Antibiticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas

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La Biblioteca Cochrane Plus

2011 Nmero 1 ISSN 1745-9990
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ANTIBITICOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES INTESTINALES POR SALMONELAS

Sirinavin S, Garner P

Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 13 de noviembre de 1998

Esta revisin debera citarse como: Sirinavin S, Garner P. Antibiticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.updatesoftware.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

RESUMEN Antecedentes El tratamiento antibitico de las infecciones por salmonelas est dirigido a acortar la enfermedad y prevenir complicaciones graves. Existe tambin la preocupacin acerca de la creciente resistencia a los antibiticos. Objetivos El objetivo de esta revisin fue evaluar los efectos de los antibiticos en adultos y nios con diarrea y que tienen salmonela. Estrategia de bsqueda Realizamos bsquedas en el registro de ensayos del grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group), Trials Register, en Medline, Science Citation Index, African Index Medicus , Lilacs, Extra Med y en la lista de referencias de los artculos pertinentes. Nosotros tambin establecimos contacto con expertos en el tema. Criterios de seleccin Ensayos con asignacin al azar o cuasi-azar que comparan tratamiento antibitico con placebo o con ausencia de tratamiento antibitico para infecciones por salmonela en adultos o nios sintomticos o asintomticos. Se excluyeron las infecciones por tifoidea y paratifoidea. Recopilacin y anlisis de datos La evaluacin de la calidad de los ensayos y la extraccin de datos fue llevada a cabo de forma independiente por dos revisores. Resultados principales Se incluyen doce ensayos que involucran a 778 participantes (con al menos 258 lactantes y nios). No se encontr ninguna diferencia significativa en la duracin de la enfermedad, de la diarrea o de la fiebre entre cualquier rgimen antibitico y el placebo. La diferencia de promedios ponderados para la duracin de la enfermedad fue -0.07 das, 95% IC -0.55 a 0.40; de la diarrea -0.03 das, IC del 95% -0.53 a 0.48; de la fiebre -0.45 das, 95% IC -0.98 a 0.08. Los regmenes antibiticos produjeron ms cultivos negativos durante la primera semana de tratamiento. Las recadas fueron ms frecuentes en los que recibieron antibiticos y hubo ms casos con cultivos positivos en los grupos con antibiticos despus de tres semanas. Las reacciones adversas a los medicamentos fueron ms comunes en los grupos con antibiticos (odds ratio 1.67, IC del 95% 1.05 a 2.67). Conclusiones de los autores No parece existir ninguna evidencia de un beneficio clnico del tratamiento con antibiticos en nios y adultos bsicamente sanos con diarrea no severa por salmonela. Los antibiticos parecen aumentar los efectos adversos y tambin tienden a prolongar la deteccin de salmonela en heces. Esta revisin debera citarse como: Sirinavin S, Garner P Antibiticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

ANTECEDENTES Un amplio espectro de distintos organismos causa diarrea aguda. La salmonela no tifoidal parece ser una causa importante en algunos pases en vas de desarrollo resultando en epidemias. Las mayores tasas de incidencia se dan en nios menores de 5 aos, en particular aquellos menores de un ao, e individuos mayores de 70 aos (Gmez 1998). En Tailandia el 80% de los casos clasificados como diarrea por salmonela se dan en nios menores de 2 aos (Sirinavin 1988). Este organismo es tambin una causa comn de intoxicacin alimentaria en nios mayores y adultos. La diarrea por salmonela puede causar: diarrea crnica, alteraciones de lquidos y electrlitos, malnutricin, enterocolitis necrotizante en nios pequeos e infecciones sistmicas y localizadas (Gmez HF 1988). Esto resulta algunas veces en infecciones metastsicas como meningitis, osteomielitis, artritis sptica y menos frecuentemente otras infecciones localizadas como aortitis, endocarditis, pielonefritis y neumona (Gmez 1998). La meningitis causada por salmonela es particularmente importante dado que puede tambin causar daos en el sistema nervioso central a largo plazo. La incidencia de la bacteremia depende del estado del husped y del serotipo de la salmonela, y la tasa vara entre estudios y participantes. La bacteremia que complica la enteritis causada por salmonela en casos de SIDA ha sido reportada hasta niveles del 78% (Sperber 1987). Todas estas condiciones son serias y suponen una amenaza vital y pueden ocurrir sin episodios diarricos conocidos aunque el tracto gastrointestinal es la ruta ms probable por la que se adquiere el organismo. Es ms probable que estas complicaciones se den en nios pequeos y pacientes inmunocomprometidos y de avanzada edad, y las tasas de mortalidad son mayores en estos grupos. Un estudio en 172 nios con infecciones extraintestinales causadas por salmonela en Tailandia (Sirinavin 1998) revel que las tasas totales de mortalidad eran del 9%; 17% (IC 95% 10, 26) en pacientes inmunocomprometidos, 3% (IC 95% 0, 12) en nios pequeos. Por estas razones se recomienda a menudo un tratamiento agresivo con antibiticos de la diarrea causada por salmonela. Los portadores de salmonela son aquellos que la eliminan en las deposiciones, sin diarrea. Se dividen en grupos: Infeccin asintomtica aguda, portadores convalecientes o transitorios y portadores crnicos o persistentes o permanentes. Un estudios en nios mexicanos

