WILMS TUMOR

Disusun Oleh :
Dr. Jessy Chrestella









DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2009



J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
WILMS TUMOR
J essy Chrestella
Dept. Patologi Anatomi FK Universitas Sumatera Utara Medan


PENDAHULUAN
Wilms tumor (WT) adalah keganasan terbanyak ke lima dan merupakan tumor ginjal
tersering pada usia anak- anak. Tumor ini terbanyak muncul pada usia tiga tahun
dan jarang ditemukan setelah usia 8 tahun. Wilms tumor yang dikenal juga sebagai
nephroblastoma, diambil dari nama seorang ahli bedah J erman yaitu Max Wilms,
yang pertama kali mendeskripsikan tumor ini pada abad ke 19.

Terdapat 250 kasus Wilms Tumor yang pernah dilaporkan. Namun demikian
penegakan diagnosis Wilms Tumor preoperative pada orang dewasa cukup sulit.
Tumor ini biasanya muncul sebagai massa ginjal padat dengan atau tanpa disertai
oleh hematuria. Massa padat ini bisa disertai oleh bagian cystic oleh proses nekrosis
fokal dan degenerasi. Kadangkala gambaran radiologi dapat menyerupai kista renal
hemorhagik . Tumor ini dapat muncul pada satu atau kedua ginjal .

Adanya massa besar di abdomen , terutama pada anak anak usia 1-5 tahun harus
menimbulkan kecurigaan adanya Wilms Tumor. Neoplasma ini bersifat agresif dan
bermetastase ke berbagai organ, namun responsive terhadap pemberian terapi
kombinasi. Wilms tumor bila terdiagnosa dan mendapatkan terapi yang tepat
mempunyai angka kesembuhan yang cukup tinggi yaitu mencapai 90%.

Perkembangan diagnostik imaging belakangan ini juga berperan penting dalam
meningkatkan keberhasilan dan ketepatan diagnosa Wilms Tumor dan hal ini sangat
penting dalam merancang terapi kombinasi terbaik pada anak-anak.


EPIDEMIOLOGI
Insidensi Wilms Tumor adalah 0,8 kasus per 100.000 orang. Terdapat 500 kasus
baru tiap tahun di Amerika serikat, dan sebanyak 6% darinya melibatkan kedua
ginjal. Resiko acak untuk terkena Wilms Tumor adalah 1 diantara 10.000 kelahiran.
Wilms Tumor terutama terjadi pada anak anak dibawah usia 5 tahun. Insidensi
tertinggi terjadi antara usia 1-3 tahun. Diperkirakan tumor ini terjadi pada 7 diantara
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
sejuta anak di Amerika Serikat dan lebih banyak mengenai ras Afro-Amerika. Ratio
penderita perempuan dan laki-laki hampir beimbang.

Wilms tumor dapat terjadi sebagai bagian dari sindroma :
Beckwith-Wiedemann syndrome (macroglossia, gigantism, umbilical hernia,
omphalocele, organomegali, hemihiperthrophy , kista ginjal dan sitomegali
adrenal)
Hemihypertrophy
Congenital aniridia
Wilms tumor, aniridia, genitourinary malformations, dan mental retardation
(WAGR syndrome)
Denys-Drash syndrome (Wilms tumor, pseudohermaphroditism, disgenesis
gonad, dan glomerulopathy serta gagal ginjal)
Trisomy 18 mutation
Cryptorchidism, hipospadia

Nephroblastoma (Wilms Tumor): Epidemiology
Incidence
5 to 6% of All Childhood Cancers
in United States
Cases per year in United States
African-Americans
Gender Ratio
(bilateral tumors)
Mean Age for Unilateral Tumors
Male
Female
Mean Age for Bilateral Tumors
Male
Female
8.1 per million children



