35

Enfermedades intersticiales difusas del pulmn. Sarcoidosis, eosinofilias, histiocitosis X, microlitiasis alveolar, linfangioleiomiomatosis
A. Segado Soriano, L. Snchez Osuna, J.C. Bioque Rivera, M. Hidalgo Ramrez
SARCOIDOSIS Definicin La sarcoidosis es una enfermedad multisistmica de etiologa desconocida que se caracteriza por la presencia de granulomas epitelioides no caseificantes en uno o ms rganos. Compromete fundamentalmente al pulmn y ganglios linfticos del trax, con menor frecuencia a ojos y piel y en ocasiones a otros rganos(1). Conceptualmente, adems de su etiologa desconocida, se incluyen cinco datos relevantes, que permiten sugerir una definicin operativa: es un proceso multisistmico, con predomino de la afectacin pulmonar, de carcter granulomatoso, en ausencia de vasculitis y mediado inmunolgicamente. Su curso es variable, desde asintomtico con resolucin espontnea hasta la progresin de la enfermedad con fallo orgnico e incluso muerte(2). Epidemiologa La enfermedad muestra una predileccin permanente por los adultos menores de 40 aos, alcanzando un pico entre los 20-29 aos. En Japn y Escandinavia se observa un segundo pico de incidencia en mujeres mayores de 50 aos. Existe una heterogeneidad significativa en la prevalencia, presentacin y gravedad de la enfermedad entre los 415 diferentes grupos raciales y tnicos, as la sarcoidosis resulta ms grave en los afroamericanos, mientras que en los caucasianos es ms probable una presentacin asintomtica. La mortalidad global de la sarcoidosis es del 1-5%. Agrupaciones espaciales curiosas de la enfermedad han sugerido una transmisin persona a persona o una exposicin comn a un agente ambiental. Algunos estudios han observado una agregacin estacional en invierno y principios de primavera. Hay numerosas descripciones de brotes familiares de sarcoidosis. El anlisis del antgeno leucocitario humano (HLA) en familias afectadas sugiere que la forma de herencia del riesgo para la sarcoidosis es probablemente polignica(3,4). El hallazgo ms destacable fue la relacin con una seccin en el brazo corto del cromosoma 6. En otro nivel, los polimorfismos del TNF-alfa pueden condicionar la forma clnica o gravedad(3). En Europa y en Estados Unidos se han descrito cifras de prevalencia entre 10 y 40 casos por 100.000 habitantes. En Espaa se estima que la incidencia es de 1,36/100.000 habitantes(5), siendo la segunda causa de enfermedad intersticial por detrs de la fibrosis pulmonar idioptica(3). La sarcoidosis que cursa con eritema nudoso es claramente ms frecuente en mujeres con una relacin 3:1 pero en el conjunto de casos la frecuencia entres ambos sexos es parecida. En Europa se afec-

416

A. Segado Soriano, L. Snchez Osuna, J.C. Bioque Rivera, M. Hidalgo Ramrez

ta ms a la raza blanca y en Estados Unidos la mayora son de raza negra. Es mas frecuente en no fumadores. Etiologa La etiologa de la sarcoidosis permanece desconocida. Tres lneas apoyan la teora de que esta enfermedad se manifiesta en individuos genticamente susceptibles como resultado de la exposicin a agentes ambientales especficos: 1) los estudios epidemiolgicos; 2) la respuesta inflamatoria en la sarcoidosis, con un perfil inmunolgico inicial de clulas T helper tipo 1 (Th1) desencadenada por un antgeno que lleva al desarrollo de un granuloma no caseificante; y 3) la implicacin de estudios que hacen referencia al receptor de clulas T (RCT). La lista de posibles agentes ambientales aumenta continuamente; se han implicado agentes infecciosos como virus, micobacterias, micoplasma, Yersinia enterocolitica; agentes inorgnicos, como aluminio, circonio, talco, berilio, y orgnicos (polen de pino). Slo el berilio y sus sales han demostrado producir granulomas similares a los encontrados en la sarcoidosis. Patogenia Las alteraciones inmunolgicas en la reaccin sarcoidea temprana se caracterizan por la acumulacin de linfocitos T CD4 positivos activados y de macrfagos en localizaciones de inflamacin mantenida. El perfil inmunolgico de las clulas del infiltrado sarcoideo sugiere que: 1) los granulomas se forman en respuesta a un estmulo antignico persistente, que induce una respuesta inmune local de perfil oligoclonal mediada por linfocitos Th1 y 2) como consecuencia los macrfagos liberan mediadores inflamatorios lo que conduce a una acumulacin local de linfocitos Th1, contribuyendo al desarrollo de granuloma. El granuloma sarcoideo tpico, no caseificado, est constituido por un agregado de clulas epiteloides de origen histiocitario, salpicado por algunas clulas multinucleadas gigantes de tipo Langerhans, algunos linfocitos y otras clulas inflamatorias. Sus bordes son generalmente bien delimitados y a menudo estn rodeados por una zona de fibroblastos. Puede haber una serie

