,

-
CASO32 LinfomadeCelulaT
T6plcos abocdados nesta calo:

Uma mallgnldade de IInf6cltos funclonals
o linfoma de T surge quando celul::ls T maduras au suas precursoras 00 Ii
rna sofrem uroa mali gna e expaosao donal. Esses tumares pare<:elll
representar eSlagios inltrrompidos da oomlal e cxpressam moleculas
em sua superffcie qut: eSllIo nomlahnente presentes nas ctlulas T em vfuios estagios
de (Figura 32. 1). Ocasiomumente, os linfomas de T mi melizam
fun(j6cs imunes de suas correspondentes normais
As c8ulas T descnvol vem-se no timo, oode precursoras da medula 6ssea erHram em
uma rase de proliferat; ao. Quando os tim6cilos prolifernffi e matu.rrun em ce-
lulas T, elas passam por uma sene de fases di stinras (Figura 32.2. veja lambem Fi-
gura 5.3), Essas $10 marcadas por 00 srallLS dos gene s dos receplores de
ctllli as T e na expressio de protefnas dos receptores de celulas T na superffde da
celil ia T. e por nas moloclllas co-receploras CD4 e CD8.
especificas de superffciecelul ar podem scr usadas como marcado-
para os diferentes eslligios de das ctIulas T.
Quando as celulas T progeniloras dOl medula 6ssea entram pela primei ra \'tZ no ti-
mo, os genes de seus receptores Mio estao rearranjados e elas nlo possuem a maio-
ria das mol6culas de superffci e celular earacterfsticas das eelulas T madur.ts. As in-
com 0 estroma timico ativam a rapida eelulare a ex pressao da
primeira molecula de superffcie espeeffiea de eelu.las T, 0 CD2. No final deSla fase,
os tim6cito!. imaturos possucm roareadores diSlinlos da linhagem de ee lula T em
desenvo\ vimenlO, lais como u CD25, mas nao expressam ncnhum dos IreS marea-
Fred Rosen & Raif Geha
Figura 32.1 0& tumores de celulasT repre-
sentam cTeselmentos monoclonals de popu-
cetulares normals. Cada tumor distil'l
10 de calula T tern uma normal equivalen-
Ie. como visto pafll. os tumores de celulas 8, e
retom multS! das pfopriedades da celula ongi -
naria. Contudo, dilerenlcmeole das c61ulas B.
os tumores de c6Iulas r nao possuem os j"'er
mediArios do deS8fl\lolvimento das celulas T. AI
guns desses tumeres represenlam crestimento
masslvo 00 urn raro tipo PIx exemplo, a
leucemia linlobiastica aguda e derivada de urn
progenitor 1i1l16ide. Urn tUJTlO( roladorlado de ceo
!uta T IOi lamoem inclufdo. Os timomas sao den
vados do celulas eslromais IImica!:> ou ce!ulas
epitelials, Algumas caracterislicas dos marea
dores de superlicie calular para cada estagiO
sao moslradas. Por exemplo, 0 C[)10
(antfoeno da leucemia linfoblastica aguda ou
CALLA) e an1plamente usaoo como marcador
para a leucemia agvda. Observe
Que a leucemia linfocilica cronica cia celula T
(e tl) expressa COS, ao passo Que os demaJs
tumores de celulas T meocionados expressam
CD4. A Ip- ucemia <:Ie celula T do adulto c causa
da pelo retrovirus Hn.V- I .
......
........-
-
00fTIiJT1 Ie-AlL
008-
........
