MC Verdier-Lorne Laboratoire de Pharmacologie biologique Facult de Mdecine

anne 2011-2012

Devenir du mdicament = parcours effectu dans lorganisme par le mdicament, de son administration sa disparition. Comment le mdicament est:
Absorb Distribu Mtabolis = (Bio)transform Elimin
PHARMACOCINETIQUE

Mcanismes de traverse des membranes (1)

Membrane cellulaire = double couche lipidique + protines insres

Diffusion passive Diffusion facilite Transport actif Filtration Pinocytose

Bicouche lipidique

Molcule transporte

Gradient de concentration
EN IE G ER

Canal Diffusion passive

transporteur Diffusion facilite Transport actif

Mcanismes de traverse des membranes (2)

Diffusion passive
Sens du gradient de concentration
tat dquilibre de part et dautre de la barrire

Pas de dpense dnergie Non saturable Non spcifique pas de comptition, pas dinhibition

Mcanismes de traverse des membranes (3)

Dpend de
Taille (petite molcule < 500 kDa) Lipophilie (coefficient de partage p [octanol] / [eau])
log p , lipophilie

Ionisation: pKa de la molcule, pH du milieu

pH = pKa + log [ionis] / [ non ionis] (Henderson-Hasselbach)

Acide faible pH acide: non ionis Base faible pH acide: ionise

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diffusion passive

[AH]+[A-] identiques de part et dautre de la membrane

[AH]acide>[AH]basique [A-]acide<[A-]basique
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Mcanismes de traverse des membranes (5)

Diffusion facilite
Sens du gradient de [c]. Plus rapide. Avec laide dun transporteur ou dun canal Saturable
Comptition / inhibition possibles

Mcanismes de traverse des membranes (6)

Transport actif
Contre un gradient de [c] Ncessite de lnergie (ATP) Avec laide dun transporteur Saturable Comptition / Inhibition Spcifique

Compartiment 1

membrane

Compartiment 2

Molcule transporte

Bicouche lipidique

Gradient de concentration
EN ER G IE

Canal Diffusion passive

transporteur Diffusion facilite Transport actif

ABSORPTION

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Diffrentes formes galniques

www.pharmacomedicale.org

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Voies sujettes absorption

inhalation sublinguale

per os

poumon cur
v. porte

tube digestif

foie

systme cave

rectale

a o r t e
v. hmorrodale infrieure

Daprs www.pharmacomedicale.org

sous-cutane intra-musculaire transdermique

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Absorption / rsorption gastro-intestinale (1)

Cavit buccale
Pas dabsorption: temps trop court Sauf voie sub-linguale: permet un effet rapide (vascularisation) Attention aux ttt locaux: risque de passage systmique

Estomac
Milieu peu favorable Peu vascularis Faible surface pH acide 1,5 3,5 dgradations certains mdcts Vidange gastrique Favorable pour certains mdcts

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Absorption / rsorption gastro-intestinale (2)

Duodnum/Jjunum:
pH moins acide, surface plus importante Bile pour dissoudre les p.a

Intestin grle
Trs favorable Surface trs importante (villosits ++) Vascularisation ++ pH 5 8 mdcts sous forme non ionise Bile ++ solubilisation des p.a Transporteurs actifs la majorit des mdcts per os Biotransformations car nb enzymes, bactries, etc
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Absorption / rsorption gastro-intestinale (3)

Colon
Surface plus rduite Pour les formes libration retarde

Rectum
Surface et longueur plus faible. Captage par: Veines hmorrodaires infrieures + moyennes (vite foie). Veines hmorrodaires suprieures (puis foie!) Limitation partielle de leffet de premier passage hpatique Rsorption plus rapide que voie orale

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Absorption / rsorption gastro-intestinale (4)

Facteurs influenant labsorption:
Le mdicament
Dissolution (galnique) Excipients Destruction pH

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Absorption / rsorption gastro-intestinale (5)

Facteurs influenant labsorption:

Le patient

Nimmo et al. Br Med J 1973

Vidange gastrique (dlai) et motilit intestinale (prolongement) Dbit sanguin Surface dabsorption Alimentation Altration de la paroi intestinale Traitements associs Activit enzymatique des entrocytes et hpatocytes FORTE VARIABILITE INTER et INTRA-INDIVIDUELLE !