de inclusiones en el seno de los granulomas y de los histiocitos, como los cuerpos asteroides, los de Schaumann y los conoides. Tambin pueden observarse partculas birrefringentes de oxalato clcico en el seno de los granulomas. En los casos en que la enfermedad progresa puede conducir a fibrosis con proliferacin de clulas mesenquimales y depsito de productos de tejido conectivo. En algunos casos los granulomas se sitan alrededor de las arteriolas y las vnulas, deformndolas sin ocluirlas ni invadirlas pero pueden inducir a pensar en vasculitis(2). Caractersticas clnicas y radiolgicas La forma de presentacin es muy variable, puede ser asintomtica, aguda o crnica(6). Los pacientes pueden estar asintomticos (30-60%), presentando slo adenopatas hiliares y mediastnicas o tambin afectacin parenquimatosa; o presentar manifestaciones clnicas sistmicas relacionadas con el rgano afectado. El prototipo de sarcoidosis aguda es el sndrome de Lfgren, que consiste en fiebre, artralgias principalmente en tobillos, eritema nodoso y adenopatas hiliares bilaterales simtricas con o sin adenopatas paratraqueales derechas. Otra forma de presentacin aguda menos frecuente es el sndrome de Heerfordt (uvetis anterior, parotiditis, parlisis facial, fiebre). Alrededor de un tercio de los pacientes presentan sntomas constitucionales de varias semanas de evolucin, como fiebre, fatiga, prdida de peso y sudoracin nocturna a menudo acompaados de sntomas respiratorios. La sarcoidosis crnica, con frecuencia recidivante, se caracteriza sobre todo por sntomas relacionados con los rganos afectados. Las manifestaciones clnicas y su frecuencia se representan en la Tabla I. Las complicaciones de la sarcoidosis intratorcica son: afectacin vascular pulmonar, angetis necrotizante sarcoidea (considerada como un variante de las sarcoidosis, caracterizada por confluencia de granulomas no caseificantes asociados con vasculitis granulomatosa que afecta a arterias y vena, con buen pronstico), estenosis bronquial, afectacin pleural y micetomas. Hay casos de sarcoidosis en hepatitis C al tratarla con interfern y hay

Enfermedades intersticiales difusas del pulmn

417

Tabla I. Manifestaciones clnicas de la sarcoidosis

rgano Pulmn Frecuencia (%) > 90 Manifestaciones clnicas Asintomticos, sntomas de EPID, hiperreactividad bronquial (20%), tos, disnea y dolor torcico Nariz y senos Sistema linftico Hgado 2-18 30 < 10 Obstruccin nasal, destruccin palatina Adenopatas generalizadas o localizadas Sin sntomas (40-70%), hepatomegalia (< 20), alteraciones de funcin heptica (colestasis) e hipertensin portal Bazo Corazn Ojos Raro 5-10 20-35 Esplenomegalia (< 5%) sin sntomas Arritmias, alteraciones de la conduccin, miocardiopata, insuficiencia cardiaca Uvetis anterior (aguda), uvetis posterior (crnica), coriorretinitis, neuritis ptica, glaucoma, conjuntivitis Piel Sndrome nervioso 25 < 10 Eritema nudoso (agudo), alopecia, lupus pernio (crnico) Parlisis facial (sndrome de Heerfordt), meningitis asptica, masa cerebral, polineuropata, diabetes inspida, mononeuritis mltiple Rin y metabolismo Glndulas salivales Osteoarticular 2-10 6 <5 Hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis, nefrocalcinosis Parotiditis (sndrome de Heerfordt) Artralgias, lesiones qusticas, seas, poliartritis, miopata

Tabla II. Estadios de la sarcoidosis pulmonar

Estadio 0 I II III IV Alteraciones radiogrficas Normal Adenopatas hiliares bilaterales con o sin adenopatas paratraqueales derecha Estadio I ms infiltrados pulmonares Infiltrados pulmonares sin afectacin ganglionar Fibrosis (panal de abejas), retraccin hiliar, bullas, quistes Frecuencia (%) 5-10 50 25 15 5-10

pacientes VIH que al ser tratados presentan sarcoidosis de novo(2). La hipertensin pulmonar arterial (HAP) puede ocurrir en el 1-5% de los pacientes con sarcoidosis; y en su tratamiento el papel de los vasodilatadores no est del todo establecido aunque se ha conseguido repuesta en algunos casos(7). La afectacin pleural clnicamente significativa aparece en el 2-4% de los pacientes con neumotrax como consecuencia de rotura de bullas o necrosis de granulomas subpleurales.

Los dos hallazgos ms caractersticos de la radiografa de trax son las adenopatas hiliares simtricas acompaadas de infiltrado intersticial nodular, stos sirven para la estadificacin de la enfermedad (Tabla II). La radiografa de trax es anmala en el 95% de los casos, en el 5-10% puede mostrar un estudio sin alteraciones al comienzo de la enfermedad. La linfadenopata es la manifestacin ms frecuente (80%); puede ser bilateral hiliar/paratraqueal, los ganglios se pueden calcificar a veces en forma de cscara de huevo. A los

