ENSAYOS CLINICOS EN PLANTAS MEDICINALES Los productos elaborados a partir de plantas medicinales tienen que ser probados y evaluados

en ltima instancia en el ser humano ya que l va a ser el objeto del tratamiento. Para esto se desarrolla el ensayo clnico, entendindose como tal a un estudio prospectivo que compara el efecto y la magnitud de uno o varios productos en una muestra de sujetos ( rupo de intervenci!n" con respecto a un grupo de sujetos sobre los cuales no acta la intervenci!n objeto de estudio, sino que se utili#a en ellos un medicamento con una acci!n conocida o un placebo ( rupo control". $mbos grupos de sujetos deben tener caractersticas similares en su lnea de base, a partir de las cuales los individuos sanos o enfermos entran en el estudio. Objetivos de los ensayos clnicos con fitoter !icos" % &ontribuir a la evaluaci!n de la eficacia de preparaciones medicinales cuyos estudios farmacol!gicos se ven limitados por el nivel de desarrollo de los conceptos fisiol!gicos y farmacodin'micos prevalecientes. % &ontribuir a la evaluaci!n de la eficacia de preparaciones medicinales cuyos estudios farmacol!gicos b'sicos se ven limitados por el nivel de desarrollo de las tcnicas e(perimentales. % )stablecer precisiones en cuanto a la dosificaci!n, elaboraci!n y administraci!n de preparados, cuyos estudios fundamentales han concluido. % )stablecer la utilidad precisa del preparado con relaci!n a los estados patol!gicos concretos. % &omparar la efectividad y seguridad del fitof'rmaco con medicamentos establecidos y estudiar sinergias y antagonismos. As!ectos #ticos del ensayo clnico" *asta hace algunos a+os, los ensayos clnicos de nuevas drogas se llevaban a cabo en pases altamente desarrollados, sin embargo, en los albores del siglo ,,- se han e(tendido a pases con un nivel tcnico%econ!mico m's bajo como reclamo de la economa popular de las grandes masas desposedas. .uy especialmente los estudios sobre plantas medicinales se reali#an en pases subdesarrollados, donde e(iste una fuerte corriente en la ejecuci!n de ensayos clnicos controlados debido a su nivel econ!mico, as como a la necesidad de tratar enfermedades que se presentan de una forma casi e(clusiva en estos pases. Princi!ios #ticos b sicos en la e$!eri%entaci&n '(%ana" )*+ /eben basarse en los resultados cientficos de la literatura y de la fase preclnica. ,*+ Poseer un protocolo e(perimental elaborado antes de su ejecuci!n y revisado por un comit creado al efecto. -*+ 0eali#arse cuando la importancia de los objetivos justifique los riesgos potenciales que deben asumirse. .*+ $l incorporar los pacientes al proceso de e(perimentaci!n, debe respetarse el principio, que ningn inters de la &iencia o la sociedad, pueda prevalecer por encima del bienestar del sujeto. /*+ Los individuos deben poseer libertad de participar o no en la investigaci!n, luego de conocer todos los aspectos relacionados con el potencial beneficio que se espera obtener y los posibles riesgos, otorgando su consentimiento de participaci!n preferiblemente

