WHO VSQ 97.02 Spa

PROGRAMA MUNDI AL DE VACUNAS E I MMUNI ZACI N
SUMINISTRO Y CALIDAD DE LAS VACUNAS

RED MUNDI AL DE CAPACI TACI N
Organi zaci n Mundi al de l a Sal ud
Gi nebra 1998
WHO/VSQ/97.02
ORIGINAL: INGLES
DISTR.: GENERAL
Gua de la OMS sobre los
requisitos de las prticas
adecuadas de fabricacin (PAF)
Segunda parte: Validacin
Redactado por:
Gillian Chaloner-Larsson, Ph.D, GCL Bioconsult, Ottawa
Roger Anderson, Ph.D, Director de Operaciones de Calidad, Laboratorios de
Productos Biolgicos para la Salud Pblica de Massachusetts
Anik Egan, BSc, GCL Bioconsult, Ottawa
Con la colaboracin de:
Manoel Antonio da Fonseca Costa Filho, M.Sc., Consultor en Garanta de la
Calidad, Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, Brasil
Dr. Jorge F. Gmez Herrera, Director de Garanta de la Calidad, Gerencia
General de Biolgicos y Reactivos, Secretara de Salud, Mxico
2 Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: 8egunda parle
La Red Mundial de Capacitacin fue concebida para el personal de los servicios nacionales
de control y para ciertos fabricantes de vacunas que cumplen determinados criterios para
su incorporacin. El presente documento se elabor para los participantes de la Red
Mundial de Capacitacin, especialmente los que tienen que ver con programas de estudios
y prcticas adecuadas de fabricacin.
Los programas de estudios y el material didctico para la Red Mundial de Capacitacin han
sido revisados por cuadros de expertos convocados por la OMS y formados por expertos que
tienen reputacin internacional por su capacidad en un campo determinado. Suministro y
Calidad de las Vacunas agradece en especial a las personas que examinaron el presente
documento y que formaron parte del cuadro de expertos para el examen: Dr. Ian Sykes,
Servicio de Asesoramiento Farmacutico, Haastrecht, Pases Bajos; Dr. Chung K. Lee,
Instituto Salk, Swiftwater, Pensilvania, EE.UU.; y la Sra. Carolyn Woodruff, de la Direccin
de Productos Teraputicos, Melbourne, Victoria, Australia. La Red Mundial de
Capacitacin se financia en parte con fondos donados por el Banco Mundial.
La unidad de Suministro y Calidad de las Vacunas, del Programa Mundial de Vacunas e
I nmunizacin, da las gracias a los siguientes donantes, cuyo apoyo financiero hizo posible la
produccin del presente documento: Banco Mundial, AI D, JI CA, la Fundacin Rockefeller y
los gobiernos de Australia, China, Repblica de Corea, Dinamarca, I rlanda, Japn, Noruega,
Pases ajos, Reino Unido de Gran Bretaa e I rlanda del Norte, y Suecia.
Cdigo de pedido: WHO/VSQ/97.02
I mpreso en agosto de 1998
Versin inglesa impreso en enero de 1998
Para obtener informacin relacionada con este documento pueden dirigirse a :
Programa Mundial de Vacunas e I nmunizacin
Organizacin Mundial de la Salud
Programa Mundial de Vacunas e I nmunizacin
CH-1211 Ginebra 27, Suiza
Telefax: +41 22 791 4192/93 Correo electrnico: cvi@who.ch
Este documento puede obtenerse a travs de I nternet en la siguiente direccin:
http://www.who.ch/gpv-documents
Organizacin Mundial de la Salud 1998
El presente documento no es una publicacin oficial de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
Aunque la Organizacin se reserva todos los derechos, el documento se puede resear, resumir, reproducir
o traducir libremente, en parte o en su totalidad, pero no para la venta u otro uso relacionado con fines
comerciales.
Las opi ni ones expresadas en l os documentos por autores cuyo nombre se menci ona son de l a
responsabilidad exclusiva de stos.
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ndice
Abreviaturas.......................................................................................................... v
1. I ntroduccin y finalidad de la presente gua ................................................... 1
2. Prcticas adecuadas de fabricacin (PAF)........................................................ 2
3. Validacin .......................................................................................................... 3
4. Protocolos.......................................................................................................... 4
5. Plan maestro de validacin ............................................................................... 5
6. Control de los cambios ..................................................................................... 6
7. Sistemas y equipo del establecimiento ............................................................. 7
7.1Certificacin de la instalacin (CI)................................................................. 7
7.2 Certificacin operativa (CO).......................................................................... 8
7.3 Certificacin funcional (CF)........................................................................... 8
8. Formato para el protocolo de certificacin de la instalacin .......................... 9
9. Formato para un protocolo de certificacin operativa ................................. 15
10. Formato para un protocolo de certificacin funcional ............................... 25
11. Sistemas y equipos: ejemplos de protocolos de CI , CO y CF ................... 33
11.1 Sistema: CI, CO y CF del sistema de calefaccin, ventilacin
y aire acondicionado (CVAA).......................................................................33
11.2 Equipos de gran tamao: CI, CO, y CF del autoclave.........................43
11.3 Equipo de tamao pequeo: CI y CO del medidor de pH .................... 48
11.4 Requisitos ms comunes para otros equipos/sistemas.......................... 52
12. Validacin de procesos.................................................................................. 57
13. Formulario del protocolo de validacin del proceso .................................. 59
14. Requerimientos tpicos para el contenido de validaciones de proceso ...... 67
15. Validacin de valoraciones analticas............................................................ 70
Bioensayos...............................................................................................................70
16. Formulario de un protocolo de validacin de un ensayo analtico ........... 75
17. Otros tipos de datos de validacin ............................................................... 82
17.1 Validacin concurrente................................................................................ 82
17.2 Validacin retrospectiva.............................................................................. 82
17.3 Validaciones a escala de laboratorio y a escala piloto............................ 83
Apndice 1: Documentos necesarios ................................................................. 85
Apndice 2: Lista de protocolos de validacin de tres fabricantes de vacunas 89
Apndice 3: Referencias ...................................................................................... 92
Apndice 4: Glosario........................................................................................... 96
Apndice 5: Protocolos de validacin proporcionados por un fabricante
de vacunas .................................................................................................. 103
Abreviaturas
CC: control de la calidad
FE: Farmacopea Europea
FEU: Farmacopea de los Estados Unidos
FM: frmula maestra
GC: garanta de la calidad
OC: operaciones de calidad
OMS: Organizacin Mundial de la Salud
PAF: prcticas adecuadas de fabricacin
PON: procedimientos de operacin normalizados
SI T: Seri e de I nformes Tcni cos (publ i caci n de l a Organi zaci n Mundi al
de la Salud)
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1. I ntroduccin y finalidad de
la presente gua
La presente gua se ha preparado para ayudar a los fabricantes de vacunas a preparar
y realizar los estudios de validacin exigidos por las prcticas adecuadas de fabricacin
(PAF) de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Para preparar este documento
se consultaron las publicaciones de la OMS sobre PAF, otros reglamentos y guas
sobre PAF y muchas publicaciones sobre el concepto y el proceso de la validacin
apl i cabl es a l a fabri caci n de productos farmacuti cos. Di chas referenci as se
enumeran en el apndice 3. La presente gua centra su atencin en los requisitos de
validacin fijados por la OMS.
Se examinan los tipos y la magnitud de las validaciones exigidas por las PAF, l a
preparacin de un plan maestro de validacin, formatos para la certificacin de equipos
y sistemas, protocolos para la validacin de procesos y valoraciones analticas, y
ejemplos de los requisitos caractersticos de diversos estudios de validacin. No se
abordan aqu los sistemas de validacin computarizados.
Adems de estos ejemplos, los fabricantes que han colaborado en la elaboracin de la
gua han facilitado una lista de ttulos de sus documentos de validacin y uno de ellos
ha proporcionado varios documentos de este tipo como ejemplo. Dichas listas y
ejemplos se presentan con la finalidad de ayudar a los fabricantes a elaborar la amplia
gama de documentos de validacin y la informacin sobre el funcionamiento y registro
de datos. Estos pueden ser utilizados por los fabricantes como referencia para preparar
o modificar sus propios protocolos de validacin. Tambin pueden usarse para evaluar
los servicios de CI y de CO ofrecidos por los proveedores de equipos nuevos.
La presente gua sobre validacin constituye la segunda de dos partes; la primera
parte es una gua sobre los procedimientos de operacin normalizados y frmulas
maestras.
G Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: 8egunda parle
2. Prcticas adecuadas de
fabricacin (PAF)
La OMS define las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF) como el rea de garanta
de l a cal i dad que asegura que l os productos se fabri quen en forma uni forme y
controlada, de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende
dar a los productos, y conforme a las condiciones exigidas para su comercializacin .
Las PAF abarcan todos los aspectos del proceso de fabricacin locales, almacenamiento
y transporte adecuados; personal calificado y capacitado para la produccin y el
control de la calidad; laboratorios apropiados; procedimientos e instrucciones escritas
aprobados; registros donde consten todas las etapas de los procedimientos definidos
adoptados; posibilidad de seguir un producto en todas sus etapas mediante registros
de procesado de lotes y registros de distribucin; y sistemas para el retiro de un
producto y la investigacin de quejas.
El principio rector de las PAF es que la calidad forma parte integral de la elaboracin
del producto, y no es algo que meramente se somete a prueba en el producto. Por
consi gui ente, con esto se asegura que el producto no sl o cumpl e con l as
especificaciones finales, sino que se ha hecho por los mismos procedimientos y en las
mismas condiciones cada vez que se elabora. Hay muchas formas de lograr esto: la
validacin es la parte de las PAF por la cual se logra que los sistemas, los equipos, los
procesos y los procedimientos para los ensayos del establecimiento estn bajo con-
trol y, por consiguiente, se produzca uniformemente un producto de calidad.
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3. Validacin
La validacin se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan
un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuar uniformemente
en conformidad con los resultados previstos especificados. Los estudios de validacin
son apl i cabl es a l as pruebas anal ti cas, l os equi pos, l os si stemas y servi ci os del
establecimiento (como aire, agua, vapor) y procesos (como el de fabricacin, limpieza,
esteri l i zaci n, l l enado estri l , l i ofi l i zaci n, etc.). Se har una val i daci n para el
liofilizador como equipo y otra para el proceso de liofilizacin; una para la limpieza
del material de vidrio y otra para la limpieza del establecimiento; y una para el proceso
de esterilizacin y otra para las pruebas de esterilidad. Es preciso demostrar que
cada paso del proceso de fabricacin de un medicamento se efecta segn lo previsto.
Los estudios de validacin verifican el sistema en estudio y en condiciones de prueba
extremas semejantes a las que cabra esperar durante el proceso, a fin de comprobar
que dicho sistema est bajo control. Una vez que el sistema o proceso se ha validado,
cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se hagan cambios en
el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas, o si un equipo se
sustituye o se cambia de ubicacin, habr que efectuar la revalidacin. Los equipos y
procesos de i mportanci a cr ti ca se reval i dan en forma si stemti ca a i nterval os
adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo control.
La validez de los sistemas, equipos, pruebas o procesos se puede establecer mediante
estudios prospectivos, concurrentes o retrospectivos. La validacin prospectiva se
basa en datos recopilados de conformidad con un protocolo previamente establecido.
ste es el mtodo ms controlado y el mtodo de validacin que se examina en la
presente gua.
4. Protocolos
Un protocolo es un conjunto de instrucciones por escrito cuyo alcance es mayor que
el de un procedi mi ento de operaci n normal i zado (PON ). Los PON son l as
instrucciones detalladas por escrito para efectuar procedimientos que se efectan
normal mente en el curso de cual qui era de l as acti vi dades rel aci onadas con l a
fabricacin de productos farmacuticos. Por el contrario, un protocolo describe los
detalles de un estudio integral planificado para investigar el funcionamiento uniforme
de un nuevo sistema/equipo, un nuevo procedimiento o la aceptabilidad de un nuevo
proceso antes de ejecutarl o. Los protocol os i ncl uyen antecedentes i mportantes,
explican el fundamento lgico y el objetivo del estudio, ofrecen una descripcin
completa de los procedimientos que habrn de seguirse, fijan los parmetros que
habrn de medirse, describen como se analizarn los resultados y facilitan criterios
de aceptaci n determi nados con anteri ori dad para extraer l as concl usi ones. Los
estudios de validacin, los estudios de estabilidad y los estudios clnicos son ejemplos
protocolos escritos para la industria farmacutica. Los protocolos de validacin son
importantes para asegurar que se recaben pruebas documentadas a fin de demostrar
que un equipo, un sistema, un proceso o un mtodo se desempea uniformemente en
conformidad con el nivel especificado.
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5. Plan maestro de validacin
El plan maestro de validacin es un documento que atae al establecimiento en su
totalidad y en el que se describe qu equipos, sistemas, mtodos y procedimientos
habrn de validarse y cundo lo sern. En el documento deber especificarse la forma
de presentacin necesaria para cada documento de validacin (certificacin de la
instalacin, certificacin operativa y certificacin funcional en el caso de equipos y
sistemas; validacin de procesos; validacin de valoracin analtica) e indicar qu
tipo de informacin deber reflejarse en cada documento. Algunos equipos slo
necesitan la certificacin de la instalacin y operativa, y en diversas pruebas analticas
lo nico que se necesita establecer son ciertos parmetros del funcionamiento; esto
deber explicarse en el protocolo maestro, junto con algunos principios sobre como
determinar cules cualificaciones son necesarias en cada caso, y quin decidir las
validaciones que habrn de realizarse.
El plan maestro de validacin indicar tambin por qu y cundo se efectuarn las
revalidaciones, ya sea despus de hacerse modificaciones o cambios en la ubicacin
de equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricacin, o
cambios en los mtodos de valoracin o equipos utilizados en las pruebas.
Si se pone en prctica un nuevo proceso o sistema, puede ser necesaria una certificacin
del diseo (CDi). Las pautas a seguir en casos como stos debern incluirse en el
plan maestro de validacin. Una certificacin del diseo sera necesaria al planificar
y escoger el equipo o los sistemas, para garantizar que los componentes escogidos
tendrn la capacidad adecuada para funcionar de acuerdo con la finalidad prevista y
satisfarn debidamente las necesidades de las operaciones o funciones de otro equipo
u operacin. Por ejemplo: a) un sistema de agua debe producir agua suficiente de
determinada calidad para satisfacer los requisitos del establecimiento, incluyendo
produccin, control y como fuente de vapor o para abastecer otro sistema productor
de agua de mayor calidad; b) un generador de vapor debe producir vapor suficiente
de la calidad correcta para satisfacer todas las necesidades de esterilizacin por au-
toclave y procedimientos de limpieza mediante vapor in situ (VI S) del establecimiento;
o c) el equipo escogido para una operacin particular deber tener espacio y acceso
suficientes para efectuar debidamente las operaciones de limpieza y mantenimiento.
El orden en que cada parte del establecimiento ser validada habr de especificarse
en el plan maestro de validacin. Por ejemplo, el sistema de agua se validar antes de
val i dar un equi po que uti l i ce di cho si stema. La CI , l a CO y l a CF tendrn que
realizarse en orden: el plan maestro de validacin indicar como abordar cualquier
desvi aci n de estas cual i fi caci ones, e i ndi car el i nterval o permi ti do entre cada
validacin.
6. Control de los cambios
Un estudio de certificacin/validacin est diseado para parmetros definidos y
mide resultados especficos. Cualesquiera modificaciones hechas a equipos, sistemas,
procesos o procedimientos pueden cambiar los parmetros o afectar los resultados
previstos. Por consiguiente, todo cambio que se haga despus de haber efectuado la
validacin inicial deber controlarse. El control de los cambios debe ser un proceso
formal que se cia a un procedimiento determinado con anterioridad en un documento
de garant a de l a cal i dad (por ejempl o, un PON de GC o el pl an maestro de
validacin). El procedimiento de control de los cambios incluir la planificacin y la
presentacin de una propuesta de cambio en la que se indique la justificacin de ste
y se calculen sus repercusiones sobre la funcin, la operacin y el funcionamiento.
La propuesta ser preparada por el departamento que solicite el cambio y examinada
y aprobada por los departamentos de GC, la gerencia y otros departamentos segn
corresponda. Se indicarn los efectos del cambio sobre el sistema/proceso especfico
correspondi ente, as como l as consecuenci as ms ampl i as para otros si stemas y
procesos del establecimiento. Dependiendo de la importancia del cambio, puede ser
necesaria la revalidacin del sistema/proceso o de otros sistemas. No se harn cambios
en ningn equipo, sistema, prueba o proceso aprobado y validado sin antes obtener
el examen y la aprobacin oficiales mediante el procedimiento de control de los
cambios.
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7. Sistemas y equipo del
establecimiento
Los protocolos de validacin para equipos y sistemas se dividen normalmente en tres
segmentos: certi fi caci n de l a i nstal aci n, certi fi caci n operati va y certi fi caci n
funcional, que se abrevian respectivamente CI , CO y CF. En el caso de los sistemas
y equipos, la certificacin funcional a menudo es sinnimo de validacin. Dependiendo
de la funcin y la operacin de ciertos equipos, slo se requieren CI /CO. En el caso
de equipos cuya operacin correcta es un indicador suficiente de su funcionamiento
y que se moni torean o cal i bran regul armente (por ejempl o, medi dores de pH,
i ncubadoras, centr fugas, congel adores), se efectan l as cual i fi caci ones de l a
i nstal aci n y operati va. Si stemas tal es como l os de abasteci mi ento de ai re, agua,
vapor y los equipos importantes que desempean procesos de apoyo cruciales, como
la esterilizacin (en autoclave o en horno), la despirogenacin (horno o tnel) o la
liofilizacin, requieren cualificaciones de la instalacin, operativa y funcional.
Se enumeran a continuacin las categoras tpicas de sistemas y equipos que requieren
certificacin funcional
Sistemas Equipo
Aire (CVAA) Autoclave
Aire comprimido Despirogenacin, horno o tnel
Vapor puro Liofilizador
Vapor crudo Centrfuga de flujo continuo
Agua purificada
API
Vaco central
En cada protocolo de CI , CO y CF se explica el procedimiento exacto que hay que
seguir, la informacin que debe registrarse, un conjunto de criterios de aceptacin y
una lista de los materiales, el equipo y los documentos necesarios para efectuar la
validacin.
7.1 Certificacin de la instalacin (CI)
Este documento deber escri bi rse en rel aci n con el equi po y l os si stemas de
i mportanci a cruci al en el procesado que se usen dentro del establ eci mi ento, por
ejemplo, sistema de CVAA, autoclave o medidor de pH. En el protocolo de CI se
consi gnar toda l a i nformaci n de i denti fi caci n, l a ubi caci n, l os requi si tos de
servicios bsicos y cualesquiera caractersticas de seguridad del equipo.
En el protocolo de CI que se prepara para cada equipo o sistema se detallan el nombre,
la descripcin, los nmeros de modelo e identificacin, la ubicacin, los requisitos de
servicios bsicos, las conexiones y toda medida de seguridad del sistema/equipo que
sea preci so documentar. Se debe veri fi car que el producto cumpl a con l as
especificaciones de compra y que se tenga fcil acceso a todos los planos, manuales,
lista de repuestos, direccin del vendedor y nmero telefnico de contacto, as como
otra documentacin pertinente.
7.2 Certificacin operativa (CO)
Este documento describe la informacin necesaria para aportar pruebas de que todos
los componentes de un sistema o de un equipo funcionan segn lo especificado. Esto
exige someter a prueba todos los controles de operacin normal, todos los puntos de
alarma, todos los interruptores y dispositivos visualizadores, controles interactivos
