El espectro de las discrasias de clulas plasmticas

Osiris da Costa.
BMS

Gammapatas monoclonales raras

Sndrome Fanconi (K) Mieloma por IgM
Mono clona lidad Enfermedad por aglutinina fra (IgM K)
Escleromixedema IgG

Sndrome POEMS ()

Amiloidosis por IgM ()

Gertz M, Baudi F, ASH 2012

BMS

Sndrome Fanconi (k)

Disfuncin tubular renal por depsito de cadenas kappa cristalinas Glucosuria, aminoaciduria, hipofosfatemia, hipouricemia, etc

Patologa

prdida de fsforohiperparatiroidismomicro fx Dx equvoco Cadenas livianas kappa en orina

de MM

Clave Dx

Glucosuria con glucosa normal, hipouricemia sin tomar alopurinol, Rx muestra osteomalacia Test de eleccin: Medida de aa en orina de 24 horas

Gertz M, Baudi F, ASH 2012

BMS

Sndrome POEMS (Takatsuki)

Sndrome POEMS: desrden paraneoplsico asociado con una discrasia de clulas plasmticas, caracterizado por PN progresiva y protena monoclonal casi siempre lambda

Acrnimo: POEMS (polineuropata, organomegalia, endocrinopata, proteina M y cambios en piel): menciona los cambios dominantes.

No requiere todos los criterios para el Dx El acrnimo no incluye: papiledema, sobrecarga de lquidos, lesiones osteoesclerticas, aumento del VEGF

Dispenzieri A, Blood 2012. 119 (24): 5650-5658

BMS

Sndrome Poems ()
Gammapata monoclonal casi siempre lambda con PN + endocrinopata

Patologa

Dx equvoco de MGUS, Amiloidosis

PN y gammapata monoclonal

Clave Dx

Lesiones osteoesclerticas Aumento del VEFG Trombocitosis-eritrocitosis

Dispenzieri A, Blood 2012. 119 (24): 5650-5658

BMS

Sndrome POEMS. Criterios diagnsticos y tto

Mandatorios
PN Desorden clonal de CP lambda Otros criterios mayores (1 requerido) Castleman Osteoesclero sis Aumento del VEGF Criterios menores (1 requerido)
Organomegalia

Endocrinopata

Cambios de piel Aumento de volumen extravascular

* Tratamiento: igual que para MM,

pero control estricto con drogas que producen PN

Papiledema

* TSCA es efectivo Dispenzieri A. Blood 2012. 119(24): 5651

Trombocitosis/policitemia

BMS

Mieloma mltiple IgM

1% de todos los MM Enfermedad ltica, anemia y nefropata

Patologa

Debido a la IgM monoclonal

Dx equvoco de MW

Clave Dx

Infiltracin plasmocitoide y no linfoplasmocitoide como en MW No alteraciones del 6q asociadas a MW, sino las tpicas de MM

CD138+, CD38+, CD56+

Gertz M, Baudi F, ASH 2012

BMS

Otras gammapatas raras

Enfermedad por aglutinina fra (IgM kappa)

Amiloidosis IgM lambda

Escleromixedema (Ig G lambda)

Gertz M, Baudi F, ASH 2012

BMS

Macroglobulinemia de
Waldenstrom
Neoplasia de cl B clasificada como LNH linfoplasmocitoide (OMS) Infiltracin por clulas linfoplasmocitoides clonales en MO tejido Protena monoclonal IgM en suero ( casi siempre kappa)

BMS

Macroglobulinemia de Waldenstrom
5 casos por milln
Incidencia mas alta en blancos, 55-70% en Mediana de edad: 63-68 aos

Gerttz M. Waldenstrom Macroglobulinemia: 2011 update on diagnosis AJH 2011: 412-416

BMS

Macroglobulinemia de
Ganglio linftico

Waldenstrom
Precursor B

Origen en clula B detenida luego de hipermutacin somtica

Clula plasmtica

MGUS IgM

MW smoldering

MW sintomtica

BMS

Macroglobulinemia de Waldenstrom. Manifestaciones clinico-patolgicas

Por la infiltracin: Hto, PLT, Leu
Sndrome de hiperviscosidad, Epistaxis, visin borrosa > 4.0 cp Adenopata , esplenomegalia 15% Fatiga, sntomas constitucionales
Ghobrial I ASH 2012.

Por la Ig M

neuropata IgM (~ 20%) CrIoglobulinemia (< 10%) aglutinina fra(< 5%)

Treon SP, et al. Cancer Treat Res. 2008;142:211-242

BMS

Macroglobulinemia de
Waldenstrom. Dx
Historia clnica: fatiga, hiperviscosidad, desordenes inmunolgicos Examen fsico: linfadenopata, organomegalia, acrocianosis, rash, papiledema, alteraciones neurolgicas Laboratorio: anemia, trombocitopenia, LDH, B2M, crioglobulinas, viscosidad y Alb, Patologa: infiltracin linfoplasmocitoide, ocasionalmente amiloidosis

Imgenes: TC, PET, rara vez lesiones lticas Otros: VW adquirido, bajo colesterol, anticuerpos anti MAG

BMS

Macroglobulinemia de
Waldenstrom
Inmunofenotipo:
CD19+, CD20+, CD22+, CD79+, CD10-, CD5+/CD138+,IgM+,CD25+,CD27+,FMC7+,BCL2+

Alteraciones genticas: del 6q 21 (55%)

Ganancia 6p (17%), otras: trisoma 4 y 5, monosoma 8

Disregulacin del gen supresor de tumor BLIMP 1 en el 6q21 Mutacin L265P en el gen MYD88 (3p22.2) en 90% de los casos miRNA 206 y de miRNA 9 que juegan un rol en la acetilacin de histonas.