460
Highest Incidence
0.9M:1.0F
(0.6M:1.0F)

41 months
47 months

29 months
33 months



J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
PATOGENESIS
Tumor Wilms dapat terjadi secara sporadik, berkaitan dengan sindroma genetik dan
atau bersifat familial. Oleh karena itu, Wilms tumor diperkirakan merupakan
abnormalitas genetik. Namun demikian patofisiologi molekuler penyakit ini sampai
sekarang belum jelas benar. Tumor diperkirakan disebabkan oleh kegagalan jaringan
blastema berdiferensiasi menjadi struktur ginjal normal.
Nephroblastoma (Wilms Tumor): Cytogenetics
WT1 Tumor Suppressor Gene: A Constitutional Deletion
Chromosome 11p13
WAGR Syndrome
Nonhereditary Wilms Tumor (33%)
10 Exons Encoding for a 45-49 kd Protein
Homology to Early Growth Response 1 (EGR1)
Sequence Specific DNA Binding
Regulate Transcription of Other Genes
30 to 40% of Wilms with Loss of Heterozygosity for region with WT1
WT1 Role
Gonadal Development
WAGR Syndrome
Denys-Drash Syndrome
Dominant Negative Mechanism
Abnormal Product inhibits Normal Product
WT2: Tumor Suppressor Gene
Chromosome 11p15.5
Linkage Analysis Associated with Beckwith-Weidemann Syndrome
Tumors with Loss of Heterozygosity
Maternal Copy is Lost
Genomic Imprinting (One alleles marked in a parental-specific
manner as inactive)
Candidates for WT2
Insulin-Like Growth Factor Type II (IGF-2 on 11p14.1)
Embryonal Growth Factor in Wilms Tumors
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009

Paternal Allele Only Expressed
H19: Maternal Allele Only Expressed
WT 3: 16q Tumor-Specific Loss of Heterozygosity
Associated with Poor Prognosis
Involved with Tumor Progression
1p Tumor-Specific Loss of Heterozygosity
Trisomy 18








GENETIKA MOLEKULER
Menurut Knudsen dan Strong, Wilms tumor seperti pada retinoblastoma, disebabkan
oleh 2 trauma mutasi pada gen tumor supresor. Mutasi pertama adalah inaktivasi alel
pertama dari gen tumor supresor yang menyangkut aspek prezigot dan postzigot.
Mutasi prezygot (mutasi germline) diwariskan atau memang berasal secara de novo.
Mutasi postzygot terjadi hanya pada beberapa sel yang spesifik dan merupakan
faktor predisposisi pada penderita tumor unilateral yang merupakan kasus sporadik.
Mutasi kedua adalah inaktivasi alel kedua dari gen tumor supresor spesifik.

Gen WT1 pada kromosom 11p13 adalah gen jaringan spesifik untuk sel blastema
ginjal dan epitel glomerulus dengan dugaan bahwa sel prekursor kedua ginjal
merupakan lokasi asal terjadinya Wilms Tumor. Ekspresi WT1 meningkat pada saat
lahir, dan menurun ketika ginjal telah makin matur. WT1 merupakan onkogen yang
dominan sehingga bila ada mutasi yang terjadi hanya pada 1 atau 2 alel telah dapat
mempromosikan terjadinya Wilms Tumor. Gen WT2 pada kromosome 11p15 tetap
terisolasi tidak terganggu .

Sebagai tambahan, beberapa faktor genetik diperkirakan mungkin menjadi faktor
prognostik, seperti loss of heterozygosity (LOH) pada kromosom 1p dan 16q. Faktor
ini menunjukkan adanya hubungan yang signifikan dengan resiko relapse dan
kematian.




J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
GEJALA KLINIS
Nephroblastoma (Wilms Tumor): Clinical Features
Bilateral Tumors
Abdominal Mass
Abdominal Pain
Acute Abdomen
Hypertension
Fever
Hematuria
Weight Loss
Urinary Tract Infection
Nausea/Vomiting
Urogenital Anomalies
(Renal Ectopia, Unilateral
Agenesis, Horseshoe Kidney,
Ureteral Duplication,
Hypospadias, Cryptorchidism)
Hemihypertrophy
Aniridia
4.7%
84%
35-40%
12%
63%
23%
12-24%



5.3%



1.8%
1.1%

Kebanyakan Wilms tumor bersifat unilateral namun 5-10% tumor wilms pada anak-
anak bersifat bilateral atau tumor pada satu ginjal namun multisentrik (terdapat
multipel tumor).

Temuan radiologis tidak banyak membantu, karena alat diagnostik ini tidak dapat
membedakan karsinoma sel renal dengan Wilms tumor. Oleh karenanya diagnosa
preoperatif sangat sulit ditegakkan.