418

A. Segado Soriano, L. Snchez Osuna, J.C. Bioque Rivera, M. Hidalgo Ramrez

dos aos pueden desaparecer, pero pueden persistir durante muchos aos. La afectacin pulmonar puede aparecer en forma de: opacidades reticulonodulares (90%), sobre todo apicales, ndulos grandes en el espacio areo con broncograma areo (sarcoidosis alveolar),y crnica en forma de fibrosis en las zonas media y superior del pulmn. Otras manifestaciones radiolgicas pueden ser la formacin de quistes en el lbulo superior, linfadenopatas atpicas y enfermedad unilateral con lesiones cavitarias o derrame pleural. La TACAR es orientativa para el diagnstico, ya que confirma la presencia de adenopatas y, cuando hay infiltrados pulmonares, son caractersticos los patrones nodulillar y reticulonodulillar de distribucin subpleural y broncovascular. Los granulomas sarcoideos tienen una distribucin tpica a lo largo de los haces broncovasculares y subpleurales, lo que se conoce como distribucin perilinftica, de predomino en campos medios y superiores. Tambin podemos encontrar ndulos grandes, area de opacidades en vidrio deslustrado, afectacin de la va area, masas o conglomerados de predominio superior. Las enfermedades con las que hay que hacer un diagnstico diferencial radiolgico son la linfangitis carcinomatosa, silicosis y neumoconiosis del minero de carbn. Diagnstico El diagnstico de sarcoidosis necesita un cuadro clnico compatible, la demostracin histolgica de un granuloma no caseificante y la exclusin de otras causas que pueden ocasionar enfermedades granulomatosas, como infecciones por micobacterias, hongos, enfermedades autoinmunes o trastorno por inhalacin. Se debe valorar la extensin y gravedad de la afectacin de rganos, si la enfermedad es estable o progresiva. En presencia de un cuadro clnico compatible, el primer paso es elegir la zona para practicar la biopsia. La biopsia transbronquial es la ms til para la demostracin de los granulomas por su alta sensibilidad (80-90%). El LBA muestra linfocitosis con aumento del cociente linfocitos T CD4/CD8. Un cociente CD4+/CD8+ > 3,5 es muy caracterstico de sarcoidosis con una especifi-

cidad del 94%. La gammagrafa pulmonar con Ga67 no tiene inters para la evaluacin de la enfermedad. La PET detecta aumento de la actividad metablica en paciente con sarcoidosis pulmonar y puede jugar un papel en la identificacin de actividad extrapulmonar (p. ej., cardiaca). Se acepta un diagnstico de alta probabilidad en las siguientes situaciones: a) sndrome de Lfgren y b) cuadro clinicorradiolgico compatible con un cociente CD4/CD8 3,5 en el LBA(4). La respuesta a las pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada est disminuida durante los periodos de actividad. Una enzima conversora de angiotensina ligeramente elevada nunca es diagnstica, se encuentra elevada en el 30-80% de pacientes y puede ser un marcador de la carga total de granulomas. A todos los pacientes se recomienda realizar hemograma, bioqumica con calcio, enzimas hepticas, creatinina, BUN, anlisis de orina, ECG, examen oftalmolgico, tuberculina. La exploracin funcional respiratoria es til para determinar el grado de afectacin funcional, el pronstico y el seguimiento y la valoracin del tratamiento. Lo ms caracterstico es la existencia de un patrn restrictivo y una disminucin ms moderada de la difusin. Pronstico Es muy variable, con una tendencia de la enfermedad a regresar o aumentar, tanto espontneamente como en respuesta al tratamiento. En el sndrome de Lfgren la remisin espontnea se observa en el 85% de los casos. En la sarcoidosis pulmonar el pronstico depende del estadio radiogrfico: estadio I, remisin en el 85% de los casos en los dos aos siguientes al diagnstico; en el estadio II, en el 40-70%; en el estadio III, en el 10-20%; estadio IV, en el 0%. Los factores de mal pronstico incluyen: lupus pernio, uvetis crnica, edad de inicio > 40 aos, hipercalcemia crnica, nefrocalcinosis, raza negra, sarcoidosis pulmonar progresiva, afectacin de la mucosa nasal, lesiones seas qusticas, neurosarcoidosis, afectacin miocrdica e insuficiencia respiratoria crnica(4). Se aconseja seguir la evolucin hasta tres aos despus de la remisin o de la finalizacin del tra-

Enfermedades intersticiales difusas del pulmn

419

Tabla III. Tratamiento: frmacos alternativos a los glucocorticoides

Frmaco Antipaldicos Cloroquina Hidroxicloroquina Inmunodepresores Metotrexato Azatioprina Ciclofosfamida 10-25 mg/semana 50-150 mg/da (mx. 3 mg/kg) 50-150 mg/da (mx. 3 mg/kg) Reduccin de la dosis de glucocorticoides Sarcoidosis crnica refractarias a glucocorticoides 250-750 mg/da (2 meses) y luego 250 mg/da (< 4 meses) 200-400 mg/da (< 9 meses) Sarcoidosis cutnea grave Neurosarcoidosis Sarcoidosis pulmonar Dosis Indicaciones

tamiento, ya que en el 10% de los casos se observa recidiva. Tratamiento El tratamiento inicial consiste en la administracin de glucocorticoides. No existe consenso respecto al inicio, duracin, dosis e indicaciones. No obstante, como resultado de estudios controlados se deducen pautas ms o menos uniformes. Los esteroides orales mejoran la radiografa del trax, sntomas y espirometra durante ms de 624 meses. No hay ningn dato ms all de los 2 aos que indique si modifican la progresin de la enfermedad a largo plazo(8). Su indicacin est bien definida en la sarcoidosis extrapulmonar grave, principalmente en las afecciones cardiaca, neurolgica, ocular, heptica, muscular, cutnea e hipercalcemia. En la sarcoidosis pulmonar en el estadio I no est indicado el tratamiento. En los estadios II y III se instaura tratamiento si hay sintomatologa y/o alteraciones funcionales respiratorias; si no existe sintomatologa o alteraciones funcionales, el tratamiento debe iniciarse a los 6 meses del diagnstico si persisten los infiltrados intersticiales o cuando existan signos de progresin de la enfermedad. En el estadio IV deben tratarse todos los pacientes. La dosis inicial es de 30-40 mg/da de prednisona durante un mes, que se disminuye de forma paulatina hasta una dosis de 7,5-10 mg/da en un periodo de 6 meses. Es recomendable que la duracin del tratamiento sea de al menos 12 meses. En el estadio IV la dosis inicial es de 1 mg/kg. Las recadas obligan a modificar o reiniciar la pauta y man-