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mostr que el 74% de las infecciones por salmonela no tifoidales eran asintomticas (Cravioto 1990).Los portadores transitorios son aquellos que an despus de la infeccin o diarrea continan eliminando la salmonela en las heces durante menos de un ao, normalmente no ms de tres meses. Portadores crnicos o persistentes son aquellos que eliminan salmonela en las heces durante ms de un ao. La incidencia de portadores crnicos de salmonela no tifoidal es menor del 1% (Buchwald 1984). Pacientes con esquistosomiasis pueden prolongar la fase portadora, dado que la salmonela puede invadir y multiplicarse dentro de los esquistosomas donde se protege de la accin de los antibiticos. Anormalidades estructurales en los sistemas biliar y urinario pueden ser la causa de una erradicacin no exitosa de los organismos intestinales ya que los organismos pueden estar protegidos en las partes obstruidas (Miller 1995, Gmez 1998). No son infrecuentes los portadores asintomticos de la infeccin por salmonela no tifoidal y los portadores tras los episodios de diarrea. Se piensa que esto podra resultar en sepsis no predecible por salmonela en nios pequeos y huspedes inmunocomprometidos, incluyendo pacientes de SIDA. Puede ser una fuente de epidemias de diarrea causada por salmonela, especialmente cuando ocurre en manipuladores de alimentos pblicos o guarderas. Su importancia en trminos de infeccin cruzada depende mucho de las circunstancias, por ejemplo, en pases desarrollados, los adultos portadores sanos no son, probablemente, un riesgo mientras que aquellos portadores con incontinencia fecal, como nios pequeos o ancianos, pueden ser factores fundamentales en la expansin de la enfermedad. La presencia de salmonela en las heces puede llevar a un diagnstico equivocado de diarrea causada por otros agentes como virus, Campylobacter o diarrea causada por otras toxinas. La salmonela es una causa importante de infecciones oportunistas en pacientes con VIH/SIDA. Es una causa comn de morbilidad severa en estos pacientes. La erradicacin de la colonizacin intestinal por salmonela y la prevencin de la invasin extraintestinal son problemas que deben ser tenidos en cuenta. Medidas de tratamiento Durante las fases tempranas de la enfermedad normalmente se recomiendan antibiticos (Farthing 1996) y su uso es generalizado (alrededor de un 80-90% de los casos confirmados por cultivo en Tailandia). Se considera que los antibiticos, administrados rutinariamente, acortaran la duracin de la diarrea y prevendrn las complicaciones serias asociadas con la infeccin. Sin embargo, hay dudas acerca de la efectividad de los antibiticos en los casos de diarrea aparentemente causada por salmonela y en aquellos casos confirmados por cultivo. Particularmente no est claro si la administracin rutinaria de antibiticos disminuir la duracin de la diarrea o si prevendr la invasin e infeccin extraintestinal. Hay reportes en los que se observa que la administracin de antibiticos prolonga la excrecin de la salmonela (Wistrom 1995). Es bien sabido que la administracin de antibiticos en cualquier situacin causa una presin selectiva que resulta en un aumento de la resistencia a antibiticos. Los antibiticos administrados para el tratamiento de la diarrea causada por salmonela pueden inducir resistencia en otros organismos intestinales, especialmente en reas con salmonelosis de carcter endmico. Aunque puede que las quinolonas no causen problemas de resistencia tan fcilmente como otros medicamentos, est establecido que el Campylobacter puede adquirir resistencia durante el tratamiento con quinolonas mediante una mutacin puntual (Wistrom 1995). Se han dado casos en algunos lugares de bacterias resistentes a la ciprofloxacina, entre las que se incluye la salmonela (Wistrom 1995). En algunos casos se recetan antibiticos presuntamente a todos los pacientes con diarrea infecciosa clnicamente diagnosticada, mientras que an se estn esperando los resultados del cultivo. Los estudios en estas circunstancias sern un buen indicador de la eficacia de los medicamentos contra el organismo, pero no sern directamente comparables con los ensayos de tratamiento presuntivo dado a que los pacientes, escenarios y la coordinacin temporal del tratamiento sern diferentes. Adems, algunos pacientes son portadores de salmonela y asintomticos. Esto se puede dar despus de un episodio sintomtico diarrico tratado o no. Pacientes asintomticos pueden ser identificados mediante cultivos fecales de seguimiento, por ejemplo en los controles de manipuladores de alimentos o durante investigaciones de epidemias de diarrea. Estas personas continan excretando el organismo infectivo en sus deposiciones. Esto puede resultar en la infeccin de otras personas. Los portadores son fuentes importantes de contagio ambiental y persona a persona. El tratamiento con antibiticos puede empeorar la situacin si realmente prolonga la fase portadora y si induce la aparicin de cepas resistentes. El papel que juegan los antibiticos en la erradicacin de la fase portadora no ha sido completamente estudiado (Asperilla 1990, Wistrom 1995). Algunos pacientes pueden ser portadores asintomticos de salmonela mientras que su diarrea es causada por otra infeccin, como un virus, Campylobacter o E. coli patgena. No siempre es posible asegurar que una diarrea con cultivos positivos de salmonela en las heces signifique que sta sea la causante de los sntomas. Durante la evaluacin de la efectividad de la terapia con antibiticos en pacientes con salmonela en las heces, una asignacin al azar ayudar a dilucidar si las medidas de tratamiento presuntivo son realmente efectivas. Sin embargo los estudios no demostrarn necesariamente si es la salmonela la causante de la enfermedad o si simplemente est asociada con otro agente infeccioso que est realmente causando la diarrea. La informacin acerca de la eficacia de las medidas mencionadas anteriormente puede ser aparente en los ensayos de cualquier agente antibitico, aunque las sensibilidades de los organismos actuales pueden variar en tiempo y lugar. Medicamentos utilizados Las salmonelas son patgenos intracelulares facultativos que pueden habitar dentro de los fagocitos (macrfagos y neutrfilos) del husped. Para conseguir una erradicacin efectiva de las salmonelas, se deben utilizar medicamentos antibacterianos que tengan tambin actividad intracelular. Tres grupos de antibiticos farmacoquinticamente diferentes se han empleado para tratar la diarrea por salmonela y los portadores del organismo: El primer grupo usado son los frmacos no absorbibles como la neomicina y colistina. Ms tarde, se emplearon frmacos absorbibles. Estos antibiticos son agentes de amplio espectro como la ampicilina, amoxicilina, cloramfenicol, tetraciclina y cotrimazol, que no tienen actividad intracelular sustancial. Nuevos frmacos que son absorbibles, con actividad intracelular potente, como los compuestos de 5-fluoroquinolona (norfloxacina, ofloxacina, fleroxacina, ciprofloxacina). Se dice que stos son ms efectivos dado su modo de accin biolgica. La fluoroquinolona ha sido empleada recientemente pero la evidencia de su efectividad clnica y bacteriolgica permanece limitada. El costo de estos frmacos varia considerablemente, es entonces importante identificar la opcin de tratamiento ms econmica y efectiva, particularmente en pases en vas de desarrollo donde los recursos son enormemente limitados y difcilmente accesibles por los servicios y pacientes. La salmonela no tifoidal, excluye la S. typhi, S. paratyphi o S. paratyphi A, S. schottumulleri o S. paratyphi B, y S. hirchfeldii o S. paratyphi C las cuales causan fiebre tifoidea o paratifoidea. El manejo de ests ser tratado en una revisin aparte.

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OBJETIVOS Evaluar los efectos de un rgimen rutinario de antibiticos en pacientes con diarrea y salmonela cultivada en heces en relacin con la duracin de la diarrea, otros sntomas gastrointestinales, fiebre, complicaciones sistmicas, positividad de los cultivos en el seguimiento, emergencia de bacterias resistentes y efectos no deseables de la terapia. Evaluar los efectos de los antibiticos en participantes con salmonela cultivada en heces pero sin sntomas. Las siguientes hiptesis sern evaluadas o exploradas, dependiendo de los datos disponibles: Los antibiticos son efectivos en un subgrupo de pacientes con presentacin clnica severa de la enfermedad (diarrea severa y fiebre). Los antibiticos son efectivos en participantes inmunocomprometidos (infeccin por VIH o terapia inmunosupresora), nios pequeos, o ancianos (> 60 aos).

CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Fueron incluidos todos los ensayos aleatorios o pseudoaleatorios (asignacin alterna) placebo (o ausencia de tratamiento) controlados. Tipos de participantes Prvulos, nios y adultos con: Diarrea, y con salmonela en el cultivo. Infeccin asintomtica por salmonela (portadores de salmonela). Las infecciones por Salmonella typhi, la cual causa fiebre tifoidea; y S. paratyphi (previamente S. paratyphiA), S. schottmulleri, S. hirschfeldii las cuales causan fiebre paratifoidea, no se incluyeron. Tipos de intervencin Cualquier antibitico oral frente a placebo o ausencia de tratamiento Comparaciones entre antibiticos, siempre y cuando exista evidencia de que los antibiticos son efectivos contra el organismo. Tipos de medidas de resultado Los estudios sern incluidos en tablas de comparacin si hay un resultado reportado en trminos de por lo menos uno de los siguientes: Resultados clnicos Duracin de la enfermedad Duracin de la diarrea Presencia de diarrea en los das 2-4*, y 5-7 Duracin de la fiebre Presencia de fiebre en los das 2-4 Infeccin extraintestinal seria (bacteremia, meningitis, osteomielitis, artritis sptica, neumona)* El tratamiento es considerado valioso si reduce la duracin de la enfermedad por lo menos 24 horas. Resultados Bacteriolgicos Prevalencia de cultivo positivo de salmonela en heces en los primeros 4 das, das cinco a siete, semanas 1 a 3, semanas 3 a 6, y 6 semanas en adelante. *indica resultados primarios

ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Ver: estrategia de bsqueda Cochrane Infectious Diseases Group Ver: Estrategia de bsqueda del grupo colaborador de revisin (Collaborative Review group search strategy). Se buscaron ensayos relevantes (publicados, impresos o en proceso de impresin) en el registro de ensayos de Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group). Los trminos de bsqueda empleados fueron diarrhoea/diarrea. Detalles completos de los mtodos CIDG y de la bsqueda manual de revistas estn publicados en la Biblioteca Cochrane ( Cochrane Library) en la seccin de los Grupos Colaboradores de Revisin. El revisor busc en el Registro Cochrane de Estudios Controlados ( The Cochrane Controlled Trials Register) publicado en la Bibilioteca Cochrane (Cochrane Library) (1998, nmero 3). Esta es una compilacin de alrededor de 160.000 ensayos publicados, identificados por bsqueda manual por varios individuos dentro de la Colaboracin Cochrane. Detalles completos de las fuentes y mtodos empleados estn publicados en la Biblioteca Cochrane. Las siguientes bases de datos fueron tambin consultadas: MEDLINE 1980-1998; Indice de Citaciones en Ciencia (Science Citation Index) 1981-1998, empleando la estrategia de bsqueda definida por la Colaboracin Cochrane y detallada en el apndice 5c del Manual Cochrane (Cochrane Handbook). Index Medicus Africano (African Index Medicus); LILACS. Los trminos de bsqueda especficos empleados fueron: Explode "DIARREA"/all subheadings Explode "SALMONELLA" (not SALMONELLA TYPHI or SALMONELLA PARATYPHI) Fechas de las ltimas bsquedas: Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Trials Register):

