Bioavailabilitas dan bioekivalensi

Dr. Akhmad Kharis Nugroho, M.Si., Apt.

Referensi:
BASIC PHARMACOKINETICS
Michael Makoid, Ph.D.;
Phillip Vuchetich, Pharm.D.;
Umesh Banakar, Ph.D
Bioavailabilitas
Bioavailabilitas:
Kecepatan dan level absorpsi obat/zat aktif dari suatu
produk sehingga tersedia pada tempat aksinya
Persyaratan bioekuivalensi:
Persyaratan yang diberikan FDA terkait uji in vitro in
vivo yang harus dipenuhi oleh suatu produk obat
Produk obat yang bioekuivalen:
Produk-produk yang tergolong ekuivalen maupun
alternatif secara farmasetik ketika dilakukan pengujian
dengan kondisi yang serupa
Bioavailabilitas
Alternatif farmasetik:
Produk obat yang mengandung zat aktif yang sama
dalam bentuk kimia (garam, ester, atau kompleks) yang
berbeda
Ekuivalen secara farmasetik:
Produk obat dengan kandungan zat aktif dalam dosis,
bentuk kimia, bentuk sediaan dan rute pemakaian yang
sama tetapi berbeda pada bentuk, eksipien, mekanisme
pelepasan obat, pengemasan, shelf life, dan dalam
batas tertentu penandaan
Substitusi farmasetik:
Penggantian produk obat dalam peresepan dengan
produk obat alternatif farmasetik
Bioavailabilitas
Alternatif terapetik:
Produk obat dengan zat aktif berbeda tetapi mempunyai
terapetik dan tujuan klinik yang sama
Ekuivalen secara terapetik:
Produk obat yang ekuivalen secara farmasetik dan
mempunyai efek klinik dan keamanan yang sama jika
diberikan pada pasien dengan kondisi serupa dan
sesuai dengan petunjuk pemakaian yang ada
Substitusi terapetik:
Penggantian produk obat dalam peresepan dengan
produk obat alternatif terapetik
Bioavailabilitas
Bioavailabilitas relatif:
Bioavailabilitas suatu produk obat dibandingkan
dengan produk standar
Bioavailabilitas absolut :
Bioavailabiltas suatu produk obat dibandingkan dengan
bioavailabilitas secara intravena
A
B
B
A
relative
dose
dose
x
] AUC [
] AUC [
BA =
PO
IV
IV
PO
absolut
dose
dose
x
] AUC [
] AUC [
F BA = =
Contoh ilustrasi
Bioavailabilitas absolut produk B = 50%
Bioavailabilitas absolut produk C = 40%
Biovaiabilitas relatif produk C terhadap produk B = 80%
Faktor-faktor yang
mempengaruhi Bioavailabilitas
Alur fase biofarmasetik tablet
Tablet utuh Granul Partikel Obat
Obat terlarut
dalam cairan saluran cerna
Obat terabsorpsi
Tablet utuh Granul Partikel Obat
Obat terlarut
dalam cairan saluran cerna
Obat terabsorpsi
Alur fase biofarmasetik tablet
Setiap proses yang mempengaruhi
tahapan dalam fase tersebut
mempengaruhi bioavailabilitas
Secara general digolongkan:
Faktor terkait dosage form
Faktor terkait kondisi pasien
Faktor dosage form Faktor dosage form
Contoh:
ukuran partikel luas permukaan
spesifik mempengaruhi:
Disolusi
Absorpsi
Jenis eksipien Mg stearat lipofilik
memperlambat disolusi
Faktor dosage form Faktor pasien
Faktor yang mempengaruhi GET (1) Faktor yang mempengaruhi GET (2)
Faktor pasien
Contoh:
Gastric emptying time mempengaruhi
level dan kecepatan bioavailabilitas
Penghambatan GET
Memperlambat bioavailabilitas
Meningkatkan resiko dekomposisi obat
Menurunkan level bioavailabilitas
Faktor pasien
Faktor pasien Metode Penentuan Bioavailabilitas
A. Konsentrasi obat dalam plasma (Cp):
t
max
(waktu Cp
max
)
Perkiraan kecepatan absorpsi
Cp
max
Indikasi efektifitas atau toksisitas terapi
Indikasi secara kasar kecepatan absorpsi
k k
) k / k log( 3 . 2
t
a
a
max
=
( )
max max a
t . k t . k
a
a
max
e e
) k k .( Vd
Dose . k . F
Cp =
Metode Penentuan Bioavailabilitas
A. Konsentrasi obat dalam plasma (Cp):
AUC
Jumlah total obat aktif yang mencapai sirkualsi
sistemik
Ukuran level bioavailabilitas
Metode trapezoid
Eliminasi tak terjenuhkan sebanding dengan
dosis
Vd . k
Dose . F
] AUC [
0
=

