Tolrance et efficacit du tlaprevir et du bocprevir en combinaison avec linterfron pgyl et la ribavirine chez 455 malades ayant une cirrhose

en chec thrapeutique. Analyse intermdiaire (semaine 16) de la cohorte CUPIC (ANRS CO20)
C Hzode1, C Dorival2, F Zoulim3, D Larrey4 T, S Pol5, P Cacoub6, V Canva-Delcambre7, T Poynard8, D Samuel9, M Bourlire10, L Alric11, JJ Rabbe12, JP Zarski13, G Riachi14, PH Bernard15, V de Ledinghen16, V Loustaud-Ratti17, S Mtivier18, X Causse19, P Marcellin20, Y Barthe2, H Fontaine5, F Carrat2, JP Bronowicki21 pour le groupe CUPIC(ANRS CO 20) Hpital Henri Mondor, Crteil1, UMR-S 707, Paris2, INSERM U871, Lyon3, Hpital Saint-Eloi, Montpellier4, Hpital Cochin, Paris5, Hpital Piti-Salptrire, Mdecine Interne, Paris6, Hpital Claude Huriez, Lille7, Hpital Piti-Salptrire, Hpatologie, Paris8, Hpital Paul Brousse, Villejuif9, Fondation Hpital Saint Joseph, Marseille10, Hpital Purpan, Mdecine Interne, Toulouse11, Hpital ND de Bon secours, Metz12, Hpital Albert Michallon, Grenoble13, Hpital Charles Nicolle, Rouen14, Hpital Saint-Andr, Bordeaux15, Hpital Haut-Lvque, Pessac16, Hpital Dupuytren, Limoges17, Hpital Purpan, Hpatologie, Toulouse18, Hpital de la source, Orlans19, Hpital Beaujon, Clichy20, Hpital de Brabois, Nancy21

Conflits dintrts
Orateur ou consultant pour : Abbott BMS Gilead Janssen MSD Roche

Rationnel
Les tudes de phase III ont montr la survenue : Rash, prurit et anmie avec le tlaprevir (TVR) Anmie et dysgeusie avec le bocprevir (BOC) Peu de malades ayant une cirrhose ont t inclus :
Tlaprevir : ADVANCE1 = 47 ILLUMINATE2 = 61 REALIZE3 = 139

247

Bocprevir : SPRINT-24 = 76 (F3F4) RESPOND-25 = 39

115

1. Jacobson IM, et al, N Engl J Med 2011;364:2405-16 2. Sherman KE, et al, N Engl J Med 2011;365:1014-24 3. Zeuzem S, et al, N Engl J Med 2011;364:2417-28 4. Poordad F, et al, N Engl J Med 2011;364:1195-206 3 5. Bacon BR, et al, N Engl J Med 2011;364:1207-17

Objectifs
Objectif principal
Rponse virologique soutenue

Objectif de lanalyse intermdiaire

Evaluation de la tolrance de la trithrapie chez les malades inclus dans lobservatoire CUPIC qui ont reu au moins 16 semaines de traitement

Objectifs
Objectif principal
Rponse virologique soutenue

Objectif de lanalyse intermdiaire

Evaluation de la tolrance de la trithrapie chez les malades inclus dans lobservatoire CUPIC qui ont reu au moins 16 semaines de traitement Du 15/02/2011 au 12/04/2012
674 malades inclus dans 56 centres 455 malades inclus dans cette analyse
5

Malades CUPIC
Malades traits par TVR ou BOC + IFN-PEG et RBV dans le cadre de lATU de cohorte Mono-infection par un VHC de gnotype 1 Cirrhose compense (Child Pugh A) Non-rpondeurs Rechuteurs Rpondeurs partiels ( >2 log10 ARN VHC la semaine 12) Rpondeurs nuls initialement exclus
6

Traitement
Analyse intermdiaire
Peg-IFN + RBV

BOC + Peg-IFN -2b + RBV

Suivi

BOC : 800 mg/8h; Peg-IFN-2b : 1,5 g/kg/semaine; RBV : 800 1400 mg/jour

TVR + Peg-IFN -2a + RBV

Peg-IFN -2a + RBV

Suivi

TVR : 750 mg/8h; Peg-IFN-2a : 180 g/semaine; RBV : 1000 1200 mg/jour

12

16

Semaines

36

48

72

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/4b8c53711bab9d8f7d4c3f947caa90f6.pdf http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/fa78af08e029caf9d82bcd9d3e77eb09.pdf 7