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Septiembre 1998 CCTR: Septiembre 1998 MEDLINE: Septiembre 1998 Indice de Citaciones en Ciencia (Science Citation Index): Agosto 1998 Index Medicus Africano (African Index Medicus): 27 agosto de 1997 LILACS: Mayo 1998 (Edicin 31 CD-ROM) Las organizaciones e individuos que trabajan en el campo fueron contactadas. Estos incluyen personal de la Organizacin Mundial de la Salud y los Centro para el Control de Enfermedades (Centers for Disease Control), Atlanta. Referees externos fueron consultados para revisar si la estrategia de bsqueda fue completa, y para identificar ensayos no publicados, en proceso de realizacin o planeados. El revisor tambin revis las referencias de todos los ensayos identificados por los mtodos mencionados.

MTODOS DE LA REVISIN El revisor aplic los criterios de inclusin a todos los ensayos potenciales. Cuando haba alguna duda, una segunda persona fue consultada. El primer revisor y otra persona extrajeron los datos independientemente empleando un formato estndar y cualquier desacuerdo fue resuelto por discusin. La calidad del enmascaramiento de la asignacin fue asesorada empleando los mtodos estndar del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) (Ver detalles del grupo editorial). Adems de los datos descriptivos bsicos de cada uno de los estudios incluidos, los siguientes datos preespecificados fueron extrados de cada estudio: Participantes: edad, enfermedades subyacentes, criterios diagnsticos empleados , ya sea si los participantes representaban casos espordicos o si eran parte de un brote; duracin y severidad de la enfermedad. Intervenciones: descripcin de cada uno de los regmenes de tratamiento comparados. Nmero de participantes en cada grupo: nmero en asignacin al azar, nmero de excluidos y evaluables. Resultados: enfermedad, fiebre, diarrea, excrecin de salmonela. Comentarios: sensibilidad al frmaco en estudio en la poblacin estudiada. Extraccin de datos en algunas situaciones problemticas: Cuando la desviacin estndar no estaba disponible fue estimada a partir del rango dividido entre 4, o de la ES. Presencia de salmonela en heces: cuando existi ms de un resultado del mismo estudio en una categora de resultados se utiliz aquella con el mayor nmero de cultivos combinados positivos entre grupos. Cuando stos eran iguales se eligi aquel con el nmero mayor de pruebas. Los ensayos que comparaban tratamiento con placebo basados en los resultados de los cultivos fueron evaluados. Los pacientes fueron divididos en subgrupos de acuerdo a si eran asintomticos o sintomticos. Intentamos realizar anlisis por subgrupos por riesgo en: a) Bajo riesgo: nios adultos; b) Alto riesgo: neonatos y lactantes; c) Alto riego: pacientes inmunocomprometidos (pacientes HIV positivos o en quimioterapia). El anlisis primario fue realizado por intencin de tratar (intention-to-treat analysis), con pacientes incluidos en estudios que seguan algunos de los regmenes mencionados previamente. Se intent agrupar los frmacos en las 3 clases (No absorbibles, absorbibles, absorbibles con actividad intracelular potente), compararlas frente al placebo inicialmente y luego compararlas entre ellas teniendo en cuenta que hubiera evidencia de que eran ms efectivas que el placebo. Si los efectos eran altamente variables para un tipo de antibitico (Algunos estudios mostraban resultados positivos, otros no, con heterogeneidad estadsticamente significativa) se realiz un anlisis adicional por subgrupos por compuesto antibitico individual. Un anlisis secundario de los estudios en tratamiento presuntivo evalu los efectos en el subgrupo de pacientes con cultivos positivos para salmonela. Los resultados de este subgrupo fueron interpretados con precaucin. El tamao de este subgrupo fue calculado como un porcentaje del total de pacientes incluidos en el estudio.

DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS 12 estudios cumplieron con los criterios de inclusin. 10 potenciales estudios fueron excluidos debido a que no eran ensayos con asignacin al azar o a que los datos de resultados requeridos no pudieron ser extrados (ver tabla de estudios excluidos). 11 estudios fueron publicados entre 1972-1996 y uno en 1954. 6 estudios incluyeron adolescentes y adultos (n=352), 5 en nios mayores de 6 semanas y nios (n=258). Un estudio incluy todas las edades (n=168 0-2 y 64, 3-11 y 44, >11 y 60). Un estudio (Un resumen ampliado) no especific las edades. Casi todos los estudios excluyeron pacientes embarazadas y pacientes con enfermedades subyacentes, tratamiento antibitico previo, enfermedad severa e historia de alergia al frmaco en estudio. Un estudio incluy nios con malnutricin (DGO 1974). 13 estudios fueron casos espordicos. 2 estudios tenan que ver con epidemias de diarrea por salmonela: uno en una base militar (GC 1990), y otro en personal hospitalario (MAN 1991). Todos los estudios incluyeron pacientes sintomticos, pero slo 3 incluyeron tambin pacientes asintomticos (GC 1990, MAN 1991, TP 1996). Hubo 62 participantes asintomticos en estos 3 estudios, de un total de 855 participantes (7.2%). Los autores agruparon los pacientes sintomticos y asintomticos para anlisis bacteriolgicos, dado que no haba datos disponibles para el anlisis por subgrupos en los estudios. La duracin de la diarrea previo a la inclusin en el estudio vari. En 11 estudios, la historia era corta (<7 das). Dos estudios tenan duracin muy variable de la diarrea: un rango de 1 a 34 das (JDN 1980), y 5 a 18 das (GC 1990).

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Los estudios fueron de diversas partes del mundo: Europa y Escandinavia (6), Norte Amrica (4), Australia (1). Hubo 2 estudios multicntricos internacionales, uno entre pases de Sudamrica e Italia y el otro entre pases en Asia, Sudamrica e Italia. Hubo un estudio de Colombia y el otro de Egipto. Serotipos de Salmonela fueron reportados en 7 estudios. 2 brotes fueron causados por S. typhimurium (GC 1990), y S. java (MAN 1991). Cerca de 90% de los casos fueron causados por S. enteritidis en dos estudios (CS 1993, TP 1996), y por S. typhimurium en uno (WBM 1991). En dos estudios en lactantes y nios (MK 1973, JDN 1980), S. typhimurium fue la causa en 31% y en 53% de los pacientes. Previo a los resultados del cultivo, en 7 estudios, se realiz asignacin al azar de los pacientes con diarrea ( CS 1993, DGO 1974, JW 1992, KCH 1972, MK 1973, SB 1994, TB 1993). Posteriormente los resultados fueron estratificados segn los resultados del cultivo en 6 de estos estudios. Los participantes positivos para salmonela fueron el 3 a 16% en 6 estudios, pero 39 y 46% en dos estudios realizados en lactantes y nios (DGO 1974, MK 1973). EN dos estudios , los pacientes con cultivos negativos fueron excluidos del anlisis (CS 1993, MK 1973). En los 6 estudios restantes se realiz asignacin al azar una vez que los resultados del cultivo haban sido obtenidos (ASID 1970, GC 1990, JDN 1980, MAN 1991, TP 1996, WBM 1954). En tres estudios (ASID 1970, JDN 1980, WBM 1954) se realiz cultivo en los pacientes con diarrea y el tratamiento slo se inici una vez recibido el resultado. Luego, los participantes fueron asignados al azar a diferentes grupos, si se encontraba que eran positivos para salmonela. En otros tres estudios (GC 1990, MAN 1991, TP 1996), los participantes con cultivos positivos para salmonela en heces, con o sin diarrea, fueron asignados al azar a los diferentes grupos. 10 estudios incluyeron comparacin con placebo, y tres compararon con la no administracin de tratamiento (GC 1990, MK 1973, WBM 1954). Un estudio report una pocas cepas de salmonela resistentes a la ampicilina que era el frmaco de estudio (DGO 1974), mientras que otras eran todas susceptibles antes del inicio del tratamiento. 8 frmacos diferentes fueron investigadas, incluyendo: norfloxacina (6), clotrimazole (5), ampicilina (4), ciprofloxacina (2), neomicina (1), cloramfenicol (1), amoxicilina (1), y fleroxacina (1). Varios esquemas de dosificacin fueron empleados. La duracin del tratamiento vari de 1 a 14 das. 2 estudios incluyeron tratamientos de dosis nica (norfloxacina, fleroxacina), pero los dems emplearon dosis mltiples. La mayora de regmenes de tratamiento eran por 5 das (8 regmenes). 3 regmenes fueron de 10 a 14 das (cloramfenicol, norfloxacina, ciprofloxacina), todos los dems fueron de 7 das o menos. El perodo de seguimiento vari entre 6 meses y 5 das. En 6 estudios el seguimiento fue de menos de 14 das. El seguimiento fue de 5 a 8 semanas en 3 estudios, 3 meses en 3 estudios, y 6 meses en dos estudios. Sin embargo. En el seguimiento realizado por mayores perodos de tiempo el nmero de pacientes disminuy considerablemente. Las tcnicas de deteccin bacteriana variaron entre estudios. No se especificaron en 6 estudios (ASID 1970, HLD 1987, JW 1992, MLJ 1989, TB 1993, TP 1996). En otros estudios, se emplearon medios de cultivo comunes para el aislamiento de bacilos entricos y Salmonela-Shiguela incluyendo el medio MacConkey, agar Salmonela-Shiguela, agar xilosa-lisina-deoxicolato, agar eosina-azul de metileno y agar verde brillante. La mayora de estudios no informaron el lapso de tiempo transcurrido entre la recoleccin del espcimen de materia fecal o extendido rectal y la inoculacin en el medio de cultivo.

