Epilepsies : Aspects anatomo-fonctionnels et pigntiques

Jean Valmier

Dfinitions
Epilepsie : 500 000 personnes en France (0.8 %) (prvalence mondiale environ 1% ) Crises d'pilepsie: Manifestations cliniques d'un comportement neuronal transitoire, hypersynchrone et anormal
provoques, symptomatiques aigus non provoques, sans cause immdiate

Observation clinique + enregistrement lectrique (EEG) ncessaires Epilepsies: Groupe de dsordres chroniques dans lequel se manifestent des crises paroxystiques rcurrentes et non provoques Convulsions: crises avec activit motrice

Crise = symptme Epilepsie = rcurrence des crises

Physiological EEG rythms

Delta (.05-3 hertz) Produced in deep, dreamless sleep Theta (4-7 hertz) Drowsiness, inattention, deep meditation. A person with epilepsy will often produce bursts of theta. Alpha (8-12 hertz) General relaxation and meditation SMR (sensorimotor rhythm) (12-15 hertz) Relaxed concentration. Often used for seizure control. Beta (15-18 hertz) Focused attention Gamma (24 hertz and above) Intense concentration or anxiety

Epilepsy EEG rythms

Spike-and-slow-wave = Pointe-Onde

3-second spike-and-wave (Absence or Petit Mal) During Tonico-Clonic seizure

Physiological EEG rythms

Delta (.05-3 hertz) Produced in deep, dreamless sleep Theta (4-7 hertz) Drowsiness, inattention, deep meditation. A person with epilepsy will often produce bursts of theta. Alpha (8-12 hertz) General relaxation and meditation SMR (sensorimotor rhythm) (12-15 hertz) Relaxed concentration. Often used for seizure control. Beta (15-18 hertz) Focused attention Gamma (24 hertz and above) Intense concentration or anxiety

Epilepsy EEG rythms

Spike-and-slow-wave = Pointe-Onde

3-second spike-and-wave (Absence or Petit Mal) During Tonico-Clonic seizure

On peut classer les syndromes pileptiques en fonction de leur localisation

Crises gnralises Crises partielles
Absences, Myoclonies, Crises toniques, Crises cloniques, Crises tonicocloniques, Crises atoniques, Partielles simples Partielles complexes Partielles secondairement gnralises

Etats de Mal (status epilepticus)

On peut classer les syndromes pileptiques en fonction de leur tiologie

pilepsies idiopathiques
sans cause mise en vidence, souvent dorigine gntique

pilepsies acquises
Symptomatiques : secondaires une lsion connue : accident, infection, tumeur, etc. pilepsies cryptogniques : la cause est certaine mais ne peut tre mise en vidence actuellement

CONCEPTS PHYSIOPATHOLOGIQUES

LHyperexcitabilit peut dpendre : dune proprit membranaire intrinsque et / ou modifie dun renforcement de la transmission excitatrice dune diminution de la transmission inhibitrice (dsinhibition ) LHypersynchronie peut dpendre : dun renforcement de linhibition dune diminution de lexcitabilit

NEURONE EPILEPTIQUE ??? SYNAPSE EPILEPTIQUE ??? RESEAU EPILEPTIQUE ???

Rseaux Transcorticaux Cortico-sous corticaux

PHYSIOPATHOLOGIE DES EPILEPSIES Recherche fondamentale et clinique

MODELES EXPERIMENTAUX Aigus Crises gnralises et partielles Chroniques Epilepsies gnralises et partielles Modles intgrs in vivo et modles in vitro Modles combines MODELES HUMAINS Epidmiologie Gntique Neurophysiologie Pharmacologie Chirurgie : bilan pr opratoire : Neuropsycho, EEG, Video, SEEG, Imagerie valuation post opratoire tissus pileptiques

1- Ex dpilepsie gnralise
Epilepsie absence ou petit mal .
Absence typique
Epilepsie gnralise idiopathique 10-12% des pilepsies de lenfant Rupture de contact de quelques secondes avec clonies palpbrales (parfois autres signes discrets) PO 3 c/s pilepsie de lenfant ou adolescent pilepsie idiopathique (canalopathies) Facteurs gntiques (multignique) Rponse thrapeutique habituellement favorable Aggrave par de nombreux AEDs

Ag GABA-A

Ag GABA-B GHB Inhib recapt GABA Inhib Cx T

2- Ex dpilepsie partielle
Partial seizures generally are associated with a focal structural lesion Example: Low grade glioma of left temporal lobe

Physiopathologie de lpilepsie focale

Epileptogense primaire ou Ictognse : dclenchement dune crise
Dpolarisation paroxystique (PDS) Modification des flux ioniques Libration de neurotransmetteurs
(glutamate+++)

=> En rponse aux crises, phnomnes biologiques lents :

Remaniement tissulaire Epileptognicit chronique

=> Capacits nouvellement acquises : Epileptogense secondaire, entretenue par la rcurrence des crises : la crise appelle la crise

Glutamate, R-Glu, PLT et ictogense

- Les rgions facilement potentialisables et facilement pileptognes sont riches en R-NMDA. - Les mmes molcules qui interfrent avec ce systme ont des effets comparables sur la PLT et lpilepsie. - La PLT est observe dans des synapses de rongeurs pileptiques. - On suppose donc que ce phnomne est impliqu dans lexcitabilit excessive des foyers et des rseaux de propagation

Epileptogense (secondaire)
1- Modifications neuronales
Rorganisations morpho-fonctionnelles :
Augmentation de transcription (c-fos, c-jun) Bourgeonnement axonal (sprouting) => circuits redondants Augmentation dexpression ou dadressage synaptique des rcepteurs, rorganisation Augmentation dexpression ou dadressage synaptique des canaux sodiques ou calciques, Modification du ratio des isoformes HCN (responsables des courants cationiques hyperpolarisants Ih) .