J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
PEMERIKSAAN GROSS
Pada saat pembedahan, Wilms tumor ini biasanya cukup besar dan mendistorsi
bentuk ginjal yang sebenarnya. Kebanyakan tumor ini mempunyai berat 100- 1000
gram. Penampang permukaannya biasanya halus, mengkilat dan karena sering
berbentuk lobulated berwarna putih keabuan , tumor ini sering tampak seperti otak.
Area perdarahan dan nekrosis diberbagai tempat dapat saja tampak. Tumor ini dapat
bersifat multifokal.
Pemeriksaan spesimen bedah sangat penting dalam menetapkan staging penyakit.
Pewarnaan kapsul spesimen sebelum fiksasi dan insisi juga harus dilakukan untuk
mencegah over diagosis dari keterlibatan invasi kapsular. Ahli patologi harus secara
rutin mengidentifikasi vena renalis dan memeriksa lumen vena tersebut untuk
keberadaan tumor intralumen .
Perhatian khusus diberikan pada kapsul ginjal, pembuluh darah, ureter, KGB pelvis
pada spesimen orang dewasa. Untuk memastikan cukupnya sediaan yang diambil,
maka pengambilan sample dilakukan minimal satu bagian tumor untuk setiap
sentimeter besar tumor tersebut.
Blok histologi batasan tumor dan ginjal merupakan bagian yang sangat informatif
karena dapat menggambarkan lesi prekursor tumor ini. Sinus renal juga harus
disampling. Sampai saat ini invasi ke sinus renalis tidak menaikkan staging penyakit
menjadi stage 2 pada tumor yang terlokalisir.

PEMERIKSAAN HISTOPATOLOGI
Secara histopatologi, nephroblastoma klasik triphasik mempunyai tiga elemen :
blastema
mesenkim, dan
epithelium
dimana hanya satu diantara ketiga elemen ini akan menjadi dominan.
Pola mikroskopis dasar dari Wilms tumor adalah pertumbuhan bifasik yang terdiri
dari pulau-pulau blastema metanephric yang dipisahkan oleh jaringan mesenkim.
Blastema metanephric merupakan susunan kompak sel oval/poligonal kecil dengan
inti hiperkromatik dan sitoplasma yang sedikit. Mungkin terdapat sedikit differensiasi
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
epitel, yang biasanya dalam bentuk tubulus dengan pembentukan lumen yang
bervariasi.
Gambaran khasnya adalah adanya tubulus dan glomeruli yang abortif yang dikelilingi
oleh sel stroma spindle. Struktur glomeruloid jarang sekali ditemukan. Stroma dapat
mencakup otot lurik, kartilago, tulang, jaringan lemak dan jaringan ikat fibrous. Tumor
ini menekan parenkim ginjal normal. Komponen mesenkim mencakup sel yang
menunjukkan differensiasi rhabdomyoid. Komponen rhabdomyoid ini sendiri dapat
menunjukkan gambaran ganas (Rhabdomyo-sarcomatous Wilms). Wilms tumor
rhabdomyomatous , yang mempunyai banyak komponen otot lurik imatur, cenderung
muncul pada anak usia muda, dapat ditemukan prolapse ke pelvis renalis dan
kadangkala bersifat bilateral.
Bila satu komponen mencapai >65% dari keseluruhan cross sectional area tumor,
maka elemen ini dianggap sebagai subtipe yang dominan, sebagai contoh, blastema
predominan, epithelial predominan atau stromal predominan. Bila tidak ada satu
komponen atau elemen yang dominan pada tumor ini , maka tumor ini disebut
sebagai pola campuran (mixed pattern). Dan pola campuran ini merupakan grup
terbanyak.
Dalam konteks pengobatan dengan kemoterapi modern, elemen predominan ini tidak
memberikan nilai prognostik penting, walaupun tumor blastema merupakan grup
dengan keluaran cukup jelek, karena tumor blastema ini biasanya ditemukan pada
stadium yang sudah lanjut.
Wilms tumor juga dapat dibagi dalam dua kelompok prognostik berdasar karakteristik
patologinya yaitu :
- prognostik baik , yang mengandung komponen atau elemen elemen yang
berkembang baik.
- Anaplastik , dimana tumor mengandung anaplasia diffuse (sel yang tidak
berkembang baik).