CALIDAD METODOLGICA La calidad de la asignacin al azar vari considerablemente. Slo 2 estudios (JDN 1980, KCH 1972) reportaron enmascaramiento de la asignacin; 11 estudios fueron descritos como aleatorios pero no se dieron detalles de los procedimientos de asignacin de los pacientes; 2 estudios emplearon asignacin alterna (KHC 1972, GC 1990). Los ensayos variaron en cuanto al momento en que realizaron la asignacin al azar de los participantes. Ningn estudio report si los anlisis se hicieron por "intencin de tratar".

RESULTADOS Resultados clnicos Slo 5 estudios reportaron cualquiera de los desenlaces clnicos que eran extrables para realizar el metanlisis (CS 1993, MK 1973, WBM 1954, JDN 1980, TP 1996). Ningn estudio report complicaciones serias asociadas con las infeccin como septicemia o alguna otra infeccin extraintestinal. Sin embargo, pacientes con otras enfermedades y neonatos (los cuales tenan alto riego de presentar complicaciones serias), y aquellos con enfermedades serias, fueron excluidos y la mayora de estudios fueron pequeos, siendo del ms grande de 75 pacientes. En 2 estudios (CS 1993, MK 1973) que contaron 101 participantes, se incluyeron pacientes que tenan diarrea por menos de 24 horas. La duracin de la enfermedad antes de la aleatorizacin fue mayor en otros 3 estudios: 1 a 34 das (JDN 1980), 4 a 36 das (TP 1996) y 2 a 5 das (WBM 1954). 4 estudios evaluaron la duracin de la enfermedad. En 3 estudios, la duracin media fue de 1.7-3.7 das, sin diferencias entre los grupos. EN un estudio en nios menores de aos (WBM 1954), la enfermedad fue mucho ms prolongada, pero no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (14.9 das (n=25) en el grupo que recibi cloramfenicol, y 13.5 das (n=26) en el grupo control) 4 estudios evaluaron la duracin de la diarrea. En las comparaciones de antibiticos con placebo no hubo direccin del efecto, y el metanlisis de un total de 196 pacientes no mostr ningn efecto. 2 estudios compararon clotrimazol con placebo en un total de 68 pacientes, y un estudio compar ciprofloxacina con placebo en un total de 39 pacientes, sin evidencia de ningn efecto. Dos estudios en lactantes y nios pequeos (JDN 1980, WBM 1954) mostraron duracin larga de la diarrea con promedios de cerca de 7-8 y 13-15 das. 2 estudios evaluaron el efecto de los antibiticos en la duracin de la fiebre (CS 1993, MK 1973), 101 pacientes en total. No se demostr efecto en ninguno de los estudios. Las proporciones de pacientes con diarrea en los das 2-4 (n=46), y en los das 5-7 (n=140) tras el inicio del tratamiento fueron reportadas por uno y dos estudios respectivamente. Las diferencias entre los grupos de comparacin no alcanzan ningn nivel de significacin estadstica. Hubo 2 muertes en un estudio de tratamiento con ampicilina comparado con placebo (DGO 1974), en 110 lactantes y nios con malnutricin y diarrea por salmonela en Colombia en 1974. No se present informacin detallada acerca de estos dos casos. Las proporciones de fallo clnico al final de la terapia fueron reportadas en 6 estudios, y el metanlisis no mostr efecto de los antibiticos aunque existi una tendencia hacia un mejor resultado en el grupo control (antibitico 43/231, placebo 40/172, OR 0.60, IC 95%

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0.35-1.05). La recidiva clnica tambin ocurri en un estudio en 6/30 pacientes tratados con ampicilina o amoxicilina mientras que no ocurri en el grupo placebo (JDN 1980). Resultados Bacteriolgicos Los cultivos de salmonela fueron realizados en los estudios tras perodos variables de inicio del tratamiento. Muchos estudios excluyeron del seguimiento a pacientes que empezaban a presentar cultivos negativos (basados en dos o tres cultivos consecutivamente negativos), de manera que no detectaron pacientes con recidivas. En los das 2 a 4 tras el inicio del tratamiento hubo menos pacientes positivos para salmonela en el grupo tratado con antibiticos (grupo de antibiticos: 37/143; control; 76/119; OR 0.14, IC95% 0.08 - 0.25). Los estudios incluyen 3 que emplearon una 5-fluoroquinolona, uno cloramfenicol y uno ampicilina. En los das 5 a 7, el metanlisis tambin mostr menos pacientes salmonela-positivos en el grupo tratados con antibiticos (grupo de antibiticos 60/216; control 101/185; OR 0.30, IC95% 0.20-0.45). El efecto tambin fue detectado en el estudio que evalu la neomicina, un agente no absorbible. En los das 8 a 21, el patrn fue an menos claro. Dos estudios que emplearon regmenes con quinolonas (TP 1996, MAN 1991) demostraron todava una tendencia hacia el menor nmero de pacientes salmonela-positivos en el grupo tratado con antibiticos. El patrn de administracin de antibiticos en estos grupos fue 10 y 14 das, mientras en los otros 6 fue de 1 a 7 das. En los das 22-42, el metanlisis mostr que haba significativamente ms pacientes con cultivos positivos en el grupo tratado con antibiticos que en el grupo placebo (antibiticos 62/174, placebo 50/157, OR 1.67, IC95% 1.02-2.75). Cinco estudios realizaron seguimiento por 6 semanas o ms. Hubo tambin significativamente ms participantes con cultivos positivos en el grupo tratado con antibiticos que en el grupo placebo (antibiticos 12/114, placebo 2/101, OR 3.82, IC95% 1.31-11.14). Este fue tambin el caso en las comparaciones entre antibiticos del tipo 5-fluoroquinolonas y el placebo (quinolonas 11/86, control 3/89, OR 3.73, IC95%1.23-11.34). Los nmeros fueron muy pequeos para derivar informacin a partir de las comparaciones entre clotrimazol o ampicilina, amoxicilina y placebo. Cinco estudios investigaron los patrones de resistencia en los casos de presencia persistente de salmonela en las heces y no encontraron cepas resistentes a los frmacos empleados. Un estudio report el desarrollo de salmonela resistente a clotrimazol tras el tratamiento con clotrimazol o ciprofloxacina (CS 1993). Ocho estudios reportaron tasas de relapsos bacteriolgicos los cuales representaban los nmeros de casos con cultivos positivos tras 3 cultivos negativos. El metanlisis mostr que los relapsos fueron ms frecuentes en el grupo que recibi antibiticos que en el grupo placebo (OR 4.84, IC95% 2.91-8.05). Reacciones adversas a los medicamentos (RAM) Se reportaron reacciones clnicas adversas a medicamentos en 13 estudios. Algunos estudios reportaron RAM como eventos generales en todos los pacientes con diarrea asignados al azar a grupos de comparacin. En el metanlisis, hay una mayor proporcin de efectos adversos del tratamiento en el grupo de antibiticos frente al grupo control (antibiticos 55/1040, control 25/823, OR 1.67, IC95% 1.05-2.67). Brotes cutneos por cndida ocurrieron tras el tratamiento con ampicilina en 4 lactantes y nios. Las reacciones adversas en el grupo que recibi clotrimazol incluyeron: edema palpebral 1, brote cutneo 3, y nuseas con dolor epigstrico 1. Las reacciones adversas en los participantes tratados con norfloxacina incluyeron: urticaria 2, exacerbacin de eczema crnico 1, cefalea severa y nuseas 2. Los 4 tuvieron que descontinuar el tratamiento. 5 participantes tratados con ciprofloxacina presentaron incremento en la diarrea al inicio del tratamiento. En 2 estudios (JW 1992, TB 1993), la proporcin de participantes con reacciones adversas (5-7%) no mostr diferencias significativas entre la norfloxacina y la fleroxacina comparadas con placebo. Los sntomas incluyeron cefalea, mareos o dolor epigstrico.

