que causa vasoconstriccin en la cabeza del nervio ptico, que podra ser seguida de isquemia y muerte celular; a esto hay que aadir que en situaciones de aumento de PIO tambin aumentan los niveles de ET1 en la cabeza del nervio ptico. As pues los antagonistas de la endotelina protegeran a las neuronas previniendo la hipoperfusin post-isqumica de la retina y la vasoconstriccin de la cabeza del nervio ptico. Por otro lado, a nivel no vascular, en condiciones de isquemia, los astrocitos quiescentes del cerebro, retina y cabeza del nervio ptico sufren un proceso de astrogliosis por el cual se produce la liberacin de mediadores txicos y la muerte neuronal. En este caso, los antagonistas de la endotelina tambin actuaran inhibiendo esta cascada.

El Sulfisoxazol es un antagonista no selectivo de la Endotelina. Estudios experimentales en ratas han demostrado recientemente que su uso protege la retina frente al dao isqumico en procesos como el glaucoma, reduciendo las alteraciones del electrorretinograma y normalizando los cambios en los niveles de acetilcolintransferasa, xido ntrico sintetasa, Thy-1(marcador especfico de las

clulas ganglionares de la retina) y FGF-2 (factor trfico producido por las clulas gliales en situaciones de estrs), propios de las situaciones de isquemia.

La bunazosina es un potente antagonista selectivo de los Adrenoreceptores alfa 1. Se ha observado que tras su instilacin en ojos de conejo normotensivos, penetra localmente y alcanza la retina a concentraciones suficientes para atenuar la vasoconstriccin de las arterias retinianas inducida por Fenilefrina o endotelina-1. En humanos adultos, la aplicacin tpica de Bunazosina incrementa la velocidad de flujo sanguneo en nervio ptico, retina y coroides, sin alterar la tensin arterial ni la frecuencia cardiaca. Estas cualidades podran determinar que fuera til en enfermedades retinianas isqumicas y en glaucomas con componente vascular.

Agonistas/antagonistas de los receptores de angiotensina Es ampliamente conocido el papel que juega el sistema renina-angiotensina (RAS) en el control de la presin arterial sistmica y la homeostasis inica del medio interno. Recientemente se ha demostrado que la angiotensina II no slo tiene una potente accin vasoconstrictora y estimulante de la liberacin de aldosterona sino que acta adems como factor de crecimiento e inmunomodulador en fenmenos de proliferacin, fibrosis y apoptosis celular. Concretamente son expresados en el cuerpo ciliar, tejido responsable de la produccin de humor acuoso. Su presencia y relevancia en la malla trabecular es objeto de estudio, ya que autores como Shen han evidenciado un papel proproliferativo y pro-fibrtico de la Angiotensina II a dicho nivel en modelos animales. Sin embargo, y a diferencia de lo que cabra esperar de estos hallazgos, no se encontraron diferencias estadsticamente significativas en los niveles de Angiotensina II circulante en pacientes con glaucoma normotensivo comparado con controles.

Al igual que la Angiotensina I y lI que no son capaces de atravesar la barrera hematoenceflica, tampoco pueden alcanzar el vtreo en caso de que la barrera

hemato-retiniana est intacta. Por ello se han desarrollado en los ltimos aos distintos estudios para evaluar la accin del RAS en el sistema ocular. La aplicacin tpica de enzima convertidor de la angiotensina mostr ya a finales de los aos 80 una disminucin de la PIO en pacientes con hipertensin ocular y glaucoma primario de ngulo abierto. Tras evidenciarse la influencia de la Angiotensina II sobre el drenaje uveo-escleral mediado por los receptores AT1, Wang et al emplean Olmesartan (CS-088), un antagonista de los receptores de angiotensina II tipo AT1, de forma tpica en monos con glaucoma unilateral inducido por lser observando una reduccin de la PIO dosis-dependiente.

Un nuevo metabolito del RAS, la angiotensina, producto de la accin de Carboxi y Endopeptidasas sobre dos formas de angiotensina, I y II, ha demostrado tener efectos contrarios a los de su precursor, actuando como factor vasodilatador y antiproliferativo biolgicamente activo. Parece ser que estas acciones seran mediadas por un receptor, ligado a la protena G, exclusivo de Angiotensina ligando y sin actividad frente a la angiotensina II.

