Programacin metablica: causas y consecuencias El desarrollo normal programado de un organismo multicelular a partir de la clula germinal es una serie de eventos

sincronizados impulsados por las instrucciones genticas adquiridas durante la concepcin. Durante los perodos crticos en los primeros aos de vida del organismo tambin tienen la capacidad de responder a situaciones ambientales que son ajenas al desarrollo normal por adaptaciones a nivel celular, molecular, y bioqumico. Tales adaptaciones iniciales al estmulo estrs nutricional cambian permanente la !isiologa y el metabolismo del organismo y contin"an e#pres$ndose incluso en ausencia del estmulo estrs que les inici, un proceso denominado %programacin metablica% &'(. )e presenta un breve resumen de los resultados de estudios en epidemiolgicos en *umanos y animales, en apoyo al concepto de la programacin metablica inducida por las e#periencias nutricionales durante perodos crticos en el desarrollo con consecuencias posteriores en la edad adulta. +ara los detalles se remite al lector a revisiones e#celentes sobre este tema &,-.(. Esta mini-revisin se centrar$ en la programacin metablica con re!erencia a un modelo de rata desarrollado en nuestro laboratorio. La evidencia de la programacin metablica de los datos epidemiolgicos en humanos /mplios *allazgos epidemiolgicos indican que la programacin metablica se produce en los seres *umanos. 0ar1er &2( !ue el primero en sugerir a partir de estudios epidemiolgicos que el tamao desproporcionado del recin nacido, resultante de la desnutricin materna, esta relacionada con un mayor riesgo con resultados adversos para la salud &*ipertensin, diabetes tipo 33, y las en!ermedades cardiovasculares( m$s adelante en la vida adulta. Estas observaciones primarias dieron lugar a la a*ora reconocida *iptesis %los orgenes !etales% en!atizando la importancia de la nutricin materna adecuada durante el embarazo &4(.

Pruebas para la programacin metablica de los animales 5a programacin nutricional se *a demostrado en estudios con animales. En estudios pioneros con los roedores, 6c7ance &8( demostr mediante el ajuste del tamao de la camada, que la cantidad de alimentos consumidos durante los primeros periodos de la vida postnatal tiene consecuencias sobre el crecimiento a largo plazo. 5as consecuencias de la malnutricin materna inducida por una dieta baja en protenas o restriccin calrica durante la gestacin y la lactancia provocan importantes cambios en la estructura y !uncin de varios rganos en la descendencia. 9atas embarazadas alimentadas con una dieta baja en protenas producen cras con alteraciones en los islotes pancre$ticos &:, ;(. Estos incluyen la reducida vascularizacin de los islotes, la capacidad de proli!eracin celular, y el tamao de los islotes con cambios concrectos &disminucin de la sensibilidad( en la secrecin de insulina estimulada por glucosa, y la alteracin de la sensibilidad a la insulina en el m"sculo &:, ;(. +or otra parte, el n"cleo *ipotal$mico est$ mal !ormado en estas ratas recin destetadas, esto se acompaa de vascularizacin reducida de la corteza cerebral en la descendencia &'<(. 5as capacidades metablicas del *gado, m"sculo y tejido adiposo est$n comprometidas por la restriccin de protenas en la madre durante la gestacin y la lactancia con resultados adversos al comenzar la etapa adulta &''(. 7oncentraciones elevadas de insulina durante los perodos crticos del desarrollo, como ocurre perinatalmente en los *ijos de madres diabticas gestantes, llevan a una mala organizacin permanente del n"cleo *ipotalamico ventromedial, seguido por la intolerancia a la glucosa en la vida adulta &',(. En conjunto, los resultados de modelos animales indican que incluso en breves perodos de manipulacin de la dieta, a una edad temprana, tiene implicaciones en los resultados de mala salud, que se *acen evidentes slo en la edad adulta. Modelo de rata "Cachorro en una Copa" 5a mayora de los estudios en animales citados anteriormente relacionados con la mal nutricin de la madre durante el embarazo, potencian el retraso del