DISCUSIN Varios estudios, que parecen haber sido estudios controlados, no fueron estudios con asignacin al azar o no proporcionaron datos tiles para esta revisin sistemtica (ver referencias excluidas). En otros estudios, los resultados fueron pobremente presentados: las medias se reportaron sin los valores de desviacin estndar, algunos slo presentaron medianas, o los datos eran presentados en forma grfica sin figuras. Contactamos a los autores en busca de datos adicionales, pero este problema resalta la necesidad de que los investigadores reporten los datos de manera completa. Efectos clnicos 2 estudios en adultos, excluidos de esta revisin, sugeran que los antibiticos acortaban la duracin de la diarrea (Pichler 1987, Mattila 1993). Debido a que estos estudios no proporcionaban datos estadsticos suficientes (no desviacin estndar o rango), no pudieron ser incluidos en nuestra revisin. La evaluacin de los estudios incluidos no proporcion evidencia para apoyar esta hiptesis. La terapia con antibiticos no tuvo efectos significativos en el curso clnico de la gastroenteritis por salmonela. Este hallazgo ocurri de manera consistente en el tratamiento con antibiticos absorbibles o no absorbibles o antibiticos con actividad intracelular potente. Los estudios en esta revisin se realizaron en su mayora en pacientes normales con diarrea leve a moderada. El impacto potencial de los antibiticos en la enfermedad diarreica severa causada por salmonela no puede ser evaluado, as como tampoco su papel potencial en huspedes inmunocomprometidos (personas con SIDA o condiciones que causan compromiso del sistema inmune). Uno de los riesgos potenciales de la salmonelosis intestinal en nios pequeos es la infeccin extraintestinal. Ningn estudio con placebo tuvo el tamao suficiente para evaluar este resultado. Ninguno de los 3 estudios incluy pruebas de bacteremia en lactantes y todos los estudios excluyeron los nios con sepsis. Es por lo tanto difcil saber si los antibiticos tienen algn impacto en el riesgo de infecciones extraintestinales en esta poblacin. No hubo ningn estudio sobre los efectos de las 5-fluoroquinolonas en lactantes y nios pequeos. Efectos bacteriolgicos El hallazgo de cultivos negativos tempranos en el grupo tratado con antibiticos podra ser el resultado de una verdadera erradicacin, o de efectos de supresin del antibitico presente en las heces sobre los especmenes de cultivo. Esto podra ser cierto para muchos estudios que incluyeron cultivos en la primera semana. De hecho, se ha encontrado ciprofloxacina en muestras fecales por varias semanas tras una sola dosis de sta (Murray 1989). Es interesante que los dos estudios con administracin de antibiticos por ms tiempo (10 y 14 das) mostraron un aparente efecto positivo de los antibiticos a los das 8-21, mientras que los regmenes cortos (<7 das) no mostraron esto.

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Esta revisin demostr que los excretores de salmonela por largo tiempo se encuentran ms frecuentemente en los grupos tratados con antibiticos que en los que no recibieron antibiticos. Este hallazgo fue tambin demostrado en comparaciones de 5-fluoroquinolonas con placebo. estudios excluidos, de los que no se pudieron extraer los datos para el metanlisis, tambin mostraron excrecin prolongada en el grupo de antibiticos. (Fanzen 1973, Dixon 1965, Clementi 1975). En estos 3 estudios no se evaluaron respuestas clnicas. Personas con salmonela en las heces pueden transmitir el organismo a otros. La mayora de antibiticos hacen que haya cultivos negativos durante el tratamiento y por un cierto perodo de tiempo tras finalizado ste. Su papel en la prevencin de la transmisin no se ha establecido. Parece haber reaccin entre la duracin del tratamiento antibitico y la duracin del efecto bacteriolgico positivo. Para erradicar el estado de portador de S. typhi es necesaria una duracin de la terapia de 21-28 das o ms (Asperilla 1990). Este podra ser tambin el caso para la salmonelosis intestinal no tifoidea. En esta revisin no fue posible la evaluacin del papel de los antibiticos en los portadores de salmonela no tifoidal debido a que no haba anlisis por subgrupos en los reportes. El desarrollo de salmonela resistente a antibiticos fue raramente detectado tras el tratamiento, pero ocurri en la terapia con Co-trimoxazol. En otros estudios de tratamiento de diarrea se ha informado resistencia de especies de Campylobacter a la ciprofloxacina, con mutaciones puntuales, durante el tratamiento, (Wistrom 1995). En ciertas poblaciones, especialmente en pases en desarrollo, existen bacterias intestinales resistentes a la ciprofloxacina. Es bien sabido que la presin selectiva por antibiticos no puede ser prevenida cuando cualquier antibitico es empleado. La respuesta al tratamiento puede variar con la edad, estados de compromiso del sistema inmune, duracin de la diarrea antes de iniciar el tratamiento, severidad de la enfermedad, duracin de la terapia antibitica. No hubo suficientes datos para evaluar los efectos de estos factores. Sin embargo, parece que la terapia antibitica de 1-14 das no mostr beneficio clnico en pacientes normales con infeccin intestinal por salmonela no complicada. Las altas tasas de erradicacin reportadas en un estudio del tratamiento de la enteritis con norfloxacina (Dupont 1987) pueden ser debidas al hecho de que la evaluacin bacteriolgica se hizo cerca al inicio del tratamiento (2-9 das). Otros reportes de perodos de seguimiento ms prolongados tras el tratamiento con norfloxacina, o ciprofloxacina, han mostrado altas tasas de relapso bacteriolgico o ningn efecto en las tasas de eliminacin de salmonela (GC 1990, MAN 1991). Slo los estudios que incluyen recoleccin de cultivos bacterianos por varias semanas tras la finalizacin del tratamiento parecen ser vlidos para la evaluacin de la cura bacteriolgica.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica La terapia con antibiticos no tiene efecto clnico positivo en el tratamiento de la diarrea por salmonela en nios y adultos sanos con diarrea no severa. Reacciones adversas a medicamentos, aunque mnimas, ocurren con el tratamiento antibitico. La administracin de antibiticos, por lo tanto, no debe ser recomendada rutinariamente para esta enfermedad en nios y adultos. Para los pacientes con algn desorden inmunosupresivo subyacente, los datos disponibles son insuficientes para guiar su manejo: esto sugiere que los antibiticos no estn indicados fuera del contexto de ensayos placebo controlados, con asignacin al azar. La terapia antibitica tiene un efecto aparente en los cultivos de materia fecal slo en etapas tempranas, pero el impacto clnico y el impacto pblico no han sido demostrados. Los regmenes de antibiticos de 1-14 das no disminuyen las tasas de salmonela intestinal tras 2-3 semanas sino que prolongan su excrecin. Durante el tratamiento pueden surgir organismos resistentes a los antibiticos y ocurrir presin selectiva especialmente con el uso frecuente. Los antibiticos no son tiles para la erradicacin de la salmonela intestinal y no deben ser recomendados. Implicaciones para la investigacin Los efectos de la terapia antibitica en la infeccin intestinal por salmonela en el grupo de alto riesgo para invasin extraintestinal (lactantes, ancianos, pacientes inmunocomprometidos), y diarrea severa no pueden ser determinados por esta revisin; esta informacin debe ser obtenida por futuros ensayos placebo controlados con asignacin al azar. Son necesarias medidas efectivas para erradicar los portadores de salmonela no tifoidal. Es importante entender los efectos patognicos de la infeccin por salmonela no tifoidal, y en que circunstancias causa sntomas el organismo.