Dans lELT : Neurogense excessive - couche sous granulaire du gyrus dent et zone pri-ventriculaire Si crises de longue dure => libration excessive de glutamate => excitotoxicit

Epileptogense secondaire
Tous ces remaniements tissulaires sont intenses dans lpilepsie du lobe temporal pertes neuronales Gliose Bourgeonnement Inflammation

EPILEPSIE DU LOBE TEMPORAL (60% des focales soit 40% des pilepsies, soit 0.4% de la population !!!)
Antcdent frquent de convulsion fbrile ou dun vnement neurotoxique (anoxie, ischmie, encphalite, trauma) Souvent (60% des cas) prsence dune sclrose hippocampique Trs souvent pharmaco-rsistance progressive => Problme de sant publique +++ Accessibilit un traitement chirurgical

Sclrose de lhippocampe: Lsions CA1 et prosubiculum + CA4 et hile IRM : atrophie et hypersignal

Mort neuronale => gliose

Par mcanismes excitotoxiques puis apoptotiques Gliose quelques jours plus tard avec fortes ractions astrocytaire et microgliale :
Formes immatures dastrocytes Libration gliale de facteurs toxiques et de cytokines

Gliose ractionnelle chez le rat

Astrocytes (GFAP) contrle et 10j aprs SE

Cellules microgliales (RC3) contrle et 10j aprs SE

Bourgeonnement
Fibres moussues
axones glutamatergiques des cellules granulaires, projettent habituellement sur neurones pyramidaux de CA3, interneurones et cellules moussues du hile, mettent collatrales => synapse avec dendrites des cellules granulaires => boucles dauto-excitation, surexpression rcepteurs glutamatergiques

Homme

Rat

Foyer chronique
Plasticit morphologique et fonctionnelle
Remaniements Rorganisation Redistribution

=> Surexpression et remaniements subcellulaires chroniques de rcepteurs et canaux au profit de lexcitation Rapparition de phnotypes immatures Gliose, avec inflammation persistantes

=> hyperexcitabilit chronique

Modles animaux

Modles aigus

Modles chroniques

Kainic Acid Model

CONTROL RAT HIPPOCAMPUS

CA1
200 m

Kainic acid injections destroy hippocampal pyramidal cells, induce recurrent 1 mm collateral sprouting of the hilar mossy fibers, and lead to chronic seizures. Recording from CA1 showed a reduction in inhibition leading to epilepsy.EPILEPTIC RAT HIPPOCAMPUS 2 MONTHES AFTER KA A recurrent excitatory loop among CA3 pyramical cells forming a positive feedback in the normal hippocampus may also enhance the propensity for 1mm seizures.

DG

CA1
200 m 200 m

DG

A special Kainic Acid Model, by intra-hippocampal injection in mice

Kindling Model Repeated application of a low-intensity electrical stimulus induces generalized convulsive seizures. Kindling-induced changes are widespread and transsynaptic. Once kindling is established it is easier to induce epilepsy at a neighboring site.

Perforant-Path Stimulation Model Implanted electrodes that stimulate the perforant path fibers to the hippocampus ( 2Hz and 20V for 24hr) induce seizures in rats. Experimental studies indicate the formation of basal dendrites on the rat granule cells. This is consistent with the fact that epileptic patients have more granule cells which possess basal dendrites.

Modles de convulsions fbriles chez le jeune pour induire une pilepsie chronique
Performed on immature rats (10-12 days old) during a hippocampal and cortical developmental age generally equivalent to that of the human infant and young child. Hyperthermia induced using a warmed air stream directed 50 cm above the animals. Core temperatures were measured before hyperthermia induction, at 2 min intervals and at the onset of hyperthermia-provoked seizures. Stop after 30 min of hyperthermia, calibrated to evoke 20 min of seizures. 1 week later: electrical changes.

Modles gntiques dpilepsies lsionnelles ?

Il existe des souris mutantes qui sont spontanment pileptiques

Modles gntiques dpilepsies lsionnelles ?

homologie / isomorphisme entre le modle transgnique et la forme humaine

Modles gntiques dpilepsies lsionnelles ?

Transgense => souris dveloppant une pilepsie

Convulsions Fbriles, Sclrose Hippocampqiue et dispersion du GD

Houser (1990) : dispersion des cellules granulaires
largissement > 120 m perte du contact entre les cellules perte de limite entre couches granulaire et molculaire

Blumcke et al. Epilepsy Res. 1999