y cualquier otra indicacin de operaciones y funciones. El documento de CO incluir
una l i sta de PON (o referenci as a i nstrucci ones espec fi cas del manual ) sobre
operacin, mantenimiento y calibracin; informacin sobre la capacitacin de los
operarios; e instrucciones sobre cualquier prueba esttica o dinmica para comprobar
que el equipo opera segn lo previsto bajo condiciones normales. Se deben definir las
especificaciones y los criterios de aceptacin para todas las operaciones. El documento
de CO incluir informacin sobre la calibracin del equipo o el sistema, actividades
anteriores a la operacin, operaciones ordinarias y sus criterios de aceptacin.
7.3 Certificacin funcional (CF)
Esta parte de la validacin de sistemas y equipos se efecta despus de haber finalizado,
examinado y aprobado las certificaciones de la instalacin y operativa.
En el documento de CF se describe el procedimiento o procedimientos necesarios
para demostrar que un sistema o un equipo puede funcionar uniformemente y cumplir
las especificaciones exigidas bajo la operacin ordinaria y, cuando corresponda, en
las peores situaciones posibles. El protocolo de CF debe incluir una descripcin de
los procedimientos preliminares necesarios, las pruebas detalladas del funcionamiento
que deben efectuarse, y los criterios de aceptacin de cada prueba. Tambin exige
que otro equipo de apoyo utilizado durante la certificacin se haya validado (por ej.,
el sistema de vapor tendr que validarse antes de poder validar el autoclave).
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8. Formato para el protocolo
de certificacin de la
instalacin
En el siguiente formato se describen los requisitos de una certificacin de la instalacin
para equipo y sistemas de equipo. Este formulario proporciona la informacin necesaria
para redactar un PON titulado como efectuar una certificacin de la instalacin .
Nombre del establecimiento ______________________________________ pg. _ de ___
Protocolo de validacin N
o
_________ Certificacin de la instalacin
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Protocolo redactado por ________________________________________________________
Aprobacin departamental por ______________________________ Fecha _____________
Aprobacin de GC por _____________________________________ Fecha _____________
Objetivo:
Asegurar que el sistema/equipo instalado cumpla las especificaciones de compra y la
informacin escrita proporcionada por el fabricante, y reunir informacin documental de que el
equipo cumple las especificaciones.
Alcance
Deber efectuarse en el momento de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin.
Responsabilidad
La persona que supervise la instalacin efectuar la certificacin y registrar los datos.
El ingeniero encargado verificar los registros y redactar el informe.
El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo e informe de la CI.
Protocolo de validacin ________ Certificacin de la instalacin ______ pg. _ de ___
Ttulo________________________ Nombre del establecimiento______________________
Sistema/equipo ________________________________ Cdigo N
o
_____________________
a Descripcin del sistema/equipo que se instala: Descripcin general de la funcin y los
componentes principales.
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
b Lista de los componentes principales
1____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
2 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
3 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
4 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
5 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
6 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
c Descripcin de cualquier servicio bsico de apoyo (caeras, conexiones, suministro de
agua).
1____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
2 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
3 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
4 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
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Ttulo________________________ Nombre del establecimiento ______________________
Procedimiento
Prepare una lista de comprobacin de todos los componentes y partes, incluidas las partes de
repuesto segn la orden de compra y las especificaciones del fabricante.
Registre la informacin de cada una de las partes, componentes, equipo auxiliar, instalaciones
de apoyo, etc., y comprela con las especificaciones del fabricante.
Registre cualquier desviacin observada en el sistema/equipo.
Prepare un informe de desviaciones en el que se incluya la justificacin de la aceptacin y el
impacto sobre la funcin.
Prepare un informe de certificacin de la instalacin: ste deber incluir la fecha en que comenz
el estudio, fecha en que termin, observaciones, problemas observados, integridad de la
informacin reunida, resumen del informe de desviaciones, resultados de cualquier prueba
efectuada, datos de muestra, si se considera adecuado, ubicacin de los datos originales, otra
informacin pertinente al estudio, y conclusiones sobre la validez de la instalacin.
El informe se presentar a GC para su examen y aprobacin.
1G Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: 8egunda parle
Req uerido /
e ncarg ad o
Efe ctiv o Des viac io nes
1 Mo de lo/ No de serie
2 Espe ci ficaci ones
3 Ma nual/folleto
4 Planos
5 Ala mbr es/c able
6 Cor rie nt e, fusi bles
7 PON de opera ci n
PON de manteni miento
PON de calib raci n(o del
manual)
8 Contr oles de entrada/ sa lida
9 Requisitos amb ientales
10 Equi po o i nstrumentos
de prue ba
11 Ser vic ios b sicos y
Generales
12 Li st a de repues tos, nmero
de pa rtes y p ro veedo r
13 Otr a i nforma ci n
(2-01)
Lista de comprobacin para el componente N
o
___ Nombre ___________ Cdigo N
o
_____
Funcin del componente: _______________________________________________________
____________________________________________________________________________
Efectuado por: __________________________________________ Fecha ______________
Desviaciones: ________________________________________________________________
Verificado por: __________________________________________ Fecha ______________
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Informe de desviaciones :
Desviaciones:
Justificacin de la aceptacin:
Impacto sobre la operacin:
Informe redactado por: ___________________________________ Fecha ______________
Informe de certificacin de la instalacin
Resultados:
Conclusiones
Informe redactado por: ___________________________________ Fecha ______________
Aprobacin de GC por: ___________________________________ Fecha ______________
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9. Formato para un protocolo
de certificacin operativa
En el siguiente formato se esbozan los requisitos de una certificacin operativa de
equipos y sistemas de equipos. Se proporciona en este formulario la informacin
necesaria para redactar un PON titulado como efectuar una certificacin operativa .
o
_________ Certificacin operativa
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo
Determinar que el sistema/equipo opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la
informacin y datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo previsto.
Alcance
Habr de efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambios de ubicacin, y despus
de haber efectuado la certificacin la certificacin de la instalacin.
Responsabilidad
La persona encargada de operar el sistema/equipo efectuar la certificacin y registrar los
datos.
El supervisor vigilar el estudio, verificar que los registros estn completos, redactar el informe
de desviaciones y el informe de certificacin operativa.
El departamento de garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de CO.
Protocolo de validacin ________ Certificacin operativa ____________ pg. _ de ___
Materiales, equipo, documentos
Lista de equipo de calibracin requerido (grfico 1)
Materiales o suministros necesarios para efectuar la certificacin operativa
1____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
2 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
3 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
4 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
5 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
6 ____________________________________________ Cdigo N
o
_______________
Los PON y las hojas de datos de las operaciones normales del sistema sometido a prueba
(grfico 2).
Registros de capacitacin en los que se compruebe que los operarios han sido capacitados
(grfico 2).
Manuales del equipo (grfico 2).
Procedimiento
Someta a prueba y registre los datos de calibracin del aparato y los instrumentos de calibracin
(grfico 1).
Someta a prueba y registre la condicin operativa de los puntos de control y las alarmas
(grfico 3).
Someta a prueba y registre los datos de salida (grfico 4).
Enumere los requisitos de calibracin del sistema sometido a prueba y los registros de la
calibracin del sistema (grfico 5).
Mida y registre los resultados de una prueba especfica del sistema en situaciones normales y
en las peores condiciones posibles, cuando sea apropiado (grfico 6).
Registre cualquier desviacin de los procedimientos efectuados.
Prepare un informe de desviaciones que incluya la justificacin de la aceptacin y el impacto
sobre la operacin.
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Procedimiento (continuacin)
Prepare un informe de certificacin operativa: ste deber incluir la fecha de inicio del estudio;
fecha de finalizacin; observaciones; problemas encontrados; integridad de la informacin
reunida; resumen de los informes de desviacin; resultados de las pruebas de control/alarma;
datos de muestra, si es adecuado; ubicacin de los datos originales; otra informacin pertinente
para el estudio; y las conclusiones sobre la validez de las operaciones del equipo/sistema.
El informe se presentar a GC para su examen y aprobacin.
Preparacin
Grfico 1: Calibracin del aparato y los instrumentos.
Aparato/instrumentos Mtodo de calibracin Fecha de calibracin
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Preparacin
Grfico 2: comprobacin de documentos.
Ttulo y N
o
de PON Ubicacin de archivo Fecha de aprobacin de GC/CC
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
_____________________ _____________________ __________________________
Registros de capacitacin
Cursos sobre PON N
o
Nombre del empleado Fecha
_____________________ _________________________________ ________________
_____________________ _________________________________ ________________
_____________________ _________________________________ ________________
_____________________ _________________________________ ________________
_____________________ _________________________________ ________________
Marca y modelo del equipo Hay manual
____________________________________________________________ S [ ] N [ ]
____________________________________________________________ S [ ] N [ ]
____________________________________________________________ S [ ] N [ ]
Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
23
wl0/v80/97.02
Resultados
Grfico 3: Puntos de control y alarmas
Punto de control/alarma Resultados Fecha
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Resultados
Grfico 4: Datos de salida
Datos de salida Resultados Fecha
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
25
wl0/v80/97.02
Resultados
Grfico 5: Calibracin del equipo/sistema
PON de calibracin Resultados Fecha
(ttulo abreviado y N
o
)
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
_____________________ _______________________________ _________________
Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Grfico 6: Desafo especfico del equipo o sistema:
Prueba en condiciones normales:
Prueba en las peores condiciones posibles:
(por ej., reinicio despus de corte de luz, tiempo de recuperacin de la temperatura,
desequilibrio de la centrfuga)
Desviaciones: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
27
wl0/v80/97.02
Informe de desviaciones
Desviacin:
Impacto sobre la operacin:
Redactado por: _________________________________________ Fecha ______________
Informe de la certificacin operativa
Resultados:
Conclusiones:
29
wl0/v80/97.02
10. Formato para un protocolo
de certificacin funcional
El siguiente formato incluye los requisitos de una certificacin funcional para equipos
y sistemas de equipos. Este formulario da la informacin necesaria para redactar un
PON titulado Cmo efectuar una certificacin funcional .
o
_________ Certificacin funcional
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos operen segn lo previsto haciendo funcionar
repetidamente el sistema segn los calendarios previstos y registrando toda la informacin y
los datos pertinentes. Los resultados habrn de demostrar que la operatividad cumple
regularmente las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en condiciones normales
como, cuando sea necesario, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse despus de haber realizado y aprobado las certificaciones de la instalacin
y operativa.
Deber efectuarse despus de la instalacin, modificacin o cambio de ubicacin y para la
revalidacin a intervalos adecuados.
Cada pieza de equipo habr de validarse antes de que pase a formar parte de otro equipo/
sistema durante la validacin de este ltimo (por ej., el sistema de agua antes que el generador
de vapor; el generador de vapor antes que el autoclave).
Protocolo de validacin ________ Certificacin funcional ____________ pg. _ de ___
Responsabilidad
La persona encargada de operar el sistema o equipo realizar la certificacin y registrar los
datos.
El supervisor supervisar el estudio, comprobar que los registros estn completos y redactar
el informe de desviaciones y el informe de certificacin funcional.
El departamento de garanta de calidad examinar y aprobar el protocolo e informe de la
certificacin funcional.
Materiales, equipos, documentos
Los PON para las operaciones normales del equipo o sistema sometido a prueba (incluidos
los formularios para el registro de datos, grficos, diagramas, materiales y equipos necesarios).
Adjntense copias.
Lista de PON:
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Los PON especficos para pruebas de funcionamiento (con inclusin de formularios para el
registro de datos, grficos, diagramas, materiales y equipos necesarios, clculos y anlisis
estadsticos que hay que efectuar, y las especificaciones y los criterios de aceptacin
determinados con anterioridad). Adjntense copias.
Lista de PON:
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
31
wl0/v80/97.02
Procedimiento
Equipos: ejecute el procedimiento normal tres veces por cada uso (configuracin o carga) y
registre los datos necesarios y cualquier desviacin del procedimiento.
Sistemas: Pnganse a funcionar por 20 das laborables consecutivos, registrando los datos
necesarios y cualquier desviacin del procedimiento.
Prepare el resumen de datos (grfico 1).
Evaluacin
Adjunte todos los formularios de registro de datos debidamente completados y firmados.
Complete el resumen de datos (grfico 1)
Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos requeridos (grfico 2).
Compare los datos con los criterios de aceptacin (grfico 3).
Prepare el Informe de desviaciones, e incluya la justificacin de la aceptacin y las repercusiones
sobre el funcionamiento.
Prepare un Informe de certificacin funcional: este incluir lo siguiente: fecha de inicio del
estudio; fecha de finalizacin; observaciones efectuadas; problemas encontrados; integridad
de la informacin reunida; resumen del Informe de desviaciones; resultados de las pruebas;
indicar si los resultados cumplen con los criterios de aceptacin; ubicacin de los datos
originales; otra informacin pertinente al estudio; y conclusiones sobre la validez del equipo/
sistema.
El informe de certificacin funcional se presentar a GC para su examen y aprobacin.
Cuadro 1: Resumen de datos (deber prepararse para el procedimiento sometido a prueba)
33
wl0/v80/97.02
Cuadro 2: Clculos y anlisis estadsticos
Cuadro 3: comparacin de los criterios de aceptacin con los resultados de la prueba de
funcionamiento
Criterios Resultados Aprobado/rechazado
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
35
wl0/v80/97.02
Desviacin:
Impacto sobre la operacin, funcin o proceso:
Informe de certificacin funcional
Resultados
Conclusiones
37
wl0/v80/97.02
11. Sistemas y equipos:
ejemplos de protocolos de
CI , CO y CF
11.1Sistema: CI, CO y CF del sistema de calefaccin, ventilacin y aire
acondicionado (CVAA)
CI DEL SISTEMA CVAA
Objetivo
Demostrar que el sistema de CVAA instalado en el edificio _____, constituido por ______
unidades de manejo de aire modelo N
o
_______, cumple con las especificaciones de compra
y la literatura del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las
especificaciones.
Alcance
Deber efectuarse en la instalacin, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier
componente del sistema CVAA.
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento se encargar de redactar el protocolo, supervisar la realizacin
de la CI, verificar los datos y redactar el informe de la CI.
GC se encargar de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Sistema/equipos
Unidades de manejo de aire
a) Descripcin:
Para cada unidad de manejo de aire (UMA) instalada, describir las unidades y preparar
una lista de las mismas; los datos sobre los cuartos y la calidad del aire que suministran
se introducirn en una matriz del cuarto con CVAA:
CI del sistema CVAA (Continuacin)
Cuarto N
o
1 Cuarto N
o
2 Cuart o
N
o
3
Nombre del cuarto
UMA N
o
Clase
Superficie (pies
2
)
Altura
Presin esttica (pulgadas en manmetro de agua)
Temperatura ( 2 C)
Humedad relativa (%)
Extraccin, proceso (pies cbicos
por minuto)
Extraccin, presin (pies cbicos
por minuto)
Flujo del aire suministrado (pies cbicos
por minuto)
Velocidad media en el cuarto
Cambios del aire (aire acondicionado/
humedad relativa 20%)
b) Los componentes tpicos de cada UMA son:
1) ventilador de suministro
2) prefiltro
3) serpentn de recalentamiento
4) serpentn de enfriamiento
5) filtros HEPA en los difusores.
c) Describa cualquier servicio de apoyo necesario: electricidad, agua, tomas de aire, etc.
Procedimiento
Para cada UMA, anote en la lista de comprobacin preparada las especificaciones mecnicas
y elctricas detalladas, planos, etc. (tal como se desglosan en el formulario de CI)
correspondientes a cada componente que figure en el formulario de CI.
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio para registrar la informacin
as como cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin.
Informes
La persona encargada verifica que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC.
39
wl0/v80/97.02
CO DEL SISTEMA CVAA
Objetivo
Determinar que el sistema CVAA modelo N
o
____ opera de acuerdo con las especificaciones, y
registrar toda la informacin y los datos pertinentes para demostrar que funciona segn lo
previsto.
Alcance
Deber efectuarse despus de haber finalizado y aprobado la CI.
a) Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier
b) Revalidacin anual
c) Si hay un problema de contaminacin
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento se encarga de redactar el protocolo, supervisar la realizacin
de la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO.
GC se encarga de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Materiales, equipos y documentos
a) Ejemplos de equipos de calibracin necesarios: sondas de humedad, sondas de
temperatura, sondas de presin esttica.
b) Lista de los materiales necesarios para efectuar cualquiera de las funciones de la
operacin.
c) Ejemplos de los PON que se necesitarn.
PON N
o
___: Operacin y mantenimiento de las unidades de manejo de aire
PON N
o
___: Calibracin de la sonda de temperatura
PON N
o
___: Calibracin de la sonda de humedad
PON N
o
___: Calibracin de la sonda de presin esttica
d) Registros de capacitacin del personal que opera y mantiene los aparatos de manejo de
aire.
e) Manuales para los componentes de los sistemas.
Procedimiento
Instrumentos indispensables para la calibracin: sensores para diferenciales de presin esttica,
sensores de temperatura, sensores de humedad, sensores de presin para los filtros HEPA y
los prefiltros.
Los puntos de control que generalmente se comprueban son: encendido/apagado y modulacin,
y comprobacin del reinicio o reencendido de todos los ventiladores de suministro, reflectores,
interruptores del flujo de aire, calentadores elctricos, secuencia de corriente de emergencia,
vlvulas solenoides, control de la temperatura.
Los puntos de alarma que generalmente se verifican son: alarma de temperatura alta/baja,
apagado del detector de humo y alarma, control y alarma del flujo de aire, y alarma de humedad
alta/baja.
CO del sistema CVAA (continuacin)
La CO de todo el sistema debe someter a prueba la operacin de los aparatos de manejo de
aire midiendo todos los productos del sistema integrado.
Si el sistema est controlado por computadora, las pruebas incluirn el control mediante
computadora y el control manual.
Toda la informacin y datos recopilados se registrarn en los grficos del CO.
Informes
La persona responsable comprueba que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de la certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
41
wl0/v80/97.02
CF DEL SISTEMA CVAA
Objetivo
Determinar que el sistema CVAA modelo N
o
_____ funciona segn lo previsto hacindolo funcionar
tal como se construy, en reposo y en estado operativa durante 20 das laborables consecutivos
cada vez, monitoreando y registrando toda la informacin y los datos pertinentes. Los resultados
deben demostrar que el funcionamiento cumple uniformemente las especificaciones