por escrito. 0*+1o afectaci!n de la relaci!n mdico%paciente en caso de negaci!n del paciente a participar en la investigaci!n. 1*+ 1o incorporar incapacidades mentales al estudio, a menos que sea estrictamente necesario. 2*+2uspender inmediatamente la ejecuci!n de la investigaci!n, cuando los factores de riesgo prevale#can sobre los beneficios. 3*+ -nformar con car'cter obligatorio los verdaderos resultados de la e(perimentaci!n. Etica del (so de !lacebos" La discusi!n tica acerca del empleo del placebo, tiene dos facetas fundamentales3 su justificaci!n y su necesidad. /esde el punto de vista de su justificaci!n, es evidente que el uso del placebo no es lcito cuando e(iste tratamiento cl'sico de eficacia reconocida y el proceso patol!gico es serio. )n este caso, se har' la comparaci!n de la sustancia en estudio con el producto de cotejo y los resultados obtenidos permitir'n establecer las diferencias entre el medicamento de referencia y el nuevo producto. )n caso de no e(istir diferencias entre ambos, implicara que el medicamento en estudio es efica# para este uso teraputico en las dosis y vas de administraci!n utili#adas. 2i fuera necesario establecer divergencias entre ambos, entonces recurriramos al estudio de las curvas dosis%respuesta. /esde el punto de vista de su necesidad, la confrontaci!n de un nuevo producto con un placebo no s!lo est' justificada, sino que es obligatoria. 2obre todo debe tenerse en cuenta este aspecto en el caso de ensayar medicamentos antiulcerosos y psicotr!picos, pues la incidencia de respuestas favorables al producto inactivo es elevada en estos cuadros clnicos. 4n riguroso criterio de moral consultiva debe decidir la conveniencia de estructurar un ensayo teraputico comparativo con placebo y para establecer esta determinaci!n no es posible establecer un criterio uniforme y riguroso. &ada caso ha de ser resuelto con arreglo a la inc!gnita formulada y cada dilema sopesado con arreglo a un riguroso y personal juicio clnico y cientfico. Protocolo del Ensayo Clnico con Plantas Medicinales" 1o se concibe la reali#aci!n de una investigaci!n, si no e(iste una planificaci!n previa de c!mo ha de desarrollarse la misma. )l ensayo clnico con plantas medicinales, no est' e(ento de esta regla y para una mejor planificaci!n del estudio el investigador debe confeccionar el protocolo de investigaci!n. Los aspectos que debe contener un protocolo de ensayo clnico son los siguientes5 )*+ $ntecedentes, fundamentaci!n y objetivo general. ,*+ 6bjetivos especficos (definici!n de la hip!tesis que confiere la eficacia y seguridad del nuevo tratamiento". -*+ /efinici!n clara de los objetivos de estudio. .*+ 1ombre, direcci!n y breve informaci!n sobre la e(periencia de cada investigador, identificando quin es el investigador jefe. /*+ 1ombre, direcci!n y unidades de investigaci!n de la instituci!n seleccionadas. 0*+ 1ombre y direcci!n de algn laboratorio clnico que participa en el ensayo clnico, si no es de la instituci!n seleccionada.

1*+ 1ombre y direcci!n del &omit de 0evisi!n. 2*+ &riterios de selecci!n, inclusi!n y e(clusi!n de los pacientes. 3*+ /escripci!n del dise+o e(perimental. 7undamentaci!n. )4*+ .todo de determinaci!n de las dosis administradas, la planificaci!n de la dosis m'(ima y la duraci!n de la e(posici!n individual del paciente a la sustancia. ))*+ /osis de cada toma, frecuencia y duraci!n. 8ratamiento complementario (detallado". &uidado de los pacientes. ),*+ )valuaci!n de base, criterios principales y secundarios de respuesta, pacientes evaluables que no culminan el tratamiento. )-*+ /escripci!n de las observaciones y mediciones a reali#ar para cumplir completamente los objetivos de estudio. ).*+ /escripci!n de los procedimientos. )('menes de laboratorio, u otras determinaciones que deben ser tomadas para evaluar los efectos de la droga en el humano y disminuir los riesgos. )/*+ /escripci!n de los modelos de recogida de datos (incluir en ane(os, muestra de cada uno". )0*+ Planificaci!n del an'lisis estadstico. )1*+ $spectos ticos (incluir documentos del consentimiento del paciente". 8ener presente los 9: principios de la declaraci!n de *elsin;i y se+alar los riesgos a los que est'n e(puestos los pacientes, haciendo referencia a los grados de intensidad de las reacciones adversas y los criterios a tener en cuenta5 tratamiento, detenci!n de la investigaci!n y otros. )2*+ 0esponsabilidades administrativas. )3*+ 0ecursos materiales necesarios. ,4*+ Procedimientos operacionales estandari#ados (en ane(os". ,)*+ &ronograma de trabajo (incluyendo los informes parciales y presentaci!n del informe final". Metodolo5a del Ensayo Clnico" La metodologa del ensayo tiene tres formas de evaluar la eficacia de un f'rmaco en el hombre5 mediante pruebas no controladas, mediante pruebas controladas y mediante una vigilancia continuada de los efectos farmacol!gicos y<o teraputicos. $ travs de estas tres formas se llegar', de manera ine(orable, a una de estas alternativas5 a6 $bandonar el ensayo. b6 &ontinuarlo en una poblaci!n seleccionada. c6 &ontinuarlo en la totalidad de la poblaci!n original. )sencialmente, el ensayo inicial del medicamento en el hombre se efecta primero en un peque+o nmero de sujetos sometidos a estrecha vigilancia clnica y de laboratorio, e(tendindose m's tarde a grupos m's numerosos en los que, por l!gica, la vigilancia ser' m's problem'tica. Para desarrollar adecuadamente un ensayo clnico se deben tener en cuenta los siguientes pasos5 )*+ Las fases del ensayo clnico. ,*+ La metodologa general. -*+ La evaluaci!n de los resultados y dictamen. 7ases del Ensayo Clnico" 8radicionalmente se consideran = fases en el ensayo clnico, tres previas a la introducci!n en el mercado farmacutico y una, la ltima, con el producto comerciali#ado. 1o se establecen barreras infle(ibles entre ellas, siendo habitual que en el curso de un ensayo clnico se superpongan procesos o

