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Cncer Definio Coleo complexa de doena onde clulas se multiplicam sem controle, danificando os tecidos a sua volta.

causado por acumulo de mutaes no DNA, alterando as propriedades normais da clula e pode acometer praticamente todos os tecidos corporais. As clulas tumorais tambm apresentam grande capacidade de migrao, gerando o processo chamado de metastase.

O cancer uma doena que casusa um grande numero de fatalidades todo ano, um dos tipo que mais causa mortes o cncer de pulmo e outros que acometem o trato respiratrio. Diferentes tipos de cncer apresentam caracteristicas diferentes, uns podem apresentar maior agressividade enquanto outros so mais letais. Da mesma forma, as diferenas nos tipos acaba criando uma discrepncia nos tipos de tratamento. Tumores mais superficiais podem ser removidos cirurgicamente, facilitando seu tratamento e permitindo uma interveno mais direta. Tumores mais profundos, como o glioma, podem ser mais dificeis de tratar, pois no permitem uma abordagem cirurgica at um estgio avanado.

Uma das maiores dificuldades no tratamento do cancr que as clulas crescem de forma exponencal, dobrando a cada novo ciclo celular. As primeiras deteces, feitas por raio-X, s so feitas quando o tuor atinge 108 clulas. Ele torna-se palpvel quando atinge 109 clulas e letal, geralmente, quando atinge 1012 clulas. Durante a maior parte de sua vida o tumor passa despercebido, o que dificulta o diagnstico e o tratamento feito mais tardiamente.

Uma nica mutao insuficiente para causar cncer. Estudos mostram que pessoas tem uma tendencia a desenvolver cancer em estgios de vida mais tardios, o que sugere que necessrio um acumulo de diversas mutaes para que um tipo celular torne-se uma celula tumoral. Fatores ambientais tambm so capazes de estimular o desenvolvimento de um cncer. Em especial, os fatores mutagnicos aumenta de forma significativa os casos de surgimento de cncer. Um estilo de vida com dietas ricas em gorduras, pobres em fibras, com comidas fritas foram identificadas em 37% dos casos de cncer, enquanto que o consumo prolongado de tabaco foi identificado em 24% dos casos.

Um dos fatores que dificulta a determinao do fator mutagnico que ele no instntaneo, as vezes levando de 15 a 20 anos at que a exposio a esses fatores culmine em um cncer. O tempo de exposio proporcional a probabilidade do surgimento do cncer, com um tempo de 5 anos aumentando significativamente as chances. Efeito sinrgico do acumulo de mutaes Os agentes mutagnicos tem uma propriedade de sobreposio de efeitos, sendo cumulativos em relao aos demais. Sendo assim quanto maior a quantidade de agentes mutgenicos o individuo entrar em contato, seus efeitos so somados.

Efeitos da Herdabilidade Mutaes que so herdadas dos pais tambm aumentam a probabilidade do desenvolvimento de um cncer.

Diversas anomalias cromossomicas so encontradas em clulas tumorais. A perda da capacidade da manuteno das funes celulares normais faz com que ocorra o aparecimento de diversas anomalias cromossomicas. Essa desorganizao da maquinaria do genoma faz com que os cromossomos sofram diversos processos: translocaes, inverses, delees, duplicaes. Apesar desse processo ser potencialmente danoso para a clula, isso faz com que o tumor sofra um processo de seleo natural prprio. Uma vez que as clulas que perderam sua capacidade de proliferao sero eliminadas ou tero pouca representatividade, enquanto que as clulas que se desenvolvem melhor sero mais representativas. O mesmo processo pode ser aplicado ao uso de drogas anti-tumorais. Devido a aleatoridade com que ocorrem esses processos, algumas clulas podem se tornar resistentes a determinado tipo de droga, possuindo uma vantagem evolutiva.

Perda do reconhecimento de sinais de controle de proliferao Clulas tumorais perdem a capacidade de reconhecer os sinais ceulares que so limitantes para o crescimento de um determinado tipo celular (por exemplo, limite de um tecido ou secrees emitidas por outras clulas). Dessa forma essas clulas continuam crescendo indefinidamente, podendo invadir outros tecidos e proliferar. Esse processo de invaso determina a transformao de um tumor benigno para um tumor maligno.

Metastase

Classes de genes envolvidos no desenvolvimento de um cancer: Oncogene Em uma clula normal o oncogene est inibido e o gene supressos de tumor est ativo. Um mutao em qualquerum desses pode dar inicio ao processo de oncogenese, porm um tumor s ser realmente formando quando ocorrer uma mutao em ambos. O primeiro oncogene identificado por o src, em aves, sendo transmitido por um vrus (RSV). As cpias no genoma que possuem a capacidade de tornarem-se oncogenes so denominados de proto-oncogenes.