Gambaran histologi terpenting dalam hal prognostik adalah ada atau tidaknya
anaplasia . Anaplasia sendiri didefinisikan sebagai adanya :
1. Inti dengan ukuran 3 x diameter inti sel serupa yang terletak disebelahnya,
2. Dimana inti ini hiperkromatik, dan
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
3. Adanya mitosis atipikal.
Ketiga kriteria ini harus terpenuhi.
Anaplasia dapat bersifat fokal atau difuse. Definisi anaplasia fokal atau diffuse
belakangan ini telah direvisi dimana anaplasia fokal berbatas tegas yang jelas
berada dalam batas eksisi spesimen namun tidak terdapat pada lokasi ekstra renal
atau residu tumor tidak dianggap memperburuk prognosis.
Anaplasia sering ditemukan pada orang non kulit putih, anak-anak berusia lebih tua
dan tumor dengan metastase ke KGB. Anaplasia ini juga dipercaya merupakan
manifestasi dari instabilitas genetik dan resistensi obat multiple.

Nephroblastoma:
Components and Patterns
Three Primary Elements
Blastema
- diffuse pattern
- organoid pattern
serpentine
nodular
basaloid
Epithelial-Lined Tubules
- tubular pattern
- glomeruloid pattern
- papillary pattern
- pelvicalyceal pattern
- cysts/glands
- heterologous patterns
mucinous
squamous
neural
neuroendocrine
Primitive Stroma Cell Types
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
- undifferentiated
- myxoid
- fiboblastic
- smooth muscle
- skeletal muscle
- cartilage
- osteoid/bone
- adipose tissue
- neural

IMMUNOHISTOKIMIA
Profil imunohistokimia dari berbagai komponen WT dapat dikenali dari berbagai
pengecatan antibodi. Elemen blastema misalnya menunjukkan positivitas fokal
hanya terhadap vimentin ; elemen epitel bereaksi terhadap keratin, EMA, berbagai
lectin dan komponen basal membran ; elemen mesenkim menunjukkan respon
sesuai dengan komponennya, myoglobin dan desmin positif dalam foci
rhabdomyoblastoma, protein S-100, GFAP, NSE untuk komponen saraf.

Ekspresi MIB-1 (Monoklonal Blast) and p27Kip1 ditemukan positif terhadap sel
blastema pada WT. Begitu juga dengan Anti gen WT1. Receptor insulin-like growth
factor type I juga dapat ditemukan positif meningkat terhadap WT karena ia
bertanggung jawab terhadap proliferasi dan inhibisi dari differensiasi. Selain itu, baru-
baru ini saja telah ditemukan suatu gen yang mengalami overekspresi pada penyakit
tumor Wilms sehingga dinamakan gen NOV (Nephroblastoma Overexpressed) yang
merupakan famili gen CCN. Dan gen ini masih diteliti keberadaannya sampai
sekarang.

Dengan mikroskop elektron dapat ditunjukkan lamina basalis yang menebal di sekitar
sel terdiri dari NCAM yang sangat spesifik untuk WT.

SITOLOGI
Peran sitologi diagnostik untuk WT sangat terbatas, namun pernah digunakan untuk
beberapa kasus WT stage IV pada beberapa penelitian yang terbatas. Semua
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
komponen sel baik blastema, epitel dan stroma harus dapat dikenali dari teknik ini
untuk dapat mendiagnosa secara akurat.

Yang dapat terlihat adalah sel bulat yang kecil berkelompok dan tersusun berbaris
dengan tubulus dan badan glomeruloid yang jarang ditemukan. Pada kasus WT tipe
kistik, aspirat cairannya menunjukkan sel busa dan sel epitel yang pleomorfik, inti
membesar. Bila tidak ditemukan sel epitel yang atipik tersebut dan tidak ada sel
blastema dijumpai, kemungkinan diagnosanya adalah nefroma kistik.