-

""""',.,.,
l.eucerIia de T
do...,
.....- LaucemIa lmoclbca
Cf6nica {CUI
Unfotnu de cMuIa T
Progenitol"
""''''
Celula estromal
00 celula epnelial
Tim6ciio
COl O
C019
CD20
Citoqueratinas
COl
C03ITCR
CD40100
CDS
Timo
Perileria
dores de superfici e celular que defioem uma eelula T madura, a saber 0 complel>o
do de celula T (deleclado como CD3). CD4 ou CD8. Devido aust.ncia do
CD4 e CD8, tai s celulas sao chamadas lim6citos duplo-negali vos (CD4'CDR: "),
Algumas celulas duplo-oega,ivas 20% de todas as.celulas duplo-ne
gntivas do limo) expressam que cod ifi cam 0 Taro receptor yO. Essas celulas
representam uma linhagem separada de dcsenvolvimento da linhagem de tim6citos
CD4CDS. Uma segunda dupl o-negaliva expressa 0 receptor pre-T: es-
sas ctHulas maturam em tim6citos dup\o-positiv(lS Uma ver. que a ca-
deia (J. do receptor de celula T e cel ul as em rapida proliferai\ao
foritatn a protefna RAG-2 e a degradam, Consequentementc, nao ha mais rcarranjo
genico,
Pequenos lim6ci tos duplo-negativos expressam somenl e bauos oiveis de lccep'O-
res de celulas T, e a maioria (mais de 95%) esta desti nada a mo rrer. Es!.as cci ul as
expressam receplores que oao as moleculas do MHC pr6prias e falham
dUfallle a posili v3 no timo. As celulas duplo-posilivas que reconhecem as
moleculas do proprio MHC maluram para cxpressar altos niveis de receptores de
celu las T e subseqiientemellie deixam de expressar uma ou ouu-a das duas mol6cu-
las co-receptoras, tomando .. se tim6citos de positividade unica CD4 au CD8. Os Ii -
mochas tambcm sofrem sele<tao negati va durante 0 estagia duplo-positivo. Aqueles
que sobrevivem a esta dupla maturam em celulas T de positividade dnica
que sao rapidamente exportadas do limo parajuntarem-se ao repert6rio de celu las
T (vej a Figuras 32,2e 5.3),
Este casn mostra uma com urn tumor monocl onal maligno de celulas T ima-
rums dopto-positivas com aoormal.
'....,
,""",,"'"

-.,.
medular
Medula
C*IIaepitetial


ESIUdode Casos em Irnunologia
Figura 32.2 as IIm6cllOS panampor diver-
50S "tagloadedeaenvolvimonto,os quais
poclem Hf distlnguldos pel. presen-ra ou
audncl. de certas protefnal de superticle
calular. As Cf!lulas mal s precoces QUe entram
no tlmo sao os lim6cilOS duplo-negativos que
1'111.0 po$suem 0 receptor de celula T (CD3) 10) os
co-receplores CD4 eCOS.Quando astas celu-
las prolileram e malUfam em tim6cilos duple>-
positives, porlaOOres do C03 e tanto deC04
como CDS, elas movem.$$ para 0 inleriOr do
cortex tfmico. Por lim, a modula cootem somer"\-
Ie celulas T de posltlvidade unice, as quais
event\Jalmenle deixam 0 limo e entram na clrcu-
lat;il. o.
ocaso de Elizabeth Bennet: aconseqiiencla do
crescimento descontrolado de um clone de celula T
produtor de citocina
Elizabeth Bennet era uma saudavel menina de 8 anos quando oom&9Qu a sen"
lir dares no peilo, IOSse e faUa de ar. Ap6s Ires meses com esses siniomas,
seus pais procuraram 0 medico dafamilia.
Ao exame fisico, Elizabeth estava magra (pesando 28 Kg) e com 129 em deal-
tura. Ela apresentava uma saliencia a esquerda no t6rax, nenhum som ao res-
pirar no pulmAo esquerdo e ruidos leves no pulmAo direito. Os linlonodos cervi-
cais, axilares e inguinal esquerdo estavam levemente aumenlados. 0 figado e
o eslavam aumenlados e suas bordas locallzavam-se a 5 em abaixo da
margem cOSlal.
A radiografia de t6rax reveiQu um hemil6rax esquerdo completamente opaco e
um desvio mediastinal para a direila. A tomografia axial computadorizada (CAT)
mostrou um tumor s61ido preenchendo 0 hemlt6rax: esquerdo. 0 fluido pleural
coletado do pulmao esquerdo continha abundantes eosinofilos e poucos linfo-
eilos, mas nenhuma relula maligna. Uma biopsia dotumor mostrcu que 98%
dascelulas tumorais eXPfessavam CD3, CD4 e COS, sogerindo que 0 lumor em
derivado de uma populafOao de timocitos duplo-PQSitivos CD4 ' COS'.
Na epoca da interna9B.O no hospital inlantil, a contagem deieue6citos de Eliza-
beth era 11 .400 celulas/ml (Ievemente elevada comparada com 0 normal), com
67% de eosln6fiios, 31 % de noulr6filos, 7% de Ilnf6citos e 5% do mon6cilos. Um
aspirado do medula 6ssea revelou uma medula hipereelular com aumenlo de
precursores deaosin6fi1os. Nonhuma celula maligna ioiobscrvada nos eslrega-
de sangue perilerico ou medula 6ssoa.