tener la dosis efectiva. Los glucocorticoides inhalados estn indicados en la hiperreactividad bronquial y como teraputica de mantenimiento en paciente con sarcoidosis leve tratados inicialmente con corticoides orales. En la sarcoidosis pulmonar crnica y en la extrapulmonar grave se han utilizado otros frmacos como antipaldicos (de primera lnea en sarcoidosis cutnea y nasal grave e hipercalcemia) e inmunosupresores, sobre todo metotrexato y azatioprina, que tambin se han usado como ahorradores de corticoides(9). Pero existen pocas pruebas en ensayos clnicos controlados de que los frmacos citotxicos e inmunosupresores sean beneficiosos. Frmacos ms recientes, como el infliximab y la talidomida, han demostrado un efecto prometedor(10). En la Tabla III se especifican las dosis recomendadas de estos frmacos. El trasplante pulmonar es el ltimo recurso para pacientes que acaban desarrollando insuficiencia respiratoria; el parmetro que mejor sugiere un mal pronstico es la hipertensin pulmonar(7). Se han descrito casos de recurrencias de sarcoidosis en los pulmones trasplantados. EOSINOFILIAS PULMONARES (EP) Introduccin Las EP agrupan un conjunto heterogneo de enfermedades que tienen en comn la asociacin de infiltrados pulmonares y eosinofilia en sangre perifrica o en pulmn. Las principales entidades nosolgicas se recogen en la Tabla IV.

420

A. Segado Soriano, L. Snchez Osuna, J.C. Bioque Rivera, M. Hidalgo Ramrez

Tabla IV. Clasificacin de las eosinofilias pulmonares

Idiopticas Eosinofilia pulmonar simple (sndrome de Lffler) Neumona eosinfila crnica Neumona eosinfila aguda Sndrome hipereosinoflico De causa conocida Parsitos (Ascaris lumbricoides, Toxocara) Frmacos Hongos (aspergilosis broncopulmonar alrgica) Asociadas a vasculitis: Sndrome de Churg-Strauss Granulomatosis de Wegener Panarteritis nudosa Otras: Asociadas a enfermedades infecciosas (histoplasmosis, coccidiomicosis) Asociadas a neoplasias (enfermedad de Hodgkin)

Idiopticas Eosinofilia pulmonar simple o sndrome de Lffler Es una alteracin que puede afectar a cualquier edad, de causa oculta en un tercio de los pacientes y relacionada en los 2/3 restantes con exposicin a frmacos o parsitos (Ascaris lumbricoides). Cursa con escasa o nula clnica, predominando la tos seca, disnea, febrcula y a veces hemoptisis aunque autolimitada entre 1-2 semanas(11). En la imagen radiogrfica se observan infiltrados alveolointersticiales que a veces se agrupan parahiliarmente(12). Se produce eosinofilia sangunea, que suele ser ms elevada tras los sntomas respiratorios y tambin en el esputo. Tiene buen pronstico, con resolucin del infiltrado y la eosinofilia en pocas semanas, sin que se requiera habitualmente tratamiento con corticoides. Para la parasitosis por Ascaris se usa mebendazol (100 mg/2 veces al da/3 das) o piperazina (4 g en dosis nica)(11). Neumona eosinfila crnica Se trata de una entidad de causa desconocida que afecta predominantemente a mujeres de mediana edad, no fumadoras y con antecedentes se asma en ms del 50% de los casos(11,12), atopia en 2/3 de ellos(13) y rinitis alrgica y/o poliposis nasal. La clnica es subaguda o crnica con malestar general, fiebre, disnea, sibilancias, tos o prdida de peso. En la Rx de trax se dibujan infiltrados pulmonares bilaterales perifricos en campos superiores y medios a modo de negativo del edema agudo de pulmn en un 50% de pacientes e incluso derrame pleural bilateral. En la TAC se pueden observar adems adenopatas mediastnicas en la mitad de los casos(12,14). Estn elevadas las cifras de IgE y hay leucocitosis con eosinofilia en un 90% y en el esputo en un 50% de pacientes(13,14). Las pruebas funcionales respiratorias expresan un patrn ventilatorio restrictivo, hipoxemia, disminucin de la difusin y aumento del gradiente alveolo-arterial de oxgeno. Al diagnstico de sospecha se llega habitualmente a travs una clnica sugestiva y las lesiones radiogrficas y a la confirmacin por la eosinofilia

La clnica vara, desde formas paucisintomticas en las que predominan sntomas como fiebre, sudoracin, disnea, tos seca o prdida de peso, hasta otras de progresin hacia la insuficiencia respiratoria fatal. La exploracin complementaria evidencia en la mayora de pacientes cifras por encima de 350/uL de eosinfilos en sangre, un descenso de la transferencia de CO y un patrn ventilatorio restrictivo en la espirometra excepto en la enfermedad de Churg-Strauss y la aspergilosis broncopulmonar alrgica (ABPA) en las que es de tipo obstructivo. Tanto la radiografa (Rx) de trax como la TAC de alta resolucin (TACAR) muestran infiltrados alveolares multifocales distribuidos por la periferia del pulmn, recurrentes y de predominio en lbulos superiores. Las cifras elevadas de eosinfilos tambin se pueden obtener en casos de actividad de la enfermedad en el lavado broncoalveolar (BAL) durante la fibrobroncoscopia. Generalmente con los hallazgos clnicos, radiolgicos y del BAL es suficiente para llegar al diagnstico y no se requiere realizar biopsia transbronquial (BTB) salvo casos inciertos.