STAGE WILMS TUMOR
Stage I
Tumor ditemukan hanya pada ginjal dan dapat diangkat keseluruhannya.
Stage II
Tumor telah menyebar keluar ginjal, yaitu ke jaringan lemak atau jaringan lunak lain
atau pembuluh darah, namun masih dapat diangkat secara keseluruhan.
Stage III
Tumor telah menyebar di dalam rongga abdomen dan tidak dapat diangkat
seluruhnya. J uga telah metastasis KGB, pembuluh darah atau peritoneum.
Stage IV
Metastasis jauh ke paru, liver, tulang,vertebra dan regio paraspinal, otak atau KGB
di luar abdomen dan pelvis.
Stage V
Sel tumor ditemukan pada kedua ginjal ketika tumor pertama kali didiagnosa.
Recurrent
Tumor muncul kembali bisa dimanapun setelah dinyatakan sembuh.

Penyebaran ke pelvis renalis ataupun ureter sangat jarang ditemukan, dan bila ada,
kasusnya merupakan kasus advanced dan menyebabkan massa polipoid yang
keluar dari sistem pyelocalyceal yang menyerupai botryoid rhabdomyosarcoma.

Penyebaran WT dapat mencapai kelenjar adrenal, usus, liver, vertebra dan
paraspinal. Lokasi metastasis yang paling sering dijumpai ialah paru-paru, liver,
peritoneum dan CNS.

J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
TERAPI
Terapi utama dari Wilms tumor adalah nefrektomi, kemudian diikuti dengan
kemoterapi. Nefrektomi juga sangat bergantung dari stage patologi. Semua tumor
stage I, apapun hasil histologinya dan tumor stage II dengan histologis tanpa
gambaran anaplasia ditreat dengan nefrektomi total dan lanjutan kemoterapi 2 agen
(actinomycin D dan vincristine) selama 6 bulan tanpa radiasi. Agen kemoterapi
lainnya dan juga radiasi dapat digunakan untuk tumor yang stagingnya lebih tinggi.
WT bilateral biasanya hanya dibiopsi dan dilanjutkan dengan kemoterapi.

Pendapat lain menyatakan nefrektomi saja mungkin juga sudah sufisien untuk tumor
stage I yang kecil dan beberapa tipe histo tumor untuk pasien yang berusia di bawah
2 tahun.

Efek kemoterapi dan radiasi lebih kelihatan pada komponen blastema dibandingkan
terhadap mesenkim atau epitel. Insiden anaplasia juga tidak dipengaruhi oleh
modalitas penyembuhan.


PROGNOSIS
Angka kesembuhan general untuk WT unilateral adalah 80% sampai dengan 90%.
Namun beberapa persen dari pasien yang dinyatakan sembuh setelah jangka waktu
yang lama akan menderita neoplasma malignant sekunder, baik karena faktor
predisposisi genetik terhadap neoplasia ataupun akibat terapi yang dijalaninya.

Berikut ini adalah faktor prognostik dari parameter klinis dan morfologi tumor :
1. Usia penderita
Pasien di bawah 2 tahun mempunyai resiko metastasis yang lebih kecil dan
5-year survival rate yang lebih baik dibandingkan dengan yang >2 tahun.
2. Stage
Stage klinikopatologi merupakan determinator yang paling penting. Invasi
kapsuler, ruptur durante ops, invasi vena ekstrarenal, implant tumor di tempat
lain, metastase KGB dan jauh, juga bila mengenai kedua belah ginjal,
prognosisnya akan bertambah buruk.
3. Ukuran tumor
4. Anaplasia
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
5. Diferensiasi tubuler extensif
Merupakan petanda prognosis baik. Begitu juga dengan diferensiasi
glomerular.
6. Diferensiasi otot skeletal
Fitur ini tidak begitu signifikan dalam penentuan prognosis kecuali bila
ditemukan imatur dan dalam jumlah yang banyak.
7. Produksi mucin
Prognosis bertambah buruk dengan adanya mucin dalam serum.
8. DNA ploidy


LAPORAN KASUS


HISTOPATOLOGI
No. PA : 32890 / 07

Makroskopis
Diterima jaringan dari tumor ginjal, ukuran 7x5x4 cm, warna keabuan , konsistensi
rapuh.