Oevido a eosinolilia sangQinea e da modula 6ssoa. os niveis seri cos de IgG k>-
ram quantificados e eram de > 10.000 Ullml. NAo havia hisloria pessoal ou fa-
miliar de alergica. Uma batoria de 24 testes culaneos de hlparsensibili-
[J Fred Rosen & Rail Geha
dade para alergenos Inalaveis lei negativa, bem como repelidos exames de fe-
zes para parasitas e avos. A IgE era de origem policlonal. A do
IgG era 1.388 mgJdl (normal: 5661.1 (0) , a de IgA era 123 mg/dl (normal: 57
414) e a de 19M era 64 mgIdl (normal: 120274).
Oito semanas ap6s 0 tralamento com drogas cilotoxicas, nao havia evid6ncia
cllnlca au radiol6gica de tumor. A IgE serlea neste periodo era 767 Ul/ml. Os nl
veis sericos de IgG, IgA e IgM permaneciam inalterados. Cinco meses depols.
ainda naO havia evidencla de doel193 e os nlvels sericos de IgE neste perfodo
erarn de 200 Ul/ml.
Dois meses rnais tarde, loi observado um peQueno aumenlO no lado esquerdo
do mediastina na radiografia de torax. SubseqOenlemenle, em urn perioda de
Irlls meses, a massa mediastinal esquerda tomou-se claramente visivel e au
mentada, apesar da conlfnua administrac!o de drogas citot6xicas. 0 cresci
menlo do tumor lei acompanhado por urn aumenlo da IgE serica (para mats de
3.900 Ul/ml). Urn outro tralamenlo com drogas antitumor - a arabinosfdeo cflo
sina e 0 VP16 -Ioi iniciado. Esle Ioi rapidamenle seguido por urn decrescimo na
IgE SEirica de 3.900 para 746 UVml em urn periodo de oito dias.
A eosinofilia no sangue perilerico, que estava inicialments presente, desapare-
ceu ap6s 0 tratamenlo com prednisona. Entretanto, com a do lumor,
a 6OsinoWia sanguinea subiu rapidamente. Embera a contagem de neulr6filos
tenha aumenlado 2,5 vezes, os eosin6tilos aumentaram de 100 para 6.800/ml.
,
o sobrenadante de cul tura das cajulas tUfT\Ofais continha IL4 e induzia a sinle
se de IgE quando adiclonado a culturas de celulas mononucleares de sangve
periferi co normais. A sintese de IgE lof bloqueada pelo anUcorpo monoclonal
neutralizante anti-IL4. 0 mesmo sobrenadante induzia a de calu
las mononucleares de cordao umbilical em eosin61ilos ap6s semanas em
cultura. A dilerenciayao lei bloqueada pelo anticQ(po monoclonal neutralizanle
anti-IL 5.
Llnfoma de celula T
A aha taxa de divisao dos linf6citos Illaduros j untamente com a ati vidade dos mt:-
canismos de do DNA, pela da diversidadc dos
recepton:::i de ant.lgenos, fomecem a base para a maligna e para a ge-
ra<;-iio de linfomas de celula T. Mesmo tenninalmente difert; nciadas, as ceiulas T
mantem a capacidade de proiiferarem resposta ao estfmulo apropciado e, portanl0.
mantem a capacidade de neoplasia por tocla a vida. Uma vez transformadas, essas
celulas T Oll suas precursoras com desenvol vimenl0 interrompido freqilemememc
conservam 0 padriio de expressao de antigenos de superficie celular e a fun<;-iio d()s
!inf6citos n<'lo transfonnados no mesmo estAgio de dcsenvolvimenlo.
A tTamforroas: 5.o neophhica em vanos estagios de desenvol vimento das celul as T
d.3 ori gem a leucemias e li ofomas com caraCleri!>ti eas clfoicas di stiotas. As leuce
mias linfobla.sticas agudas comuns (C. . ALL ou B-ALL) sao dcri vadas de precurso-
res linf6ides prt"':(: oces que olio expressam CD3, eD4. COg ou qualquer gene do reo
ceptor de eelula T rearranj ado. A leucemia Hnfoblastica aguda de celula T (T-ALL)
eo linfoma linfoblastico podem resultar da !ransforma<;-iio de qualquer estagio de
difcrenci as: ii o de ceIulas T, incluindo os prtX: unores duplo-negativos (CD4' CDS') ,
duplo-posili vos (CD4'CD8) ou celulas T dl! positi vidade Ll nica (CD4+ ou CDS'")
madums. As neoplasias de celulas T auxiliares CD4 maduras incluem 0 liofoma de
grandes celula. ..., 0 linfornal leucemia de cclula T adulto (induzido pelo retrovfrus
HTI.,Vi) . 0 linfoma de eel.ul a T cutaneo ou sfndrome de Sezary e a leucemia de ce-
lulas A do feo6tipo maduro de positividade unica CD8 eob
servada em alguns !infornas de grandes c6Jul as.