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Absorption cutane
Passage transcutan: couche corne = tape limitante! Diffusion travers les kratinocytes ou travers la masse lipidique entre kratinocytes. Dpend de - la temprature de la peau, son paisseur, son intgrit, la densit des glandes sudorales - ltat dhydratation - les excipients - la surface dapplication Action locale ou passage systmique (patch) Attention en pdiatrie: absorption cutane plus importante chez lenfant risque de passage systmique (ethanol)
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Autres voies
Administration parentrale extravasculaire IM : le muscle constitue une sorte de rservoir partir duquel le produit va diffuser dans lorganisme SC : vitesse de diffusion plus faible ralentie par la perfusion sanguine infrieure celle du muscle vitesse dpend de la vascularisation au site d injection, volume inject, liposolubilit, osmolarit... Rsorption pulmonaire Trs vascularise. Action locale ou systmique Dpend de la taille des particules, du dbit sanguin

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Notion de biodisponibilit
Paramtres qualifiant labsorption BIODISPONIBILITE (F) : fraction de la dose de principe actif administre qui parvient sous forme inchange dans la circulation gnrale.

2 phnomnes conjugus - Absorption - Effet de premier passage

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Effet de premier passage (1)

Effet de premier passage (EPP) = un mdicament absorb subit une transformation +/- importante, avant son arrive dans la circulation gnrale. Existe surtout au niveau
Hpatique ++ Intestinal (flore intestinale et quipement enzymatique) Pulmonaire

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Effet de premier passage (2)

100 % Felodipine biodisponibilit 15 % 45 %* Felodipine dose

foie

Veine porte
100 %

Lumire intestinale
Enterocyte CYP 3A4 30 % 100 % 90 %* Inhibition

intestin

45%*

hepatocyte
15%

Cyp 3A4

Jus de pamplemousse

30% 90%*

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Effet de premier passage (3)

Effet de premier passage hpatique

Le + souvent perte +/- importante dactivit. gnralement diminue la biodisponibilit = effet dfavorable Mdicaments liposolubles Saturable Variations inter-individuelles importantes Pas tjs dfavorable: prodrogues; mtabolite actif M
Actif Inactif

Actif Inactif Toxique

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Voie dadministration

Biodisponibilit

Caractristiques T max le plus court effet le plus rapide Voie la plus courante, effet variable (fonction de la rsorption digestive et de leffet de premier passage) Voie de lurgence, douloureuse, peu utilise sauf pour les formes retard Facilit dutilisation, intrt galement en pdiatrie Voie de lurgence en pdiatrie ou voie alternative Longue dure daction, pas deffet de premier passage

Intraveineuse

100 % < 100% et parfois trs faible

Orale

Intra Musculaire Sous-cutane Intra Rectale Transdermique

100% 100% < 100% 100%

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Calcul de la biodisponibilit
comparaison de laire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps obtenue par la voie dadministration considre par rapport lASC obtenue avec une administration IV.

F(%) =

dose IV ASC orale 100 dose orale ASCiv

Voie IV F =100% autre voie

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retenir sur la rsorption

Dpend
Du mdicament
forme galnique caractristiques physico-chimiques: taille, pKa, lipophilie

De la voie dadministration
Directe: F = 100 %, pas de phnomne dabsorption Indirecte: passage des barrires, effet premier passage F 100 % (pour voie orale: pH, vidange gastrique, enzymes intestinales et hpatiques)

Consquences directes sur la biodisponibilit, donc sur le lien dose-concentration-efficacit

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DISTRIBUTION

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Distribution (1)

Que se passe-t-il une fois que le mdicament circule dans le sang?

DISTRIBUTION: processus de rpartition de la substance active dans lensemble des tissus et organes

Rpercussions thrapeutiques

Transport sanguin: via les protines circulantes et les hmaties.

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Distribution (2)
Fixation aux protines plasmatiques:
Protines concernes: Albumine: la + abondante. mdcts acides Alpha-1-glycoprotine: la + petite. mdcts basiques Lipoprotines Globulines FU: fraction unbound = fraction libre (%)

La liaison mdicament (M) protine (P) est rversible. (loi daction de masse) M+P M-P
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Distribution (3)
Fixation aux protines plasmatiques caractrise par: Laffinit: importance et solidit de la liaison prot/mdct La quantit de protines disponibles
Si lquilibre change (hypoprotinmie), consquences pharmacologiques: augmentation fraction libre, donc augmentation forme active.

Pourcentage fix de 0 (paractamol) >95% (97% AVK).