crecimiento intrauterino y acompaan las adaptaciones en el !eto para la supervivencia en condiciones adversas. E#cepto por el e!ecto de sobre-nutricin causado por la reduccin de tamao de la camada, el e!ecto de una alteracin de la nutricin durante el perodo de amamantamiento no se *a investigado ampliamente en la rata. Ello se debe a di!icultades e#perimentales *alladas para la crianza de cras de rata con una !rmula modi!icada de la lec*e !uera de madres lactantes. 5a tcnica de cra arti!icial descrita por =all &'>( proporciona un medio para estudiar los e!ectos de la nutricin alterada durante el perodo de amamantamiento en la rata. =emos adaptado esta tcnica para evaluar las consecuencias de un interruptor en la %calidad% de la nutricin &de una lec*e de rata muy rica en grasas a una !rmula de lec*e alta en carbo*idratos &=7(( durante el periodo de amamantamiento en la rata. El resultado es el modelo de rata %cac*orro en una copa% &tambin conocida como la rata =7( donde las ratas recin nacidas se cran en vasos de pl$stico !lotando en un bao de agua a temperatura controlada. 9atas de 4 das de edad se alimentan a travs de c$nula intrag$stricas, y son criadas con una !rmula de lec*e =7 &.2? de las caloras procedentes de carbo*idratos en comparacin al :? de la lec*e de rata( *asta el da ,4, y despus de ser destetadas con alimento para ratas de laboratorio. 9atas de 4 das de edad criadas arti!icialmente con una !rmula de lec*e alta en grasa &composicin macronutriente similar a la lec*e de rata para demostrar que la tcnica arti!icial de crianza per se no tiene e!ectos sobre la programacin metablica( y los cac*orros criados por sus propias madres sirvieron como controles. El protocolo detallado seguido por nuestro laboratorio para los e#perimentos realizados utilizando el modelo de rata %ca*orro en una taza% se describe en otros lugares &'4, '.(. Las adaptaciones metablicas inmediatas en el periodo de lactancia @n resultado inmediato de la intervencin diettica =7 es el inicio de la *iperinsulinemia en ,4 *oras, lo que persiste a lo largo del perodo de amamantamiento y la edad adulta, incluso despus de retirar la !rmula de lec*e =7 en el momento del destete &'., '2( . Durante el perodo de amamantamiento

no *ay di!erencias en el peso corporal y los niveles de glucosa en plasma entre los grupos =7 y los grupos control de igual edad &'8(. 5a sobreposicin de la ventana crtica para el desarrollo del p$ncreas, despus del parto, con la intervencin nutricional alta en carbo*idratos en la rata =7, sugiere que el p$ncreas endocrino es un rgano blanco para adaptaciones signi!icativas. =emos observado alteraciones signi!icativas a niveles moleculares y bioqumicos en los islotes aislados de ratas neonatales =7 y tambin se *a observado la programacin de estas adaptaciones en la edad adulta. 5as adaptaciones celulares inducidas por la intervencin de la dieta durante el perodo de amamantamiento incluyen un aumento del n"mero de islotes de menor tamao en el p$ncreas de =7 en comparacin con los controles &':(. Estos islotes =7 tienen un $rea m$s grande inmunopositiva para insulina, resultando en un aumento neto de la masa que produce la insulina en islotes =7 &':(. /dem$s, la tasa de apoptosis y la e#presin del antgeno nuclear de clulas proli!erantes est$n inversamente alteradas en los islotes y el epitelio ductal de la rata de =7 &':(. @no de los !actores que contribuyen a la ontogenia alterada se *a atribuido al cambio en la e#presin del !actor-33 de crecimiento similar a insulina &':(. Aarias adaptaciones moleculares se observan en los islotes neonatales en respuesta a la intervencin diettica =7. El aumento de la biosntesis de la insulina y en la e#presin gnica de preproinsulina se observan en los islotes de ratas neonatales =7 &';(. /dem$s, en p$ncreas los niveles de /9Bm de los !actores de transcripcin como el duodenal *omeobo# !actor-' &+DC-', tambin conocido como somatostatin !actor o! transcriptin-'(, islots !actor-' &3sl-'(, upstream stimulatory !actor-', !actor de regeneracin-> &reg->( &';, ,<(, 0eta, BeuroD y el !actor->, nuclear de *epatocitos, aumentan signi!icativamente en el islote =7 neonatal. 5os niveles de /9Bm de protein 1inasa-, &)/+D-,(, activados por estrs, !os!atidilinositol >-quinasa &+3>-quinasa(, la acetil-7o/ carbo#ilasa, transportador-, de glucosa, y el substrato-' y , del receptor de insulina tambin son signi!icativamente mayores en estos islotes =7 &';, ,<(. +DC-' es un transactivador importante del gen de la insulina y es un componente