Estudo de Casos em Imunologia [:J
Uma grande variedade de anormalidades imunol6gicas pode ser observat.l a em pa-
cienLes com linfomas e elas rctletem os cfeitos funci onais das celulas
Alguos linfornas de celulas T mamem a funrri'io: elC particular. as cel uJas dos
]infornos cutaneos de cejulas T (sfndrome de Sezary) podern apresentar atividade
auxiliar e induzlr ctlulas B normais a soher de isotipo c produzir imuno-
globulinas. Ao rontr.1rio das celulas T noonai s, os linf6citos transformados da sfn-
drome de Sezary execut ..,m suas funr;oos sem a exprt:ssao de receptores de inteleu-
cina-2 e nao necessitarn de TL-2 para prosseguir sua prolifefal;ao.
Urn OUtro cenano onde ocorre a transformar;ao de celul as T auxiliares CD4 madu-
ras com al gurna funlj-ilo imuno16gica ea doensa associada com 0 virus do linfo-
malleucentia de ctlula T (H11...V). Essa maJi gnidade tambem econhecida como leu-
cemia de celula T do adulto (ATL) e e predomlnante em algumas regi 3es do Japao.
Ela e induzida pelo retrovirus HTLV- I, e as celulas expressam os antigenos CD3 e
CD4 mas ni'lo cxpressam CD8. 0 que e consistente com 0 fe n6tipo de celula T auxi-
liar madura. Diferentemente de outras malignidades tle celulas T, esses linf6citos
trnnsformados pelo HTLV- I expressam alios oiveis de receptores de 0..2 e neces-
sitam de rL-2 para sua proJiferay30 e fUl) y30.
o linfoma desenvol vido por Elizabeth representa urn caso de transfonna9i'lo de ce-
lulas com alguma funyiio imunol6gica. 0 padrao de ant1genos de supertTcie cel ular
- CD3CD4 e em!' - faz lembrar 0 de celulas duplo- positivas que consrituem a
maior pane do timo e diSlingue eSlC linfoma da sfndrome de Sezary e das ncopla-
sias de HTLV recem-discutidas. Os ti m6citos duplo-positivos estio no processo de
sofrer seleyao com base na especificidade dos seus receprores tle celulas T antes de
maturarem em urn feo6tipo de positividatl e unica CD4' au CDS+ e serem exporta-
des para os 6rgaos imunes perifericos. Tipicamente. tais celulas nao sao encontra-
das na periferia e nao secretam citocinas ou desempenham outrn funyao imunt: efe-
lora. Estes linfomas duplo-positi vos secrelam n-4 e lL-5. pmpriedade associada a
celu las T CD4' diferenciadas para 0 fen6tipo T
H
2.
- - _. ---
Fred Rosen & Rail Geha
lilhagem
,.- w - -
(nao rlWlalijada)
gena ---+
-....
Linhagam
""" fill -
(nw
,..C02
Figura 32.3 Os eventos de rearr anJo uni-
CO em cad. celula T podem ser usado9
pera identltlcer as celulaa T tumoral a. Os
l umores 51\.0 derivados do crescimento ex
cessivo de uml unica cetule Irnnslotmada.
Assim. cada (Iluia em um lumo\" lem um pa-
drAn de rearran;o dos genes do re-
ceptor de colul a T. Esta rigura moslra a ele-
trOfOfese em Qal de fragmentos de DNA oon-
tendo a regilio constante da cadela I.l do re
ceptor de celula T. 0 DNA lei oblido cia pla-
centa (ooluna PI, um teci do no Ql)8.1os genes
do receptor de oolulas T n1\.o Icram rearranja-
dos, ou de linfOcilos de sangue p8(iferico de
dois pacientes com lumores de c6Iulas T (co-
tunas T, e T
2
) . As bandas vistas em lOdes as
collmas corr&Spondem aos genes e Cal
nio rearrnnjaOOs. Bandas adiciooais COlres-
pondentes a rearranjos especiHcos (setas)
podem ser vistas em cada amostra de tumor,
indOcando que uma grande das
c6lulas da amos\ra por1am um
niCC idt! nUco. Observe que essas sao baf'l(las
dlscretas adlclonais que podem ser vistas
nesl as amostra,s: nenhuma banda derivada
de genes rearranjados nos Unl6citos notmais
tamblim presentes no SOfO do pacient9 pode
ser vista. bem como nanhuma banda rear-
rnnjada asia presente em I>ufi-
c\eflle para sar detectada neste ensaio. Folo-
glalia: COfIesJa de T. Diss.