procedimientos correspondientes a fases distintas. 7ase I" &onocida tambin como fase de seguridad. )n ella se inician los estudios de fijaci!n de las dosis y las investigaciones farmacocinticas en el hombre. Para esto se administra una dosis peque+a del producto >generalmente de 9<?@ a 9<9@ de la dosis efectiva media (/)%A@"3 otros investigadores usan menos de 9<?@@ de la /L%A@ ! 9<B de la dosis m'(ima tolerada por la especie m's sensibleC, y se va incrementando poco a poco, hasta que apare#can efectos secundarios de algn tipo y despus de una respuesta clnica adecuada. 2i tras la primera dosis (aguardando un tiempo prudencial, decidido por las caractersticas ya conocidas del f'rmaco", no aparece ningn signo de intolerancia, se administrar' una dosis superior (en progresi!n aritmtica o geomtrica segn el tipo de f'rmaco", a otro nmero corto de sujetos y as sucesivamente hasta alcan#ar una dosis m'(ima tolerada. /e igual manera, pueden anali#arse5 vas de administraci!n, efectos de varias dosis, el intervalo de dosificaci!n, diversas formulaciones, etc. &ada decisi!n viene precisando entre tres y seis sujetos. )n esta fase se obtienen informes sobre la duraci!n, potencia y efectos farmacol!gicos y los individuos que generalmente se usan son Dvoluntarios sanosD, aunque se ha demostrado que para esta fase no son siempre ideales, siendo a veces preferible enfermos con una buena situaci!n org'nica, en los que pueda esperarse cierto efecto por parte del nuevo producto. /e cualquier forma, los probandos deben estar hospitali#ados y sometidos a una constante vigilancia mdica, e(cluyendo del estudio a embara#adas, ni+os, ancianos y pacientes muy deteriorados org'nicamente. $ntes de administrar el producto de prueba, deben suspenderse otros posibles medicamentos que estuviesen tomando los individuos incluidos en el estudio para evitar posibles interacciones capaces de enmascarar el efecto. )l nmero de sujetos empleados en esta fase suele ser corto y la observaci!n constante, de forma que cada resultado individual debe ser una e(periencia que marque la conducta a seguir en los siguientes probandos. $l concluir esta fase y antes de pasar a la fase --, se deber' disponer de la siguiente informaci!n5 8 )s activa en el ser humanoE 8 2i es activa5 + efectos que tiene. + curvas dosis%respuesta y respuesta%tiempo. + dosis m'(ima tolerada. + dosis mnima efectiva. + indicaciones teraputicas. + posibles contraindicaciones. 7ase II" &onocida tambin como fase de eficacia. 2e inicia de forma casi autom'tica cuando se tiene un conocimiento aceptable de la cintica y de la dosis !ptima apro(imada. &aracteri#a esta fase la presencia de ensayos teraputicos preliminares y tiene como objetivo poner de manifiesto una determinada probabilidad de eficacia del medicamento en estudio. 2e emitir' en esta fase un juicio provisional sobre la utilidad del producto en comparaci!n con uno o m's productos est'ndares, evaluando los principales efectos teraputicos, as como los efectos secundarios m's notables (estimaci!n inicial del cociente