esencial de los mecanismos mediante el cual la glucosa modula la actividad promotora de la insulina la &,'(. )e *a propuesto que la actividad de unin del +DC-' al /DB es modulada por la glucosa a travs de una cascada de !os!orilacin involucrando a )/+D-, y +3> quinasa, lo que !acilita la translocacin de la 42-1Da, !os!orilada activa del n"cleo, resultando en el aumento de la transcripcin del gen de la insulina &,'(. 5a posible relacin entre los e!ectos observados de la intervencin diettica en =7 en ratas neonatales y la transcripcin de genes preproinsulin se muestra en la !igura. >. /dem$s +DC-' es un !actor de transcripcin importante que entrega la progresin de la clula ductual pluripotente en una clula endocrina &,,(. El aumento signi!icativo en la e#presin de genes, la actividad de unin al /DB, y el contenido de protenas de +DC-' en islotes neonatales =7 sugiere que desempea un papel !undamental en las adaptaciones celulares, as como en la aparicin y mantenimiento de *iperinsulinemia en este modelo de la rata &';(. 5os !actores de transcripcin como 3sl-', 0eta, BeuroD, reg->, y el !actor-> nuclear de *epatocitos tambin contribuyen a la organognesis pancre$tica &,, - ,4(. 5os aumentos en la e#presin gnica de estos !actores sugieren que ellos tambin contribuyen a la modi!icacin de la arquitectura del islote en ratas neonatales =7. El an$lisis de los arreglos de cDB/ *a indicado cambios signi!icativos en los patrones de e#presin gnica global en los islotes de recin nacidos =7, as como en islotes =7 de adultos que sugieren que una amplia gama de alteraciones moleculares son esenciales para el inicio y la persistencia del !enotipo en ratas =7 &,<(. / continuacin se *ace un resumen de las adaptaciones bioqumicas signi!icativas que inician y mantienen la *iperinsulinemia en ratas neonatales =7. @n rasgo caracterstico de las ratas neonatales =7 es un aumento de apro#imadamente 2 veces en la concentracin de insulina circulante &'2, ,.( . =ay un cambio claro *acia la izquierda &aumento de la sensibilidad( en la respuesta secretora de insulina estimulada por la glucosa en los islotes =7 &Eig. , C), y esto se asocia con aumentos en la Dm baja de la actividad *e#oquinasa y un aumento en el contenido de la protena-, transportadora de glucosa &,.(. 5a secrecin de