Metode Penentuan Bioavailabilitas

B. Ekskresi obat dalam urin (Cu):
(Jumlah kumulatif obat terekskresi di urin)
Indikasi jumlah total obat terabsorpsi
(kecepatan ekskresi obat)
Umumnya merupakan proses orde 1 yeang tergantung
k dan Cp
Bentuk kurva serupa dengan profil Cp
Waktu tercapainya maksimum kecepatan
ekskresi = t
max
(waktu total obat terekskresi)
Penting sebagai pembanding bioavailabilitas berbagai
tipe obat

u
D
dt dD
u
/

t
Metode Penentuan Bioavailabilitas
C. Efek farmakodinamik akut
Beberapa obat : assay Cp tidak mudah
Obat dengan tujuan non sistemik: Cp tidak mencerminkan
bioavailabilitas di tempat aksi.
Bioavailabilitas ditentukan berdasarkan profil kurva dosis-
respon
Uji bioekuivalen
AUC profil farmakodinamik vs time
Puncak efek farmakodinamik
Waktu untuk mencapai puncak efek farmakodinamik
Contoh:
bronkodilator penurunan volume pernapasan
Pemakaian topikal preparat steroid pemucatan kulit
Metode Penentuan Bioavailabilitas
D. Observasi klinik
akurasi, sensitifitas, dan reproducibilitas paling rendah
Hanya digunakan jika metode dengan Cp, Du dan efek
farmakologi tidak memungkinkan
E. Metode in vitro
Uji disolusi sebagai estimasi kecepatan proses absorpsi
Uji kesetimbangan dan kinetik pengikatan pada gram-
garam asam empedu, misalnya:kolesteramin resin
Desain studi bioavailabilitas
Subyek :
manusia (pria) sehat
Usia 18 35 tahun
Tinggi dan bobot badan normal
Jumlah minimum = 12 subyek
Durasi sampling: harus cukup untuk
menjamin lengkapnya data fase absorpsi
(>3 T
0,5
)
Frekuensi sampling harus mencukupi
Single vs multiple dose
Multiple vs single dose :
Keuntungan
Tidak perlu ekstrapolasi profil Cp untuk
menentukan total AUC
Tidak perlu menunggu wash-out period yang
lama diantara dosis
Lebih sesuai dengan kondisi real terapi klinik
dan memungkinkan pengukuran Cp yang akan
dijumpai pada proses terapi
Cp lebih tinggi pengukuran lebih mudah dan
lebih dapat dipercaya
Dapat dengan mudah mengidentifikasi kondisi
saturable pharmacokinetics pada steady-state
Multiple vs single dose :
Kerugian
Perlu waktu studi lebih panjang
Lebih sulit dan mahal (monitor subyek uji yang
lebih lama)
Masalah lebih besar dengan compliance control
Resiko adverse drug reactions lebih besar
karena pemejanan obat yang lebih lama dan
dalam dosis yang lebih besar
Desain studi bioavailabilitas
Mengapa tidak pada pasien?
Fungsi fisiologis normal
Pasien mungkin menggunakan obat yang lain
interaksi yang mengaburkan data
kecepatan dan level bioavailabilitas
Diet dan jumlah air yang diminum pada
pasien dapat mempengaruhi bioavailabilitas
Pasien akan lebih sulit untuk diminta
mengikuti protokol uji yang diperlukan
Desain studi bioavailabilitas
Jika diperlukan informasi tentang
pengaruh kondisi patologis terhadap
bioavailabilitas:
Uji terpisah pada pasien yang bersesuaian
dengan obat yang diuji
Apakah uji in vitro bisa
menggantikan uji in vivo?
Pada umumnya tidak ada korelasi yang
jelas antara tingkat absorpsi dengan
disolusi kecuali obat dengan klasifikasi
biofarmasetik gol II, karena:
Disolusi in vitro tidak sama dengan kondisi in
vivo
Tingkat disolusi mungkin bukan rate limiting
step bioavailabilitas
Perlu persyaratan ketat sebelum suatu
obat dapat digolongkan sebagai biowaiver
Bioekivalensi
Bioekivalensi
Perbandingan bioavailabilitas 2 produk obat
dimana salah satu berfungsi sebagai produk
referensi
Produk referensi adalah produk pemula (pioner)
sedangkan produk uji umumnya adalah sediaan