AGRADECIMIENTOS A Philipa Middleton por su ayuda en las bsquedas.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS

TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants ASID 1970 (Nm) Randomised, double-blinded placebo-control trial. Salmonella culture media: not reported. United Kingdom Age: 0 to > 65 y 239 patients with diagnosis of non-invasive salmonellosis, admitted to various infectious diseases units in Britain. Only 168 were available for complete analysis. Duration of diarrhoea was not reported.

Interventions 5 days: Neomycin 50 mg/kg/day (n=78) vs. Placebo (lactose) (n=90) Outcomes Notes Quality Study Duration of follow up: 8 weeks Bacteriologic cure after the end of treatment was 15.5% in neomycin group, and 16.7% in placebo group. Bacteriologic outcomes for meta-analysis were extracted from graphs. B CS 1993 (Cp,Co)

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Methods Participants

Randomised double-blinded placebo controlled trials. Salmonella culture media: MAC-SS. Barcelona, Spain Age: >14 - 50 y Diarrhoea <48 h and T >= 37.5oC. Diarrhoea 156, salmonella 65. S.enteritidis 61, S.typhimurium 4,

Interventions 5-day: Ciprofloxacin 500 mg po bid (n=23) vs. Co-trimoxazole 160 mg TMP/800 mg SMX po bid (n=26) vs. Placebo po bid (n=16). Outcomes Duration of follow up: 3 months Cessation of illness: first day that the patient experienced neither abdominal pain, vomiting, fever, or discharges or had only well-formed stools. Cessation of diarrhoea: the first day of well-formed stools. Bacteriologic cure: 3 consecutive negative cultures All salmonella isolates before treatment were susceptible to ciprofloxacin and cotrimoxazole. In 2 patients treated with cotrimoxazole, salmonella isolated in the post-treatment cultures were resistant to this drug. In ciprofloxacin group, one had post-treatment cotrimoxazole-and-ampicillinresistant salmonella. B DGO 1974 (Ap) Randomised double-blinded placebo controlled trial. Diarrhoea study and subgroup analysis for salmonellosis. Salmonella culture media: MAC, SS, and tetrathionate broth. Colombia. Age: >6 wk (96% <5 y). 70-80% had 2nd or 3rd degree malnutrition. No other underlying diseases. Admitted to the hospital. Diarrhoea before treatment <=1 to >=7 days. Diarrhoea 262, salmonella 110.

Notes

Quality Study Methods

Participants

Interventions 5 day: Ampicillin 100 mg/kg/day po qid (n=31) vs. Ampicillin 100 mg/kg/day IM q 6 h (n=26) vs Placebo (n=53). Outcomes Notes Quality Study Methods Participants Data not included in meta-analysis (lack of SD or range) were: mean of days from starting treatment with oral ampicillin vs placebo: diarrhoea 5.6 vs 4.7; fever 1.2 vs 0.7; mean of days until 1st negative culture 1.7 vs. 1.7. Parenteral ampicillin may eradicate salmonella better than oral ampicillin in early stage . Number of patients excreting Salm. >5 days: oral 5/8, parenteral 0/8. But days until culture negative are not significantly different ( mean 1.7 vs. 1.8) B GC 1990 (Nr) A prospective controlled study, alternate assignment by dates of birth, non-blinded. Salmonella culture media: Rappaport broth (Merck), XLD (Merck). Sweden 2-week epidemic of Salmonella diarrhoea at a military base in Vaxjo, Sweden (Dec 1988) Age: 79% 19-21 y (mean 24y), M:F 48 : 4 Diarrhoea: yes 49, no 3; Mild-severe diarrhoea. Onset before treatment: 5-18 (median 10) days. S.typhimurium phage type 15

Interventions 7-days: Norfloxacin 400 mg bid (n=23) vs. No treatment (n=29) Outcomes Notes Quality Study Methods Duration of follow up: 3 months Bacteriologic cure: 3 consecutive negative cultures Two in norfloxacin group discontinued treatment due to side effects: headache & nausea 1, deterioration of chronic eczema 1. C JDN 1980 (Ap,Ax) Randomised, prospective, double-blind controlled trial Salmonella culture media: EMB, XLD, tergitol-7 agar, and tetrathionate-combined enrichment medium for subculture onto brilliant green agar. Dallas, Texas, USA. Age: 6 wk - 8 y. Acute diarrhoea and salmonella isolated from their rectal swab. Exclude patients with extraintestinal infection, high fever, clinically suggestive for bacteremia, another focus of infection, allergy to penicillin. No hospitalisation. Mild-moderate diarrhoea. Duration of illness before treatment: 1-34 (mean 11) days. S.typhimurium 14, S.heidelberg 2, S.agona 2, paratyyphi B 1,others 26.

Participants

Interventions 5 days: Ampicillin 100 mg/kg/day po qid vs (n=15) vs. Amoxycillin 100 mg/kg/day po qid (n=15) vs. Placebo po qid (n=15) Outcomes Duration of follow up: 6 months Bacteriological endpoint: 2 consecutively negative cultures Duration of diarrhoea: until the day of the first formed stool without mucus. All isolates were sensitive to ampicillin and amoxycillin.

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Notes Quality Study Methods

Three in ampicillin group had candida rash. A JW 1992 (Nr) Muticentered, randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. (Swedish Study Group) Diarrhea study. Subgroup analysis for salmonellosis. Salmonella culture media: not reported. Sweden. Age:12-87 y (mean 37.5). Diarrhoea <=5 days, fever, vomiting or abdominal cramp Duration of illness before treatment 2.8 days. Diarrhoea 598, salmonella 82 (16%).

Participants

Interventions 5 days: Norfloxacin 400 mg po bid (n=45) vs. Placebo (n=37) Outcomes Duration of follow up 90 days. Bacteriologic cure - 3 consecutive negative cultures. Clinical cure:<=1 loose stools/24 hrs without additional symptoms; clinical improvement: 2 loose stools/24 hrs without additional symptoms, or 1 loose stools /24 hrs with additional symptoms. Clinical response on day 5 of treatment for norfloxacin vs. placebo: cured 18/45 (40%) vs 8//37 (22%), improved 8/45 (18%) vs 5/37 (13%), failed 14/45 (31%) vs 20/37 (54%). (P 0.03, Wicoxon two-sample test) Duration of illness, norfloxacin vs. cotrimoxazole: median 5 vs 7 days (P>0.2), mean 6.4 vs. 6.5.

Notes Quality Study Methods B KCH 1972 (Ap) Double-blind placebo controlled trial, alternate allocation with coded drugs. Diarrhoea study and subgroup analysis for salmonellosis. Salmonella culture media: EMB and SS agar; tetrathionate broth containing brilliant green and iodine and onto brilliant green agar. Dallas, Texas. USA. Infant (> 3 m) and children with acute diarrhoea, at the outpatient clinic of a children hospital. No hospitalsed cases. Diarrhoea 373, salmonella 16. Duration of diarrhoea < 7 days in 80% of cases.