Inhibidores de la RHO-KINASA (ROCK) La Rho Guanosin Trifosfatasa (Rho GTPasa) es una protena transmembrana de la Superfamilia Ras que a travs de su efector, la protena Rho Kinasa (ROCK), controla actividades celulares tales como la contraccin muscular , la organizacin del citoesqueleto, la adhesin celular o la migracin de clulas de la malla trabecular cultivadas in vitro. Ponugoti (DUKE University) ha observado que la inhibicin del enzima Rho-Kinasa produce cambios en la morfologa de las clulas trabeculares, en las uniones intercelulares e inhibe la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina, lo que se correlaciona con una mejora en la salida de humor acuoso. Posteriormente, en experimentos del Dr.Koga se estudiaron el comportamiento de clulas humanas de la malla trabecular cultivadas in vitro tratadas con el Y-27632,

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un inhibidor selectivo de la ROCK. Los hallazgos fueron en parte contradictorios con lo que otros autores, incluidos ellos mismos, haban encontrado previamente: los inhibidores de la Rho-Kinasa inducan cambios en la morfologa celular, aumentando la adherencia celular, las proyecciones citoplasmticas y acelerando la migracin celular. As pues, la reduccin de la PIO asociada al tratamiento tpico con Y- 27632. Siguiendo esta lnea de investigacin y alentados por la ausencia de toxicidad celular asociada al Y-27632 en los estudios previos, ponen de manifiesto otras propiedades de los inhibidores de la ROCK, tales como el aumento del flujo sanguneo ocular, la supervivencia de las clulas ganglionares retinianas y la regeneracin axonal. Tambien han investigado su capacidad de regular la actividad fibroblstica en la cpsula de Tenon tras ciruga penetrante de glaucoma en conejos. Encontraron que la instilacin postoperatoria tpica de este producto tena efectos favorables en la prevencin de la fibrosis de la ampolla de filtracin. Por tanto, los inhibidores de la ROCK podran actuar en el tratamiento del glaucoma por un mecanismo de accin nuevo, que podramos denominar trabecular y que se dirigira ms directamente a la patogenia real del glaucoma que los frmacos que utilizamos en la actualidad.

Frmacos neuroprotectores El trmino neuroproteccin se refiere a los mecanismos dentro del sistema nervioso, que protegen a las neuronas de la apoptosis o la degeneracin, por ejemplo, despus de una lesin cerebral o como resultado de enfermedades neurodegenerativas crnicas.

Este enfoque trata de acelerar o impedir vas bioqumicas especficas que pueden prevenir la lesin neuronal o acelerar su recuperacin. Por lo tanto, cualquier terapia que previene, retrasa o invierta la muerte celular neuronal asociada a la apoptosis como resultado de lesiones neuronales primarios es un neuroprotector.

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Acciones farmacolgicas:

Antagonistas del receptor de NMDA (N-methyl-D-aspartate): El concepto de excitotoxicidad neuronal, al que cada vez se le concede un papel ms importante en la patogenia del glaucoma, hace referencia al fenmeno de muerte celular programada (apoptosis), inducida por la presencia de niveles excesivos de glutamato en el medio extracelular. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del SNC y la retina, y su sobreexpresin ha sido identificada como uno de los mecanismos implicados en la degeneracin secundaria de las Celulas Ganglionares Retinianas (CGRs) en el glaucoma. Aunque hay distintos tipos de clulas retinianas que expresan receptores NMDA, las CGRs presentan una mayor vulnerabilidad a los efectos citotxicos del glutamato, lo que podra justificar en parte, la prdida selectiva de este tipo celular en el glaucoma, tal y como han demostrado las experiencias in vitro. Por esta razn, el bloqueo de la excitotoxicidad mediada por la liberacin masiva de glutamato, en respuesta a la degeneracin primaria de la clula ganglionar, constituye una estrategia teraputica muy interesante en el glaucoma.