insulina por los islotes est$ regulada por tres vas &la va dependiente del canal K/T+, va de aumento independiente del canal D/T+, y la va de aumento independiente del canal 7aFF &,2(, y estas vas est$n sobre-reguladas en los islotes =7 &,8(. 5os niveles circulantes del pptido-' similar al glucagn &G5+-'( son signi!icativamente mayores en ratas =7 sugiriendo que los eventos mediados por G5+-'contribuyen signi!icativamente a la *iperinsulinemia de ratas =7 &,8(. /dem$s de sus e!ectos insulinotrpicos, el G5+-' estimula la transcripcin del gen +DC preproinsulin y +DC-' y tambin la proli!eracin y neognesis de clulas del epitelio ductal en los roedores &,: - ><(. / la luz de lo anterior, el aumento signi!icativo en los niveles circulantes de G5+-' en ratas =7 de ', das de edad tiene implicaciones importantes para el !enotipo de ratas =7. Debido a la *iperinsulinemia crnica, mejora la capacidad de la lipognesis *ep$tica en ratas neonatales =7 &'2(. Enzimas tales como la glucoquinasa y la enzima m$lica, que aparecen normalmente en el *gado en el destete, son inducidas precozmente por este tratamiento dietetico, sugieriendo que su aparicin no depende del desarrollo sino que est$ controlado por la presencia del estmulo &*iperinsulinemia inducida por la dieta( &'2(. Es evidente de lo anterior que las ratas alimentadas con una !rmula =7, en lugar de lec*e de la madre, durante el perodo de amamantamiento provoca alteraciones signi!icativas en las !unciones de los islotes, as como en las respuestas metablicas de los tejidos peri!ricos, que son importantes para el desarrollo de la obesidad del adulto. Programacin de la Primera Aparicin de Adaptaciones en la Edad adulta 5a *iperinsulinemia persiste en ratas =7 adultas a pesar de retirar la intervencin nutricional en el da ,. 5as alteraciones en la ruta de secrecin de insulina observadas en los islotes =7 neonatales se programan en los islotes de adultos &>', >,(. 5os cambios moleculares &aumento en la transcripcin del gen preproinsulina( observados en los islotes de ratas neonatales =7 tambin son observados en islotes =7 adultos &>,(. =ay un aumento en la produccin en masa de insulina del p$ncreas del adulto =7 &'8(. 5a *iperinsulinemia crnica es

acompaada por un aumento en el peso corporal de los animales a partir del da .. en adelante y llegan a la obesidad *acia el da '<< &'.( . /unque la rata adulta =7 mantiene la normoglucemia, se observa una respuesta anormal a una prueba de tolerancia de glucosa en animales =7 en apro#imadamente el da 8. &'8(. /dem$s, el tejido *ep$tico y tejido adiposo muestran mayor capacidad de los tejidos lipognicos en la edad adulta &'.(. @n aumento en el tamao celular del tejido adiposo del epiddimo re!leja la adiposidad observada en la edad adulta &'.(. El contenido de glucgeno y la cascada de activacin de la glucgeno sintasa son regulados a la baja en *gado y m"sculo esqueltico &>>( y sobre-regulados en el tejido adiposo del epididimo de ratas adultas =7 &>4(. En su conjunto estos resultados indican que las adaptaciones tempranas son programadas y van acompaados de cambios adicionales probablemente disparados por !actores que aparecen en el adulto. Efecto generacional inducido nutricionalmente sobre la Programacin metablica @na inesperada consecuencia importante de la programacin metablica inducida nutricionalmente que se *a sealado anteriormente es la transmisin del !enotipo de la madre de =7 a la progenie. 5as ratas *embras alimentadas con una !rmula de lec*e de =7 durante su periodo de amamantamiento transmitieron espont$neamente sus caractersticas metablicas a su progenie, sin que las propias cras tengan que someterse a cualquier tratamiento nutricional &>.(. 5a segunda generacin de ratas =7 muestra *iperinsulinemia y un patrn alterado en la secrecin de insulina dentro de 4: *oras despus del destete y posteriormente al alimento de ratas de laboratorio en el da ,4. 5as adaptaciones moleculares &aumentos en los niveles de /9Bm de preproinsulina, +DC-', !actor-' de estimulacin, )/+D-,, y +3> quinasa( tambin est$n programados en la segunda generacin de ratas =7. El patrn de crecimiento de las ratas =7 en la segunda generacin tiene paralelos con la primera generacin de ratas =7 &>.(. 5os e#perimentos de cra cruzada *an demostrado que slo las *embras =7