Participants

Interventions 5 days: Ampicillin 100 mg/kg/day po qid (n=8) vs Placebo po qid (n=8) Outcomes Notes Quality Study Methods Participants Duration of follow up 2 weeks. All salmonella strains are susceptible to ampicillin. Four patients had co-infection with shigella, therefore clinical outcome was not extracted. A MAN 1991 (Cp) Randomised, placebo-controlled, double-blind trial Salmonella culture media: EMB and XLD agar. Rhode Island, USA A food-poisoning outbreak among health care workers Age: 25-35 y (mean, SD 29.5, 3.25), M:F 8:7 Diarrhoea: yes 4, no 11. Mild-severe diarrhoea. Duration of diarrhoea before treatment: 9 days. S. java.

Interventions 14-day: Ciprofloxacin 750 mg po bid (n=8) vs Placebo po bid (n=7) Outcomes Notes Quality Study Methods Participants Duration of follow up: 35 days Bacteriologic cure: 3 consecutive negative culture, 24 hr apart In ciprofloxacin group, 5 had mild increase in diarrhea at the beginning of treatment, 2 nausea, 1 vomiting B MK 1973 (Ap,Co) Randomised unblinded controlled trial. Salmonella culture media: tetrathionate broth and onto MAC agar. Canada (Montreal Children's Hospital) Age : 10 m-15 y Diarrhoea and fever >=3 d and/or mucus and blood in stools. Duration of diarrhoea, mean (range) 4.3 (2-14) days. Only those with salmonella in stools were evaluated. S.typhimurium 19 (53%), blockley 5, newport 5, others 7

Interventions 7-days: Co-trimoxazole (high dose) 20 mg TMP/100mg SMX / kg/day po qid (n=14) vs. Ampicillin 100 mg/kg/day po qid (n=10) vs. No treatment (n=12) Outcomes Notes Quality Bacteriologic follow up: 6 months Duration of illness: until first day free from fever, vomiting, diarrhoea, abdominal cramps, anorexia, and malaise. Outcomes were presented in mean and range, therefore SD was calculated from range divided by 4. C

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Study Methods

TB 1993 (Fx) Mut-centered randomised, double-blinded,controlled trial. (Thailand, Indonesia, Ivory coast, Mexico, Indonesia, Israel, Italy). Diarrhoea study and subgroup analysis for salmonellosis. Salmonella culture media not reported. Age:18-65 y without underlying diseases. Diarrhoea < 7 days (mostly 1 day). Exclude those with fever >39oC Diarrhoea 332, salmonella 46 (13.8%)

Participants

Interventions 1 day: Fleroxacin 400 mg once (n=16) vs. 3 days: Fleroxacin 400 mg od (n=16) vs. Placebo (n=14) Outcomes Notes Quality Study Methods Participants B TP 1996 (Nr) Randomised double-blinded, placebo-controlled study. Salmonella culture media: not reported. Finland Age : 18-60 y. Duration of illness: mean 13.5, range 4-36 days Not hospitalised. Mild to moderate diarrhoea. All had positive culture for Salm. 44 had diarrhoea, 48 did not. S.enteritidis 48; S.typhimurium 2; others 41 Duration of follow up: 5 days Bacteriologic endpoint: negative stool culture x 2 (day 3 & day 5)

Interventions 10 days: Norfloxacin 400 mg bid (n=47) vs Placebo (n=45) Outcomes Duration of follow up: 6 months. All salmonella isolates were susceptible to norfloxacin. Duration from onset of symptoms to bacteriologic elimination for norfloxacin vs. placebo (median (range)): 20 (9-188) vs. 31.5 (10-270) Bacteriologic cure: 3 successive negative cultures. Duration of illness was extracted by calculation of data in the Table and text. One in norfloxacin group had nausea and discontinued the drug. A WBM 1954 (Ch) Randomised controlled trial. Controls received no treatment. Salmonella culture media: 'difco' SS agar and tetrathionate broth Australia Infants < 2 y (1-21 m, mean 7.76 m) without systemic infection. M:F 29:22. All infants had diarrhoea and were hospitalised, with or without intravenous fluid therapy. S.typhimurium 48/51(94%).

Notes Quality Study Methods Participants

Interventions 10 days: Chloramphenicol 120 mg/kg/day, per oral 3-4/day (n=25) vs. No specific treatment (n=26). Outcomes Notes Quality Clinical cure: tolerating a full-strength feed and had normal stool for age, no other abnormal features. Penicillin was given to some cases of untreated group because of respiratory infection. Many outcomes were available in relation to duration of hospitalisation, which was not available in the report. B

Antibiotics: Ap = ampicillin, Ax = amoxycillin, Ch = chloramphenicol, Co = cotrimoxazole or trimethoprim and sulfamethoxazole combination, Cp = ciprofloxacin, Fx = Fleroxacin, Nm = neomycin, Nr = norfloxacin Salmonella culture media: EMB = eosin-methylene-blue agar, MAC = MacConkey agar, SS = Salmonella-Shigella agar, XLD agar = xylose-lysine-deoxycholate agar

Excluded studies Study Aserkoff B 1969 Reason for exclusion Not a clinical trial. It is a cohort study comparing any antibiotic treatment (ampicillin, chloramphenicol, tetracycline, and others) with no treatment, in a food-borne outbreak of S.typhimurium infection. (U.S.A.) Not a randomised, controlled trial. It is a three-phase trial which included 102 patients with acute salmonella enterocolitis or asymptomatic carriers. Treatment allocation is not reported. In the first phase, the compared treatment regimens were A. any antibiotics (ampicillin, chloramphenicol or tetracycline, or combination of these, n=6) and B. asymptomatic patients receiving no treatment (n=22). The second phase included:C. an antibiotic followed by cotrimoxazole (n=12) and D. cotrimoxazole (n=15). Duration of treatment was not reported. The choice of therapy depended on whether the case was discovered by a practicing physician or by the health unit. It was found that the mean (range) duration of carrier state were: A. 160 (72-381), B. 52.4 (15-114), C. 56.8 (6-156), D. 54.3 (7-170). (Alta, Canada)

Clementi KJ 1975

Dixon JMS Not a clinical trial. 1965 A historical controlled study in UK comparing effect of any antibiotic treatment in a food-born outbreak in school by S. typhimurium in 1964 (n=67) with a previous result on no treatment in another school outbreak (n=64) by the same salmonella serotype in 1954. Treatments were given by 14 general practitioners on their individual judgement. Antibiotics used were: neomycin, streptomycin, ampicillin, tetracycline, and chloramphenicol. They were in different regimens, and some patients received 2-3 courses of treatment. However, it was found in complete follow-up groups that the treated group

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Study

Reason for exclusion excreted salmonella for a longer period than the untreated group: week 4 - 90% and 55%, week 6 - 58% and 12%, week 10 - 28% and 3%, week 12 - 13% and 2%. (Suffolk and Wales, United Kingdom)