zem mai s IL4, aumentando a resposta imune humoral. Ademais, as celulas T H2
produzem lL-5, 11.-6, 1L-1 0 c lL- 13, que promovem a expansao das celulas B e a
s(nt.ese de imunoglobul inas.
[IJ Qual {u teste defjni1ju",
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.. '0 1"' __
01................
.......................
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de HgayAo ao DNA do receptor. 0 C(lmplexo receptor: esterOids enlra
enlAo no nlicleo e ligR-se a seqOtlncias especfticas de DNA nas re-
gi!5es promotoras des geMs responsivos aO$ 8ster6ldes. Os corticos
teroldes exercem seus ejeitos moduiando a transcriySo de uma ampla
FIgura 32.4 Mecanlsmos de a9io do ostar6tde. Os conicoSl er6ides
slio composios Hpossotuveis qua penel ram nas celulas por dilusao
al raves da membrana plasmatica e se ligam aos seus raceplores no ci-
IOSol. A ligayAo des corticosler6ides <to receptor desloca um dlmero de
urna prole ina dO choque termico. Chamada Hsp90. cxponclo a ,egiao
................. tIIpIO
varieOade De genes.
[I) Alem das celulas TH2 que outra popula(j:ito .:el ular deri vada do timo
represeota uroa fonte potencial de TL-4?
Embom os linf6citos T H2 CD4 represeotem a principaJ fontl! de ll.-4. Ielat ou-se que
OUlr3S ctlul as prodllzem esla cilocina. Em uma popula9ao uni ca de
lim6cilos portadores do antlgeno de supcrffcie celular NKI.I pade representar a
font e principal de lL-4 no in1cio da resposta imune. As celulas T NK1. l ' exprcssam
urn padrao resuito incomum de receptorcs de celul as T a:p e
respondem as celulas apresentadoras de anlfgenos da molecula CD l se-
mdhante ao MHC de dasse 1(Figura 37.. 5). Ao contdrio das celul as TH2 CD4, elas
li bt:rdm graodes qU3.0tidades de I.1.A dentrode 30 a 90 minUios depois da eSlimula-
primana. Al em dessas celuias dcrivadas do limo, e bas6filos tam-
bem produzem JL.4.
Camundongos transgcnicos que superexpressam 0 receptor de celul as T tipo NKl.1
lem uma tendeocia mareante para a proc:im;ao de ll. 4 e {gE, sugeri ndo um papel p0-
tencial para esla populacrao celular na a1ergia_ Entretanto, camundongos nos quais
gene da microglobulina-i31 foi nocau?eado, e que, portanlO, nao podem exprt:ssar
CD I e sao defici entes de ti m6cilos NK1.l , desenvolvem rcspostas de 19B e IL-4
normais aos estimulos aJergicos e parasi lanas. 15so indica que as ce1 ulas T
NJ< 1. 1 nao sao essenciais para tais respostas.
-
.._,..- AI ...... T...... _.._.." ,
..."...........
......TaM
t ..............
._..
.....
__
-
....
Estudo de Casos em l munologia
Figura 32.5 C4l ul ll5 T NK1. 1' produzem IL-4
quando est imuladu. A IL4 esecretada pre-
cooemente em algumas respostas imunes por
uma pequena subpopul3yA.o de celulas T CD4
(celulas T CD4 NK1 . I ' ) que inleragem oom as
celutas apresentadoras de anligeno portadoras
da molecula (lAo ct8ssica COl semelhaolc ao
MHC de cl ilSse I. As ee?ulas T vlrgens ativa(las
pf:llo primeiro eocool ro com 0 anUgeno slo in-
duzldas a diterenciarem'se em calulas T,.2 na
presenca de IL4. [ sse!! mecanismos toram ca
ractarlzados em camundongos. Ainda 1\10 se
sabe sa as mesmas vias IUI'ICionam no hOmem..