riesgo<beneficio". La actividad farmacodin'mica no suele ser perceptible durante los primeros ensayos debido a las peque+as dosis empleadas, por eso, s!lo despus de cierto perodo de administraci!n estabili#ada, cabe advertir algunos efectos y vienen a ser tiles los estudios farmacocinticos. Los individuos que deben incluirse en el estudio son pacientes con diagn!sticos y criterios precisos y homogneos, teniendo en cuenta en este aspecto, los par'metros de inclusi!n y e(clusi!n de los mismos. $dem's, se tratar'n con el nuevo medicamento a los sujetos portadores de procesos patol!gicos sin posible regresi!n espont'nea. La determinaci!n de los niveles hem'ticos del nuevo producto tiene gran importancia para la correcta interpretaci!n de las pruebas clnicas, pues se sabe que el efecto farmacol!gico de una sustancia se correlaciona con la dosis y el nivel hem'tico conseguido por ella o sus metabolitos. 1o obstante, e(isten factores que pueden favorecer la prdida de la correlaci!n entre la dosis administrada y el nivel sanguneo del producto en estudio, entre los que se encuentran5 )*+ ,*+ -*+ .*+ /*+ 0*+ /iferencias individuales en el mecanismo de biotransformaci!n. Proceso patol!gico concomitante que entorpe#ca la absorci!n. )voluci!n natural de la enfermedad. -nteracciones farmacol!gicas. 8rastornos de la biodisponibilidad. $lteraciones fsico qumicas del medio que alteren el comportamiento del medicamento en la biofase. 1*+ 7actores ambientales e(tra+os. (dado por la sensibilidad de individuos de una #ona del planeta a un medicamento que no aparece en individuos de otras #onas". 2*+ 7actores genticos especiales. La biodisponibilidad es otro factor capa# de modificar la absorci!n de un f'rmaco. 4n cambio en la forma farmacutica puede tener consecuencias directas sobre el nivel sanguneo de la sustancia teraputica, que e(igira, o bien un cambio de los planes en cuanto a la fabricaci!n o bien una modificaci!n de las dosificaciones recomendadas. $l final de la fase -- se deben obtener las siguientes informaciones mdicas5 )*+ -nters de desarrollo como nuevo agente teraputico. ,*+ -ndicaciones del nuevo f'rmaco. -*+ &ontraindicaciones. .*+ /osificaci!n y formas adecuadas de dosificaci!n. /*+ )fectos secundarios y reacciones adversas. 0*+ )specificaciones para la administraci!n. 1*+ Precauciones para el empleo clnico. 7ase III" $lgunos investigadores le han llamado tambin fase de utilidad comparada, pues en esta fase son primordiales los e('menes comparados de actividad con la de productos est'ndares, para decidir acerca de las ventajas o inconvenientes del nuevo. )l objetivo fundamental es definir la utilidad dentro del campo teraputico.

Los sujetos que se incluir'n en el estudio son enfermos hospitali#ados y ambulatorios con criterios bien definidos en cuanto a condiciones y diagn!stico. )ntre las condiciones, se requiere la reali#aci!n de ensayos comparativos sistem'ticos inter o intra individuales, ya sea con controles sin tratamiento, con placebo o con medicamentos est'ndares. )l nmero y selecci!n de los sujetos depender' de los objetivos del tratamiento y del tipo de medicamentos que se evala. )n esta fase se establecen las pautas y se comien#a la reali#aci!n de los ensayos cooperativos y multicntricos. Para la reali#aci!n de la fase ---, ser' necesario tener en cuenta el llamado margen de seguridad del f'rmaco, que se define como la diferencia entre cantidad del f'rmaco requerida para producir un efecto !ptimo teraputico y la dosis que causa efectos secundarios indeseables. Los requisitos necesarios para la aplicaci!n racional de un teraputico en esta etapa son5 )*+ /iagn!stico seguro. ,*+ &onocimiento e(acto y completo de la fisiopatologa de la para delimitar los fen!menos debidos a ella de los producidos actividad farmacol!gica. -*+ -nformaci!n completa sobre la farmacologa b'sica del medicamentos al que pertenece la nueva sustancia. .*+ )(pectativa ra#onable para relacionar la fisiopatologa y la con el efecto previsto. /*+ /isponer de un plan de mediciones especficas, capaces de eficacia y la to(icidad y se+alar el curso de la teraputica nuevo agente enfermedad, por la grupo de