Enfermedades intersticiales difusas del pulmn

421

del 30-50%(12) en el BAL y los infiltrados eosinfilos con zonas de bronquiolitis(14) en la BTB. La biopsia, que no es obligatoria para el diagnstico, muestra acmulo de histiocitos y eosinfilos en parnquima e intersticio, con neumona organizada y fibrosis(15). El tratamiento esteroideo debe mantenerse durante largo tiempo para evitar la recidiva. La dosis de inicio es de 40-60 mg/da para reducir lentamente hasta su supresin total o para dejar la mnima dosis eficaz que evite la recada. Aunque no suele ser habitual la remisin espontnea, el pronstico suele ser excelente con los corticoides. Sin embargo puede haber casos de progresin hasta la insuficiencia respiratoria aguda grave con necesidad de ventilacin mecnica. Neumona eosinfila aguda Es la forma ms grave de las EP. De naturaleza idioptica, afecta a personas sanas sin predominio de sexo y suelen ser jvenes. Se ha relacionado este sndrome con el inicio del consumo de tabaco y con la exposicin al polvo de renovacin de interiores o incluso al que se produjo tras el ataque al World Trade Center de Nueva York(15). Los afectados de forma aguda debutan con sntomas como fiebre elevada, tos seca, disnea, artromialgias, dolor torcico e hipoxemia que pueden evolucionar a insuficiencia respiratoria que requiera ingreso en UCI. En la auscultacin se perciben crepitantes secos tipo velcro en ms del 80% de los casos(14) y sibilancias. Analticamente destacan leucocitosis pero leve o nula eosinofilia y un aumento considerable de la IgE. Los eosinfilos estn incrementados en un 2050% en el BAL(11,12,14) as como los linfocitos y polimorfonucleares (PMN), datos muy sugestivos de este diagnstico. La radiografa muestra infiltrados intersticiales finos, simtricos, no perifricos, con lneas B de Kerley, que se tornan en alveolo-intersticiales difusos y confluentes. El derrame pleural bilateral es frecuente(13). Hay hipoxemia, un patrn ventilatorio restrictivo y descenso de la difusin. Salvo para el diagnstico diferencial no se precisa la toma de muestra histopatolgica, la cual exhibir infiltracin eosinfila y dao alveolar difuso(14).

La evolucin suele ser buena sin recadas, con ocasionales remisiones espontneas y con mejora funcional tras el tratamiento corticoideo. Los esteroides se usan a dosis de 60-125 mg/6 h de prednisona o metil-prednisolona hasta la mejora, con mantenimiento de 40-60 mg/da durante 2-4 semanas y posterior reduccin progresiva hasta la supresin. Sndrome hipereosinoflico idioptico Es un una forma rara de EP, de causa incierta con mal pronostico sin tratamiento. Se presenta con un claro predominio masculino (7/1), en edades medias de la vida y se caracteriza por una afectacin multiorgnica en el contexto de una considerable eosinofilia en sangre perifrica (> 1.500 clulas/L) durante ms de 6 meses una vez descartadas otras causas. Se apunta como posible mecanismo fisiopatolgico una alteracin en la proliferacin clonal de eosinfilos o linfocitos(13,15,16). La afectacin pulmonar, observada hasta en un 40-50% de los casos(12-14), se manifiesta con tos seca, malestar general, sudoracin nocturna y prdida de peso que puede evolucionar hacia distrs respiratorio. Las imgenes del trax son de infiltrados nodulares bilaterales, perifricos y fugaces, signos de hipertensin pulmonar, fibrosis y derrame pleural. Adems, en el TACAR se visualiza un patrn en vidrio deslustrado. Los eosinfilos aumentan en el BAL hasta un 70% cuando hay afectacin pulmonar. Anatomopatolgicamente los hallazgos son de infiltrados eosinoflicos intersticiales con reas de necrosis, sin vascultis y evolucin hacia la fibrosis. La afectacin cardiaca es la mayor responsable de la morbimortalidad y cursa con insuficiencia cardiaca, fibrosis endomiocrdica, miocardiopata restrictiva, trombos intracavitarios y valvulopatas. Otras afectaciones orgnicas son: anemia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, cambios neuropsiquitricos, neuropatas, accidentes vasculares cerebrales, artromialgias, episodios tromboemblicos, insuficiencia renal, alteraciones drmicas y gastrointestinales. Slo la mitad de los pacientes responden al tratamiento. Se usa prednisona a dosis de 1 mg/kg/da