BMS

Macroglobulinemia de Waldenstrom:
3 grupos definidos segn sntomas, factores pronsticos y laboratorio. Clasificacin de Consenso

BMS

Macroglobulinemia de
Waldenstrom. Dx diferencial
MGUS ( < 10% infiltracin, no sntomas de MW) MM IgM (Infiltracin plasmtica, lesiones lticas, ausencia de MYD88)

Linfoma de la zona marginal (esplenomegalia mas fr, CD22,CD11c,CD25, CD103+, prdida de 7q, +3q,+5q) Linfoma del manto: compromiso nodal y extranodal, t(11;14), ciclina D1

Linfoma folicular: (infiltracin por linfocito pequeo, reordenamiento bcl2)

BMS

Macroglobulinemia de Waldenstrom:
Pronstico IPSSWM
Edad >65 a
Bajo

0-1
2 >65a

Hb < 11.5 gr/dl

Plaq < 100 x 109/L

Interm edio

Alto
B2M > 3 mg/dl Prot M > 7 gr/L

>2

Stephen M et al. Mayo Clin Proc. Sep 2010; 85(9): 824-833 Morel P, et al. Blood 2009 113: 4163-4170

BMS

Caso 1
A-P
de 58 aos

Pico M, IgM

No sntomas

Observacin
BMS

Caso 2
N-R
de 65 aos

Pico M, IgM
Neuropata y AHAI por Ac fros que no responde a esteroides

Rituximab
BMS

Caso 3

P-D

de 55 aos

Pico M, IgM

Pancitopenia, enfermedad voluminosa, hiperviscosidad

Plasmafresis y tto combinado

BMS

Macroglobulinemia de Waldenstrom: Tratamiento

Regimen Rituximab x 4 Rituximab x 8
R-CHOP/R-CVP

RG(%) 25-30 40-45

70-80

RC(%) 0 0
8-10

Fenmeno Flare

Rituximab/ Flud Cladrib Rituximab-Talidomida Rituximab-Bortezomib RituximabBendamustine

70-90 70 70-90 90

5-10 5 10-25 30
BMS

Fludarabina y Rituximab en MW
100 90 80 70
60

Mediana SLP(todos): 51.2 m Mediana SLP(> VGPR): > 88.3 m Median PFS (< VGPR): 36.9 m

50 40 30 20 10 0 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tiempo desde el inicio del tratamiento en meses) Treon SP, et al. Blood. 2009;113:3673-3678; updated IWWM6 2010. 0 10 110 120 Median de seguimiento 50.6 m

BMS

Bortezomib, Dexametasona y Rituximab in MW

100 90 80 70
60

50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tiempo desde el inicio del tto en meses 55 60

Mediana de seguimiento: 43.3 mos Mediana de SLP: > 56.1 mos

Treon SP, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3830-3835.

Bendamustine-R vs R-CHOP en MW: SLP

1.0 0.9
Probabilidad

0.8 0.7
0.6

Bendamustine-R

0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 12 24 36 48 Meses 60 72 CHOP-R

Rummel M, et al. 2009 International Pt. Physic Summit on WM. Abstract.

Tratamiento de MW
Observar y esperar en el paciente asintomtico PN se beneficia del tto con Rituximab Rituximab + ciclofosfamida, Talidomida, Bortezomib Bendamustine apropiados para uso en primera lnea El uso de anlogos nuclesidos debe obviarse debido a sus consecuencias a largo plazo ( segundas neoplasias)

BMS

MGUS (Gammapata monoclonal de significado incierto)

Estable
Amiloidosis Al , MW, Crioglobulin emia, etc

MGUS
Alteraciones genticas Progresin

MMS

MM con CRAB

BMS

Eventos de progresin en MM
Del 13, t (4;14), del 1p, amplif 1q

Ciclinas D1,D2 y D3
Clula B

MGUS

MM indolente

MM sintomtico

Hiperdiploida t de Ig H

Incremento y reordenamiento de MYC Deleccin 13 y mutacin k RAS

Disregulacin epigentica Deleccin p18 Deleccin p53 Mutacin NF-KB

Merlini G y Palladini G, ASH 2012

BMS

MGUS
Caractersticas: Proteina M < de 3 gr/dl. Infiltracin < 10% por clulas plasmticas clonales No CRAB

Concomitantes que pueden confundir: Anemia Lesiones seas

Hipercalcemia Enfermedad renal

Merlini G y Palladini G, ASH 2012

BMS

MGUS
MGUS bajo riesgo
M< 15g/l, IgG, K/L normal

MGUS alto riesgo

M > 15g/l, IgA M, k/L anormal

Electroforesis a 6 meses y luego evaluacin cada 2-3 aos

Estudio citogentico y FISH en MO, TAC, LDH, B2M, evaluacin en 6m y luego anual
BMS

IMWG. Kyle R et al. Leukemia 2010 (24); 1121-1127

MM smoldering y MM sintomtico
MM smoldering
Mas de 30 g/l Mas de 10% de cel plasmticas en MO No dao de rganos Evaluacin cada 2-3 meses. Tratamiento slo en ensayos clnicos

MM sintomtico Calcio Renal Anemia Bone (sea)

BMS