Dryden MS No extractable outcome information 1996 A randomised controlled trial in severe acute community-acquired gastroenteritis, comparing ciprofloxacin 500 mg bid x 5 days with a placebo. There were 27 patients with salmonella diarrhoea.The outcome assessment combined patients with salmonella and shigella diarrhoea together, which made it impossible to extract data on salmonellosis. (Hamshire, United Kingdom) Franzen C 1976 Not a randomised, controlled trial. It is a trial comparing cotrimoxazole (dosage and duration are not available) and no treatment in 48 patients with Salmonella enteritidis outbreak in a school in Gothenburg. Methodology information is not adequately available for evaluation. Outcomes of trial were reported comparing cotrimoxazole (n=19) versus no treatment (n=29) as: mean days of diarrhoea 7.7 and 7.2; mean days of fever 6.3 and 6.9; numbers of patients still excreting S.enteritidis after 6 weeks 11/19 (58%) and 12/29 (41%), after 10 weeks 4/19 (21%) and 3/29 (10%) respectively. (Gothenburg, Germany) No extractable data for meta-analysis. No clinical outcome data for salmonellosis. Bacteriologic outcome was presented but not clearly defined. It is a randomised, double-blinded study, comparing ciprofloxacin (500 mg) bid x5 days with cotrimoxazole 160mg/800 mg bid x 5 days or placebo for adults with diarrhoea, 13 had salmonella. Stool cultures were performed on day 3,6,14 from start of treatment. Definition of bacteriologic response (cured, failed, or relapse) was not presented. It assumed that bacteriologic cured = negative on day 3,6,14, failed = positive cultures on day 3,6,14, and relapsed = one negative followed by one positive. A table presented numbers with bacteriologic cure / failure or relapse for ciprofloxacin : cotrimoxazole : placebo were 2/0 : 1/3 : 1/6. (Chicago, Illinois, United States of America) No extractable outcome data for meta-analysis. This is a randomised double-blind placebo-controlled study to evaluate clinical efficacy of norfloxacin for treatment of traveler's diarrhoea in 106 Finnish tourists to Morocco. There were 23 patients with symptomatic S.enteritica intestinal infection, 10 treated with norfloxacin (400 mg Lexinor bid) and 13 with placebo for 3 days. Clinical outcomes were available as mean values without SD, range, nor 95%CI. The mean days of outcomes of treatment with norfloxacin versus placebo are: diarrhoea 1.8 and 5.0, P<0.01); fever (0.8 and 1.1, P>0.05). The statistical analysis is probably Mann-Whitney U-test (presented in methodology section but not available in the Table). Duration of diarrhoea was defined as the time to the last passage of unformed stool. Duration of diarrhoea in cases of treatment failure was the time from the beginning of study substance to cessation of diarrhoea after institution of therapy with the nonstudy medication (norfloxacin). (Helsinki, Finland) No extractable information for meta-analysis. A double-blind randomised controlled trial in patients with bacterial diarrhoea. Patients were included if they had more than 3 watery stools per day, and the duration of diarrhoea was less than 14 days. There were 37 patients with salmonella diarrhoea. The compared regimens are: ciprofloxacin 500mg bid for 5 days (n=16) versus placebo (n=21). The clinical outcome was presented as mean durations of diarrhoea without SD, range, or 95%CI; which were: ciprofloxin 1.9 days (n=16), and placebo 3.4 days (n=21), p <0.01 Student t-test). Bacteriologic relapse rate in ciprofloxacin group was 4/16 (25%) at 1-3 weeks after treatment. There was no information for bacteriologic outcome in the placebo group with salmonellosis. Definition of diarrhoeal cure was 3 watery stools per day or less. This was different from most other studies where endpoint was usually 0-1 loose stool per day. (Vienna, Austria) Outcome data was not clearly presented, and too few cases (n=4). A randomized controlled, single-blind study in children (2-54 months) with acute invasive dairrhoea in Mexico. Randomization performed in 125 children with acute diarrhoea, 4 patients had salmonella as single pathogen and 3 had salmonella and one other pathogen. Treatment comparison included 5 days of furazolidone 7.5mg/kg/day, cotrimoxazole 8 mg/ 40 mg/kg/day, and no treatment. Totals of bacteriologic outcome of children with salmonella is not clear (all cases with salmonella or only those with salmonella as single pathogen), and the sample size is very small. (Mexico) Not a clinical trial. It is a cohort study which included 113 patients with S.typhimurium intestinal infection occurring in a hospital outbreak (student nurses, dietary workers, and in-patients) in Halifax, Nova Scotia, Canada. The study included (group A) ampicillin treated group (n=43) as a historical control, and pararell comparison in 70 participants (33 asymptomatic) between groups treated with (group B) cotrimoxazole 80mg/400 mg tid for 7 days (n=41), and (group C) no treatment (n=29). Percentages of positive stool cultures of group A:B:C were: week 1- 72: 66: 90 ; week 2- 46: 30:61; week 3- 38:24:9; week 4- 26:19: 7. (Canada)

Goodman LJ 1990

Mattila L 1993

Pichler HET 1987

Rodriguez RS 1983

Smith ER 1971

REFERENCIAS
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Red Book 1997 American Academy of Pediatrics. Peter G, editor. 1997 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 4th Edition. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1997:462-468. Rodriguez 1989 Rodriguez -Noriega E, Andrade-Villanueva J, Amaya-Tapia G. Quinolones in the treatment of Salmonella carriers. Rev Infect Dis 1989;11(Suppl 5):S1179-1187. Sirinavin 1988 Sirinavin S, Jayanetra P, Lyangkul T. Predictors for extraintestinal infection in Salmonella enteritis in Thailand. Pediatr Infect Dis 1988;7:44-48. Sirinavin 1998 Siriniavin S, Jayanetra P. Prognosis of extraintestinal non-typhoidal salmonella infection in infants and children in Thailand. 1998. In press. Skirrow 1994 Skirrow MB. Oxford Textbook of Medicine [CD ROM]. Oxford: Oxford University Press, 1994. Sperber 1987 Sperber SJ, Schleupner CJ. Salmonellosis during infection with human immunodeficiency virus. Rev Infect Dis 1987;926-34. Wistrom 1995 Wistrom J, Norrby R. Fluoroquinolones and bacterial enteritis, when and for whom?. J Antimicrob Chemother 1995;36:23-39. Referencias de otras versiones de esta revisin Sirinavin 1999 Sirinavin S, Garner P. Review: Antibiotics have no effect on diarrhea and increase bacteriologic relapse in salmonella intestinal infection. Evidence-Based Medicine 1999;(January/February):14.

GRFICOS Para visualizar un grfico o una tabla, haga clic en la medida de resultado que aparece en la tabla de abajo. Para visualizar los grficos mediante el Metaview, haga clic en "Visualizar Metaview" en el encabezado del grfico.

01 Clinical outcome after starting treatment Medida de resultado 01 Duration of symptoms (days) No. of studies No. of participants Statistical method WMD [Fixed] [95% CI] 3 186 Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] Effect size Totals not selected 0.70 [0.37, 1.31] 0.60 [0.35, 1.05]

02 Presence of diarrhoea

03 Clinical failure at the end of therapy

385

02 Bacteriologic outcome: Presence of Salmonella in stool Medida de resultado 01 Any antibiotics compared with placebo No. of studies No. of participants Statistical method Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] Peto OR [95% CI] Effect size Totals not selected Totals not selected Totals not selected

02 Cotrimoxazole, ampicillin or amoxyciillin compared with placebo 03 5-fluoroquinolones compared with placebo

03 Bacteriologic outcome: Bacteriologic relapse Medida de resultado 01 Any antibiotics compared with placebo No. of studies 8 No. of participants 528 Statistical method Peto OR [95% CI] Effect size 4.84 [2.91, 8.05]

04 Adverse reaction to treatment Medida de resultado 01 Any antibiotics compared with placebo (in salmonella enteritis and other diarrhoeal illness) No. of studies 10 No. of participants 1863 Statistical method Peto OR [95% CI] Effect size 1.67 [1.05, 2.67]

CARTULA Titulo Antibiticos para el tratamiento de infecciones intestinales por salmonelas

Autor(es)

Sirinavin S, Garner P

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Contribucin de los autores Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto

El autor no facilit la informacin La informacin no est disponible La informacin no est disponible La informacin no est disponible 13 noviembre 1998 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin

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El autor no facilit la informacin

Dr Sayomporn Sirinavin Associate Professor Department of Pediatrics Faculty of Medicine, Ramathibodi Hospital, Mahidol University Rama 6 Bangkok 10400 THAILAND tel: 66 2 2011774 rassr@mahidol.ac.th fax: 66 2 2462123 CD001167 Cochrane Infectious Diseases Group HM-INFECTN

Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial

FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos Department for International Development UK European Commission (Development Directorate XII) BELGIUM Recursos internos Mahidol University THAILAND Health System Research Institute THAILAND Liverpool School of Tropical Medicine (UK) UK

Palabras clave Medical Subject Headings (MeSH) Adult; Anti-Bacterial Agents [therapeutic use]; Child; Child, Preschool; Diarrhea [drug therapy]; Gastroenteritis [drug therapy]; Gastrointestinal Diseases [drug therapy]; Infant; Salmonella Infections [drug therapy]; Salmonella paratyphi A; Salmonella typhi Mesh check words: Humans

Traduccin realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

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