422

A. Segado Soriano, L. Snchez Osuna, J.C. Bioque Rivera, M. Hidalgo Ramrez

hasta mejora del paciente para despus reducir y mantener 1 ao con dosis mnima en das alternos. Si no hay respuesta se usa hidroxiurea a dosis de 0,5 mg-1,5 g/da(12). Para los episodios tromboemblicos se usa anticoagulacin. Se ha utilizado tambin busulfn, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, interfern, vincristina, etopxido, anti IL5, trasplante de mdula sea y, recientemente, imatinib. La supervivencia ha mejorado y suele ser del 70% a los 10 aos(13). De causa conocida Frmacos Los frmacos representan una de las causas ms frecuentes de EP y son mltiples los que pueden ocasionarla. Los principales implicados son los AINES y antibiticos(12). La presentacin clnica es variable, cursando desde sntomas leves como febrcula, tos y disnea, junto a infiltrados pulmonares fugaces, hasta agravamiento con insuficiencia respiratoria, neumonitis, hipertensin arterial pulmonar y fibrosis. No obstante, la afeccin suele remitir al abandonar el frmaco sin necesidad de corticoides. Hay dos sndromes destacados de eosinofilia y afectacin pulmonar en este apartado como son el denominado sndrome de mialgias con eosinofilia que se produce por consumo de derivados de L-triptfano y el sndrome de aceite txico secundario a la ingestin de aceite de colza adulterado. Parsitos Los principales parsitos involucrados en el desarrollo de EP son Ascaris lumbricoides, Toxocara, Anquilostoma y Strongiloides, siendo el primero el ms frecuente en humanos y el relacionado con la etiologa del sndrome de Lffler. Predomina en estas infecciones la patologa gastrointestinal, siendo ms rara la enfermedad pulmonar que suele ser propia de huspedes inmunocomprometidos. Los sntomas debutan de manera insidiosa o como hiperreactividad bronquial, confundida a veces con asma bronquial, a lo que se aaden infiltrados pulmonares recurrentes y eosinofilia sangunea. Para llegar al diagnstico se necesita demostrar la presencia

del parsito o sus huevos en esputo, lquido pleural, BAL o biopsia. En cuanto al tratamiento, estn contraindicados los corticoides por el riesgo de diseminacin de la infeccin y se usan derivados antiparasitarios especficos (mebendazol en Ascaris). MICROLITIASIS ALVEOLAR (MA) Definicin, patogenia y epidemiologa La MA es un raro desorden de oscura etiologa, caracterizado por el depsito intraalveolar de unas formaciones esfricas de fosfato clcico conocidas como calcosferitas o microlitos, sin alteracin del calcio o del fsforo en sangre. Puede ser espordica, pero un 50-70% de los pacientes presentan un componente familiar. Se hereda un defecto enzimtico local de forma autosmica recesiva(17), actualmente relacionado con un gen transportador del fosfato sdico en las clulas alveolares(18,19). Afecta a adultos jvenes de ambos sexos y es muy prevalente en Turqua donde se han descrito una gran mayora de casos. Manifestaciones clnicas y radiolgicas. Diagnstico Hay una clara disociacin clnico-radiolgica con poca expresin clnica frente a una abundante semiologa radiolgica. La clnica es de disnea, tos seca, hemoptisis o dolor torcico y en la auscultacin se aprecian crepitantes bibasales. La radiologa es casi patognomnica y suele ser suficiente para el diagnstico. Consiste en microcalcificaciones en forma de arena, bilaterales y con predominio en campos inferiores. Otro hallazgo muy sugestivo es el signo de la pleura negra (ocupacin de los bordes cardiaco y diafragmtico y aumento de la luminiscencia entre parnquima y arcos costales(17). En la TAC adems se aaden hallazgos como opacidades en vidrio deslustrado y microquistes. El diagnstico se confirma en casos dudosos con la presencia de microlitos en esputo, BAL o biopsia pulmonar. Pronstico y tratamiento El pronstico es variable desde escasa afectacin durante aos hasta progresin hacia la insu-

Enfermedades intersticiales difusas del pulmn

423

ficiencia respiratoria, el cor pulmonale o la fibrosis. Aparte del tratamiento de sostn, se han usado sin xito tratamientos como corticosteroides, difosfonatos, quelantes del calcio, BAL teraputico, etc., y solo el trasplante pulmonar en casos avanzados parece ser una alternativa vlida. HISTIOCITOSIS DE CLULAS DE LANGERHANS (HCL) Definicin y epidemiologa La HCL es una enfermedad multisistmica, de etiologa desconocida, con diversos perfiles clnicos segn edad y el grado de extensin, caracterizada por la proliferacin monoclonal y la infiltracin de distintos rganos por clulas de Langerhans (CL: clula diferenciada de la lnea monocito-macrfago, que con microscopia electrnica muestra las clsicas estructuras citoplasmticas pentalaminares denominadas cuerpos X o grnulos de Birbeck). La HCL engloba la forma aguda o enfermedad de Letterer-Siwe, que afecta a lactantes con evolucin rpidamente progresiva; la enfermedad de HandSchller-Christian que aparece en la niez-adolescencia, caracterizada por la trada de diabetes inspida, exoftalmos y lesiones osteolticas mltiples en el crneo; y la histocitosis X, tambin denominada granuloma eosinfilo o granulomatosis de CL de localizacin preferente pulmonar como forma tarda del adulto(20). La HCL pulmonar afecta a adultos jvenes (incidencia mxima entre la 2 y la 4 dcadas). La asociacin con el hbito tabquico es muy estrecha (ms del 95% de los pacientes son o han sido fumadores). La raza caucasiana es la ms afectada. Histopatogenia El hallazgo de clulas de Langerhans en el tejido pulmonar es caracterstico de la HCL pero no exclusivo y es posible encontrarlas en fumadores, fibrosis pulmonar y carcinoma bronquioloalveolar. En la histocitosis dichas clulas aparecen agrupadas en racimos y nmero superior. En estadios iniciales de la enfermedad, las lesiones tienen distribucin broncovascular; posteriormente aparece un