El exceso de glutamato conduce a la sobreactivacin del receptor de NMDA, as como excitotoxicidad. Por lo tanto, el uso de antagonista de NMDA sera una manera eficaz de prevenir la prdida de CGRs donde est implicada la excitotoxicidad. Los primeros experimentos utilizaron MK-801 que bloquea completamente la neurotransmisin Glutamenrgica normal, lo que se requiere para la funcin del sistema nervioso central normal, y por lo tanto es apropiado para su uso clnico. Los modelos experimentales de isquemia retiniana inducidos por la elevacin transitoria de la presin intraocular han demostrado que la inhibicin de NMDA con MK-801 confiere neuroproteccin por la disminucin de la expresin y la desactivacin transitoria de la pro-supervivencia va quinasa Akt. El desarrollo de los bloqueadores de NMDA que discriminan la activacin del receptor de NMDA excesiva sin afectar a la funcin normal condujo a los

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antagonistas clnicamente viables. Como la Memantina, de baja afinidad, bloqueantes de los canales abiertos.

El bloqueo selectivo de los canales abiertos con una tasa rpida de afinidad, en la actividad del receptor de NMDA se inhibe de este modo, mientras que se mantiene la funcin celular neuronal, ya que no se acumula de manera significativa dentro del canal. La memantina, que ha sido bien tolerada, ya ha sido aprobada para su uso en la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular, ya que es un agente neuroprotector muy eficaz como se demuestra en modelos animales con la muerte de CGR. La memantina fue sintetizada por primera vez en la dcada de los 60 por Eli Lilly and Company, y patentada en 1968, tal como se recoge en el Index Merck. Es una amina tricclica que posee dos grupos metilo en posicin meta y una molcula de cido clorhdrico en forma de hidrato. Su frmula molecular es la siguiente: C12H21NHCl (Fig.1)

Fig. 1 Estructura de la molcula clorhidrato de memantina.

La Memantina es un derivado de la Amantadina, perteneciente a la familia de los antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato, que acta como bloqueador del canal inico asociado a dicho receptor. Existen distintos tipos de receptores del glutamato (tres de ellos son Ionotrpicos: los receptores AMPA, los receptores NMDA y los receptores Kainato; y un cuarto que es metabotrpico, y que se asocia al sistema del segundo mensajero mediante protenas de fijacin al nucletido de guanina), siendo los receptores NMDA de tipo ionotrpico, los

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implicados en el dao glaucomatoso. El receptor NMDA, est constituido por distintas subunidades, 2 subunidades NR1 y 2 subunidades NR2, que se disponen formando un complejo receptor-canal inico. En condiciones fisiolgicas el in Mg2+ regula la conductancia del canal inico Na+- Ca2+ por un mecanismo voltaje dependiente. De manera que, en condiciones de potencial de membrana en reposo (-), el poro del canal se encuentra bloqueado por la presencia de un in Mg2+. Cuando el glutamato se une al receptor, induce la despolarizacin de la clula (potencial de membrana (+)), produciendo un cambio transitorio en la configuracin del canal, de manera que el in Mg2+ es desplazado y el canal queda abierto, permitiendo la entrada de Ca2+ y Na+ dentro de la clula. En condiciones fisiolgicas, el Glutamato y la Glicina (co-agonista del glutamato) se unen al receptor NMDA induciendo un cambio de conformacin en el mismo con liberacin del in Mg2+, que normalmente se encuentra bloqueando el poro del canal, permitiendo la entrada de Ca2+ y Na+ a la clula. En condiciones patolgicas de sobreexcitacin, el exceso de glutamato en el espacio intersinptico (por sobreproduccin o por defecto de recaptacin) induce la apertura permanente del canal inico, con la entrada masiva de Ca2+ dentro de la clulas. Las altas concentraciones de Ca2+ intracelular interferirn en la funcin mitocondrial, disparando la produccin de RLO y la activacin de proteasas y Fosfolipasas, induciendo la entrada de la clula en apoptosis (Fig.2).

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Fig. 2 Esquema del receptor-canal NMDA del glutamato, representando el lugar de unin de memantina a dicho receptor y de otros antagonistas NMDA, que coincide con el lugar habitualmente ocupado por el in Mg2+en el poro del canal.