Tlaprevir : caractristiques des malades

Tlaprevir n=296 Homme, (%) Age moyen (ans) Dure mdiane du suivi (jours) Dure mdiane dexposition au TVR (jours) Taux moyen de neutrophiles (/mm3) Taux moyen dhmoglobine (g/dl) Taux moyen de plaquettes (/mm3) 68 57,0 140 84,0 3300 14,4 150 000 (20 000 604 000)
8

Tlaprevir : caractristiques des malades

Tlaprevir n=296
Gnotype 1b / 1a (%) ARN VHC moyen (log10 UI/ml) Taux moyen de prothrombine (%) Bilirubine totale moyenne (mol/l) Taux moyen dalbumine (g/l) Varices sophagiennes (%) Rponse traitement antrieur (%) Rponse partielle Rechute Rponse nulle Malades avec critre dexclusion pour Realize (%) 61 / 39 6,5 88 15 40 15 52 40 8 34
9

Tlaprevir : rsultats prliminaires de tolrance

Malades, n (%) Effets indsirables graves (EIG)* Arrts prmaturs Arrts prmaturs lis aux EIG Dcs
Septicmie, Choc septique, Pneumopathie, Hmorragie par RVO, Encphalopathie, Cancer pulmonaire

Tlaprevir n=296 144 (48,6%) 77 (26,0%) 43 (14,5%) 6 (2,0%)

Infection (Grade 3/4) Dcompensation hpatique (Grade 3/4) Asthnie (Grade 3/4) Rash Grade 3 Grade 4 (SCAR) Prurit (Grade 3/4)
*407 EIGs chez 144 malades; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

26 (8,8%) 13 (4,4%) 14 (4,7%) 20 (6,8%) 2 (0,7%) 11 (3,7%)

10

Tlaprevir : rsultats prliminaires de tolrance

Malades, n (%)
Anmie Grade 2 (8,0 <10,0 g/dL) Grade 3/4 (<8,0 g/dL) Utilisation EPO Transfusion sanguine Rduction de dose de RBV Neutropnie Grade 3 (500 <1000/mm3) Grade 4 (<500/mm3) Utilisation de G-CSF Thrombopnie Grade 3 (25 000 <50 000) Grade 4 (<25 000) Utilisation de Thrombopoetine
EPO: Erythropoetine; G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor

Tlaprevir (n=296)

58 (19,6%) 30 (10,1%) 168 (56,8%) 45 (15,2%) 15 (5,0%) 12 (4,0%) 2 (0,7%) 7 (2,4%)

35 (11,8%) 4 (1,3%) 5 (1,7%)

11

Tlaprevir : rsultats prliminaires defficacit

e Malades avec ARN-VHC indtectable(%)

145 276

145 285

224 265

224 282

219 254

219 281

177 205

177 251

Semaine 4

Semaine 8

Semaine 12

Semaine 16
12

Bocprevir : caractristiques des malades

Bocprevir n=159
Homme, n (%) Age Moyen (ans) Dure mdiane du suivi (jours) Dure mdiane dexposition au BOC (jours) Taux moyen de neutrophiles (/mm3) Taux moyen dhmoglobine (g/dl) Taux moyen de plaquettes (/mm3) 67,5 56,8 168 140 3200 14,8 150 000 (41 000 346 000)

13

Bocprevir : rsultats prliminaires de tolrance

Bocprevir n=159
Gnotype 1b / 1a (%) ARN VHC moyen (log10 UI/ml) Taux moyen de prothrombine (%) Bilirubine totale moyenne (mol/l) Taux moyen dalbumine (g/l) Varices sophagiennes (%) Rponse traitement antrieur (%) Rponse partielle Rechute Rponse nulle Malades avec critre dexclusion pour Respond2 (%) 60 / 40 6,5 88 15 41 16% 49 48 3 26%
14