infiltrado celular en forma de ndulos de hasta 1,5 cm, pobremente delimitado y con frecuencia presentan una cavitacin central. Aunque los infiltrados nodulares pueden regresar, con ms frecuencia la lesin avanza, depositndose fibras colgenas y apareciendo extensa fibrosis con formacin de quistes de tamao variable. Caractersticas clnicas y radiolgicas La clnica es inespecfica. Hasta en un 25% de los casos cursan de forma asintomtica. En los pacientes sintomticos, el curso de la enfermedad suele ser insidioso y los sntomas ms frecuentes son: tos no productiva, disnea, sndrome constitucional, fiebre, dolor torcico, hemoptisis, dolores seos. El dolor torcico puede estar en relacin con la afectacin granulomatosa sea o con la presencia de neumotrax espontneo que aparece en un 25% de los pacientes y puede ser recurrente(20-22). Entre las manifestaciones extrapulmonares se observan: lesiones seas osteolticas en crneo, costillas o pelvis en el 20%, cutneas, ganglionares; un hallazgo infrecuente es la diabetes inspida (20%). En la Rx de trax muestra infiltrados intersticiales con pequeos quistes areos de predominio apical, los pulmones presentan un volumen normal o incluso aparecen hiperinsuflados. En la TACAR se observa la combinacin de mltiples quistes y ndulos, de paredes bien definidas, con distribucin difusa de predominio en zonas medias y superiores. En la funcin pulmonar la alteracin ms frecuente (70-90%) es el descenso de la DLCO y patrn obstructivo(20). Diagnstico Junto a clnica y radiologa, el diagnstico tisular es indispensable, la biopsia pulmonar abierta es la prueba gold standard, aunque la broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial puede ser suficiente; la presencia de ms de un 3-5% de clulas de Langerhans confirma el diagnstico, su identificacin se facilita por tincin inmunohistoqumica para la protena S100 y el antgeno CD1A, as como la demostracin por microscopa electrnica de los grnulos de Birbeck(20).

424

A. Segado Soriano, L. Snchez Osuna, J.C. Bioque Rivera, M. Hidalgo Ramrez

Pronstico y tratamiento El pronstico es variable, puede resolverse espontneamente, permanecer estable o evolucionar a fibrosis pulmonar. La sintomatologa y las alteraciones funcionales y radiogrficas pueden mejorar con el abandono del hbito tabquico(21). El tratamiento consiste en el abandono del tabaco. Los glucocorticoides, en las dosis recomendadas para otras EPID, pueden ser eficaces en estadios iniciales de la enfermedad. EN estadios finales puede precisar transplante pulmonar. LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS (LM) Definicin y epidemiologa Se trata de una enfermedad rara, multisistmica, de etiologa no aclarada, casi exclusiva de mujeres en edad frtil y con participacin hormonal en su patogenia. Su incidencia oscila entre 12 casos por milln de habitantes y su prevalencia es del 1% de EPID en series publicadas, como la RENIA(23,24) con un 0,67%. Aparece en la cuarta dcada de la vida y en algn caso postmenopusico con tratamiento estrognico. Etiopatogenia e histologa Histolgicamente existe una proliferacin de clulas musculares lisas alrededor de bronquolos terminales, arteriolas, vnulas y linfticos, junto con presencia de lesiones qusticas difusas. La proliferacin muscular lisa se tie de forma selectiva con el anticuerpo monoclonal HMB-45, lo que facilita su diagnstico, incluso en muestras de biopsia transbronquial(25). Existe una relacin con la mutacin del gen del complejo de la esclerosis tuberosa 2 (TSC2). Caractersticas clnicas y radiolgicas La clnica tpica es la presencia de disnea, junto a la aparicin de neumotrax (2/3 de los pacientes lo presentan a lo largo de su evolucin), y la presencia de tos seca persistente. Menos frecuente es la hemoptisis, dolor torcico o quilotrax. En la analtica puede elevarse la ECA. Radiolgicamente se caracterizan por opacidades micronodulares pseudomiliares y lneas B de Kerley inicialmente, con aparicin posterior de imgenes qusticas de pared

fina, sobre todo basales, de hasta 6 cm de dimetro. La funcin pulmonar es normal al inicio y posteriormente patrn obstructivo o mixto con aumento de volmenes pulmonares. Existe una disminucin de la tolerancia al ejercicio(26,27). Existe una frecuente asociacin de hasta un 60% de los casos con angiolipomas renales, y en el 25% de los casos se asocia la linfangioleiomiomatosis con la esclerosis tuberosa, caracterizada por hamartomatosis multiorgnica(25-27). Diagnstico y pronstico El diagnstico definitivo es histolgico, siendo posible en las biopsias transbronquiales. Es tambin aceptado su diagnstico ante la clnica en una mujer joven con TACAR compatible y, sobre todo, si existe asociacin con angiolipomas renales. La evolucin y pronstico son variables, siendo generalmente una lenta progresin hasta la insuficiencia respiratoria, no existiendo remisiones completas ni espontneas ni con tratamiento, pero s periodos ms prolongados de estabilizacin(25,27). Tratamiento No hay datos definitivos sobre el tratamiento ideal ni estudios aleatorizados. No se recomiendan nie el embarazo ni los viajes en avin. La terapia hormonal no parece tener un papel claro, siendo los mejores resultados los obtenidos con medroxiprogesterona 400-800 mg al mes i.m., durante un ao. No se recomienda el tamoxifeno, ni danazol, y la ooforectoma no ha demostrado mejora. Por ello otros autores propugnan medidas de mantenimiento con 2-agonistas, tratamiento de los neumotrax o quilotrax y el trasplante pulmonar en fases avanzadas. La supervivencia en la LAM oscila desde el 41-90% a los 10 aos del diagnstico, correlacionndose un peor pronstico a la DLCO baja, peor tolerancia al ejercicio y predominio de proliferacin de clulas frente al predominio de quistes(25-27). BIBLIOGRAFA
1. 2. Costabel U. Sarcoidos: Clinical update. Eur Respir J 2001 (Suppl 32): 56S-68S. Morera Prat J. Sarcoidosis y otras granulomatosis. En: Martn Escribano P, Ramos Seisdedos G, Sanchs Alds J, eds. Madrid: Grupo Aula Mdica; 2005. p. 1165-79.

