La muerte celular se produce mediante necrosis o apoptosis.

En condiciones fisiolgicas normales, las clulas privadas de factores de supervivencia, lesiones o envejecidas "se suicidan" mediante un programa de muerte celular regulado de forma ordenada denominado apoptosis. Por lo que la apoptosis es una forma de muerte celular programada, ocurre durante el desarrollo normal de la clula. La palabra apoptosis proviene del griego apo: desde; ptosis: cada. La necrosis y la apoptosis son distintas, ya que la necrosis es un proceso no fisiolgico que se produce tras una lesin aguda, como por ejemplo la Meningococcemia (Neisseria Meningitidis). Las clulas necrticas se lisan y liberan su contenido citoplasmtico y nuclear al entorno, ocasionando una reaccin inflamatoria. Las clulas que sufren apoptosis pierden su conexin intracelular, su cromatina se fragmenta y se rompen en pequeas vesculas llamadas cuerpos apoptticos (imagen). stos son fagocitados por los macrfagos y no inducen inflamacin. La apoptosis celular puede ser ejecutada por tres vas diferentes: Va extrnseca (provocada; extracelular).

La va extrnseca comienza cuando los ligandos de muerte se unen a un receptor de muerte, que son el receptor de TNF tipo 1 (TNFR1), y una protena relacionada llamada Fas (CD95); y sus ligandos, TNF y Fas ligando (FasL) respectivamente. Estos receptores de muerte tienen un dominio de muerte intracelular que recluta a protenas adaptadoras tales como el dominio de muerte asociado al receptor TNF (TRADD) y al dominio de muerte asociado a Fas (FADD), as como a cistena-proteasas como las caspasas. La unin del ligando al receptor forma un sitio de unin para una protena adaptadora y el complejo completo de ligando-receptor-adaptador, que se conoce como DISC (complejo de sealizacin), que induce muerte. El DISC inicia el ensamblaje y activacin de la pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima, caspasa 8, una caspasa iniciadora que inicia la apoptosis induciendo a otras caspasas ejecutoras. Va intrnseca (mitocondrial; intracelular).

Independientemente del estmulo, esta va es el resultado de una permeabilidad mitocondrial aumentada y de la liberacin de molculas proapoptticas tales como la citocromo-c hacia el citoplasma. Esta va est estrechamente regulada por un grupo de protenas que pertenecen a la familia

Bcl-2. Hay dos grupos principales de protenas Bcl-2, especficamente las protenas pro-apoptticas y las anti-apoptticas. En tanto las protenas anti-apoptticas frenan la apoptosis bloqueando la liberacin mitocondrial de citocromo-c. Las protenas pro-apoptticas actan promovieron la liberacin de citocromo-c desde la mitocondria hacia el citoplasma. No es la cantidad absoluta, sino el balance entre las protenas proy anti-apoptticas lo que determina si se va a iniciar o no la apoptosis. Otros factores apoptticos que se liberan desde el espacio intermembranoso mitocondrial hacia el citoplasma incluyen al factor inductor de apoptosis (AIF), al segundo activador de caspasa (Smarc), a la protena de unin directa al IAP con bajo ph (DIABLO), y la protena A (Omi/HtrA2). La liberacin citoplasmtica de citocromo-c activa a la caspasa 3 por medio de la formacin de complejo conocido como apoptosoma, que est conformado de citocromo-c, Apaf-1 y caspasa 9. Por otro lado, el Smac/DIABLO o la Omi/HtrA2, promueven la activacin de la caspasa unindose al inhibidor de las protenas de apoptosis (IAPs) que posteriormente lleva a la disrupcin en la interaccin de los IAPs con la caspasa 3 o 9. Va del retculo endoplsmico (intrnseco).

Es la menos conocida. Se cree que depende de la caspasa 12 y es independiente de la mitocondria. Cuando el retculo endoplsmico se daa por stress celular como hipoxia, radicales libres o falta prolongada de glucosa, hay un desplegamiento de protenas y una sntesis reducida de protenas en la clula, y una protena adaptadora conocida como factor 2 asociado al receptor TNF (TRAF2), se disocia de la pro-caspasa 12, resultando en la activacin de la misma.

Para la ejecucin de la apoptosis es imprescindible que se activen una serie de capasas. Actualmente, existen varios modelos que explican la regulacion de estas capasas: Activacin de las caspasas efectoras: una seal pro-apopttica llega a una caspasa iniciadora que, posteriormente, activa a las efectoras provocando el desensamblaje celular. Activacin de las caspasas iniciadoras: las caspasas iniciadoras se activaran por unin a cofactores especficos. As, en el caso de la procaspasa 8 se requerira la unin con su cofactor FADD para su activacin. La pro-caspasa 9, en cambio, se activa al unirse a Apaf-1, pero requiere del citocromo-c y del ATP para conformar el apoptosoma. Los inhibidores como reguladores: las IAPs actuaran bloqueando la apoptosis a travs de la inhibicin de caspasas efectoras, sin embargo, tambin previenen la activacin de estas enzimas cuando hay

sobreexpresin, sugiriendo que los blancos reales en las clulas son las pro-caspasas efectoras y otras protenas involucradas en la activacin.

La apoptosis es de vital importancia en los procesos biolgicos, para mantener la integridad y homeostasis de los organismos pluricelulares. Mientras que en una apoptosis inadecuada puede derivar a enfermedades degenerativas como trastornos neurodegenerativos, y la desestabilizacin o interrupcin del mecanismo de apoptosis puede dar como resultado cncer o enfermedades autoinmunes. Las mutaciones de los genes del receptor Fas, ligando Fas o caspasa 10 pueden causar el sndrome linfoproliferativo autoinmunitario (SLPA). El SLPA se caracteriza por la acumulacin de linfocitos maduros en los ganglios linfticos y el bazo con aparicin de adenopatas (aumento de tamao de los ganglios) y esplenomegalia (aumento de tamao del bazo) y presencia de clones de linfocitos autorreactivos que provocan trastornos autoinmunitarios, como la anemia hemoltica (causada por la destruccin de hemates) y la trombocitopenia (disminucin del nmero de plaquetas). Las enfermedades neurolgicas son ejemplos del mecanismo de la muerte celular. Por ejemplo, un ictus isqumico puede ocasionar una enfermedad neurolgica aguda en la cual se observa necrosis y activacin de la caspasa 1. La muerte celular por necrosis se produce en el centro del infarto, donde las lesiones son ms graves. En la periferia del infarto se pueden encontrar

fenmenos de apoptosis, porque las lesiones no son tan graves por la circulacin colateral de sangre. La activacin de las caspasas se asocia a la progresin mortal de las enfermedades neurodegenerativas crnicas. Ejemplos de este mecanismo es la enfermedad de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa autosmica dominante que se caracteriza por un trastorno del movimiento (corea de Huntington). Esta enfermedad se debe a una mutacin de la protena huntingtina. Se acumulan fragmentos de esta protena, que se agregan dentro del ncleo de las neuronas y se produce un aumento de la transcripcin del gen de la caspasa .1. La caspasa I activa a la caspasa 3 y ambas escinden la forma de tipo salvaje allica de la huntingtina, que termina por desaparecer. AI progresar la enfermedad, se activa Bid y libera el citocromo c mitocondrial. Se forman apoptosomas y la progresiva activacin de caspasas culmina en la muerte neuronal.