transmiten estas caractersticas a la progenie, lo que sugiere que la e#periencia intrauterina puede ser esencial para la transmisin. Los mecanismos potenciales de la programacin metablica 5a programacin metablica es un %proceso adaptativo% que se produce en respuesta a un estmulo dao nutricional durante un periodo vulnerable de susceptibilidad a temprana edad. 5a evidencia directa de los mecanismos responsables de la programacin metablica no est$n actualmente disponibles. 5os mecanismos potenciales *an sido discutidos por 5ucas &'(, Haterland y Garza &.(. 5os e!ectos inmediatos de un estrs nutricional sobre el desarrollo estructural con consecuencias a largo plazo se *an demostrado en ratas &:, '<(. E#perimentalmente la *iperinsulinemia inducida en ratas recin nacidas durante el perodo crtico del desarrollo del cerebro, produce alteraciones en el peso corporal, presin arterial y el metabolismo de la glucosa en adultos debido a la desorganizacin del n"cleo *ipotalamico ventromedial &',(. 5a !rmula de lec*e =7 induce respuestas en los islotes pancre$ticos y el intestino delgado como se evidencia por el aumento en los niveles plasm$ticos circulantes de insulina y G5+' en ratas neonatales =7. En el conte#to de los in!ormes sobre los e!ectos de una modi!icacin nutricional sobre el cerebro y los e!ectos de la intervencin diettica sobre los islotes y el intestino en ratas neonatales =7, es tentador sugerir que se puede producir un di$logo cruzado entre el p$ncreas, el intestino delgado y el cerebro que resulta en la aparicin y persistencia de la *iperinsulinemia en neonatos =7. 5os mecanismos epigenticos que median !enmenos como la impronta genmica tambin pueden contribuir a la programacin &>2(. 5a modi!icacin epigentica es desencadenada por cambios en el entorno y puede ocurrir en linajes celulares germinales y som$ticos durante el desarrollo &>8(. 5a alteracin de los patrones de metilacin del /DB *an demostrado que es causada por de!iciencia de protenas y $cido !lico &>:(. /lteraciones nutricionales tempranas en la vida pueden modi!icar patrones de metilacin de DB/ espec!icos de las clulas, que conducen a niveles alterados de la e#presin gnica en tejidos

espec!icos. /dem$s, debido a la alteracin de los patrones de metilacin del /DB en clulas espec!icas se transmiten a las clulas *ijas por la replicacin, las modi!icaciones iniciales son inmortalizadas. Observaciones finales El modelo de rata %cac*orro en una copa% es "nico, en que programa de manera permanente el metabolismo de una rata adulta mediante la mera modi!icacin de la composicin de la lec*e alimentada a los animales durante su periodo de lactancia. /dem$s, este tipo de programacin metablica se transmite a la siguiente generacin por la madre. Es evidente de nuestros estudios con ratas, que la naturaleza y el momento de los programas de tratamiento diettico en la aparicin de estados patolgicos en el adulto imitan a las principales en!ermedades metablicas notadas en los seres *umanos, como la obesidad y la diabetes tipo 33. 5a evidencia apunta a la *iperinsulinemia inducida por la dieta como el evento principal en la programacin metablica en la rata de =7. En un in!orme reciente 6o1dad et al. &>;( *an sealado que la epidemia de la obesidad es una amenaza para la salud p"blica en Estados @nidos &casi uno de cada cinco estadounidenses es obeso(. Debido a que no *a *abido un cambio signi!icativo en la reserva gentica en los Estados @nidos en las "ltimas dcadas &>;(, es poco probable que los genes relacionados con la obesidad est$n implicados en el aumento de la incidencia en esta en!ermedad. Tambin *a *abido un aumento del >>? en la incidencia de diabetes diagnosticada en la "ltima dcada, y esto *a sido muy correlacionado con el aumento de la incidencia de la obesidad, lo que sugiere que la obesidad es un !actor de riesgo para en!ermedades crnicas &>;(. )e est$ *aciendo evidente que los orgenes de las en!ermedades crnicas no est$n limitadas a slo los genes *eredados y o estilos de vida sedentarios. 5os resultados del modelo de rata =7 sugieren que las e#periencias nutricionales de los lactantes durante de la la vida posnatal y la inmediata introduccin tales como la de sobrealimentacin !rmula temprana

suplementos alimenticios altos en carbo*idratos (por ejemplo, cereales, !rutas, zumos, etc( pueden contribuir a la programacin metablica que conduce a la aparicin de en!ermedades de los adultos como la obesidad y la diabetes. El nuevo campo emergente de la programacin metablica o!rece una ruta adicional para e#aminar la etiologa de las en!ermedades crnicas del adulto.