Enfermedades intersticiales difusas del pulmn

425

3.

Xaubet A, Ancochea J, Morell F, Rodrguez-Arias JM, Villena V, Blanquer R et al. Report on the incidencia of interstitial lung diseases in Spain. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 64-70. Costable U, Hunninghake GW. Informe de consenso de la ATS, ERS WASOG sobre la sarcoidosis. Eur Respir J 1999; 14 (4): 735-7. Fernndez Fabrellas E. Epidemiloga de la sarcoidosis. Arch Bronconeumol 2007; 43 (2): 92-100. Costabel U, Guzmn J, Drent M. Diagnostic approach to sarcoidosis. Eur Respir Mon 2005; 32: 259-64. Chilln Martn MJ, de Miguel Dez J, de la Torre Fernndez J. Sarcoidosis pulmonar. Monografa Neumomadrid 2008; XII: 117-34. Paramothayan NS, Lasserson TJ, Jones PW. Corticosteroides for pulmonary sarcoidosis (Revisin Cochrane traducida). En la biblioteca Cochrane Plus, 2008 n 2. Paramothayan NS, Lasserson TJ, Walters EH. Tratamiento con inmunosupresores y citotxicos para la sarcoidosis pulmonar (Revisin Cochrane traducida). En la biblioteca Cochrane Plus 2008 n 2.

15. Wechsler ME. Pulmonary eosinophilic sndromes. Immunol Allergy Clin N Am 2007; 27 (3): 477-92. 16. Cottin V, Cordier JF. Eosinophilic pneumonias. Allergy 2005; 60: 841-57. 17. Segado Soriano A, Snchez Osuna L, Bioque Rivera JC. Enfermedad pulmonar difusa II: sarcoidosis. Alveolitos alrgica extrnseca. Neumona organizada criptogentica. En: Soto Campos JG, ed. Manual de diagnstico y teraputica en neumologa. Madrid: Ergon; 2005. p. 373-85. 18. De Laurentiis G, Vitiello L, Racioppi L. CD8+ T-cell alveolitis in familial pulmonary alveolar microlitiasis. Eur Respir J 2007; 30: 165-71. 19. Huqun Izumi S, Miyazawa H et al. Mutations in the SLC34A2 Gene Are Associated with Pulmonary Alveolar Microlithiasis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 263-8. 20. Tazi A. Adult pulmonary langerhans cell histiocytosis. Eur Respir J 2006; 27: 1272-85. 21. Vasallo R, Ryu JH, Schroeder DR et al. Clinical outcomes of pulmonary langerhans cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 2002; 346: 484-90. 22. Sundar KM, Goselin MV, Chung HL et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Chest 2003; 123: 1673-83. 23. Grupo de Tabajo del Registro de Neuropatas Instersticiales de Neumosur (RENIA). En: Lpez Campos JL, Rodrguez Becerra E. Incidencia de las neuropatas intersticiales en el mbito de Neumosur. Neumosur 2002; 14 (2): 117-27. 24. Ryu JH, Moss J, Beck GJ et al. The NHLBI lymphangioleiomyomatosis registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 105-11. 25. Glassberg MK. Lymphangioleiomyomatosis. Clin Chest Med 2004; 25 (3): 573-82. 26. Niku S, Stark P, Levin DL et al. Lymphangioleiomyomatosis. Clinical, radiologic and pathologic manifestations. J Thorac Imaging 2005; 20: 98-102. 27. Johnson SJ. Lymphangioleiomyomatosis. Eur Respir J 2006; 27: 1056-65.

4.

5. 6. 7.

8.

9.

10. Gibson GJ. Sarcoidosis old and new treatments. Thorax 2001; 56: 336-9. 11. Garca Ro F, Alonso Fernndez A. Eosinofilias pulmonares. En: Villasante C, ed. Enfermedades respiratorias. Vol. II. Madrid: Grupo Aula Mdica; 2002. p. 611-21. 12. Falces Sierra A, Maza Ortega C. Manifestaciones pulmonares de las enfermedades del tejido conectivo. Vasculitis pulmonares. Eosinofilias pulmonares. En: Soto Campos JG, ed. Manual de diagnstico y teraputica en neumologa. Madrid: Ergon; 2005. p. 387-96. 13. Linares Asensio MJ, Garca-Salmones Martn M, Oliver Goldaracena JM. Eosinofilias pulmonares. En: Ancochea Bermdez J, De Miguel Dez J, ed. Monografas Neumomadrid. Volumen XII/2008. Enfermedades pulmonares intersticiales. Madrid: Ergon; 2008. p. 135-54. 14. Sueiro Bendito A. Eosinofilias pulmonares. En: Martn Escribano P, Ramos Seisdedos G, Sanchs Alds J, ed. Medicina Respiratoria. Madrid: Grupo Aula Mdica; 2006. p. 999-1010.