determinadas con anterioridad en condiciones normales y, si es adecuado, en las peores
condiciones posibles.
Alcance
Habr de efectuarse despus de finalizar y aprobar la CO. Todo equipo o sistema que forme
parte del sistema CVAA debe estar totalmente validado antes de comenzar la validacin del
sistema CVAA.
b) Revalidacin anual.
c) Si se produce un problema de contaminacin.
Responsabilidad
El ingeniero del establecimiento tiene a su cargo redactar el protocolo, supervisar la realizacin
de la CF, verificar los datos y redactar el informe de la CF.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones, as
como de programar las revalidaciones.
Los materiales necesarios son todos los que normalmente se utilizan para someter a prueba la
calidad del aire en cuanto a recuento de partculas y recuento microbiano, las operaciones
manuales o programas por computadora que controlan la temperatura, humedad, flujo de aire,
constitucin del aire, etc., en el establecimiento.
Antes de usar los siguientes materiales es preciso contar con la calibracin documentada
correspondiente:
Micromanmetro o medidor de presin diferencial
Anemmetro trmico
Anemmetro de tipo Vane
Micro-ohmmetro con campana de flujo de aire
Contador de partculas
Colector microbiolgico de muestra de aire y placas con medio de cultivo
Tablas para registrar tiempo, temperatura y presin.
Los PON para cada mtodo de prueba, para la operacin y las calibraciones del equipo utilizado,
los datos que habrn de registrarse y los criterios de aceptacin deben estar preparados y
aprobados antes de comenzar la certificacin funcional.
CF del sistema CVAA (continuacin)
Documentos de referencia:
IES: Divisin de Control de la Contaminacin. Prctica recomendada. 006.2 Prueba para
reas limpias.
IES: Di vi si n de Control de l a Contami naci n. Prcti ca recomendada. 023.1
Microorganismos en reas limpias.
OMS: Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos. SIT 823 Anexo
1, 1992.
Procedimiento
En esta tercera parte de la validacin del sistema CVAA, se efectan pruebas para comprobar
que la calidad del aire cumple las especificaciones en cuanto a partculas, temperatura, humedad,
recuento microbiano, niveles de iluminacin, etc., segn las especificaciones y la clasificacin
de cada cuarto.
La CF se efecta en el establecimiento en tres etapas distintas:
Tal como est construido (sin equipo ni personal)
En reposo (equipado pero sin operaciones ni personal)
Operativa (con personal, equipos operando)
La siguiente lista de pruebas (excepto por los recuentos microbianos) para la validacin de la
calidad del aire se ha resumido del documento del Instituto de Ciencias del Ambiente titulado
Contamination Control Division Recommended Practice 006.2 Testing Cleanrooms. En dicho
documento tambin se describen los mtodos para cada prueba.
Los mtodos para el recuento microbiano se describen en el documento del Instituto de Ciencias
del Ambiente titulado Contamination Control Division Recommended Practice 023.1 Microor-
ganisms in Cleanrooms. Los recuentos microbianos se efectan en las etapas en reposo y
operativa de la validacin del funcionamiento. Los requisitos para el recuento de partculas y
microbios suspendidos en el aire en los cuartos limpios se han extrado de las pautas sobre
PAF de la OMS, descritas en el SIT N
o
823.
Todos los datos habrn de registrarse en formularios para el registro de datos preparados para
los PON correspondientes a cada prueba efectuada.
Una certi fi caci n funci onal exi tosa requi ere resul tados consi stentes dentro de l as
especificaciones durante 20 das laborables consecutivos para cada una de las tres etapas (tal
como est construido, en reposo, operativa).
Informes
La persona responsable verifica que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de certificacin funcional y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
43
wl0/v80/97.02
Cuadro de las clasificaciones de limpieza del aire, segn el SIT N
o
823 de la OMS (39)
Grado Mximo nmero de partculas Mximo nmero
permitidas por m
3
de microorganismos
0,5-5 m > 5 m viables permitidos
por m
3
A
rea de trabajo 3 500 Ninguna menos de 1
con flujo laminar
B 3 500 Ninguna 5
C 350 000 2 000 100
D 3 500 000 20 000 500
Para obtener aire que posea las caractersticas exigidas, deben emplearse los mtodos indicados
por las autoridades del pas respectivo. Debe mencionarse que:
Los sistemas de flujo laminar deben suministrar una velocidad de aire homognea de
aproximadamente 0,30 m/s para flujo vertical y de aproximadamente 0,45 m/s para flujo
horizontal, pero la velocidad precisa del aire depender del tipo de equipo empleado.
Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el nmero de recambios de aire debe ser
generalmente ms alto que 20 por hora en un cuarto con un buen patrn de flujo de aire y
filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air) adecuados.
Valores bajos de contaminantes son confiables solamente cuando se recoge un elevado
nmero de muestras de aire.
La orientacin dada con respecto al nmero mximo de partculas permitido corresponde,
aproximadamente, al Patrn Federal de los Estados Unidos 209E (1992) como sigue:
Clase 100 (grados A y B), Clase 10 000 (grado C) y Clase 100 000 (grado D).
Cuadro de clasificaciones de aire propuestas y lmites microbianos para el aire y las
superficies, segn la PDA letter (23)*
Propuesta de PAF de la UE: partculas totales
Grado A En reposo En operacin
Nmero mximo permitido de partculas/m
3
igual o mayor que
0,5 m 5 m 0,5 m 5 m
A 3.500 - 3.500 -
B (a) 3.500 - 350.000 2.000
C (a) 350.000 2.000 3.500.000 20.000
D (a) 3.500.000 20.000 - -
(a) A fin de alcanzar los grados B, C y D de aire, el nmero de recambios de aire generalmente
deben ser mayor de 20 por hora en un cuarto con buenas caractersticas de flujo de aire y
filtros adecuados: HEPA para los grados A, B y C.
(b) Se deben fijar lmites adecuados de alerta y de intervencin para una operacin
determinada.
Propuesta de la FEU: partculas totales
(Revisin en curso - marzo/abril de 1995, pg. 443)
Clases de limpieza del aire con respecto a las partculas suspendidas*
Nombre de la clase Tamao de las partculas igual o mayor que 0,5 m
SI La norma en EE.UU. (m
3
) (ft
3
)
M3.5 100 3.530 100
M4.5 1.000 35.300 2.000**
M5.5 10.000 353.000 20.000**
M6.5 100.000 3.530.000 100.000
* Adaptado del US Federal Standard 209E, 11 de septiembre de 1992.
** Probable error: debera decir 1.000 y 10.000 (?)
45
wl0/v80/97.02
Microorganismos viables: propuesto en la FEU captulo <1116>
Clase Aire, ufc Superficies, Placas de Guantes, ufc Barbijos,
por m
3
ufc por asentamiento por placa de botas y
placa de ufc por 4 contacto batas, ufc
contacto horas por placa
FEU (90 mm) de
(24-30 cm
2
) contacto
FEU Norma en EE.UU.
M3.5 100 3 3 - 3 5
M5.5 10.000 20 5 (piso: 10) - 20 10
M6.5 100.000 100 - - - -
Microorganismos viables: revisin propuesta al anexo 1, directiva de la UE sobre PAF
Clase Aire, ufc Superficies, Placas de Guantes, ufc Barbijos,
por m
3
ufc por asentamiento por placa de botas y
placa de ufc por 4 contacto batas, ufc
contacto horas por placa
(24-30 cm
2
) (90 mm) de
contacto
A < 1 < 1 < 1 < 1 -
B 10 5 5 5 -
C 100 25 50 - -
D 200 50 100 - -
* Fuente: Regulatory and Industry News, PDA Letter, enero de 1996.
Cuadro de pruebas recomendadas segn el tipo de cuarto limpio (IES) (17)
Seccin Pruebas Flujo de aire Flujo de aire Flujo de aire
unidireccional queno es
unidireccional mixto
6.1 Volumen y uniformidad del 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3
flujo de aire
Velocidad y uniformidad del 1, 2, 3 OPT OPT
flujo de aire
6.2 Escape del filtro 1, 2 1, 2 1, 2
6.3 Recuento de partculas 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3
6.4 Presurizacin 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3
6.5 Paralelismo 1, 2 N.C. OPT
(slo 1 y 2)
6.6 Integridad 1, 2 1, 2 1, 2
6.7 Recuperacin N.C. 1, 2 1, 2
6.8 Polvo residual 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3
6.9 Nivel de iluminacin 1, OPT (2, 3) 1, OPT (2, 3) 1, OPT (2, 3)
6.10 Nivel de ruido 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3
6.11-6.13 Uniformidad de temperatura 1, 2, 3 1, 2, 3 1, 2, 3
Uniformidad de humedad OPT OPT OPT
6.14 Vibraciones OPT OPT OPT
Es facultativo el orden en que se efecten las pruebas, pero algunas secuencias dan resultados
ptimos.
N.C.: no corresponde en esta situacin
1: Prueba idnea para la fase tal como est construido
2: La prueba es idnea para la fase de reposo
3: La prueba es idnea para la fase operativa
OPT: La prueba es optativa, dependiendo de los requisitos del proceso.
47
wl0/v80/97.02
11.2Equipos de gran tamao: CI, CO, y CF del autoclave
CI DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Demostrar que el autoclave modelo N
o
____, fabricado por ____, y los accesorios instalados en
el edificio ____, cuarto _____, cumple con las especificaciones de compra y la documentacin
del fabricante, y documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones.
Alcance
Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin de cualquier
componente de importancia crucial del autoclave.
Responsabilidad
El supervisor del departamento donde est ubicado el autoclave se encargar de redactar el
protocolo, supervisar la realizacin de la CI, verificar los datos y redactar el informe de la CI.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Sistemas/equipos
Hacer una breve descripcin del autoclave, indicando el nombre y el nmero del fabricante y del
modelo, la ubicacin, qu tipo de materiales se esterilizarn, cualesquiera accesorios que lo
acompaen (por ej., carritos), y describir brevemente cmo funciona el autoclave.
Lista de componentes
Los autoclaves suelen incluir los siguientes componentes principales:
Cmara del autoclave, deflectores, aislamiento de anaqueles, armazn, puertas, sellos
de las puertas, detectores y sondas de temperatura (RTDs), registro de grfico de
temperatura, vlvulas de seguridad, bomba de vaco, motor de la puerta lateral, carrito de
esterilizacin, transmisores y medidores de presin, control mediante microcomputadora,
sensor del nivel alto de agua en la cmara.
Procedimiento
Con respecto a cada componente enumerado en el formulario de CI, antense en los espacios
en blanco de las listas de comprobacin preparadas los pormenores de las especificaciones
mecnicas y elctricas, planos, etc. (punto por punto, segn se indica en el formulario de CI).
La lista de comprobacin de cada componente incluye un espacio en blanco para anotar la
informacin ms cualquier desviacin observada durante la comprobacin de la instalacin.
Informe
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC para su examen
y aprobacin.
CO DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Determinar que el autoclave modelo N
o
____, instalado en el edificio ____, cuarto ____, opera
segn las especificaciones, determinar la distribucin de calor/vapor en la cubierta y la cmara
vaca, y registrar toda la informacin y los datos pertinentes para demostrar que funciona segn
lo previsto.
Alcance
componente de importancia crucial del autoclave.
b) Si se produce un problema de contaminacin.
Deber efectuarse despus de haber realizado y aprobado la CI.
Responsabilidad
El supervisor del departamento donde se encuentra instalado el autoclave se encargar de
redactar el protocolo, supervisar la realizacin de la CF, verificar los datos y redactar el informe
de la CF.
GC se encarga de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las conclusiones.
Equipos y documentos
Ejemplos de los instrumentos de calibracin que se requieren:
Pares trmicos, calibrador de presin, calibrador de vaco, detectores y sondas de temperatura,
cronmetros, bao de temperatura, medidores de flujo. (Se debe hacer referencia a los mtodos
de certificacin.)
PON N
o
____: Operacin, mantenimiento y calibracin del autoclave.
Registros de capacitacin del personal que opera y da mantenimiento al autoclave.
Los instrumentos de calibracin habrn de certificarse antes de usarlos para calibrar el auto-
clave.
Procedimiento:
Las partes de importancia crucial que generalmente se calibran en un autoclave son las
siguientes:
sensores de temperatura, sensores de presin, medidores de presin, interruptores de
presin, transmisores de presin y transmisores de entrada/salida.
49
wl0/v80/97.02
CO del autoclave (continuacin)
De manera caracterstica, estos son los puntos de alarma que hay que comprobar en el auto-
clave:
temperaturas por debajo o por encima de la requerida, evacuacin muy prolongada,
esterilizacin muy prolongada, falla del sistema de vaco, puerta abierta, imposibilidad de
leer la temperatura, la presin o ambas, imposibilidad de leer la carga, presin en la
cmara con la puerta sin sellar, inundacin de la cmara, vaco insuficiente para efectuar
la prueba de escape, batera descargada.
Proceda a someter a prueba las funciones del autoclave.
Las pruebas de CO ms comunes son las siguientes (para cada prueba se necesitan los PON
especficos aprobados, y determinar con anterioridad la ubicacin exacta de las termocuplas):
integridad del sello de la cmara
vibracin de ventiladores impelentes y motores
mecanismos de interrupcin de la corriente al abrir las puertas
prueba de escape de la presin
prueba de extraccin completa del aire residual (DART)
tres estudios de distribucin del calor: (se traza un mapa de la distribucin de calor en la
cmara vaca)
tres estudios de mapeo en la cubierta: (demuestra el calentamiento uniforme de la cubierta)
determinacin de la ubicacin de cualquier punto fro para los estudios de CO
Informes
desviaciones y el informe de certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
CF DEL AUTOCLAVE
Objetivo
Determinar que el autoclave modelo N
o
____, instalado en el edificio ____, cuarto ____, funciona
segn lo previsto mediante la operacin repetida del equipo segn los cronogramas previstos
y registrando toda la informacin y los datos pertinentes con respecto a los estudios de distribucin
de temperatura y las configuraciones de las cargas que se sometern a prueba, incluida la
prueba de desafo. Los resultados debern demostrar que la operatividad cumple regularmente
las especificaciones determinadas con anterioridad tanto en las condiciones normales como,
si corresponde, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse despus de realizar y aprobar la CO.
componente crucial del autoclave.
b) Para revalidacin.
c) Para cada configuracin adicional de la carga.
d) Si se produce un problema de contaminacin.
Responsabilidad
El supervisor del departamento donde est instalado el autoclave se encargar de redactar el
protocolo, supervisar la realizacin de la CO, verificar los datos y redactar el informe de la CO.
GC tiene a su cargo aprobar el protocolo, examinar y aprobar los datos y las conclusiones y
programar las revalidaciones.
Los materiales que se necesitan son todos los artculos que normalmente se esterilizan en el
autoclave para usarlos en el proceso de produccin:
material de vidrio, prendas de vestir, frascos o botellas de lquidos, tuberas, jeringas,
tubos, filtros, material de envoltura, recipientes, etc. Todos los artculos debern envolverse
o introducirse en el envase que se usa durante el proceso de tratamiento con autoclave.
Registro de grficos de tiempo, temperatura y presin.
Diagramas de la ubicacin de las termocuplas para cada prueba.
Los PON para cada mtodo de prueba, los datos que debern registrarse y los criterios de
aceptacin habrn de prepararse y aprobarse antes de comenzar la validacin funcional.
Los instrumentos de calibracin que se necesitan son los siguientes:
termocuplas, calibrador de presin, calibrador de vaco, detectores y sondas de
temperatura, cronmetros, bao de temperatura, medidores de flujo.
51
wl0/v80/97.02
CF del autoclave (continuacin)
Procedimiento
En esta tercera parte de la validacin del autoclave, se efectan pruebas para comprobar la
penetracin del calor/vapor en cada carga, y la destruccin de un inculo bacteriano de desafo
en cada carga. Los instrumentos de medicin habrn de calibrarse antes y despus de cada
estudio de validacin para asegurarse de que cumplan las especificaciones para cada ciclo.
Las pruebas que habrn de realizarse son las siguientes:
a) distribucin del calor en la cmara cargada (demuestra la penetracin del calor/vapor en
cada material y para cada tamao de carga, mediante la insercin de pares termoelctricos
en cada carga)
b) desafo biolgico (muestra que la reduccin del indicador biolgico est dentro de los
lmites especificados; para ello, en cada carga se insertan tiras de esporas).
Durante la validacin y durante la operacin normal es importante conseguir la penetracin
adecuada del vapor en las cargas secas.
En relacin con cada prueba de distribucin del calor, penetracin y desafo, el PON deber
efectuarse a satisfaccin tres veces consecutivas a efecto de demostrar que el autoclave cumple
uniformemente los criterios de aceptacin. Con respecto a las diferentes configuraciones de la
carga y ciclos, las pruebas se efectuarn tres veces para cada uno usando las peores condiciones
posibles (carga mxima o masa mxima). Por ejemplo, el autoclave tiene cuatro configuraciones
diferentes de la carga (A, B, C y D) y utiliza tres ciclos diferentes de esterilizacin (1, 2 y 3). Si para
la carga A se necesita el ciclo 1, para la carga B los ciclos 2 y 3, y para las cargas C y D el ciclo
tres, tendremos los siguientes requisitos para las pruebas de validacin adecuadas:
3 estudios de penetracin del calor para la carga A en el ciclo 1
3 estudios de penetracin del calor para la carga B en el ciclo 2
3 estudios de penetracin del calor para la carga B en el ciclo 3
3 estudios de penetracin del calor para la carga C en el ciclo 3
3 estudios de penetracin del calor para la carga D en el ciclo 3
3 estudios de desafo para la carga A en el ciclo 1
3 estudios de desafo para la carga B en el ciclo 2
3 estudios de desafo para la carga B en el ciclo 3
3 estudios de desafo para la carga C en el ciclo 3
3 estudios de desafo para la carga D en el ciclo 3
Esto hace un total de 30 tandas con xito para la validacin funcional con instrumentos calibrados
antes y despus de cada ciclo.
Informes
La persona responsable comprueba que la informacin est completa, prepara el informe de
desviaciones y el informe de la certificacin funcional y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
11.3 Equipo de tamao pequeo: CI y CO del medidor de pH
CI DEL MEDIDOR DE PH
Objetivo
Demostrar que el medidor de pH fabricado por ____, modelo N
o
____, y los accesorios instalados
en ____, satisfacen las especificaciones de compra y la documentacin del fabricante, y
documentar la informacin de que el equipo cumple las especificaciones.
Alcance
Para la instalacin inicial, modificacin, remplazo o cambio de ubicacin del medidor de pH
Responsabilidad
Indicar el ttulo de la persona responsable de redactar y realizar la CI.
Establecer que GC es responsable de aprobar el protocolo y examinar y aprobar los datos y las
conclusiones.
Descripcin del equipo
(El siguiente es un ejemplo de descripcin de un medidor de pH.)
El medidor de pH modelo Z, fabricado por la empresa X, ubicado en el cuarto de purificacin
(cuarto N
o
00), proporciona mediciones rpidas y exactas del pH para preparar soluciones
amortiguadoras y ajustar el pH de las muestras de fabricacin durante el proceso. Ser utilizado
entre un pH de 3,5 y 7 para medicin directa.
El aparato cuenta con una pantalla de cristal lquido (LCD) que presenta simultneamente el
modo, los resultados y la temperatura, un teclado sellado con retroalimentacin tctil y auditiva,
y un conector para usarse con la impresora modelo P, de la empresa Y, u otros dispositivos
perifricos en serie.
El aparato medidor de pH incluye el medidor, un electrodo modelo E con cuerpo de epoxi, una
sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC) modelo A, y la impresora.
Los valores relativos de exactitud del aparato son 0,005 para el pH; 1,0 C para la temperatura;
y 0,2 mV o 0,05% de la lectura (el valor que sea mayor) para los milivoltios y los milivoltios
relativos.
El medidor de pH debe cumplir con las normas nacionales de electricidad.
Lista de los componentes principales
1) Medidor de pH modelo Z, de la empresa X
2) Impresora modelo P, de la empresa Y
3) Electrodo de combinacin, modelo E
4) Sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC), modelo R
53
wl0/v80/97.02
CI del medidor de pH (continuacin)
Lista de comprobacin para cada componente
Las listas de comprobacin dependen de las especificaciones de cada componente.
y cualquier desviacin observada durante la comprobacin de instalacin.
Procedimiento
Antense en la lista de comprobacin preparada los detalles de las especificaciones mecnicas
y elctricas, planos, etc. (tal como se desglosan en el formulario de CI) en relacin con el
medidor de pH.
ms cualquier desviacin observada durante la comprobacin de instalacin.
Informes
desviaciones y el informe de certificacin de la instalacin y los presenta a GC para su examen
y aprobacin.
CO DEL MEDIDOR DE PH
Objetivo
Determinar que el medidor de pH modelo N
o
____ opera segn las especificaciones, y registrar
toda la informacin y los datos pertinentes a fin de demostrar que funciona segn lo previsto.
Alcance
Para la instalacin inicial, modificacin, sustitucin o cambio de ubicacin del medidor de pH.
Responsabilidad
Indicar el ttulo de la persona responsable de redactar el protocolo y efectuar la CI.
Establecer que GC se encargar de aprobar el protocolo y de examinar y aprobar los datos y las
conclusiones.
Materiales, equipo, documentos:
Soluciones amortiguadoras estndar, con pH de 4, 7 y 10.
Tubos de ensayo
PON N
o
__: Operacin, mantenimiento y calibracin del medidor de pH modelo Z.
Procedimiento:
Operacin:
Seguir el PON de operacin normal (o el manual)
Los controles del medidor de pH que suelen comprobarse son los siguientes:
- funciones del teclado: apagado/encendido; modo; calibracin; cronmetro; valores fijados
(fecha, hora).
- funciones de impresin: modo; intervalo
- parmetros del men inicial: listo; interrumpir; alarma; apagado automtico; pendiente;
- resolucin; reiniciar
- exactitud de la impresora
- exactitud del electrodo.
(Nota: los controles que habrn de someterse a prueba en la realidad dependen del modelo
especfico del medidor de pH.)
Registrar los datos en el grfico de la CO.
Calibracin
Siguiendo el PON para la calibracin (o el manual)
Calibrar el electrodo de pH
Calibrar la sonda de compensacin automtica de temperatura (ATC).
55
wl0/v80/97.02
Registrar los datos en el grfico de la CO.
desviacin y el informe de la certificacin operativa y los presenta a GC para su examen y
aprobacin.
11.4 Requisitos ms comunes para otros equipos/sistemas
Todos los equipos requerirn una certificacin de la instalacin basada en el uso
previsto y en las especificaciones definidas en el manual del vendedor. El registro de
l a i nformaci n correspondi ente al equi po mi smo y su comparaci n con l as
especificaciones de la orden de compra y los criterios de diseo constituye la base de
la certificacin de la instalacin de todos los equipos y sistemas. La informacin que
habr de verificarse se resume en el formulario de CI que aparece en pginas anteriores.
En la certificacin operativa se verifica que los controles y alarmas funcionen segn
lo especificado, lo cual depende tambin del uso y las especificaciones del equipo.
Los manual es y l os PON correspondi entes faci l i tan l a i nformaci n sobre como
efectuar estas pruebas y evaluaciones. Todas las CO tendrn en comn una lista de
los instrumentos de calibracin que habrn de usarse y los mtodos aplicados para
someter a prueba o certi fi car estos di sposi ti vos cal i bradores. Todo i nstrumento
calibrador deber cumplir con una norma nacional, por ejemplo, en los Estados Unidos
las normas del NI ST (National I nstitute of Standard and Technology).
Se presenta a continuacin un ejemplo de los requisitos caractersticos para otro
si stema.
57
wl0/v80/97.02
Agua para inyeccin
a) CI de un sistema de agua para inyeccin (WFI)
Estos son los componentes habituales que debern enumerarse y comprobarse
1) tanque de almacenamiento
2) filtro de ventilacin
3) conductmetro
4) sumideros
5) vlvulas (por ej., vlvulas de muestreo)
6) indicador de temperatura
7) intercambiador de calor
8) manmetros
9) bombas
10) evaporador
11) serpentines (por ej., de precalentamiento, condensador, hervidor)
b) CO de un sistema de agua para inyeccin
Los instrumentos calibradores ms comunes seran los siguientes:
Sensores de presin, sondas de temperatura, sensores de flujo, medidor de conductividad,
aparato para obtencin de muestras microbianas, estuche de prueba LAL (Limulus Amoeb-
ocyte Lysate) para medicin de endotoxinas. (Se deben proporcionar referencias de los mtodos
de certificacin de estos instrumentos calibradores.)
La lista de documentos de referencia incluira:
PON N
o
____ Operacin y mantenimiento del sistema de agua para inyeccin
PON y criterios de aceptacin para todas las pruebas analticas efectuadas en el sistema de
agua para inyeccin.
Registros de capacitacin del personal que opera y da mantenimiento al sistema de agua para
inyeccin.
Los puntos de control que generalmente deben comprobarse con respecto a la operatividad del
sistema integrado seran: lmparas indicadoras de encendido/apagado, modos, ciclos,
anulacin manual, lecturas de salida de todas las funciones, secuencia de corriente en caso de
emergencia, control de temperatura, control de presin, control de volumen, control de flujo.
En general, los puntos de alarma que se comprobara seran:
Alarma de temperatura alta/baja, alarma de volumen alto/bajo.
c) CF de un sistema de inyeccin de agua
En la CF se utilizarn los mismos instrumentos de calibracin mencionados anteriormente en
relacin con la CO.
Se necesitarn los PON aprobados para cada mtodo de prueba, para la operacin y calibracin
de los instrumentos de prueba, para la operacin de los componentes del sistema de agua de
inyeccin que se someten a prueba, los PON para pruebas analticas, y para cualquier prueba
de provocacin especfica del sistema.
En esta parte de la certificacin funcional de la validacin del sistema de agua para inyeccin, se
llevan a cabo pruebas para demostrar que la calidad del agua cumple con las especificaciones
correspondientes en cuanto a pruebas qumicas, recuentos microbianos, temperatura, presin,
tasa de flujo, volumen y contenido de endotoxinas.
La aprobacin inicial de la certificacin funcional exige la obtencin de resultados
uniformes acordes con las especificaciones durante 20 das laborables consecutivos.
Por otra parte, l a aprobaci n defi ni ti va de l a certi fi caci n funci onal requi ere l a
obtencin de resultados uniformes acordes con las especificaciones por un ao, du-
rante el cual se habrn efectuado satisfactoriamente todos los procedimientos de
mantenimiento ordinario.
Se presentan a continuacin varios ejemplos de los parmetros caractersticos que
deben medirse en varios tipos de equipos durante la CO.
59
wl0/v80/97.02
Equipo con control de temperatura
Por ejemplo, incubadoras, refrigeradores, congeladores, cmaras frigorficas, cuartos de
congelacin, cuartos de incubacin y baos de temperatura.
La CO establecer: la uniformidad de la temperatura dentro de la cmara, el tiempo de
equilibramiento despus de fijar una nueva temperatura o de un desafo de la temperatura (por
ej., dejar abierta por cierto tiempo la puerta del congelador), ajustes de temperatura alta/baja,
que todas las alarmas suenen exactamente en los puntos de temperatura fijados; y que la
temperatura se monitoree durante un tiempo razonable y permanezca dentro de los lmites
especificados. Si el equipo incluye un cronmetro, habr que someterlo a prueba para comprobar
que opera y controla el equipo segn lo previsto.
Centrfugas
En todas las centrfugas, la CO debe establecer que stas cumplen los requisitos en relacin
con lo siguiente: revoluciones por minuto (rpm) efectivas a varias velocidades, por comparacin
con las lecturas de rpm que da el aparato; alarmas de desequilibrio; cronmetros; tiempos de
frenado; y control de la temperatura, segn corresponda.
Licuadoras, mezcladoras y homogenizadoras
En la CO se debe verificar la uniformidad de las velocidades, as como los controles de tiempo
y temperatura, si los hay.
Bombas (muestreadores de aire, bombas peristlticas, centrfugas y de vaco, diluidores
automticos)
En la CO es preciso comprobar las velocidades de flujo, extraccin y caudal, as como la apertura
y cierre de las vlvulas, segn corresponda, y los cronmetros, si los hay.
Grupo electrgeno (generador) de apoyo
En la CO hay que someter a prueba las alarmas, los indicadores de entrada y salida, las
conexiones, los dispositivos registradores, el cargador de la batera, la operacin automtica y
manual, los cronmetros, as como la respuesta ante un corte de corriente y el tiempo en que
comienza a funcionar el grupo electrgeno.
Equipo de control de aire
La CO de las cabinas de bioseguridad (BSC), las campanas de flujo laminar (LFH), las campanas
de extraccin de gases, las estaciones porttiles de aire limpio, etc., deber efectuarse en el
momento de la instalacin (certificacin). Estas pruebas de certificacin generalmente las
efectan contratistas especializados en las pruebas de las cabinas de bioseguridad. Por lo
comn, esta certificacin incluye las siguientes pruebas: perfil de velocidad, deteccin de es-
capes en los filtros HEPA, puntos de alarma, caractersticas del flujo de aire determinadas
mediante humo, intensidad de la luz UV, prdida de electricidad, resistencia del circuito de tierra
y pruebas de polaridad, as como recuento de partculas suspendidas en el aire. Cada campana
deber recertificarse en forma regular (cada ao, cada seis meses, etc.), as como tambin
cuando sea reparada o cambie de ubicacin. (La CF de las cabinas biolgicas instaladas en el
rea de produccin formar parte del monitoreo ambiental de los cuartos limpios como unidad.)
G0 Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: 8egunda parle
Aparatos de medicin
Por ejemplo, medidores de pH, medidores de conductividad, balanzas, etc.
Durante la certificacin operativa habr que someter a prueba las funciones de los conmutadores
o teclados, pantalla, alarmas, respaldo mediante batera, exactitud, calibracin, rapidez de
respuesta y los controles, relojes y registros impresos de temperatura.
Aparato para la prueba de integridad de los filtros (para lquidos)
Los manmetros que se utilizan para determinar la integridad de los filtros (por ej., en las
pruebas de flujo directo o mantenimiento de la presin) despus de un uso crtico tendrn que
probarse por comparacin con aparatos medidores de presin certificados. Si se emplea un
aparato de medicin con punto de burbujeo, tendrn que evaluarse las funciones, los controles
y las mediciones de presin.
Fermentador
Por lo general, la CO de un fermentador para cultivo celular continuo incluye lo siguiente: prueba
de mantenimiento de la esterilidad de la cubierta, esterilizacin in situ (EIS), prueba de distribucin
de calor, pruebas de interrupcin de corriente, pruebas de transferencia de datos, pruebas de
alarmas, pruebas de condiciones ambientales, pruebas de seguridad del sistema de control;
tambin hay que comprobar que funcionen correctamente los siguientes aspectos: la bomba
de circulacin controlada por termostato est fijada en la direccin correcta, operacin del
circuito de control de agitacin (se estabiliza en un tiempo determinado cuando se fija un nuevo
valor), operacin del circuito de control de nivel/espuma, operacin del circuito de control de pH,
operacin del circuito de control de aeracin, operacin del circuito de control de retropresin,
operacin del circuito de control de oxgeno disuelto, operacin del circuito de control de
alimentacin y operacin del circuito de control de temperatura.
G1
wl0/v80/97.02
Se entiende por proceso una serie de funciones y actividades mutuamente relacionadas
en las que intervienen diversas acciones y equipos determinados, que est diseado
para producir un resultado definido. Para validar la reproducibilidad y consistencia
de un proceso, el proceso defi ni do compl eto se l l eva a cabo uti l i zando equi pos
validados, de conformidad con el procedimiento establecido, por lo general tres veces
como mnimo. El proceso tendr que satisfacer en forma adecuada y uniforme todos
los criterios de aceptacin cada vez para que pueda considerarse un proceso validado.
En muchos casos se aplican las denominadas peores condiciones posibles en la
validacin, a fin de comprobar que el proceso ser aceptable en condiciones extremas.
Hay ocasiones en que las peores condiciones posibles para un determinado sistema
slo pueden someterse a prueba realmente con el transcurso del tiempo, por lo que
tendrn que evaluarse aplicando un programa riguroso de monitoreo a largo plazo.
He aqu al gunos ejempl os de procesos que deben val i darse en l a fabri caci n de
productos farmacuticos:
Limpieza
Desinfeccin
Fumigacin
Despirogenacin
Esterilizacin
Llenado estril
Fermentacin
Produccin a granel
Purificacin
Llenado, tapado y sellado
Liofilizacin
Cada una de estas categoras puede aplicarse a varios procesos distintos en la planta
productora. Por ejemplo, el proceso de limpieza puede referirse a la limpieza del
material de vidrio, la limpieza del establecimiento (suelos y paredes), limpieza de
equipos como la limpieza in situ (LI S) o la limpieza en otros sitios (LOS), limpieza
de vestimenta de trabajo, etc. La esterilizacin puede ser la esterilizacin in situ
(EI S), esterilizacin del material de vidrio, esterilizacin de filtros, esterilizacin
con vapor, esterilizacin con calor seco, etc.
Cada proceso a val i dar debe ser un proceso espec fi co descri to cl aramente en l a
frmula maestra o en un PON. Hay que dar los pormenores de todo el equipo, los
parmetros de procesado y las especificaciones en cada etapa. Es preciso describir
para cada equipo la identidad, los nmeros de cdigo, la construccin, la capacidad
de operacin y los lmites efectivos de operacin. Los parmetros de procesado de
12. Validacin de procesos
todas las etapas se describirn con detalles suficientes para permitir la reproducibilidad
completa del proceso cada vez que ste se efecta: periodos de tiempo, valores de
pH, volmenes, temperaturas, mediciones, especificaciones, mrgenes aceptables,
etc. Es imprescindible definir los controles y pruebas, as como sus especificaciones.
En cada etapa habr que definir los perfiles de pureza de los procesos de produccin.
Para que un proceso pueda considerarse validado, tendr que cumplir uniformemente
todas las especificaciones en todas las etapas del procedimiento por lo menos en tres
ocasiones consecutivas.
Es muy importante que se fijen por adelantado las especificaciones de un proceso
sometido a validacin. Tambin es importante que durante el estudio de validacin
se cuente con todo el equipo necesario para medir todos los parmetros de procesado
crticos cuyas especificaciones se han establecido.
Los estudios de validacin de un proceso examinan ste en condiciones normales de
operacin, a fin de comprobar que est bajo control. Una vez que el proceso se ha
validado, cabe esperar que siga bajo control, siempre y cuando no se produzcan
modificaciones. Si se hacen modificaciones del proceso, si surgen problemas, o si se
cambian los equipos o los sistemas que intervienen en el proceso, habr que revalidar
el proceso. Es frecuente que los estudios de validacin exijan hacer ms mediciones
de las que son necesarias para el proceso ordinario. En la validacin se debe comprobar
la uniformidad del proceso y, por consiguiente, hay que evaluar la eficiencia y la
eficacia de cada etapa para producir el resultado previsto.
El formulario siguiente describe los requisitos de un protocolo para la validacin del
proceso. (En esencia, este formulario corresponde a un PON titulado cmo redactar
un protocolo para la validacin del proceso .)
G3
wl0/v80/97.02
o
_________ Validacin del proceso
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo:
Determinar que el proceso funciona uniformemente segn lo previsto, para lo cual el sistema
se pone a funcionar de acuerdo con su cronograma y se registran toda la informacin y los datos
pertinentes. Los resultados
habrn de demostrar que el proceso cumple las especificaciones determinadas con anterioridad
tanto en condiciones normales como, si corresponde, en las peores condiciones posibles.
Alcance
Deber efectuarse con ayuda de equipo validado, en la ubicacin especificada y en locales
validados. Si el equipo, los sistemas o el establecimiento son modificados o si se cambian los
locales donde se lleva a cabo el proceso, o el proceso cambia de lugar, el proceso tendr que
ser revalidado despus de efectuar y aprobar las cualificaciones de los sistemas, equipos y
establecimiento, segn corresponda.
Responsabilidad
Las personas responsables del proceso realizarn la validacin y registrarn la informacin.
La persona responsable supervisar el estudio, comprobar que estn completos los registros
y redactar el informe.
Garanta de la calidad examinar y aprobar el protocolo y el informe de la validacin del proceso.
13. Formulario del protocolo
de validacin del proceso
Protocolo de validacin ________ Validacin del proceso ____________ pg. _ de ___
La frmula maestra o los PON para las operaciones normales del proceso sometido a prueba
(incluidos los formularios para el registro de datos, los formularios de registro de lotes, y los
materiales y equipos necesarios).
PON: lista de FM
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
Los PON para las pruebas durante la fabricacin y de control de la calidad efectuadas durante
el proceso (pruebas validadas) (con inclusin de los formularios para el registro de datos y los
materiales y equipos necesarios).
Lista de PON:
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
Los PON para las pruebas especficas del estudio de validacin que se efecta (pruebas
validadas) (incluidos los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos
necesarios).
Lista de PON:
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
____________________________________________________________________
G5
wl0/v80/97.02
Procedimiento
Funcionamiento
Proceso: Ejecutar tres veces el proceso completo de acuerdo con los PON y registrar
todos los datos necesarios.
Las desviaciones de los procedimientos se registrarn en los formularios para el registro
de datos.
Pruebas analticas: Efectuar las pruebas ordinarias asociadas con el proceso, en
conformidad con el PON. Los resultados de las pruebas tendrn que ser aprobados por
CC.
Evaluacin
Anexar todos los formularios para el registro de datos y los grficos.
Efectuar todos los clculos y anlisis estadsticos (determinados con anterioridad)
necesarios.
Comparar con los criterios de aceptacin.
Preparar el informe de desviaciones
(incluyendo la justificacin de la aceptacin y la repercusin sobre el proceso.)
Preparar un informe de validacin del proceso
ste debe incluir para cada ciclo de validacin lo siguiente: fecha de inicio del estudio;
fecha de finalizacin; observaciones observaciones efectuadas; problemas encontrados;
integridad de la informacin recogida; resumen del informe de desviaciones de las pruebas;
y los anlisis estadsticos; concordancia de los resultados con los criterios de aceptacin;
ubicacin de los datos originales; otra informacin pertinente al estudio.
Se formularn las conclusiones con respecto a la validez del proceso en cada ciclo indi-
vidual y en los tres Ciclos consecutivos de validacin.
Aprobacin
Presentar el documento a GC para su examen y aprobacin.
El proceso debe cumplir todas las especificaciones en tres ciclos consecutivos.
GG Cu|a da |a 0H8 soore |os requ|s|los de |as prcl|cas adecuadas de laor|cac|n: 8egunda parle
Lista de los formularios para el registro de datos que se adjuntan
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
G7
wl0/v80/97.02
Clculos y anlisis estadsticos
Criterios de aceptacin comparados con los resultados de la prueba
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
G9
wl0/v80/97.02
Desviaciones:
Impactos sobre el proceso:
Supervisor: ____________________________________________ Fecha ______________
Informe de validacin del proceso
Resultados:
Conclusiones:
71
wl0/v80/97.02
Es imprescindible que, durante todos los estudios de validacin de un proceso, ste
se efecte en el ambiente real en que tendr lugar la produccin. En otras palabras,
todas las actividades perifricas normales asociadas con el proceso en cuestin debern
llevarse a cabo mientras se efecta la validacin (por ej., el nmero de empleados en
el establecimiento, procedimientos de entrada y salida que se aplican, monitoreo
ambiental y de personal realizado en las fechas prescritas, sistemas de aire funcionando
segn lo hacen para la fabricacin regular, etc.)
Procesos de limpieza, fumigacin y desinfeccin
La validacin (o revalidacin) de estos procesos incluye pruebas qumicas y microbiolgicas de
muestras obtenidas en momentos y de sitios determinados con anterioridad dentro de un
establecimiento, un sistema o un equipo.
Para la validacin de ciertos procesos de limpieza, los equipos o las superficies pueden
exponerse a un contaminante adecuado (por ej., solucin de protena, una cepa microbiana),
luego se efecta el proceso de acuerdo con los procedimientos y las especificaciones aprobados
y finalmente se somete a prueba para demostrar la eficacia. La validacin incluye la toma de
muestras lquidas e hisopados para demostrar la presencia de productos residuales. Entre las
pruebas que suelen efectuarse figuran las siguientes: pruebas de protenas residuales, pruebas
de endotoxinas, pruebas microbianas (carga biolgica), pruebas qumicas (incluyendo cloro y
cido fosfrico), niveles residuales de agentes limpiadores, pruebas de conductividad y pruebas
de pH pertinentes con el proceso de limpieza analizado. Todas las pruebas analticas habrn de
validarse a su vez antes de utilizarse en la validacin del proceso.
Al validar un proceso de limpieza, fumigacin o desinfeccin, las dos consideraciones principales
son qu cantidad del producto activo queda y qu cantidad residual del detergente o agente
limpiador queda. Sin embargo, son muchas las pruebas que se pueden efectuar para detectar
una gama de posibles contaminantes; entre ellas cabe mencionar las siguientes: presencia de
microbios, presencia de excipientes, contaminacin por endotoxinas, contaminacin por
partculas, agentes desinfectantes, lubricantes, polvo ambiental, contaminacin relacionada
con el equipo y agua de enjuague residual. Se deben tener en cuenta las peores condiciones
posibles. Por ejemplo, si el agente limpiador residual no se distribuye uniformemente en la
superficie de prueba, habr que escoger con cuidado los puntos de prueba.
(Gua de la OMS sobre los requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin. Primera parte:
Procedimientos de operacin normalizados y frmulas maestras incluye informacin sobre los
requisitos generales en cuanto al contenido de los PON para procesos de limpieza.)
14. Requerimientos tpicos
para el contenido de
validaciones de proceso
Esterilizacin
Filtracin estril de soluciones: La validacin de este proceso deber incluir un desafo microbiano
que someta a prueba el filtro y al mismo tiempo simule el microorganismo ms pequeo que
pueda presentarse durante la produccin. Una vez que se ha validado el proceso de filtracin,
es importante comprobar que todos los filtros de repuesto operen al mismo nivel. Esto puede
lograrse si se efectan al mismo tiempo las pruebas de integridad y eficiencia de los filtros.