Existem diversas classes de oncogenes, sendo divididas de acordo com as suas funes celulares associadas.

Supressores de tumor
Mutaes que levam a perda de funo das proteinas supressoras de tumor acarretam na ativao dos oncogenes. Isso ocorre pois essas proteinas so, em sua maioria, fatores de transcrisso que reprimem a expresso do gene que controla a proliferao celular. O exemplo mais classico desse tipo o gene p53.

Relao com o desenvolvimento Reativao de vias de migrao celular embrionrias (invaso e metastase) A matriz extracelular extremamente importante para identificar e limitar os movimentos morfogenticos: As clulas tumorais readquirem a capacidade de expressr a produo de MMPs (Metaloproteinases). Essas enzimas so secretadas por clulas embrionrios para digerir a matriz extracelular para permitir sua passagem at o destino final. Essas protenas so um importante fator de determinao de metastase. Dentro da matriz esto presos fatores que estimulam o desenvolvimento de estruturas, como vasos sanguineos, que so utilizadas pelo tumor para se desenvolver.

As clulas tumorais perdem a capacidade de expresso caderinas, perdendo a sua afinidade pelas clulas adjacentes. Isso tambm permite a maior adeso a matriz extracelular de tecidos adjacentes. Angiogenese Todas pessoas acima dos 50 anos possui tumores microscpicos na tireide, porm apenas 1 em 1000 desenvolvem o cncer. Isso ocorre pois existem 2 fatores limitantes para o desenvolvimento do cncer. 1. Oxigncio 2. Nutrio Ambos fatores podem ser conseguidos atravs do desenvolvimento de uma vascularizao que abastea as clulas tumorais. Isso feito pois o tumor libera sinais celulares que estimulam a produo de vasos sanguneos que iro crescer e abastece-lo.

Angiogenese

Reprogramao epigentica de clulas cancergenas Durante o desenvolvimento do tumor, as regies que contem os genes supressores de tumor podem sofrer metilaes, levando a compactao da cromatina e sua represso. Da mesma forma, as regies onde esto s oncogenes podem ser desmetilados, abrindo a cromatina e permitindo a sua ativao.

Formao de um tumor contexto-dependente.

Caractersticas de clulas tumorais Clulas tumorais: Dividem-se indefinidamente So origem diferentes tipos celulares Sinalizam para o meio celular

Clulas tronco: Dividem-se indefinidamente So origem diferentes tipos celulares Sinalizam para o meio celular

A principal diferena que a CT controlada pelo nicho, que o microambiente aonde as clulas esto localizadas nos tecidos. Esse meio contem condies que peritem a sua manuteno e crescimento, regulando o crescimento de CTs.

Hiptese da clula tronco tumoral Trabalhos recentes teorizam que as clulas tumarais esto retomando o seu fentipo de clulas tronco embrionrias. Essas clulas seriam pouco representativas no tumor, porm apresentam capacidade de gerar novos tumores atravs de auto-renovao.

Essas CSCs tambm apresentam grande capacidade de resistir a tratamentos quimioterapicos e anti-tumorais. Sendo assim as estrtgias atuais esto sendo criticadas, pois no afetariam as clulas auto-renovveis do tumor, sendo apenas paleativos. A hiptese da CSCs tabm tem como objetivo propor novos tratamentos que sejam capazes de atacar diretamente as CSCs, tornando mais efetivas as quimioterapias contra as clulas tumorais progenitoras.

Terapias baseadas no desenvolvimento Agentes de pr-diferenciao (ex. cido Retinico, glucocorticides e etc...) o Reverter o balano entre proliferao e diferenciao, conferindo um estado latente ao tumor. Fatores anti-angiognicos o Impedem que clulas endoteliais respondam sinais de angiognese (efeito indireto do tumor) o Bloqueadores de VEGF-A ou seus receptores o Talidomida

E o futuro? Agentes inibidores de auto-renovao Agentes inibidores da via de desenvolvimento

Futuro: Genoma Pessoal do Cancer Queda no preo do sequenciamento do genoma humano Predio da chance de desenvolvimento de cancer baseado em mutaes encontradas (ex. caso da Angelina Jolie) Identificao das vias especficas alteradas nos casos individuais da doena e consequente deciso sobre qual medicamento usar. Pode ser feito por sequenciamento do genoma da clula tumoral. Acompanhamento da seleo de novas mutaes devido ao tratamento Identificao de vias de metastase em cada tecido especfico.