Mikroskopis
Sediaan jaringan ginjal tanpa pelapis epitel, tampak dominan terdiri dari struktur
tubulus yang dilapisi epitel kuboid dengan inti membesar, pleomorfik, kromatin padat
basofilik, sebagian kasar, sitoplasma eosinofilik sedikit. Stroma terdiri dari jaringan
ikat fibrous inti spindel, sebagian kecil gembur dan agak myxoid. Dan pada beberapa
fokus dapat terlihat kelompokan sel blastema dengan inti bulat kecil, hiperkromatik,
dengan mitosis tipikal. Pembuluh darah tampak proliferatif serta dilatasi dan berisi
sel-sel darah. Pada bagian lain, tampak jaringan ikat fibrous dan lemak yang
disebuki sel radang limfosit dan massa perdarahan. Tidak dijumpai adanya
angioinvasi dan batas sayatan tidak bebas tumor.

Kesan : Nefroblastoma (Wilms Tumor)


J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
Foto-Foto Kasus

Gambar 1,2. J aringan didominasi oleh struktur epitel kuboid yang sebagian
membentuk lumen tubulus.
Gambar 3. J aringan ikat lemak yang merupakan komponen stroma Wilms tumor.
Gambar 4. Sel-sel epitel atipik dengan gambaran mitosis.
Gambar 5. Komponen sel blastema yang intinya kecil bulat dan hiperkromatik.
Gambar 6. J aringan ikat fibrous dan kolagen pada Wilms Tumor.






J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
J essy Chrestella : Wilms Tumor, 2009
DAFTAR PUSTAKA

1. Charles AK, Vujanic GM, Berry PM. Renal tumors of the childhood.
Histopathology. 1998 ; 32 : 239-309.
2. Chen BF, Tzen CY, Liang DC, et al. Immunohistochemical Expression of
Wilms Tumor 1 Protein in Nephroblastoma. J Chin Med Assoc. 2004; 67: 506-10.
3. Definition of Wilms tumor. Available at : http://en.wikipedia.org/wiki/Wilms'_tumor
4. Fujita K, Nishimura K, Yasunaga Y, et al. Adult Wilms tumor mimicking
hemorrhagic renal cyst. International Journal of Urology. 2003 ; 10 : 492494.
5. Grignon DJ , Eble J N. Renal Neoplasms. In : J ennette J C, et al editor.
Heptinstalls Pathology of the Kidney. 6
th
ed. Vol. 2. Philadelphia : Lippincott
Williams & Wilkins. 2007 ; 1492-1502.
6. Hicks J .Review Of Pediatric Renal Neoplasms, Texas Children's Hospital.
Available at : http://www.upmc.com/HealthManagement/ManagingYourHealth/
Health Reference/Diseases/?chunkiid=22835
7. Kioumehr F, Cochran S, Layfield L. Wilms Tumor (Nephroblastoma) in the Adult
Patient: Clinical and Radiologic Manifestations. American Journal of Radiology.
1989 ; 152 : 299-302.
8. Kullendorff CM, Wiebe T. Wilms tumour in infancy. Acta Paediatr. 1998; 87: 747
50.
9. Lurie M, Sova I, Mecz Y, Lurie A. Adult Nephroblastoma. Cancer. 1988 ; 61:2342-
2347.
10. Mayo Clinic Wilms tumor Introduction. Available at : http://www.mayoclinic.com/
health/wilms-tumor/DS00436
11. Nayak A, Iyer K, Agarwala S, Verma K. Fine needle aspiration cytology of cystic
partially differentiated nephroblastoma of the kidney. Cytopathology. 2006; 17:
145148.
12. Ordonez NG, Rosai J . Urinary Tract. In : Rosai J editor. Rosai and Ackerman s :
Surgical Pathology. Ninth Edition. Volume 1. China : Mosby . 2004 ; 1240-5.
13. Paediatric Renal Tumours. Available at : http://www.surgical-pathology.com/wilms
_tumour.htm
14. Sakamoto K, Yamaguchi S, Andos R,Chang LL, et al. The Nephroblastoma
Overexpressed Gene (NOV/ccn3). The Journal Of Biological Chemistry. 2003 ;
277 (33) : 2939929405.
15. Weirich A, Leuschner I, Harms D, Vujanic GM, et al. Clinical Impact Of Histologic
Subtypes in Localized Non-Anaplastic Nephroblastoma Treated According to the
Trial and Study SIOP-9/GPOH. Annals of Oncology. 2001; 12: 311-319.
16. Wilms tumor. Available at : http://esynopsis.uchc.edu/S274.htm