Equipos: La validacin de los materiales que se esterilizan en el autoclave o el horno est
incluida en la certificacin funcional. La esterilizacin in situ forma parte de la descripcin del
proceso de limpieza descrito en prrafos anteriores.
Proceso de despirogenacin
La validacin o revalidacin de un proceso de despirogenacin (calor seco, cromatografa en
columnas, otros) incluira la validacin de los lmites de deteccin y la cuantificacin de la
valoracin de endotoxinas, la adicin de endotoxinas conocidas a las muestras, la ejecucin del
proceso de despirogenacin segn los procedimientos aprobados y el sometimiento a prueba
de muestras en busca de endotoxinas residuales. El proceso en su totalidad habr de someterse
a prueba por lo menos tres veces para estar seguro de que destruye adecuadamente las
endotoxinas y cumple las especificaciones requeridas (por lo comn, la reduccin del contenido
de endotoxinas equivalente a tres unidades logartmicas).
Llenado estril
El proceso de llenado estril se somete a prueba para ver si mantiene las condiciones aspticas;
para tal efecto, el proceso de llenado se efecta usando un medio nutritivo microbiolgico que
favorezca fcilmente el crecimiento de bacterias y hongos. El proceso de llenado se ejecuta a
escala completa segn la frmula maestra al menos para un tamao de llenado (las peores
condiciones posibles en cuanto a un volumen de gran tamao y al nmero de viales). Durante
el proceso se monitorea el establecimiento y el sistema y se registran los datos. Los viales
llenos se incuban, se observan y se someten a prueba para descartar la contaminacin mediante
la prueba de esterilidad validada. Para que el proceso se considere validado deber permanecer
estril durante tres ciclos consecutivos.
Generalmente, el envase que contiene el medio de cultivo se incuba durante 14 das o ms a
una temperatura de aproximadamente 25 a 35
o
C. El llenado con medio de cultivo generalmente
se efecta dos veces al ao por cada turno y para cada lnea de llenado/cierre, pero esto
depender de la frecuencia requerida por el organismo regulador. El tamao de la tanda ser lo
bastante grande para detectar niveles bajos de contaminacin (p. ej., para una tasa de
contaminacin de 1/1000, se necesitan 3000 viales para alcanzar una confianza del 95%). En el
apndice 5 se incluye el protocolo de validacin del llenado de uno de los fabricantes de vacuna
que colaboraron en la preparacin de la presente gua.
Fermentacin simulada
La realizacin a escala industrial de un proceso de fermentacin representativo se efecta con
la finalidad de permitir la validacin de las partes del proceso en las que intervienen conexiones,
muestreos, adicin de nutrientes, etc. El fermentador se prepara y se pone en marcha en un
proceso simulado con medios nutritivos sin inocular. Se deben seguir los procedimientos
prescritos por la frmula maestra en todo el proceso de fermentacin. Es preciso lograr tres
ciclos consecutivos satisfactorios en cada etapa, a fin de lograr la validacin y demostrar que las
manipulaciones efectuadas durante el proceso efectivo de fermentacin estn bajo control.
73
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Procesos de produccin (fermentacin, produccin a granel, purificacin, llenado, liofilizacin)
El proceso completo para cada proceso de lote definido deber ejecutarse segn la frmula
maestra aprobada, con inclusin de todas las materias primas, personal, preparativos de los
equipos y el establecimiento, pruebas durante la fabricacin y procesado hasta las pruebas
finales del lote. Adems, habr que monitorear todos los sistemas del establecimiento (agua,
vapor, autoclaves, monitoreo ambiental, etc.) segn el esquema establecido. Es necesario
producir tres lotes consecutivos y el establecimiento, los equipos, los sistemas de apoyo, las
especificaciones del producto y el proceso que se valida deben ser aprobados en todos los
pasos.
La validacin de valoraciones (ensayos) analticas es el proceso por el cual se establecen
una o varias de las siguientes propiedades del tipo de valoracin correspondiente:
exactitud, precisin, linealidad, intervalo, lmite de deteccin, lmites de cuantificacin,
especi fi ci dad y robustez. Los mtodos fi si coqu mi cos ti enen l mi tes defi ni dos
aceptados para estos parmetros de prueba (36). Los bioensayos tienen resultados
mucho ms variables y a menudo utilizan tambin animales y clulas que por s mismos
son variables, y pueden tener lmites de aceptacin amplios. La siguiente exposicin
se limita a bioensayos.
Bioensayos
Exi sten tres categor as general es de bi oensayos de uso comn en el caso de l os
productos bi ol gi cos: val oraci ones por fi jaci n, val oraci ones a base de cl ul as y
valoraciones en animales. Algunas valoraciones complejas abarcan varias de estas
categor as.
Las valoraciones por fijacin se basan en el enlace de dos o ms molculas. Los
inmunoensayos son un ejemplo de este tipo. Las valoraciones por fijacin se utilizan
para monitorear una molcula durante la purificacin y para validar los mtodos de
limpieza. En general las valoraciones por fijacin no se consideran aceptables para
determinar la potencia, ya que la presencia de una molcula, revelada por su interaccin
de enlace, no es necesariamente un indicio de actividad.
Las pruebas con cl ul as son aquel l as en que el producto provoca una respuesta
cuantificable en determinadas clulas: aglomeracin de clulas, lisis celular, fusin
celular o generacin de una sustancia qumica especfica y detectable. Estas pruebas
suelen presentar ms variabilidad que las valoraciones por fijacin y se deben efectuar
cuidadosamente para lograr resultados consistentes. Las pruebas con clulas a menudo
se utilizan para ensayos de potencia. Las valoraciones en animales son ms difciles y
exigen el cuidado, mantenimiento y manipulacin de animales. Exigen mucho tiempo
y presentan gran variabilidad. La respuesta biolgica de una especie adecuada a un
frmaco activo se compara con la respuesta a un producto de referencia o con la
respuesta de controles no inoculados como medida de la actividad. Estas valoraciones
se utilizan en determinaciones de pirgenos, pruebas de inocuidad y de potencia. A
causa de su costo elevado, del gran nmero de animales utilizados, del tiempo que
requieren y de su variabilidad, el uso de animales para determinar la potencia suele
reservarse para la liberacin del producto final.
15. Validacin de valoraciones
analticas
75
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Por lo general, las valoraciones por fijacin presentan una variabilidad (imprecisin)
de un 5-20%. Las pruebas con clulas y las realizadas con animales pueden presentar
una variabilidad superior al 50%.
Dependiendo del uso del ensayo, durante la validacin habr que medir diferentes
parmetros. La OMS, varios organismos normativos y las farmacopeas han publicado
informacin sobre la validacin de procedimientos analticos (4, 7, 18, 33, 34, 36, 38).
La exactitud es el grado de concordancia entre el valor real del frmaco y el valor
medi do. Para medi r l a exacti tud se efectan estudi os de pi cos de adi ci n y
recuperaci n de canti dades conoci das: se agrega una muestra conoci da a l os
excipientes y el valor real del medicamento se compara con el valor determinado
mediante la valoracin. La exactitud se expresa como el desvo o el error porcentual
entre el valor observado y el valor verdadero (valor experimental / valor real x
100%). En el caso de los productos biolgicos, a menudo no es posible determinar la
exacti tud porque no se cuenta con patrones puros. Para di chos productos suel e
efectuarse una comparacin con un producto de referencia que se procesa en paralelo
en la misma prueba. La aceptabilidad de los resultados se establece en funcin de las
especificaciones del valor de referencia real o de las especificaciones del cociente
entre el valor de la muestra y el valor de la referencia.
La precisin es el grado de concordancia entre los valores obtenidos en una valoracin.
Se expresa como el coeficiente de variacin (CV%). El coeficiente de variacin es el
cociente entre la desviacin estndar de los valores del ensayo y la concentracin del
analito. Se pueden medir varios tipos de precisin: intra-ensayo (repetibilidad), que
es el CV% de determinaciones mltiples de una sola muestra en una sola tanda de
pruebas; inter-ensayo (tambin llamada precisin intermedia), que se expresa como
el CV% de determinaciones mltiples de una sola muestra, controles y reactivos
analizados en varias tandas de ensayos realizados en el mismo laboratorio; por ltimo,
la reproducibilidad, que es la precisin entre distintos laboratorios, se suele determinar
con moti vo de estudi os en col aboraci n y no ti ene i mportanci a di recta para l a
validacin de ensayos en una planta productora.
La robustez es la capacidad de una prueba de no ser afectada por cambios deliberados
en diversos parmetros del mtodo y constituye un indicio de su confiabilidad en las
condiciones de ensayo normales. Las variaciones pueden estar en la temperatura o la
humedad del cuarto o la incubadora, en los tiempos de incubacin, en el pH (dentro
de un pequeo margen) de un reacti vo, etc. La exacti tud y l a preci si n u otro
parmetro de la valoracin se pueden medir en cada una de esas condiciones para
determinar qu variaciones son toleradas en las condiciones de ensayo.
Por linealidad se enti ende l a capaci dad de una prueba de generar resul tados
directamente proporcionales a la concentracin del analito en la muestra. El valor de
este parmetro determinar el intervalo de la valoracin analtica. Puede expresarse
como la pendiente de la lnea de regresin y su varianza o como el coeficiente de
determinacin (R
2
) y el coeficiente de correlacin (R).
El intervalo es una medida de la concentracin ms elevada de analito susceptible de
ser medida con exactitud y precisin aceptables. Constituye el lmite superior de la
determinacin de linealidad. Si la relacin entre respuesta y concentracin no es
lineal, el intervalo puede calcularse mediante una curva de calibracin.
Parmetros funcionales importantes para validar diferentes tipos de procedimientos analticos
Parmetro Identidad Impurezas Potencia Composicin-
Cuantificacin Lmites
Exactitud + + +
Precisin + + +
Robustez + + + + +
Linealidad e intervalo + + +
Selectividad (especificidad) + + + + +
Lmite de deteccin + +
Lmite de cuantificacin +
(2-02)
La selectividad (tambin llamada especificidad) es la capacidad de una valoracin
analtica para medir el analito en una muestra en presencia de otros componentes
previsibles en el producto. Este parmetro se determina para las pruebas de identidad,
pruebas de contenido o potencia y pruebas de pureza, para asegurar que la prueba
permite establecer con exactitud la identidad, la potencia o la pureza de un producto.
La selectividad (especificidad), de manera anloga a la exactitud, se expresa como el
desvo o el error porcentual entre el valor medido y el valor conocido.
El lmite de deteccin (LDD) es la cantidad ms baja de analito que puede detectarse,
pero no necesariamente cuantificarse como una concentracin o cantidad exacta.
El lmite de cuantificacin (LDC) es la cantidad ms baja de analito que puede
medirse cuantitativamente en una muestra con exactitud y precisin aceptable. El
LDC es un parmetro para las pruebas que miden la presencia de impurezas en un
medicamento.
El siguiente cuadro est basado en el documento de la OMS sobre validacin de
pruebas analticas (38).
Adems de los parmetros antes mencionados, que son comunes tanto a las pruebas
fisicoqumicas como a los bioensayos, se ha sugerido en varias ocasiones (16, 21) que
hay otras mediciones igualmente importantes en el caso de los bioensayos, debido a
su duracin y complejidad y al almacenamiento prolongado de las muestras, los
controles y los patrones biolgicos. Esas medidas son las siguientes: la prueba de
principio/final, que determina si los parmetros de las primeras muestras analizadas
en una prueba de gran magnitud coinciden con los de las muestras ulteriores (porque
se han preparado en un momento diferente en comparacin con los testigos); la
estabilidad de congelacin-descongelacin, la cual utiliza muestras y testigos que se
han congelado y descongelado repetidamente para determinar posibles efectos del
almacenamiento en el congelador sobre los resultados de la prueba; y finalmente la
precisin de lote a lote, que mide la precisin de una prueba con diferentes lotes de
lneas celulares, de suero o de otros componentes muy variables de la prueba. Esta
ltima es una prueba importante de la precisin de las pruebas de potencia.
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Se dan a continuacin algunas recomendaciones para realizar bioensayos (16, 21)
Exactitud
En algunas pruebas biolgicas resulta imposible, debido a la carencia de muestras puras.
Puede no ser necesaria si la sensibilidad y la especificidad del mtodo son satisfactorias.
Slo para los inmunoensayos:
Objetivo: determinar la capacidad del ensayo para medir el valor previsto.
Procedimiento:
Use como mnimo tres concentraciones detectables conocidas en la solucin del excipiente.
Prepare dos muestras de cada concentracin.
Someta a prueba las seis muestras por triplicado en una corrida.
Compare el valor esperado vs. promedio de valores obtenidos.
Calcule el porcentaje de recuperacin = desvo.
Precisin
a) Intra-ensayo
Objetivo: Determinar la precisin (CV) de una muestra homognea en diversos puntos de la
curva de una sola prueba.
Procedimiento:
Prepare tres diluciones de la muestra (concentraciones alta, mediana y baja dentro del
intervalo).
Someta a prueba 10 replicados de cada dilucin de la muestra.
Calcule el promedio y la desviacin estndar para cada punto sobre la curva.
Calcule el CV para cada punto sobre la curva.
b) Inter-ensayos
Objetivo: Determinar la precisin (CV) de una muestra homognea en varios puntos de la curva
entre distintas valoraciones.
Procedimiento:
Prepare tres diluciones de la muestra (concentraciones alta, mediana y baja dentro del
intervalo).
Someta a prueba por triplicado cada dilucin de la muestra en tres valoraciones diferentes,
como sigue:
En das distintos.
Con lotes distintos de los reactivos del ensayo.
Con laborantes distintos.
Calcule el promedio y la desviacin estndar de cada punto sobre la curva para cada
prueba.
Calcule el CV para cada punto sobre la curva entre tandas de ensayos.
Lmite de deteccin
Cuando se trata de un bioensayo, el LDD es la concentracin mnima de una sustancia que
genera una respuesta uniforme mayor que el valor de base de la prueba. Las respuestas
equivalentes al doble o el triple de la desviacin estndar del valor de base se consideran
lmites satisfactorios (4, 16, 21)
Ejemplo para un inmunoensayo en que se mida la densidad ptica (DO) de muestras.
Objetivo: Determinar el valor de tres desviaciones estndar por encima del valor de base.
Procedimiento:
Prepare una concentracin estndar del producto en la solucin apropiada.
Prepare una solucin blanco sin ninguna muestra (concentracin 0).
Realice el inmunoensayo por duplicado al menos tres veces, de conformidad con el PON.
Mida los valores de DO de la muestra y el blanco.
Calcule la DO promedio de la muestra y del blanco.
Calcule la desviacin estndar del blanco.
Calcule el LDD mediante la siguiente operacin:
(3 x desviacin estndar del blanco)
(DO de la muestra/concentracin de la muestra)
Linealidad e intervalo
Objetivo: medir el grado de proximidad de las observaciones a una lnea recta.
Procedimiento:
Determinar el coeficiente de correlacin (R) de las diluciones a lo largo del presunto
intervalo de la valoracin.
Prepare de seis a ocho diluciones de la muestra dentro del intervalo considerado.
Analice cada dilucin por triplicado en tres tandas.
Anote los valores previstos, los valores efectivos y los porcentajes de recuperacin de
cada tanda.
Analice cada conjunto de diluciones como una curva lineal y calcule el R de cada valoracin.
Opcin:
Calcule la exactitud y la precisin en cada dilucin.
El intervalo queda delimitado por las concentraciones superior e inferior con que se hayan
obtenido una exactitud y una precisin satisfactorias.
Si el estudio de validacin de una prueba analtica est bien planificado, debe poderse
disear el protocolo para considerar muchos de los parmetros en una sola serie de
pruebas, por ejemplo: selectividad (especificidad), linealidad, intervalo, exactitud y
precisin para una prueba de potencia.
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o
_________ Validacin de una valoracin analtica
Ttulo _______________________________________________________________________
___________________________________________________________________________
Objetivo
Demostrar mediante un estudio de laboratorio que las caractersticas funcionales de una prueba
la hacen adecuada para la aplicacin analtica prevista.
Registrar la informacin y los datos necesarios para establecer las especificaciones de
operatividad de la valoracin.
Alcance
Debe efectuarse con los ensayos nuevos o con los ensayos actualmente utilizados cuando se
hagan cambios del equipo, el procedimiento, las condiciones de laboratorio, el personal tcnico,
los reactivos, las materias primas, los materiales de referencia, los patrones, los testigos, etc.
Todo el equipo utilizado habr de validarse antes de realizar la validacin de una valoracin
analtica.
16. Formulario de un
protocolo de validacin de un
ensayo analtico
Protocolo de validacin ________ Validacin del ensayo _____________ pg. _ de ___
Responsabilidad
La persona capacitada que tiene a su cargo efectuar la prueba analtica realizar el estudio de
validacin y registrar la informacin.
El supervisor planificar el estudio, redactar el protocolo, supervisar la operatividad y
comprobar la integridad de los registros.
GC examinar y aprobar el protocolo antes del estudio de validacin, y examinar y aprobar
los datos del informe de validacin.
PON y formularios de registro de datos para la valoracin sometida a prueba.
Los materiales y el equipo que se describan en el PON.
Remisin a los documentos donde se compruebe que el equipo que va a usarse est validado
y calibrado.
Procedimiento
Ejecucin
Especifique las condiciones para la ejecucin de la prueba, y los anlisis que se harn de
los datos recogidos, as como los criterios de aceptacin que debern llenarse. (Se
necesitan diferentes tipos de estudios de validacin para diferentes tipos de pruebas
analticas.)
Evaluacin
Adjunte todos los formularios para el registro de datos y los grficos.
Efecte todos los clculos y anlisis estadsticos determinados con anterioridad.
Compare los datos con los criterios de aceptacin.
Prepare el informe de desviaciones
(incluida la justificacin y la repercusin sobre la validez del ensayo.)
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Prepare el informe de validacin de la valoracin analtica.
Este documento debe incluir lo siguiente: fecha de inicio del estudio; fecha de finalizacin;
observaciones efectuadas; problemas identificados; integridad de la informacin reunida;
resumen del informe de desviaciones; resultados de las pruebas y los anlisis estadsticos;
si los resultados de cada tanda de la valoracin satisfacen los criterios de aceptacin; si
la variacin entre las repeticiones de la valoracin cumplen los criterios especificados;
ubicacin de los datos originales; y otra informacin pertinente al estudio.
Se formularn conclusiones con respecto a la validez de la valoracin para los resultados
individuales y para las repeticiones.
Aprobacin
Presente el informe de validacin de una valoracin analtica a GC para su evaluacin y
aprobacin.
Clculos y anlisis estadsticos
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Criterios de aceptacin vs. los resultados de la prueba
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
_____________________ ____________________________ _____________________
Desviaciones:
Impacto sobre el proceso:
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Informe de validacin del ensayo
Resultados:
Conclusiones:
17.1Validacin concurrente
La validacin concurrente est basada en los datos recogidos durante la ejecucin
efectiva de un proceso que ya se ha implementado en una planta de produccin. En
esta situacin, los datos de validacin se renen durante varios ciclos del proceso
continuo y se evalan para determinar si ste es vlido. Se debe redactar un protocolo
para definir la informacin que ha de recogerse y evaluarse. Este mtodo puede ser
adecuado para los fabricantes que llevan mucho tiempo establecidos y que tienen un
proceso de fabricacin bien controlado.
17.2Validacin retrospectiva
Si un producto se ha venido produciendo por largo tiempo pero no se ha validado de
conformidad con un protocolo prospectivo, en algunos casos puede efectuarse una
validacin retrospectiva cuando la validacin concurrente no constituye una opcin
realista (por ejemplo si existe vacuna a granel almacenada durante varios aos, o si
puede contarse con establecimientos empleados en una campaa distinta). Es posible
examinar y analizar evaluaciones del producto y de los procesos de fabricacin y de
prueba para demostrar la uniformidad e integridad de los procedimientos y procesos.
Generalmente esta forma de validacin no se acepta por varios motivos: la falta de
protocolos de validacin suele indicar falta de documentacin, y con frecuencia los
datos corresponden nicamente a la indicacin de aprobado o rechazado, lo que no
permite efectuar anlisis estadsticos basados en datos numricos. Adems, el anlisis
retrospectivo slo se puede practicar con un sistema, equipo o proceso que no se
haya sometido a ninguna revisin, reparacin o modificacin; por consiguiente, a
menos que estos cambios estn bien documentados, no se sabr qu periodos pueden
analizarse retrospectivamente. Esto se aplica igualmente a cambios que en su momento