generik atau sediaan bermerk yang baru
Kriteria bioekivalensi:
Rate Cpmax
Extent AUC
Tidak berbeda signifikan
secara statistik
Bioekivalensi
Asumsi dasar:
2 produk bioekivalens ekivalen secara terapetik
dapat saling menggantikan dalam terapi
Persyaratan FDA:
Ekivalen farmasetis
Bioekivalen
Sesuai standar kompendia ttg potensi, kemurnian,
kualitas dan identitas
Pemberian label yang baik
Diproduksi mengikuti kaidah cGMP
Bioekivalensi
Kasus produk produk bioinekivalen
banyak terjadi
Panitia ad hoc Committee on Drug Product
Selection of the American Pharmaceutical
Association (1973) daftar obat yang
potensial untuk terjadinya inekivalen secara
terapetik
Uji Bioekuivalensi
A. Desain
Melibatkan ahli statistik, farmakokinetik, dokter, analis
Protokol studi
Batasan etik untuk studi pada manusia
Sediaan yang serupa, dosis, rute pemberian yang sama
B. Metoda Analisis
Akurat, sensitif dan spesifik
Studi Bioavailabilitas memerlukan juga analisis metabolit
utama
C. Formulasi standar (referens)
Referensi: inovator produk yang telah dipasarkan dan
memiliki data valid tentang efikasi dan keamanannya
Uji Bioekuivalensi
D. Persyaratan khusus untuk sediaan lepas terkontrol
Menguji apakah:
Mekanisme liberasi obat sesuai klaim
Dose dumping
Steady state setara dengan produk normal
Profile PK konsisten diantara individual tablet
E. Produk kombinasi beberapa obat
Menguji apakah kecepatan dan level bioavailabilitas
setiap komponen setara dengan profil bioavailibilitas
individual obat tersebut
Prosedur pengajuan bioekivalen Prosedur pengajuan bioekivalen
Kriteria obat yang perlu
uji bioekivalen
Kriteria obat yang perlu
uji bioekivalen
Kriteria obat yang perlu
uji bioekivalen
Tipe uji bioekivalen
Kapan uji pada manusia
mutlak diperlukan?
Jika salah satu kriteria berikut dipenuhi
Kriteria produk obat yang tidak
diwajibkan uji bioekivalen
Kriteria produk obat yang tidak
diwajibkan uji in vivo pada manusia
Kriteria produk obat yang tidak
diwajibkan uji in vivo pada manusia
Desain studi
Sukarelawan dewasa sehat (min 12
orang)
Kondisi puasa (10 jam, + 2 s.d 4 jam
setelah dosing
Skema alur studi
Desain studi
Washing out : 1 minggu (>10 * T
0,5
)
Frekuensi sampling : harus cukup (10 -15 kali)
memudahakn determinasi AUC, tmax, Cpmax dan
parameter PK lain
Kriteria tambahan:
Desain studi:
multiple atau single dose?
Desain studi:
multiple atau single dose?
Sebagian besar kasus:
Single dose
Multiple dose diperlukan pada kondisi sbb:
Penentuan bioekivalensi
Kriteria Farmakokinetika : AUC (extent) dan Cmax
(rate)
Kriteria statistik:
Metode Westlake:
FDA:
90% confidence interval rasio AUC dan Cmax produk uji
terhadap referen berada pada kisaran 80% - 125%

Contoh kasus
Beberapa persamaan: Beberapa persamaan:
Beberapa persamaan:
1. BE Digoksin tablet
(Aboul-Enein et al, 2004)
1. BE Digoksin tablet
(Aboul-Enein et al, 2004)
1. BE Digoksin tablet
(Aboul-Enein et al, 2004)
1. BE Digoksin tablet
(Aboul-Enein et al, 2004)
Apakah kedua tablet bioekivalens?
Apakah data disolusi dapat digunakan
sebagai dasar penetuan bioekivalensi
untuk tablet digoksin?
2. BE Metformin
Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
2. BE Metformin
Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
2.BE Metformin
Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
2. BE Metformin
Atanasova, et al, Clin Drug Invest 2003; 23 (11),743-749
Apakah kedua tablet metformin tergolong
bioekivalen?
3. Kafein
4. Cefetamet 4. Cefetamet