La eficacia de memantina en el bloqueo del receptor NMDA, es mayor cuando la clula se encuentra despolarizada (potencial de membrana (+)) y/o cuando los niveles de glutamato en el espacio extracelular son patolgicamente elevados, ya que estas condiciones favorecen que el canal inico permanezca ms tiempo abierto y por tanto accesible a la memantina.

Factores neurotrficos: Varios estudios en modelos experimentales han demostrado que los factores neurotrficos,-brain-derived neurotrophic factors (BDNF) y especialmente ciliary neurotrophic factor (CNTF), pueden mejorar la supervivencia de CGR despus de lesiones del nervio ptico pero hasta la fecha no hay ensayos clnicos estadstico adecuado para sustanciar est en los seres humanos. Estudios recientes han demostrado que una combinacin de BDNF y LINGO-1 (una protena con repeticiones ricas en leucina SNC-especfico) antagonista mejora la viabilidad a largo plazo de CGR. La mayora de las investigaciones se han centrado en BDNF, y aunque los resultados son prometedores, todava no son concluyentes. Agentes antiapoptticos: Se han propuesto varios mecanismos patognicos para inhibir la muerte apopttica de CGR en el glaucoma. Estos incluyen factores neurotrficos y la reduccin de citoquinasa las neuronas, disminucin de los niveles de calcio intracelulares, en especies reactivas de oxgeno y excitotoxicidad debido a estos niveles extracelulares elevados de ciertos neurotransmisores y neuromoduladores. Aumento de la funcin mitocondrial tambin puede inhibir la apoptosis. Estudios recientes han demostrado que los suplementos de creatina, cido lipoico, nicotinamida y epigalocatequina- galato ( EGCG ) , actan contrarrestando el estrs oxidativo , promueven la funcin mitocondrial y confieren neuroproteccin .

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Se han propuesto dos enfoques para la inhibicin de la apoptosis. El primer mtodo es el de promover las vas de supervivencia. Por ejemplo , el uso de brimonidina se activa la seal extracelular anti-apopttica reguladora quinasa (ERK) y Akt , que a su vez mejorar la produccin de Bcl-2 y Bcl-XL . Un segundo enfoque consiste en bloquear la maquinaria apopttica mediante el uso inhibidores de Caspasa. Las Caspasas son las enzimas efectoras que desmontan contenido celular durante la apoptosis. Calpeptina, un inhibidor de la Calpana-especfica, se ha demostrado en modelos experimentales de glaucoma conferir neuroproteccin. Como otros procesos de muerte, tales como la autofagia y necrosis tambin puede desempear un papel en la muerte de CGR en el glaucoma, la inhibicin de la apoptosis por s solo no puede prevenir completamente la progresin del glaucoma.

Antagonistas del xido ntrico Sintasa: el xido ntrico sintetasa-2 inducible (NOS-2) juega un papel importante en la degeneracin axonal de la clula ganglionar retiniana. El bloqueo de la actividad de esta enzima podra representar una potencial estrategia teraputica en el glaucoma y en otras neuropatas. La inhibicin de la NOS-2 mediante la utilizacin de 2- aminoguanidina en un modelo de hipertensin ocular en ratas, redujo la prdida de clulas ganglionares, en alrededor de un 70%. Sin embargo estos resultados no han podido ser reproducidos en otros modelos de glaucoma experimental ni se han publicado hasta el momento ensayos clnicos en humanos que confirmen estos resultados.

La inhibicin de la xido ntrico sintasa (NOS) usando 2-amino-guanidina, 1-NOS y LN (1- iminoetil) lisina 5 - tetrazol amida y Nipradilol, una - y 1 antagonista, han demostrado ser neuroprotector en modelos experimentales de glaucoma. Sin embargo en un estudio reciente, encontraron que en ninguna prueba haba liberacin de la NOS-2 por los Astrocitos en los pacientes o modelos. Adems, documentaron que no haba propiedades neuroprotectoras en Aminoguanidina.