pudieron parecer menores, y sobre los efectos de los cuales no pudo hacerse un
anlisis especfico por falta de una evaluacin de la GC y de un plan maestro de
validacin.
En lo que respecta a las pruebas analticas, es posible analizar retrospectivamente los
valores de referencia y testigos de muchas pruebas cuando estn bien documentados
los nmeros de lote y cualquier cambio que afecte a los parmetros de prueba, los
operadores o el equi po. Si se cuenta con datos sufi ci entes, se puede practi car l a
validacin retrospectiva de una valoracin analtica.
17. Otros tipos de datos de
validacin
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17.3Validaciones a escala de laboratorio y a escala piloto
La validacin de ciertos procesos de produccin no siempre puede efectuarse en la
planta de produccin. Un ejemplo es la validacin de la eliminacin de impurezas en
cada uno de los pasos de purificacin de un proceso. No es aceptable aadir grandes
concentraciones de impurezas inadmisibles conocidas (endotoxinas, ADN, protenas
indeseables, bacterias y virus contaminantes) al proceso para demostrar la purificacin
las elimina o inactiva. Estos estudios de validacin se realizan en laboratorios a una
escala ms reducida que procura reproducir el proceso industrial. La escala piloto es
una escal a i ntermedi a que a veces se usa para determi nar l a val i dez de procesos
nuevos o modificados, antes de emprender las operaciones a escala industrial. Para
que los estudios de validacin a escala de laboratorio y a escala piloto puedan aceptarse
como prueba de la validez del proceso a escala industrial, es preciso demostrar que
se han hecho clculos a escala menor de todos los parmetros crticos del proceso:
tiempos, temperaturas, cantidades, dimensiones de las columnas, velocidades de flujo,
presiones, etc.
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Protocolos de validacin
Se presenta a conti nuaci n una l i sta compl eta de equi po, si stemas, procesos y
procedi mi entos que deben val i darse. N o todos sern necesari os en todos l os
establecimientos, y su empleo depender del proceso de fabricacin de que se trate.
A. Sistemas de evacuacin de desechos
1. Sistemas de alcantarillado domstico
2. Sistemas de desage de procesos
3. Sistemas de residuos peligrosos
4. Sistemas de eliminacin de residuos slidos
5. Sistemas de emisiones peligrosas
B. Sistemas de aeracin (CI/CO/CF)
1. Sistema de calefaccin
2. Sistema de ventilacin
3. Sistema de acondicionamiento del aire
4. Sistemas de filtracin del aire
5. Cmaras de bioseguridad
6. Campanas de flujo laminar
7. Campanas de vapores qumicos
C. Sistemas de agua (CI/CO/CF)
1. Agua purificada
2. Agua para inyeccin (API )
3. Fuente de agua potable
D. Sistemas de vapor (CI/CO/CF)
1. Vapor de planta (vapor bruto)
2. Vapor limpio
E. Sistemas de enfriamiento (CI/CO/CF)
1. Enfriadores
2. Torres de refrigeracin
Apndice 1:
Documentos necesarios
F. Sistemas de gases (CI/CO/CF)
1. Aire comprimido
a. Estril
b. No estril
c. Aire para instrumentos
d. Aire industrial
e. Aire purificado (usado para fermentaciones)
2. Sistema de nitrgeno
a. Estril
b. No estril
3. Otros gases
a. Oxgeno
b. CO
2
G. Sistema elctrico (CI/CO)
1. I nstalacin elctrica ordinaria
2. Energa elctrica de emergencia
3. Energa elctrica de apoyo
H. Equipo (CI/CO)
1. Produccin
2. Laboratorio de control de la calidad
I. Esterilizacin
1. Esterilizacin con vapor (autoclave) (CI /CO/CF)
a. Esterilizador para la preparacin de componentes
b. Esterilizador terminal
c. Esterilizador de laboratorio
2. Esterilizacin con calor seco/despirogenacin (CI /CO/CF)
a. Tneles
b. Hornos
3. Proceso de filtracin terminal
4. Esterilizacin con gas (CI /CO/CF)
a. Esterilizadores de EtO
5. Radiaciones
J. Procesos de limpieza
1. Proceso de limpieza in situ (LI S)
a. Asptico
b. No asptico
2. Proceso de esterilizacin in situ (EI S)
3. Procesos de limpieza del establecimiento
a. Equipos
b. reas limpias
c. reas aspticas
d. Desinfeccin
e. Lavado de ropa de trabajo
f. Limpieza general del edificio (personal de limpieza)
91
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K. Equipo para la preparacin de componentes
1. Equipo de lavado de los envases (CI /CO/CF)
a. Manual
b. Semiautomtico (controladores programables)
c. Automtico (controlado por computadora)
2. Equipo para el lavado de los cierres (CI /CO/CF)
a. Manual
b. Semiautomtico (controladores programables)
c. Automtico (controlado por computadora)
3. Procesos de lavado, despirogenacin y esterilizacin
L. Preparacin de soluciones aspticas
1. Proceso de fabricacin de soluciones
2. Proceso de filtracin de soluciones
M. Llenado estril (asptico o con esterilizacin terminal)
1. Llenado de soluciones
a. Manual
b. Automtico
2. Liofilizacin
3. Sellado de envases
a. Colocacin manual de tapones en los viales
b. Colocacin automtica de tapones en los viales
c. Sellado de ampollas
4. Colocacin de cubiertas de envases
N. Acabado
1. Proceso de etiquetado
a. Manual
b. Semiautomtico
c. Automtico
2. Proceso de embalado
O. Proceso de fabricacin
1. Fermentacin
a. Fermentacin de la semilla
b. Fermentacin
c. Separacin de clulas
2. Crecimiento de clulas
a. Reactor
b. Botella giratoria (frascos roller)
3. Preparacin de tampones
a. Pesaje del tampn
b. Preparacin del tampn
i . Filtracin estril
i i Esterilizacin
c. Almacenamiento de tampones
4. Purificacin
a. Paso 1 de la purificacin
b. Pasos 2, 3, etc. de la purificacin
c. Paso final de la purificacin
5. Liofilizacin del producto a granel
P. Operaciones de almacenamiento/depsito (almacenamiento, mantenimiento,
distribucin)
1. Entradas/recepcin
2. Depsito
3. Almacenamiento durante la fabricacin
4. Almacenamiento de productos acabados aprobados
5. Salida/distribucin/envo
Q. Mtodos analticos
1. Materias primas
2. Productos usados durante la fabricacin
3. Productos intermedios
4. Producto acabado
R. Otros
1. Validacin del contratista (fabricacin externa)
2. Validacin del vendedor/auditora del proveedor
3. Animales
a. Proceso de cuidado y manejo de animales
b. Validacin del proveedor (auditora)
93
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Los ttulos de los protocolos de validacin que se enumeran en las siguientes pginas
han sido facilitados por los colaboradores de este proyecto. Esta lista se reproduce
como un apndice a la presente gua para dar ejemplos de la cantidad y diversidad de
los protocolos necesarios para la produccin y la puesta a prueba de vacunas. Se
presentan en el orden en que fueron proporcionados por el fabricante.
Laboratorios de Productos Biolgicos para la Salud Pblica de
Massachusetts, Jamaica Plain, Massachusetts (MPHBL)
Documentos de validacin y calibracin de los MPHBL relacionados con la
vacuna triple DPT
Calibracin de los termocuplas de la lavadora de jaulas
Certificacin de la instalacin de autoclaves
Certificacin operativa de autoclaves
Calibracin de los registradores Partlow I V de una pluma
Certificacin de la instalacin del sistema de agua de alimentacin del destilador
Certificacin operativa del sistema de agua de alimentacin del destilador
Validacin del sistema de agua de alimentacin del destilador
Certificacin de la instalacin del destilador Finn-Aqua
Certificacin operativa del destilador Finn-Aqua
Certificacin de la instalacin del sistema de distribucin de agua para inyeccin (API )
Certificacin operativa del sistema de distribucin de API
Validacin del destilador Finn-Aqua y del sistema de distribucin de API
Validacin del sistema de agua destilada Foxboro: cambio a la utilizacin de agua del circuito
de abastecimiento de API
Supervisin de la instalacin del sistema Chromalox y del tanque de descongelacin
Certificacin operativa de la extensin del circuito de API para la renovacin de vacunas de
1995
Certificacin operativa y funcional del sistema de API fra
Certificacin de la instalacin, adicin del segundo tanque de API
Certificacin operativa y funcional, adicin del segundo tanque de API
Certificacin operativa de los sistemas de CVAA para la renovacin del establecimiento de
vacunas en 1995
Certificacin de la instalacin de las cmaras frigorficas clasificadas y sin clasificar
Certificacin operativa de todas las cmaras frigorficas
Certificacin de la instalacin de incubadores
Certificacin operativa de incubadores
Certificacin de la instalacin de las cabinas de clase 100 y las campanas de gases
Certificacin operativa de las cabinas de clase 100 y de las campanas para gases
Certificacin de la instalacin de refrigeradores y congeladores
Certificacin operativa de refrigeradores y congeladores
Certificacin de la instalacin del sistema de monitoreo ambiental Met-One
Apndice 2: Lista de
protocolos de validacin de
tres fabricantes de vacunas
Certificacin de la instalacin del sistema de vapor limpio
Certificacin operativa del sistema de vapor limpio
Certificacin de la instalacin del sistema de aire comprimido
Certificacin operativa del sistema de aire comprimido
CI de tablero principal de alarma de Llenado y Distribucin
CO del tablero de alarma principal de Llenado y Distribucin
Validacin de la limpieza del equipo de llenado
Plan maestro de validacin del establecimiento de vacunas
CF de cmaras frigorficas sin clasificar, refrigeradores, congeladores e incubadoras
CF de las cmaras de bioseguridad y las campanas de flujo laminar
CF de los sistemas de CVAA
Validacin del proceso de purificacin de toxoides
Certificacin funcional del circuito de API caliente para la renovacin del establecimiento de
vacunas
Certificacin funcional y validacin del proceso de la centrfuga Sorvall (laboratorios de
purificacin de toxoides)
Calibracin de higrmetros
Calibracin de medidores sanitarios
Calibracin del muestreador de aire viable RCS (Biotest)
Validacin y monitoreo de la preparacin del material de vidrio
Plan de validacin de los sistemas computadorizados en los MPHBL
CO del gerente de calibraciones
Validacin del proceso de transferencia del producto a granel a Llenado
Normalizacin anual de la antitoxina diftrica floculante
Procedimiento de validacin para la filtracin de los cultivos de difteria
Validacin del procedimiento de la prueba de floculacin
Validacin del proceso de purificacin con sulfato de amonio
Equipo NI ST
Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos
Calibracin trimestral de cmaras frigorficas, incubadoras y baos de agua
Calibracin de manmetros
Requisitos de las valoraciones de validacin en CC
Pruebas de CC del caldo de soya tripticasa para la validacin de llenados de caldo
Limpieza y validacin de la limpieza del material de vidrio
Normalizacin de termmetros
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ, establecimiento de produccin de vacuna
antiamarlica, Brasil
Protocolos de validacin relacionados con la produccin de la vacuna
antiamarlica (en etapas de revisin)
Protocolos de validacin del aire caliente
Protocolo de validacin del tnel de esterilizacin con aire caliente
Protocolo de validacin de la campana de flujo laminar
Protocolo de validacin de autoclaves
Calibracin del medidor de pH
Calibracin de balanzas
Calibracin de manmetros
Calibracin de termocuplas para fines de validacin
95
wl0/v80/97.02
Gerencia General de Biolgicos y Reactivos, Mxico, D.F.
Documentacin para la validacin de la vacuna triple DTP (en curso)
Gua de documentos de validacin
Plan maestro
Plan maestro para cada sistema o proceso
Requisitos y normas de PAFa (fundamento lgico de la validacin)
Procedimientos de validacin
Criterios de aceptacin y especificaciones
Procedimientos de prueba
Programa de calibracin y mantenimiento preventivo
Protocolo
CI
CO
CF
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38) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. Validacin de los procedimientos analticos empleados en el
examen de los materiales farmacuticos. Serie de I nformes Tcnicos N
o
823
anexo 5, OMS Ginebra, 1992
39) Comit de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones
Farmacuticas. Prcticas adecuadas para la fabricacin de productos
farmacuticos. Serie de I nformes Tcnicos N
o
823 anexo 1, OMS Ginebra,
1992
Aadido durante la revisin
40) Sharp J., Validation - How Much is Required?. PDA Journal of Pharmaceu-
tical Science and Technology, May-June, 1995, pp. 111-118
99
wl0/v80/97.02
Direcciones en las que se pueden encargar algunas referencias:
Australia: Therapeutic Goods Administration: GMP Audit and Licensing Sec-
tion, PO Box 100, Woden, ACT 2606.
BioPharm: Advanstar Communications, Marketing Services, 7500 Old Oak Blvd,
Cleveland, OH, 44130, EE.UU.
Canad: Publishing Division of Canada Communications Group,Ottawa, Canad,
K1A 0S9
Commission of the European Communities: Office of Publications of the Euro-
pean Communities, 2 rue Mercier, L-2985, Luxemburgo.
I nstitute for Applied Pharmaceutical Sciences: 144 Tices Lane, East Brunswick
New Jersey, 08816, EE.UU.
I nstitute of Environmental Sciences: 940 East Northway Highway, Mount Pros-
pect, I llinois, 60056, EE.UU.
I nternational Standards Organization: Ginebra, Suiza
I nterpharm Group of Companies: 1358 Busch Parkway, Buffalo Grove,I llinois,
60089, EE.UU.
Organizacin Mundial de la Salud: Oficina de Publicaciones. OMS, Ginebra,
Sui za
Parenteral Drug Association (PDA) 7500 Old Georgetown Road, Suite 620,
Bethesda, Maryland 20814, EE.UU.
Parenteral Society, The: 6 Frankton Gardens, Stratton St Margaret, Swindon,
Wiltshire
U.S. Code of Federal Regulations (CFR): Superintendant of Documents, US
Government Printing Office, Washington DC 20402, EE.UU.
United States Pharmacopoeia (USP): US Pharmacopoeial Convention I nc., Order
Processing Dept, PO Box 2248, Rockville, Maryland, 20852, EE.UU.
US-Food and Drug Administration: Office of Regulatory Affairs, 5600 Fishers
Lane, Rockville Maryland, 20857, EE.UU.
(Los nmeros entre parntesis remiten a las referencias enumeradas en el apndice 3.
En la medida de lo posible se han utilizado definiciones de la OMS.)
reas crticas (critical areas): reas donde los productos o envases/cierres
esterilizados quedan expuestos al medio ambiente (32).
calibracin (calibration): conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones
especficas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o
sistema de medicin (especialmente de pesaje), registro y control, o los
valores representados por una medida material, y los correspondientes
valores conocidos de un patrn de referencia. Deben establecerse los lmites
de aceptacin de los resultados de las mediciones (39).
coeficiente de correlacin (correlation coefficient [R]): raz cuadrada del
coeficiente de determinacin. Mide el grado de proximidad de las
observaciones con relacin a una lnea recta. Cuanto ms se acerca el
coeficiente a 1, mayor es la relacin lineal (4).
coeficiente de determinacin (coefficient of determination [R
2
]): relacin entre la
variacin explicada por un modelo ajustado y la variacin total. Cuanto
mayor es el coeficiente, mejor es el ajuste. Si el modelo ajustado es lineal, el
coeficiente tiene un valor igual al cuadrado del coeficiente de correlacin (4).
coeficiente de variacin (coefficient of variation [CV]): porcentaje de variacin de
un conjunto de nmeros respecto a la media de stos. El CV se denomina a
menudo desviacin estndar relativa (DER) (4).
solidez (ruggedness): es el grado de reproducibilidad de los resultados al analizar
las mismas muestras introduciendo modificaciones menores en las condiciones
normalizadas de la prueba, como pueden ser distintos valores de la
temperatura, la composicin de la fase mvil, la velocidad de flujo o el
volumen de inyeccin en la valoracin. En otras palabras, la consistencia son
los resultados de la prueba segn las variables operativas y ambientales del
mtodo. Tambin incluye conceptos ms generales verificados mediante
estudios colaborativos: la insensibilidad de los resultados a los cambios que
afectan al equipo, el laboratorio o el analista. Tambin se conoce como
robustez (4).
Apndice 4:
Glosario
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control de los cambios (change control): proceso formal por el cual los cambios de
equipos, sistemas, procedimientos o procesos son propuestos por las personas
o los servicios que han de implementarlos. Esas propuestas de cambios son
examinadas por representantes de la garanta de la calidad y de otras
disciplinas idneas para determinar si tendrn efectos en la validacin o la
certificacin. Los examinadores determinarn si hay que validar el sistema o
tomar otras medidas para mantenerlo validado (19).
criterios de aceptacin (acceptance criteria): criterios especficos que deben
cumplir los resultados ya sea del monitoreo de un proceso o de una prueba.
Los criterios se definen en un protocolo de validacin o certificacin y deben
cumplirse para que el proceso pueda considerarse validado, o el equipo
cualificado (19).
certificacin (qualification): procedimiento documentado que demuestra que un
componente del equipo o el proceso est diseado e instalado adecuadamente
y funciona como es debido (19). (Generalmente, el equipo se valida mediante
certificacin de la instalacin y operativa; por su parte, los sistemas se validan
mediante la certificacin de la instalacin, operativa y funcional. con
frecuencia se usan como sinnimos la validacin del proceso y la certificacin
funcional).
certificacin de la instalacin [CI ] (installation qualification [I Q]): verificacin
documentada de que, en el momento de la instalacin, el equipo y los sistemas
con l relacionados (por ej., sistemas de apoyo o servicios bsicos) cumplen
las recomendaciones del fabricante, as como las especificaciones de diseo,
las especificaciones del sistema y los cdigos correspondientes (19).
certificacin funcional [CF] (performance qualification [PQ]): pruebas
documentadas de que una etapa de un proceso, la totalidad de un sistema de
proceso integrado o un mtodo analtico funcionan segn lo previsto y
generan un material intermedio, producto o resultado que de manera
uniforme satisface las especificaciones y los requisitos pertinentes definidos
en el protocolo. Es importante fijar criterios de aceptacin claros y
especficos para cada parmetro de importancia decisiva (19).
certificacin operacional [CO] (operational qualification [OQ]): verificacin
documentada de que el equipo o los sistemas formados por distintos equipos
funcionan de conformidad con las especificaciones del fabricante y los
requisitos del proceso, y de que se han implementado los sistemas de PAF
(por ej., capacitacin, calibracin, mantenimiento, etc.) adecuados (19).
desviacin estndar (standard deviation [DE]): raz cuadrada de la varianza (4).
especificidad (specificity):
1) La especificidad es la capacidad de evaluar inequvocamente el analito en
presencia de otros componentes previsibles, entre los que figuran
generalmente impurezas, productos de degradacin, matrices, etc. Esta
definicin implica lo siguiente:
Prueba de identidad: para comprobar la identidad del analito.
Pruebas de pureza: para comprobar que todos los procedimientos analticos
efectuados permitan establecer con exactitud el contenido de impurezas de un
analito; ello incluye las pruebas necesarias para determinar las sustancias
afines, los metales pesados, el contenido de disolventes residuales, etc.
Valoracin (medicin del contenido o la potencia): para obtener un resultado
exacto que permita determinar con exactitud el contenido o la potencia del
analito en una muestra (33).
2) La especificidad de un mtodo es su capacidad para medir exacta y
especficamente el analito en presencia de los componentes previsibles en la
matriz de la muestra. Un mtodo puede ser especfico para uno o varios
componentes de una mezcla e inespecfico para otros. A menudo la
especificidad puede expresarse como el grado de desviacin de los resultados
obtenidos con las muestras que contienen impurezas, productos de
degradacin, compuestos qumicos afines o ingredientes placebo, respecto de
los resultados correspondientes a las muestras sin sustancias aadidas. El
desvo puede expresarse como la diferencia entre los resultados de la
valoracin de los dos grupos de muestras. La especificidad es una medida del
grado de interferencia (o de su ausencia) en el anlisis de mezclas complejas
de muestras (4).
estabilidad de congelacin/descongelacin (freeze/thaw stability): comprobacin
de la capacidad de una muestra de un determinado frmaco para soportar
muchas etapas de congelacin y descongelacin. Una sola muestra del
medicamento se congela y descongela muchas veces. Tras cada uno de esos
ciclos se extrae una alcuota, hasta disponer de muestras congeladas entre 0 y
5 veces. Todas las alcuotas se someten a valoracin por triplicado y se
comparan los valores para determinar la estabilidad del compuesto
medicamentoso (21).
exactitud (accuracy): expresa el grado de concordancia entre el valor aceptado ya
sea como valor verdadero convencional (patrn interno) o como valor de
referencia admitido (patrn internacional, por ejemplo un patrn
farmacopeico) y el valor obtenido (valor medio) realizando la prueba varias
veces. La exactitud constituye un indicio de los errores sistemticos (7).
filtro de esterilizacin (para lquidos) (sterilization filter [for liquid]): filtro que al
ser sometido a una prueba de desafo con el microorganismo Pseudomonas
diminuta, a una concentracin mnima de 10
7
grmenes por cm
2
de superficie
del filtro, da por resultado un efluente estril (32).
intervalo (range): margen entre las concentraciones mxima y mnima del analito
(incluidas dichas concentraciones) dentro del cual se ha demostrado que al
aplicar la tcnica conforme a lo especificado por escrito se obtienen
resultados idneos con respecto a precisin, exactitud y linealidad (7).
intervalo aceptable demostrado (I AD) (proven acceptable range [PAR]): intervalo
de una variable operativa dentro del cual se ha demostrado y comprobado que