Forme libre = forme pharmacologiquement active = forme mtabolise = forme limine

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Distribution (4)

Forme libre
Non saturable Active Diffusible

Forme lie
Saturable Non active Non Diffusible

En quilibre permanent avec la forme lie Mtabolisable et liminable

En quilibre permanent avec la fraction libre Non liminable

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Distribution (5)

Diffusion tissulaire :
Dpend de:
La fixation aux protines tissulaires: affinit, nb daccepteurs Les caractristiques de la molcule (pKa, ionisation, taille, lipophilie) Irrigation des organes (facilite latteinte de lorgane cible) ++ foie, cur, rein, cerveau -- os, peau, graisses

Modes de passage:
Diffusion: pour molcules liposolubles Transport passif: dans le sens du gradient Transport actif : via transporteurs, contre le gradient de conc.()
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Distribution (6)

Transporteurs jouant un rle defflux: limite la diffusion du mdicament au niveau de sa cible (P-gp) BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI : Forte affinit pour les tissus Forte proportion de forme non ionise Liposolubilit leve Bonne irrigation des tissus ou des organes concerns Absence de transporteurs defflux

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Distribution (7)

Paramtre qualifiant la distribution = VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)

= volume ncessaire pour que la concentration du mdicament soit quivalente la concentration plasmatique. Quantit de mdicament administre [mg] Concentration plasmatique [mg/L]
Si forte fixation tissulaire: faible concentration plasmatique: Vd important = Digoxine (400L) Si faible fixation tissulaire: concentration plasmatique leve. Vd faible = ibuprofene (7 L)
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Volume de distribution
1 dose mdicament = 1000 mg SI tout est dans le plasma C = 1000/3=333 mg/L [C]x = 25 mg/L, soit environ 75 mg. 75 mg dans plasma, 925 mg ailleurs (tissus) Volume plasmatique 3 Litres [C]x Quel volume est ncessaire pour diluer 1000 mg de faon obtenir 25 mg/L ?? Volume = 1000/25 = 40 L Or : volume plasma << 40 L. 40 L = volume de distribution = volume fictif puisque le volume du corps nest pas 40 L. Cest donc le volume dans lequel le mdicament devrait tre dilu pour tre la Volume organes et tissus mme concentration que dans le plasma.
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Distribution (8)

Cas particuliers: notion de barrire

Pour protger les cellules et tissus. Diffusion au niveau du SNC: barrire hmato-encphalique Barrire materno-ftale
Endothlium capillaire mince; jonctions serres dans capillaires placentaires passive. Peu limitante mais retarde la diffusion. Mdicaments utiles pour le ftus : traiter la mre pour traiter lenfant: ATB, corticodes, digoxine Mdicaments tratognes: thalidomide, lithium, antiepileptiques, anticoagulants oraux Alcool Cocaine diffusion

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Distribution (9)

Stockage dans les tissus Tetracyclines stockes dans os et dents. Chlateurs de Ca2+ altration formation des dents. Htrosides cardiotoniques et tissu cardiaque.

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A retenir sur la distribution

1) TRANSPORT SANGUIN
Liaison aux protines plasmatiques: albumine, 1glycoprotine, lipoprotine quilibre forme libre active / forme lie

2) DIFFUSION TISSULAIRE
Fixation protique Irrigation des tissus Phnomnes de barrires Phnomnes de stockage

3) VOLUME DE DISTRIBUTION (Vd)= volume fictif

reprsentant la capacit de diffusion dans les tissus (= Q / [C]plasma)
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BIOTRANSFORMATION = METABOLISME

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Biotransformation (1)

Que devient le mdicament une fois quil a agit?

Il va tre dgrad avant dtre limin.

Mdicament

enzym es conjugaison se hydroly

Mtabolite(s)

Objectif: faciliter llimination pour dtoxifier lorganisme

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Biotransformation (2)
Intrt: -Composs plus hydrophiles -limins par voie urinaire -De demi-vie souvent plus courte.

Trs lipophile

lipophile

polaire

hydrophile

Accumulation dans les graisses

Elimination urinaire
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Biotransformation (3)
Rle du foie: quipement enzymatique permettant la dtoxification.

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Biotransformation (4)

Mtabolisme de phase I: Oxydation, rduction, hydrolyse

Modifier, ajouter des groupes fonctionnels. (hydroxyl, amines, carboxyl) Groupe denzymes +++: CYTOCHROMES: action monoxygnase

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Biotransformation (5): phase I

Les cytochromes P450 (CYP)

Ds nbx tissus, surtout Foie, Intestin (RE, mitochondrie). Groupe diso-enzymes (3 familles, puis sous-familles, puis gne (ex: CYP 3A5*1)
1 mdicament: 1 ou +ieurs CYP 1 CYP: nombreux mdicaments.