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Los antioxidantes: La muerte de CGR por la toxicidad inducida por NMDA se puede reducir por los antioxidantes y eliminadores de radicales libres tales como vitaminas C y E ( - tocoferol ) , superxido dismutasa y Catalasa. Gingko biloba (EGb761 ) , aparte de aumentar el flujo de sangre , tambin se ha encontrado que tienen una propiedad de captador de radicales libres. Su extracto tambin se conoce para preservar el metabolismo mitocondrial y mejorar la produccin de ATP en diversos tejidos.

Se ha desarrollado y est en fase de estudio un medicamento innovador contra el envejecimiento y las enfermedades degenerativas, el SkQ1. Se espera que en unos 5-10 aos se vender en farmacias segn afirmaron el doctor Skulachev y sus colegas de la Universidad de Mosc Lomonsov que desarrollaron el medicamento SkQ1 a base de antioxidantes mitocondriales descubiertos por el Dr Skulachev. Esta sustancia puede acumularse en los centros energticos de las clulas mitocondriales y neutralizar las combinaciones activas del oxgeno responsables de la mayora de las alteraciones degenerativas en el organismo humano. Otros antioxidantes conocidos por cientficos no pueden acumularse en las mitocondrias, requieren grandes dosis y tienen efectos secundarios. Estudios en animales demostraron que SkQ1, es eficaz para prevenir y curar enfermedades degenerativas.

Fig.3 Esquema de un ojo en un paciente normal y un paciente con glaucoma.

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Ya ha comenzado la segunda fase de pruebas clnicas del primer medicamento a base de los llamados iones de Skulachev, gotas para los ojos contra el glaucoma, que protegeran el nervio ptico de los mecanismos de apoptosis (destruccin programada).

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Discusin

El tratamiento mdico antiglaucomatoso tiene como objetivo fundamental; preservar la funcin visual, de modo de prevenir la propagacin del dao neuronal y frenar la prdida progresiva de fibras nerviosas, ms all del simple control de la PIO. Sin embargo, las nuevas lneas de investigacin, en el campo de la neuroproteccin y la neuroderegeneracin, apuntan hacia la posibilidad de actuar directamente sobre los mecanismos implicados en el dao y la muerte de la clula ganglionar retiniana.

En el momento actual, se presentan una serie de novedades que se centran especificadamente en el perfeccionamiento de principios activos preexistentes para mejorar su tolerancia local, facilitar su administracin y cumplimiento teraputico; y en el descubrimiento de nuevas molculas. En cuanto a productos ya comercializados, se est intentando mejorar su tolerancia local mediante la introduccin de modificaciones en su formulacin, como la sustitucin de conservantes clsicos como el cloruro de benzalconio (BAK), por otros con menor toxicidad sobre la superficie ocular como el Polyquad (Travatan- Free), o como el diseo de presentaciones libres de conservantes (Saflutn).

Es por ello que en los ltimos aos, ha cobrado inters el ensayo de otras estrategias de tratamiento, como la neuroproteccin, la vasoproteccin o la terapia gnica, en base a la insuficiencia de las terapias tradicionales para prevenir la progresin de esta enfermedad, que en muchos casos es silenciosa (sin sntomas).

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Conclusin

La farmacologa ocular avanza a pasos agigantados. Los desafos para un tratamiento eficaz, son bajos, y la cumplimentacin diaria de las instrucciones de dosificacin de los colirios es parcial, y la eficacia de las terapias es variable; junto a la cronicidad de su tratamiento. Para abordar estos importantes retos, nuevos frmacos y novedosas tecnologas se estn desarrollando. Los nuevos frmacos de uso ocular que han sido lanzados al mercado en los ltimos aos para el tratamiento del glaucoma, no necesariamente han sido por profesionales del rea de la salud, los que han investigado sobre ellos, por lo cual nos da un hincapi de la importancia de nuevas terapias para esta patologa. En la actualidad el gran nmero de frmacos para el glaucoma propone un aumento de posibilidades para retrasar los efectos de esta patologa y ms diversidad a la hora de escoger el tratamiento. Adems de entregar al paciente ms expectativas, aunque muchos de los frmacos mencionados no estn disponibles en el pas es solo cuestin de tiempo para que logren hacer su aparicin.

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