un proceso da uniformemente como resultado un producto aceptable. El I AD
debe incluir el intervalo operativo definido y puede sobrepasar sus lmites.
Debe ser determinado durante la fase de desarrollo del proceso y demostrado
durante la validacin. El I AD puede ampliarse durante el ciclo vital del
producto mediante un protocolo de validacin, datos de apoyo y
documentacin adecuados (19).
intervalo operativo (operating range): intervalo de una variable operativa, definido
por un lmite superior y otro inferior, permitido en el proceso validado (19).
103
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prueba de principio/final (front-to-back): las alcuotas de una determinada muestra
se analizan en diferentes rdenes al realizar la prueba; es decir, se analizan
cerca o lejos (en el tiempo) de las muestras control. Los valores obtenidos se
comparan para determinar si la manipulacin en rdenes diferentes durante el
ensayo influye en la concentracin observada (21).
lmite de cuantificacin (LDC) (limit of quantitation [LOQ]): referido a una
tcnica analtica, es la cantidad ms baja de analito presente en una muestra
que puede determinarse cuantitativamente con precisin y exactitud
adecuadas. El lmite de cuantificacin es un parmetro de las valoraciones
cuantitativas para las determinaciones de concentraciones bajas de
compuestos presentes en matrices de muestras, y se usa en particular para
determinar impurezas o productos de degradacin (33).
lmite de deteccin ( LDD) (limit of detection [LOD]): cantidad mnima de analito
presente en una muestra que se puede detectar pero no cuantificar con
exactitud. El LDD es sobre todo un parmetro de las pruebas de lmites (7).
linealidad (linearity): capacidad de un procedimiento analtico (dentro de un
determinado intervalo) para generar resultados directamente proporcionales a
la concentracin (cantidad) del analito en la muestra (7, 33).
parmetro crtico (critical parameter): variable operativa que determina las
condiciones en que se fabrica y debe controlarse un producto para que tenga
las caractersticas deseadas o especificadas (19).
patrn de referencia (reference standard): cualquier material de identidad y pureza
o potencia conocidas. Se considera patrn oficial el obtenido de una fuente
oficial, como la FB, la FEU o la OMS. Se puede obtener un patrn interno
mediante la caracterizacin de su identidad y pureza o potencia por
comparacin con un patrn oficial, o determinando su pureza absoluta
mediante otras tcnicas. Dependiendo del uso previsto (cualitativo o
cuantitativo) y de la naturaleza de la valoracin, es aceptable un grado mayor
o menor de pureza (4).
peores condiciones posibles, las (worst case): conjunto de condiciones que abarcan
los lmites superior e inferior de procesamiento y las circunstancias -con
inclusin de los comprendidos por los procedimientos de operacin
normalizados- que conllevan el mximo riesgo de fallo del proceso o el
producto en comparacin con las condiciones ideales. Cabe sealar que esas
condiciones no determinan necesariamente el fallo del producto o proceso
(32).
plan de validacin (validation plan): plan documentado (plan de validacin mae-
stro) que describe las normas, la base terica, las estrategias y los mtodos
empleados para validar un sitio, proceso o producto. El plan se puede usar a
modo de resumen para ejecutivos de una empresa, o bien para dar a conocer
un proyecto de validacin a personal de instituciones normativas. El plan
debe determinar responsabilidades, as como el equipo y los procesos que
requieren certificacin o validacin. Tambin puede incluir el cronograma de
un proceso general (19).
precisin (precision): referida a un procedimiento analtico, denota el grado de
concordancia (grado de dispersin) entre una serie de mediciones obtenidas a
partir de mltiples muestras de una misma muestra homognea en las
condiciones prescritas. La precisin se puede considerar a tres niveles:
repetibilidad, precisin intermedia y reproducibilidad (vanse estos trminos
en el glosario). La precisin debe investigarse utilizando muestras originales
homogneas. Sin embargo, si no es posible obtener una muestra homognea,
puede investigarse mediante muestras preparadas artificialmente o una
solucin de muestra. La precisin de un procedimiento analtico se expresa
generalmente como la varianza, la desviacin estndar o el coeficiente de
variacin de una serie de mediciones (33). La precisin es un parmetro
indicativo de los errores aleatorios (7).
precisin lote a lote (lot-to-lot precision): designa la precisin de determinaciones
mltiples de una sola muestra analizada en diversas tandas y usando
diferentes lotes de material tales como componentes de la valoracin,
animales de experimentacin y tampones de lavado (21).
precisin intermedia (intermediate precision): refleja las variaciones que se
producen dentro de un laboratorio. Diferentes das, diferentes analistas,
distinto equipo, etc. (33).
precisin intra-ensayo (intra-assay precision): as se designa tambin la
repetibilidad. (33).
procedimiento analtico (analytical procedure): designa la manera de efectuar el
anlisis. Debe describir detalladamente los pasos necesarios para efectuar
cada prueba analtica. Entre otras cosas, ello debe incluir lo siguiente: la
muestra, el patrn de referencia y las preparaciones de los reactivos, el uso de
los aparatos, la obtencin de la curva de calibracin, el uso de las frmulas de
clculo, etc. (33).
procedimiento de prueba (test procedure): operacin total necesaria para analizar
una sustancia: preparacin de la muestra, de las sustancias o preparaciones de
referencia y de los reactivos, uso de los aparatos, curva de calibracin,
frmulas de clculo, nmero de replicaciones y procedimiento operativo para
las replicaciones, etc. (7).
proceso crtico (critical process): proceso que puede alterar la calidad del producto
farmacutico (39).
proceso de esterilizacin extrema (overkill sterilization process): proceso que
resulta suficiente para conseguir como mnimo una reduccin de 12 unidades
logartmicas en la concentracin de microorganismos, con un valor D mnimo
de un minuto (32).
programa de validacin (validation program): conjunto organizado de medidas
destinadas a asegurar que todo el equipo est cualificado, y los procesos
validados, y que esas cualificaciones y validaciones se mantengan de
conformidad con las prcticas industriales y los requisitos reglamentarios
corrientes (19).
protocolo (protocol): plan documentado, que se examina y aprueba antes de ser
ejecutado, para someter a prueba un proceso, sistema o pieza de equipo. Una
vez finalizada la prueba, el protocolo y los resultados sirven de base para
documentar que el proceso funciona segn lo previsto (19).
105
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repetibilidad (repeatability): refleja la precisin lograda trabajando en las mismas
condiciones: el mismo analista, los mismos aparatos, proximidad en el tiempo,
reactivos idnticos (7).
reproducibilidad (reproducibility): refleja la precisin lograda trabajando en
distintas condiciones. Entre esas variables figuran los laboratorios, los
reactivos de distintos proveedores, los analistas, el da de la prueba, los
aparatos de distintos fabricantes, etc. (7). La reproducibilidad expresa la
precisin entre laboratorios (estudios colaborativos, generalmente se aplica a
la normalizacin de mtodos) (33).
revalidacin (revalidation): verificacin funcional del mtodo tras cambiar el
material analizado o el mtodo empleado. Estos cambios no deben afectar a
los resultados en comparacin con el mtodo original (4).
robustez (robustness): vase solidez.
selectividad (selectivity): vase especificidad.
sensibilidad (sensitivity): en referencia a las valoraciones fisicoqumicas, capacidad
para detectar pequeas diferencias de concentracin (cociente entre la
variacin de la respuesta del mtodo y la variacin de la concentracin del
analito, esto es, la pendiente de la curva de calibracin analtica).
Referido a otro tipo de valoraciones (p. ej., biovaloraciones), el trmino denota la
incidencia de positivos verdaderos obtenida al realizar la prueba con animales
que presentan con seguridad la enfermedad o la caracterstica de inters (4).
Sensibilidad = Positivo verdadero x 100
Positivo verdadero + positivo falso
desvo (bias): error entre la media observada al emplear el mtodo analtico y el
valor verdadero (valor nominal). El desvo puede ser positivo (resultados
relativamente altos) o negativo (resultados relativamente bajos). Si no hay
diferencia el desvo es nulo (4).
sistema de proceso (process system): equipos, procedimientos y sistemas de apoyo
(por ej., CVAA, aire, control ambiental, etc.) reunidos para efectuar un
proceso determinado. Entre los segundos se incluyen los procedimientos
relacionados con las PAF (p. ej., en materia de capacitacin, calibracin y
mantenimiento) que deben ponerse en prctica para atenerse a la
reglamentacin (19).
superficies crticas (critical surfaces): las que entran en contacto con el producto o
los envases/cierres esterilizados (32).
control (control): los controles se asemejan en composicin a la sustancia problema
y se valoran al mismo tiempo, en las mismas condiciones de prueba y por el
mismo mtodo. Los resultados con ellos obtenidos se usan para calcular la
media y la desviacin estndar. Los controles sirven para medir la exactitud
(4).
validacin (validation): demostracin documentada de que un procedimiento,
proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce realmente a los
resultados previstos (39).
validacin prospectiva (prospective validation): ejecucin y documentacin de un
protocolo de prueba aprobado previamente, cuya finalidad es demostrar que
un proceso opera segn lo previsto, antes de autorizar la distribucin del
producto fabricado. Se requieren como mnimo tres lotes del producto. Si se
fabrican lotes de tamao reducido, cada lote debe contener como mnimo la
dcima parte del lote de produccin a escala industrial, o bien 100 000
unidades, debindose elegir el mayor de esos dos valores (19).
valor d (d value): tiempo (en minutos) necesario a una temperatura dada para
reducir en un 90% el nmero de microorganismos (32).
varianza (Var) (variance): medida de la dispersin de un conjunto de valores en
torno a su media. La desviacin estndar, es decir, la raz cuadrada de la
varianza, se usa tambin como medida de la dispersin (4).
veracidad (trueness): as se designa a veces la exactitud (18, 33).
107
wl0/v80/97.02
Massachusetts
1) Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas
104
2) Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos para
obtener muestras de protenas residuales ..................................................... 111
3) Archivo maestro para las validaciones de llenados estriles con caldo
de soya tripticasa ............................................................................................. 115
Apndice 5
Protocolos de validacin
proporcionados por un
fabricante de vacunas
4) Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad152
Massachusetts
1) Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______ Pg. __1___ de __7___
Procedimiento: _Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_
LABORATORIOS DE PRODUCTOS BIOLGICOS PARA LA SALUD
PBLICA DE MASSACHUSETTS
Procedimiento de operacin normalizado
Divisin: Vacunas/Garanta de la calidad Rev.: ____1_______ PON: ____11GN018 __
Redactado por: _B. Rost y D. Povey____ Fecha: 5 de abril 95_ Sustituye a: _01/20/94__
Aprobacin de Depto.: __ _____ Fecha: __ ___ Pg. __1___ de __7___
Aprobacin de GC: __ _________ Fecha __ ___ Vigente desde: _
Procedimiento: Plan maestro de validacin para el establecimiento productor de vacunas_
I. Objetivo:
El establecimiento productor de vacunas se est renovando para proporcionar aire de calidad
clasificada y tener espacio exclusivo a fin de lograr una separacin ms clara de los procesos.
El presente plan maestro de validacin tiene como finalidad describir todas las validaciones
que habrn de realizarse.
II. Alcance
El presente plan rige para el establecimiento productor de vacunas de los MPHBL. El plan de
validacin se ha concebido para describir las validaciones necesarias en el establecimiento,
incluidos los servicios bsicos y el equipo usados en la preparacin de los productos
autorizados.
III. Responsabilidad
Compete al Departamento de Ingeniera coordinar a los contratistas y al personal de ingeniera
durante las renovaciones y las certificaciones de la instalacin (CI) y operativa (CO).
Al Departamento de Vacunas le cabe la responsabilidad de tomar las muestras y presentarlas
a Control de la Calidad, segn se requiera en cada una de las certificaciones funcionales (CF),
tal como se describe en cada uno de los PON de validacin correspondientes (vase la seccin
VI).
Control de la Calidad tiene la responsabilidad de someter a prueba las muestras y notificar los
datos tanto al Departamento de Vacunas como al de Garanta de Calidad. El especialista en
garanta de calidad se responsabilizar de coordinar la documentacin y las carpetas de
validacin. Los departamentos de GC y de Vacunas colaborarn para fijar los criterios de
aceptacin de los PON correspondientes a cada parte de la validacin.
109
wl0/v80/97.02
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______ Pg. __2___ de __7___
III. Responsabilidad (continuacin)
Compete al jefe de Vacunas, al gerente de GC, al subdirector de operaciones de calidad y ya sea
al director adjunto o al director examinar y aprobar estas validaciones (documentadas en la
portada IPQA-007).
IV. Equipamiento
El que se requiera en cada validacin.
V. Procedimiento
Todas las validaciones seguirn las pautas generales del PON N
o
11GN009, Plan maestro de
validacin para los MPHBL). Las certificaciones de la instalacin y operativa seguirn la estructura
general descrita en los PON 11GN011 y 11GN012, adems de los aspectos especficos
sealados para cada seccin.
A. Validaciones de los servicios bsicos: sistema de calefaccin, ventilacin y aire
acondicionado (CVAA)
1. Certificacin de la instalacin (CI): El sistema de CVAA se someter a prueba, se ajustar
y se equilibrar basndose en el diseo y los requisitos de operacin del establecimiento.
Esto ser efectuado por los contratistas (Crown) tal como se seala en el documento No
15 990 de SMMA.
2. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa del sistema de CVAA correr a cargo
de una empresa contratada cuyo nombre se determinar en fecha posterior. El sistema se
certificar basndose en los siguientes parmetros:
a. Presiones diferenciales de aire
b. Velocidades de flujo del aire
c. Control de temperatura
d. Humedad relativa
e. Recuentos de partculas viables y no viables suspendidas en el aire
3. Certificacin funcional (CF): El establecimiento ser monitoreado durante dos semanas
en condiciones estticas para demostrar la confiabilidad del sistema. Esta prueba incluir
el monitoreo de partculas no viables y una prueba de partculas viables en el aire por
sistema de CVAA cada da (los cuartos se rotarn cada da). Cuando estos datos sean
aceptables, se efectuarn las mismas pruebas durante dos semanas en condiciones
dinmicas. Las diferencias de presin en todo el establecimiento se monitorearn todos
los das.
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA):
a. El establecimiento cuenta con un programa de monitoreo ambiental, que incluye el
monitoreo mensual de partculas no viables suspendidas en el aire y el monitoreo
semanal de partculas viables suspendidas en el aire durante la actividad normal
en el rea (10G001). Tambin se llevar a cabo el perfil bacteriolgico anual del
rea (PON N
o
D22 de GC). Cada manipulacin abierta se monitorear cada vez en
relacin con partculas no viables.
b. La certificacin y el monitoreo de HEPA se efectuar cada seis meses por un
contratista externo (11GN003).
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______ Pg. __3___ de __7___
c. Las diferencias de presin del aire se monitorearn diariamente para comprobar
que el flujo del aire sea el correcto. Los aparatos medidores formarn parte del
programa de calibracin de los MPHBL.
d. El control climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un
programa de mantenimiento trimestral de calibradores y en el registro de monitoreo.
B. Validaciones de servicios bsicos: sistema de agua para inyeccin (API):
1. Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin del sistema de API consistir en la
adicin de salidas (grifos) al sistema existente. La certificacin de la instalacin de salidas
de API incluir los conductos y los criterios de API basados en las especificaciones de
diseo.
2. Certificacin operativa (CO): La CO del sistema de API se basar en el procedimiento
actual del Departamento de Ingeniera (PON N
o
11EN022).
3. Certificacin funcional (CF): Las nuevas salidas se incorporarn a la actual rotacin de
pruebas (PON N
o
D2a de GC). En todas las salidas se harn pruebas para microbios,
endotoxinas, pH y temperatura de manera rotatoria diariamente durante dos semanas.
Las pruebas qumicas se harn cada semana. Las nuevas salidas se sometern a prueba
por lo menos tres veces durante este periodo.
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Las nuevas salidas se
sometern a prueba de conformidad con el PON actual (PON N
o
D2a de GC). El
Departamento de Ingeniera seguir vigilando los procedimientos de mantenimiento
preventivo del destilador. La temperatura y conductividad del destilador y los circuitos de
distribucin se monitorearn continuamente.
C. Validaciones de los servicios bsicos: sistema de aire comprimido para procesos
1. Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin del sistema de aire comprimido consistir
en la adicin de conexiones al sistema existente. La certificacin de la instalacin de las
conexiones al aire comprimido incluir los conductos y los criterios de aire a presin
elevada basados en las especificaciones de diseo.
2. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa para el sistema de aire comprimido
incluir la operacin de las conexiones para confirmar la confiabilidad del sistema, mediante
la comparacin de la presin contra el tiempo, y la pureza del suministro.
3. Certificacin funcional (CF): La certificacin funcional incluir el monitoreo de la presin
durante dos semanas. El aire se monitorear para comprobar que no contiene aceite ni
hidrocarburos detectables.
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): El programa de MCA incluye el
monitoreo diario de la seguridad del sistema y su operacin mecnica adecuada. Se ha
instituido un programa de mantenimiento preventivo con un registro de mantenimiento y
monitoreo (PON N
o
18EN003, 18EN004 y 18 EN005).
D. Validaciones del equipo: cmaras frigorficas no clasificadas
1. Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin de cmaras frigorficas se certificar con
respecto a los detalles elctricos, mecnicos y de construccin atendiendo al diseo y a
los requisitos de dichas cmaras frigorficas.
2. Certificacin operativa (CO): El operacin de las cmaras frigorficas se certificar en
cuanto a los mrgenes operativos elctricos y de temperatura, atendiendo a las
especificaciones del proceso.
3. Certificacin funcional (CF): Antes de usar las cmaras frigorficas, se monitorear la
temperatura durante dos semanas. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y
personal que registre la temperatura interna a diario mediante termmetros certificados.
111
wl0/v80/97.02
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______ Pg. __4___ de __7___
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): En cada cmara frigorfica
habr un grfico de registro continuo, y el personal efectuar el monitoreo diario. El control
climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa trimestral de
mantenimiento de calibradores y en un registro de monitoreo. Las cmaras frigorficas se
incluirn en el actual programa trimestral de monitoreo de termmetros y cmaras
frigorficas. Se aplicar el programa actual de mantenimiento preventivo (18EN001).
E. Validaciones del equipo: cmaras frigorficas clasificadas
1. Certificacin de la instalacin (CI): La instalacin de las cmaras frigorficas se certificar
con respecto a los detalles elctricos, mecnicos y de construccin, atendiendo al diseo
y los requisitos de las cmaras.
2. Certificacin operativa (CO): La operacin de las cmaras frigorficas se certificar con
respecto a las caractersticas elctricas y de temperatura. Se determinarn los mrgenes
operativos basndose en las especificaciones del proceso. Esto correr a cargo de otra
empresa contratada cuyo nombre se dar a conocer ms adelante.
3. Certificacin funcional (CF): Antes de usar las cmaras frigorficas, se monitorear la
temperatura durante dos semanas. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo y
el personal registrar la temperatura interna todos los das usando termmetros
certificados. Esto incluir asimismo el monitoreo de partculas viables y no viables
suspendidas en el aire como parte de la rotacin de cuartos con CVAA (pg. 2).
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): En cada cmara frigorfica
habr un grfico de registro continuo y el personal efectuar el monitoreo todos los das.
El control climtico de la temperatura y la humedad relativa se incluir en un programa
trimestral de mantenimiento de calibradores y en un registro de monitoreo. Las cmaras
frigorficas se incluirn en el programa trimestral actual de monitoreo de termmetros y
cmaras frigorficas. Se aplicar el programa actual de mantenimiento preventivo
(18EN001). Todas las manipulaciones abiertas se monitorearn con respecto a partculas
no viables suspendidas en el aire.
F. Validaciones del equipo: incubadoras
1. Certificacin de la instalacin (CI): La certificacin de la instalacin de la incubadora incluir
los detalles elctricos, mecnicos y de construccin, basndose en los requisitos de