Mdicaments substrats peuvent tre

Inducteurs : augmentation de lactivit du CYP : mtabolisme, dlai dapparition de leffet de qqs jours Inhibiteurs : diminue lactivit du CYP : mtabolisme, effet immdiat
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Liste des substrats, inducteurs et inhibiteurs des cytochromes P450 : Voir ce site : http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx

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Biotransformation (6): phase I

effets des inhibiteurs
Tipranavir / Ritonavir

Tacrolimus / Ritonavir

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Biotransformation (7): phase I

effet des inducteurs
Digoxine par voie orale : seule : avec rifampicine Diminution ++ de lAUC Passage par le foie induction des CYP par la rifampicine

Digoxine par voie IV : seule : avec rifampicine

AUC identique: Pas de passage par le foie pas deffet de linduction des CYP par la rifampicine

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tio a i c o s as ents! x au cam n tio di n e m Att

de s n

48

Biotransformation (8): phase II

Mtabolisme de phase II: conjugaisons

Liaison covalente entre la molcule et une molcule endogne Glucuronoconjugaison ++ Sulfoconjugaison Conjugaison au glutathion Actylation = liaison de groupements polaires molcule plus hydrophile, gnralement peu active.
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Mtabolisme du paractamol

Conjugaisons Conjugaisons du mtabolite limination CYP 2E1 et 1A2

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Biotransformation (9): facteurs de variabilit

Facteurs de variabilit:
Physio-pathologiques: ge, insuffisance hpatique Interactions mdicamenteuses: bnfice possible, risque
important (AVK et risque hmorragique)

Polymorphismes: variabilit gntique de lactivit des enzymes du mtabolisme

Isoniazide:concentrations du mtabolite en fonction du temps, chez des actyleurs lents et actyleurs rapides:

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Biotransformation (10)
Consquences du mtabolisme
Drogue Active Active Inactif Actif Mtabolite Inactif Actif Actif Toxique Exemple Paractamol ( dose thrapeutique) Cyclophosphamide, benzodiazpines Levo-DOPA isoniazide

Dure deffet prolonge 52

ELIMINATION

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Elimination (1)
Elimination = fait de plusieurs mcanismes Directe : excrtion par voie urinaire et/ou biliaire Indirecte aprs biotransformation : mtabolisme

Notion de clairance
= capacit de lorganisme purer la molcule aprs avoir atteint la circulation gnrale.

Clairance totale = somme des clairances dorgane

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Elimination (2) Elimination rnale: mme principe que pour les autres substances de lorganisme.

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Elimination (3)

Clairance rnale
.

C = concentration plasmatique

Clairance = dbit sanguin x coefficient dextraction rnale

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Elimination (4)

Mcanismes:
Filtration glomrulaire: diffusion passive.
Ultrafiltration plasmatique au travers capillaire glomrulaire Forme libre uniquement Taille des molcules < albumine Dbit glomrulaire (clairance crat)

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Elimination (5)
Scrtion tubulaire: actif via transporteur (saturation, comptition, inhibition) Fraction ionise, hydrosoluble Rabsorption tubulaire: actif au niv du tubule proximal /
passif tout au long du nephron

Dans le sens du gradient de [C]: si [C] > dans lurine

(pH urinaire / pKa: ac faible: si pH , fraction ionise )

Fraction non ionise dans lurine Molc liposoluble Excrtion urinaire = Filtration + Scrtion - Rabsorption
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Elimination (6)
Molcules hydrophiles :
Pas modifies par le foie Faible liaison aux protines plasmatiques Majeure partie disponible pour une filtration glomrulaire Fraction filtre non rabsorbe au niveau tubulaire limination rnale rapide

Substances lipophiles :
Avec ou sans transformation mtabolique Fraction rabsorbe au niveau tubulaire

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Elimination (7)

Elimination hpatique = mtabolisme + limination biliaire

Dpend de la capacit mtabolique Scrtion active Molcules de masse molc leve, et/ou liposolubles Cycle entro-hpatique

Notion de clairance hpatique

Quantit de mdicament arrivant lorgane dbit sanguin Fixation aux protines plasmatiques Clairance intrinsque: capacit du foie mtaboliser le mdicament Coefficient dextraction hpatique. enzymes

Cl = Q x E

(= dbit sanguin x coefficient dextraction)

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Elimination (8)
Cycle entro-hpatique: Un mdicament limin par voie biliaire peut tre nouveau absorb son arrive dans le duodnum, pour retourner dans la circulation gnrale F
Medicament M

Intestin

Foie
M MTB

M MTB

Bile
MTB

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Elimination (9)
Ex: ac. Mycophnolique: mtabolis en MPAG, limin par voie biliaire, se trouve hydrolys en MPA dans le duodnum, et est rabsorb
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Concentration (g/m L)

10 8 6 4 2 0 0 200 400 600

Temps (minutes)

800

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Elimination (10)

lait maternel
alcool: mme concentration que dans le sang antibiotiques

poumons
limination de nombreuses drogues inhales alcool: quilibre avec concentration sanguine

salive sueur larmes

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