farmacologa revelar la continuada.

$l finali#ar la fase ---, se deber' disponer de la siguiente informaci!n acerca del nuevo producto5 )*+ /escripci!n de los efectos farmacol!gicos y del mecanismo de acci!n. ,*+ &onocimiento b'sico de la farmacocintica. -*+ /osificaci!n adecuada y duraci!n !ptima del tratamiento. .*+ -ndicaciones y contraindicaciones. /*+ Precauciones concernientes a su empleo. 0*+ 0ecomendaciones y consejos para el manejo masivo del producto. 1*+ &lasificaci!n de efectos adversos. 2*+ -nteracciones con productos (medicamentos o no" de uso comn. 3*+ &omportamiento metab!lico en situaciones especiales (enfermos renales, hep'ticos, cardacos, etc." y normas para el ajuste adecuado de las dosis. )4*+ 2ntomas de la sobredosificaci!n. 7ase I9" 8ambin conocida como fase de vigilancia farmacol!gica y prospecci!n de nuevas indicaciones. &omien#a cuando el f'rmaco ha sido registrado e introducido en el mercado farmacutico como producto comerciali#ado. 8iene como fin, detectar los efectos secundarios infrecuentes o de aparici!n tarda, pues por muy e(haustivos que hayan sido los an'lisis farmacol!gicos y clnicos sufridos por el producto, algunas de sus posibles acciones secundarias pasar'n inadvertidas. )ntre las causas que pueden hacer posible la no detecci!n de los efectos secundarios encontramos5 )*+ 7recuencia muy dbil de secundarismo. ,*+ )special comportamiento metab!lico. -*+ 0eacciones alrgicas. .*+ .anifestaci!n e(clusiva en determinados estados patol!gicos. La enfermedad puede afectar la respuesta del f'rmaco de dos maneras5

produciendo un cambio en la sensibilidad intrnseca de los receptores o dando lugar a modificaciones en la concentraci!n del f'rmaco debido a anormalidades en su farmacocintica. /*+ -nteracciones medicamentosas. 0*+ 7armacovigilancia. )(isten dos mtodos fundamentales para anotar la incidencia de efectos secundarios durante las etapas inmediatas a la vida comercial de un medicamento5 el registro sistem'tico y las encuestas epidemiol!gicas. )l registro sistem'tico se basa en las declaraciones de los clnicos que utili#an el producto y aunque sea e(tremadamente delicado establecer una relaci!n causa%efecto, entre el producto y el efecto secundario, es un sistema de gran inters que puede proporcionar informaciones valiosas. Los registros oficiales son objeto de cuidados especiales por organismos oficiales, nacionales e internacionales, funcionando diversos &omits de 7armacovigilancia en numerosos pases. La 6.2 ha sido el organismo internacional que mayor apoyo ha brindado en relaci!n con los registros sistem'ticos de farmacovigilancia. Las encuestas epidemiol!gicas tanto de mortalidad como de morbilidad adolecen de serias imperfecciones, porque por lo general son retrospectivas, aunque un objetivo de la fase -F lo constituyen tambin las encuestas prospectivas. )stas encuestas son procedimientos complicados y est'n sujetas a numerosas causas de error, siendo difcil estar seguros de que las poblaciones que toman el producto son realmente comparables en perodos de tiempo distintos. /urante la fase -F, cuya duraci!n es imprevisible, fundamentalmente la siguiente informaci!n mdica5 )*+ )ficacia teraputica real. ,*+ 2eguridad a largo pla#o. debe obtenerse