Bocprevir : rsultats prliminaires de tolrance

Malades, n (%) Effets indsirables graves (EIG)* Arrts prmaturs Arrts prmaturs lis aux EIG Dcs Infection broncho-pulmonaire, Septicmie Infection (Grade 3/4) Dcompensation hpatique (Grade 3/4) Asthnie (Grade 3/4) Rash Grade 3 Grade 4 (SCAR) Prurit (Grade 3/4)
*158 EIGs chez 61 malades; SCAR: severe cutaneous adverse reaction

Bocprevir (n=159) 61 (38,4%) 38 (23,9%) 12 (7,4%) 2 (1,3%) 4 (2,5%) 7 (4,4%) 9 (5,7%) 0 0 1 (0,6%)
15

Bocprevir : rsultats prliminaires de tolrance

Malades, n (%)
Anmie Grade 2 (8,0 <10,0 g/dL) Grade 3/4 (<8,0 g/dL) Utilisation EPO Transfusion sanguine Rduction de dose de RBV Neutropnie Grade 3 (500 <1000/mm3) Grade 4 (<500/mm3) Utilisation de G-CSF Thrombopnie Grade 3 (25 000 <50 000) Grade 4 (<25 000) Utilisation de Thrombopoetine
EPO: Erythropoetine; G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor

Bocprevir (n=159)
36 (22,6%) 16 (10,1%) 105 (66,0%) 17 (10,7%) 7 (4,4%) 7 (4,4%) 1 (0,6%) 6 (3,8%)

10 (6,3%) 1 (0,6%) 3 (1,9%)

16

Bocprevir : rsultats prliminaires defficacit

e Malades avec ARN-VHC indtectable(%)

2 155

2 155 55 149 55 150 88 144 88 151 89 126 89 146

Semaine 4

Semaine 8

Semaine 12

Semaine 16
17

Conclusions prliminaires
La tolrance de la trithrapie (TVR/BOC) est mdiocre

chez les malades cirrhotiques mais elle est associe une rponse virologique pendant le traitement satisfaisante Un taux plus lev dEIGs et une gestion de lanmie plus difficile ont t observs par rapport aux essais de phase 3 Les facteurs prdictifs associs aux EIGs et lanmie doivent tre dtermins afin de dfinir la population de malades risque pour la trithrapie Ces rsultats suggrent fortement que la trithrapie doit tre administre avec prcaution associe un suivi intensif et rapproch chez ces malades

18

ANRS CO20 CUPIC : Remerciements

Investigateurs CUPIC
Lomme Nancy Lyon Crteil (Henri Mondor) Montpellier Paris (Cochin) Paris (Piti-Salptrire-Med Int) Lille Paris (Piti-Salptrire-HGE) Villejuif Marseille (St Joseph) Metz Grenoble Toulouse (Purpan-Med Int) Bordeaux (Saint Andr) Rouen Limoges Toulouse (Purpan-HGE) Bordeaux (Haut-lvque) Orlans Clichy JP Bronowicki F Zoulim / M Maynard C Hzode D Larrey / GP Pageaux S Pol / H Fontaine P Cacoub V Canva / P Mathurin T Poynard D Samuel / JC Duclos-Valle M Bourlire JJ Raabe JP Zarski L Alric PH Bernard G Riachi V Loustaud-Ratti S Mtivier V de Ledinghen / J Foucher X Causse P Marcellin Caen Marseille (Conception) Clermont-Ferrand Paris (St Antoine) Bictre Bondy Nantes Dijon Meaux Crteil (CHIC) Rennes Avignon Tours Besanon Nice Angers Dax Saint Laurent du Var Nimes Aubagne Argenteuil D Lucidarme T Dao D Botta-Fridlund A Abergel L Serfaty P Attali V Grando C Ferray P Hillon G Gatineau-Sailliand I Rosa D Guyader JP Arpurt Y Bacq V Di Martino A Tran P Cales E Poncin D Ouzan D Ribard S de Montigny- Lenhardt P Renard J Denis

Centre de mthodologie et de gestion

F Carrat C Dorival-Mouly Y Barthe F Chau C Dufour M Pirot A Lesel N Zahraa

ANRS :

Evry

V Petrov-Sanchez

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