diseo y del proceso.
2. Certificacin operatva (CO): La operacin de la incubadora se certificar con respecto a
las caractersticas elctricas y de temperatura; se determinarn los mrgenes operativos
basndose en las especificaciones del proceso.
3. Certificacin funcional (CF): La incubadora se monitorear en cuanto a temperatura du-
rante dos semanas antes de usarla. El monitoreo incluir un grfico de registro continuo
y el personal monitorear la temperatura interna todos los das usando termmetros
certificados.
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Cada incubadora tendr un
grfico de registro continuo de temperatura y el personal monitorear todos los das la
temperatura interna utilizando un termmetro certificado. Se aplicar el actual programa
de mantenimiento preventivo (18EN007). La incubadora se incluir en el programa trimestral
actual de monitoreo de termmetros e incubadoras certificados. Se llevar un registro de
mantenimiento y limpieza del equipo.
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______ Pg. __5___ de __7___
G. Validaciones del equipo: cabinas de bioseguridad (GBS) y campanas de clase 100
1. Certificacin de la instalacin (CI): La certificacin de instalacin de cualquier campana
incluir los requisitos elctricos basados en las especificaciones del fabricante.
2. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa incluir la operacin del
tomacorrientes elctrico, la luz UV, la alarma y los sistemas de flujo laminar.
3. Certificacin funcional (CF): La certificacin funcional incluir perfiles de la velocidad del
aire y pruebas de sellado y de integridad del filtro. Esto correr a cargo de una empresa
contratada (11GN003).
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): El programa de MCA incluye
un programa de certificacin ejecutado por una empresa contratada (11GN003). Las
cabinas se sometern a prueba cada mes para determinar los perfiles de partculas
viables en el aire, partculas viables en las superficies y partculas no viables en el aire.
Para cada cabina se incluir un registro de mantenimiento, limpieza y uso. Se efectuar
una validacin de la limpieza de campaa de la cabina del cuarto de purificacin de
toxoides. Toda manipulacin abierta en cualquier cabina se monitorear mediante pruebas
de partculas no viables en el aire y partculas viables en las superficies.
H. Validaciones del equipo: centrfuga Sorvall de alta velocidad
1. Certificacin de la instalacin (CI): La certificacin de la instalacin de la centrfuga incluir
los requisitos elctricos.
2. Certificacin operativa (CO): La certificacin operativa incluir los requisitos del cronmetro
elctrico y temperatura del proceso.
3. Certificacin funcional (CF): La centrfuga se pondr a funcionar como mnimo tres veces
y se monitorear en cuanto a tiempo, velocidad y temperatura adecuadas basndose en
los requisitos del proceso.
4. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Se contratar con el fabricante
un programa de mantenimiento preventivo y calibracin. Se mantendr un registro de
mantenimiento, limpieza y uso del equipo. Se efectuar la validacin de la limpieza de
campaa de la centrfuga de purificacin de toxoides.
I. Validaciones de equipos: balanza
1. Certificacin funcional (CF): La balanza ser certificada por una empresa contratada en el
momento de la instalacin, y posteriormente cada ao (11GN003).
2. Programa de mantenimiento, calibracin y auditora (MCA): Todos los das se usar un
peso certificado antes de usar cada balanza. Para cada balanza se llevar un registro de
mantenimiento, limpieza y uso.
J. Validaciones de equipos: instrumentos
Todos los instrumentos se calibrarn siguiendo un programa regular, de conformidad con el
programa de calibracin de GC.
K. Validacin del establecimiento y de procesos mediante el uso de un medio de cultivo en
un ciclo de produccin.
1. Se llevar a cabo una validacin del proceso de la formulacin final usando caldo de soya
tripticasa en el rea de mezclado antes de dar inicio a la produccin en el rea de produccin
de vacunas.
2. Los tres primeros lotes de cada componente de la vacuna (toxoides diftrico y tetnico y
pertussis a clulas enteras) se sometern a cuarentena y a prueba de conformidad con
los PON vigentes. Una vez satisfechos los criterios de aceptacin, se liberarn de la
cuarentena para continuar el proceso de fabricacin.
113
wl0/v80/97.02
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______ Pg. __6___ de __7___
L. Incidentes y desviaciones
Los incidentes y las desviaciones de cualquier PON vinculado con el presente plan se manejarn
de conformidad con el PON N
o
01GN014, Notificacin de incidentes/desviaciones de la
produccin y medidas adoptadas.
M. Control de cambios
El control de cambios de cualquier modificacin importante al presente plan se har de acuerdo
con el PON N
o
01QA009, Control de cambios.
N. Investigaciones
Cualquier seccin de la presente validacin o de validaciones afines (vase la seccin VI) que
no cumpla las especificaciones quedar sujeta a una investigacin de GC (01QA007) y a las
medidas correctivas que sean necesarias.
O. Capacitacin dentro del establecimiento
Todos el personal del Departamento de Vacunas sern capacitados en los procedimientos del
establecimiento.
VI. Documentacin
A. Cada seccin descrita en el presente documento tendr el correspondiente procedimiento
de operacin normalizado y los formularios de trabajo necesarios para documentar la
validacin. Es necesario redactar los siguientes PON:
1. CF del sistema de CVAA: Vacunas
2. CI/CO de cmaras frigorficas: Ingeniera
3. CI/CO de cmaras frigorficas clasificadas: Ingeniera
4. CF de todas las cmaras frigorficas e incubadoras: Vacunas
5. Monitoreo de los grficos de temperatura de las vacunas, diario y semanal para
todo el establecimiento: Vacunas
6. CI/CO de incubadoras: Ingeniera
7. CI/CO de cabinas de bioseguridad y campanas de flujo laminar: Vacunas e
Ingeniera
8. Programa de monitoreo de todas las campanas en el establecimiento de vacunas
(registro de limpieza, uso y mantenimiento): Vacunas y Garanta de la Calidad
9. CI/CO de centrfugas: Vacunas e Ingeniera
10. CF/monitoreo de centrfugas: Vacunas
11. Mantenimiento preventivo de incubadoras: Ingeniera
12. Monitoreo diario de balanzas en el momento del uso de todas las balanzas del
establecimiento ms registro de uso: Vacunas
13. Frecuencia de las calibraciones de los instrumentos: Garanta de la Calidad
14. Procedimientos de mantenimiento preventivo del destilador de API: Ingeniera
15. Validacin de la limpieza de la campana de purificacin de toxoides: Vacunas y
Garanta de la Calidad
16. Validacin de la limpieza de la centrfuga para la purificacin de toxoides: Vacunas
y Garanta de la Calidad
17. Capacitacin del personal para el nuevo establecimiento: Vacunas
18. Validacin mediante ciclo de produccin con caldo de soya tripticasa: Vacunas y
Gestin de la Calidad
19. Monitoreo trimestral de los grficos de temperaturas: Control de la Calidad
PON: ____________11GN018 ________ Rev.: ____1_______ Pg. __7___ de __7___
B. Existen los siguientes PON que tal vez necesiten modificarse.
1. PON N
o
01GN014, Notificacin de incidentes/desviaciones de la produccin y
medidas adoptadas
2. PON N
o
01QA007, Preparacin de los informes de investigacin de laboratorios
biolgicos
3. PON N
o
01QA009, Control de cambios.
4. PON N
o
11EEN022 (E-040), Certificacin operativa y certificacin funcional del
circuito de distribucin de API caliente.
5. PON N
o
11GN003, Calibracin de elementos de los laboratorios biolgicos por
empresas externas
6. PON N
o
11GN009, Plan maestro de validacin para los MPHBL ms el formulario
de trabajo IPQA-007, Aprobacin de validaciones
7. PON N
o
11GN010, Gerente de calibraciones: uso, mantenimiento y seguridad
8. PON N
o
11GN011, Cualificaciones de la instalacin
9. PON N
o
11GN012, Cualificaciones operativas
10. PON N
o
18EN001, Mantenimiento preventivo del aire acondicionado y la
refrigeracin
11. PON N
o
18EN003, Mantenimiento preventivo del compresor de aire Ingersoll-Rand
12. PON N
o
18EN004 Mantenimiento preventivo del compresor de aire Sullair
13. PON N
o
18EN005 Mantenimiento preventivo de las secadoras Van-Air
14. PON N
o
18EN007 Mantenimiento preventivo: secadora Hull, sistemas no
refrigerados
15. PON N
o
D2a, Pruebas de la calidad del agua
16. PON N
o
D22, Programa anual de monitoreo ambiental de microorganismos viables
en las unidades de produccin
17. PON N
o
10G001, Programa mensual de monitoreo ambiental de partculas viables
y no viables
C. Documentos afines
1. Documento N
o
15990 de SMMA, Pruebas, ajustes y equilibrio
2. Plan de la empresa contratada para la certificacin operacional de campanas
3. La documentacin de los equipos se mantendr en un archivo de historia del
equipo, y se ocupar de mantenerlo al da el futuro ingeniero de validacin.
VIII. Secuencia de las revisiones
Rev. N
o
Vigente desde Modificacin
Nuevo Nuevos documentos: 11G001, 11G002, y
11W001
1 Tres documentos combinados en un plan
maestro de validacin.
115
wl0/v80/97.02
2) Validacin de los procesos de limpieza utilizando hisopos
para obtener muestras de protenas residuales
PON: ____________C-36__________ Rev.: ____A_______ Pg. __1___ de __3___
Procedimiento: Programa de capacitacin en PAF para el personal de laboratorio de
productos biolgicos______________________ _____________
Divisin: __Control de calidad________ Rev.: ____A_______ PON: ____C-36______
Redactado por: ____R. Anderson_____ Fecha: __3/95_ ___ Sustituye a: ____1/94__
Aprobacin de Depto.: __[firma]_______ Fecha: __3/3/95_ __ Pg. __1___ de __3___
Aprobacin de GC: __[firma]__________ Fecha __3/3/95]_ __ Vigente desde: _3/3/95_
productos biolgicos
I. Objetivo
La limpieza del equipo utilizado en la produccin de inmunoglobulinas o vacunas debe validarse
para comprobar que elimina eficazmente protenas, endotoxinas, microorganismos y agentes
limpiadores. El objetivo ms importante de la limpieza es quiz eliminar toda protena residual
del equipo. Un ensayo sensible para detectar la protena residual se describe en el PON QC-
A28; en el presente PON se explica el mtodo utilizado para obtener muestras de la superficie
del equipo para las pruebas de protena.
II. Alcance
El presente PON puede ser empleado por cualquier departamento de produccin o laboratorio
IND que necesite validar un proceso de limpieza in situ (LIS) o limpieza en otro lugar (LOL) que
elimina protenas.
III. Responsabilidades
Cada departamento de produccin, incluidos los de Fraccionamiento de Plasma, Vacunas y
Llenado, as como los laboratorios IND, tiene la responsabilidad de seguir el presente PON
cuando se efecta la validacin o monitoreo del procedimiento de limpieza. Compete a GC
efectuar las valoraciones de las muestras obtenidas mediante hisopo para pruebas de protenas
y transmitir los datos al departamento correspondiente.
IV. Materiales y mtodos
Equipos
1. Los hisopos son de Arnold Daniel Cohen, Co., Bedford, MA (617) 275-2646, nmero de
catlogo 36060.
2. Tubos de polipropileno estriles de 11 ml con tapn de rosca.
PON: ____________C-36__________ Rev.: ____A_______ Pg. __2___ de __3___
Uso de los hisopos en la validacin o monitoreo de la limpieza.
1. Si la superficie que va a someterse a prueba est hmeda, frtela con el hisopo. Si la
superficie est seca, utilice un hisopo humedecido con API. Se debe frotar de manera
uniforme y aplicando presin firme una superficie de 100 cm
2
(10 cm por lado). Para medir
la superficie que hay que frotar puede utilizarse una plantilla de plstico hecha con una
transparencia de las que se usan para los retroproyectores.
2. Introduzca el hisopo en un tubo de polipropileno estril de 11 ml con tapn de rosca. No
agregue ningn lquido al tubo.
3. Marque el tubo con la identidad de la muestra, los datos y la hora en que se obtuvo el
hisopo y envelo a CC junto con un formulario de trabajo en el que enumere cada muestra
y que tenga espacio suficiente para anotar los resultados de CC. Si no se cuenta con un
formulario especfico, puede utilizarse el formulario IPQC-005 que se adjunta.
4. Incluya tres hisopos sin usar en sendos tubos, para utilizarlos como blancos
Anlisis de CC
1. Agregue a cada tubo 1,5 ml del reactivo solubilizante (SDS al 1,0% en Na
3
PO
4
50 mN).
2. Mezcle el tubo que contiene el hisopo y el reactivo solubilizante. Deje que el hisopo
permanezca en el reactivo durante una hora.
3. Mezcle de nuevo y extraiga el hisopo de la solucin. Exprima el hisopo comprimindolo
contra la pared del tubo. Aplicando el mtodo que se describe en el PON A29 de CC,
efecte la valoracin del contenido de protena en un volumen de 1 ml.
4. Notifique los resultados de la valoracin utilizando el formulario que se adjunta con las
muestras.
V. Especificaciones
El contenido de protenas del hisopo debe estar dentro de las especificaciones fijadas por cada
departamento de produccin y por GC. Las especificaciones pueden enunciarse como g de
protena/100 cm
2
de rea de superficie.
VI. Registros
Envese el formulario con los datos para su examen. Fotocopie el formulario examinado y
adjntelo a los datos obtenidos como resultado de la valoracin de CA; guarde en el cuaderno
de BCA en los laboratorios de CC. Enve los resultados examinados al departamento de
produccin correspondiente.
VII. Referencias
Strege, M.A., J.J. Dougherty, W.R. Green y A.L. Lagu (1994) Total Protein Analysis of Swab Samples
for the Cleaning Validation of Bioprocess Equipment. BioPharm. Nov 1994 pp. 40-42.
117
wl0/v80/97.02
PON: ____________C-36__________ Rev.: ____A_______ Pg. __3___ de __3___
VIII. Secuencia de revisiones:
Rev. N
o
Vigente desde Modificacin
Nuevo Nuevos documentos: 11G001, 11G002, y
11W001
1 Tres documentos combinados en un plan
maestro de validacin.
A 3/3/95 La solucin para la extraccin del hisopo
cambi de API a SDS al 1,0% en solucin
50 mN de Na
3
PO
4
Los limpiadores que no sueltan pelusa
se reemplazaron con hisopos acoplados
al extremo de un palito.
Departamento de Control de Calidad
Formulario de trabajo para la validacin de LIS/LOL
Fecha: _____________________________ Tcnico:
1. Procedencia de los hisopos: __________________________________________________
2. Validacin de LIS/LOL para: ___________________________________________________
_________________________________________________________________________
3. Cuadro de identificacin de los hisopos. ________________________________________
Hisopo No Descripcin del equipo/tanque/tubera Resultado de CC
(g de protena/100 cm2)
(2-03)
Tcnico de CC: ________________________________ Fecha: ________________________
Examen de CC: _______________________________ Fecha: ________________________
Rev. _______3/95__________ Sustituye a: __1/94 _ PON _C-26 __ IPQC-005
Aprobacin Depto: Fecha: Aprobacin de CC: Fecha:
[Firma] [3/3/95] [Firma] [3/3/95]
119
wl0/v80/97.02
3) Archivo maestro para las validaciones de llenados
estriles con caldo de soya tripticasa
ndice del archivo maestro
Producto: Caldo de soya tripticasa
Lote N
o
: ____TSB -__________ Llenado el ____/____/____ VAL-G _____
Llenado el ____/____/____ VAL-G ______ N.C.
A. ndice
B. Resumen de lotes
C. Informe resumido de validacin: Llenado y Distribucin
D. Informe resumido de validacin: Control de Calidad
E. Registros maestros de fraccionamiento
F. Registros maestros de Llenado y Distribucin
G. Registros maestros de Control de la Calidad
I. Pruebas del producto a granel
1. Notificacin de la preparacin del producto a granel
2. Certificacin del muestreo del producto a granel
3. Esterilidad
4. Promocin del crecimiento
II. Liberacin para el llenado
1. Liberacin para documentacin del llenado/tarjeta de notificacin del estado
del producto a granel
2. Formulario de liberacin para el llenado
III. Pruebas finales
1. Esterilidad/inspeccin visual
2. Promocin del crecimiento despus de 14 das
H. Registros maestros de control
1. Lista de registros maestros de control
2. Cierre del archivo maestro
Rev. _______4/93__________ Sustituye a: __1/93_ PON _B17 __ IPQC-097
[Firma] [8/3/93] [Firma] [8/5/93]
Lista de registros del control maestro
Producto: __TSB_ Lote N
o
: ________ Llenado el ____/____/____ VAL-G _____
Llenado el ____/____/____ VAL-G ______ N.C.
Iniciales/fecha de terminacin
A. Formulario resumido de lotes ___________/___________
B. Resumen de validacin ___________/___________
Llenado y Distribucin ___________/___________
C. Resumen de validacin ___________/___________
Departamento de Control de la Calidad ___________/___________
D. Registros maestros de fraccionamiento ___________/___________
E. Registros maestros de Llenado y Distribucin ___________/___________
F. Registros maestros de Control de la Calidad ___________/___________
I. Pruebas del producto a granel
1. Fecha de muestreo ___________/___________
2. Esterilidad ___________/___________
3. Promocin del crecimiento ___________/___________
II. Liberacin para el llenado ___________/___________
III. Pruebas finales _VAL-G _ _VAL-G _ N.C.
1. Esterilidad/inspeccin visual _______ _______
2. Promocin del crecimiento despus de 14 das _______ _______
[Firma] [8/3/93] [Firma] [8/5/93]
121
wl0/v80/97.02
Resumen de lotes de TSB
TSB a granel, lote N
o
____________________
Ciclo de produccin de fraccionamiento de TSB N
o
_____________________ Volumen total __________
Fecha de preparacin de la solucin _____________ Fecha de esterilizacin ____________
El presente lote se ha preparado de acuerdo con los mtodos aprobados. Los presentes
registros de produccin se han examinado y estn completos.
Aprobacin del jefe/director de fraccionamiento ________________ Fecha: _______________
(Despus de llenar la presente seccin, enve a Control de Calidad.)
Tipo de medio estril/llenado: Lquido/Formulacin Liofilizada (marcar con un crculo)
Tamao del vial: _____________ ml
Fecha de llenado ____________ Volumen/vial ______ ml Lote de llenado N
o
VAL-G
Fecha de llenado ____________ Volumen/vial _____ ml Lote de llenado N
o
VAL-G
Nmero de viales llenados _______________ en VALG- ___________________
Nmero de viales llenados _______________ en VALG- ___________________
Viales de TSB entregados a Llenado y Distribucin por Fraccionamiento:
el __________ hora ____________________ (VAL-G) _____________________ N.C.
Los viales de TSB fueron cerrados el _______
Hora _________________________________ (VALG-) _____________________
Viales de TSB entregados a llenado y distribucin por fraccionamiento:
el __________ hora ____________________ (VAL-G) _____________________ N.C.
Los viales de TSB fueron cerrados el
Hora _________________________________ (VALG-) _____________________
Nmero de viales de TSB disponibles para incubacin/inspeccin:
_____________________________________ (VALG- _____________________ )
Nmero de viales de TSB disponibles para incubacin/inspeccin:
_____________________________________ (VALG- _____________________ )
PON N
o
B11 de CC
Rev.: 12/91
Pg. 2 de 2
Resumen de lotes de TSB
TSB a granel, lote N
o
__________________________ VALG- ________________ VALG- ________________
El presente procedimiento se llev a cabo de acuerdo con los protocolos aprobados.
El presente lote se ha llenado de acuerdo con los mtodos aprobados.
Los registros de llenado se han examinado y estn completos.
Aprobacin del jefe/supervisor de Llenado y Distribucin ____________ Fecha____________
(Despus de llenar esta seccin enviar el formulario a Control de la Calidad.)
Nmero total de viales inspeccionados ______________________ (VALG-_______________)
Nmero de viales contaminados ___________________________ (VALG-_______________)
Nmero total de viales inspeccionados ______________________ (VALG-_______________)
Nmero de viales contaminados ___________________________ (VALG-_______________)
Tasa global de contaminacin (es decir, partes I y II, si corresponde)
____________________________________________________________________________
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Datos ambientales revisados el ______________ por ________________ vlido/no vlido
(encerrar en un crculo)
Prueba de promocin del crecimiento despus de
14 das de incubacin: aprobado / rechazado
Todas las pruebas de CC se efectuaron de acuerdo con los PON aprobados y se consideraron
satisfactorias.
Aprobacin del jefe/supervisor/subdirector de CC ______________ Fecha________________
El procedimiento de validacin es satisfactorio: S / No
Comentarios: _________________________________________________________________
________________________________________________________________________ N.C.
Aprobacin del director/director adjunto ______________________ Fecha________________
PON N
o
D11 de CC
Rev.: 12/91
123
wl0/v80/97.02
VAL-G: ____110494______ Pg. _1_ de _2_
RESUMEN DE LA VALIDACIN DEL LLENADO
PRODUCTOS LQUIDOS
DEPARTAMENTO: LLENADO
Razn de la validacin: (marcar con un crculo) anual, problemas ambientales, contaminacin
del producto, equipo nuevo, otra.
Explicar: _____________________________________________________________________
Procedimiento de operacin normalizado utilizado: ________________________________
Fecha de llenado: ________________________________
Lote de validacin N
o
: ________________________________
Lote de medio N
o
: ________________________________
Ubicacin: ________________________________
Tamao de los viales: ________________________________
Volumen por vial: ________________________________
N
o
de viales llenados: ________________________________
Duracin del llenado: ________________________________
N
o
de empleados: ________________________________
PUNTOS DE MONITOREO AMBIENTAL
/rea de
co|ocac|n
de oalas
Placas de contacto del personal 1-5
Placas de contacto Rodac A-H
Muestreador de hendidura:
Contador de partculas: PC
Zona de clase 100:
1
2
4
C
u
|
a

d
a

|
a

0
H
8

s
o
o
r
e

|
o
s

r
e
q
u
|
s
|
l
o
s

d
e

|
a
s

p
r
c
l
|
c
a
s

a
d
e
c
u
a
d
a
s

d
e

l
a
o
r
|
c
a
c
|
n
:

8
e
g
u
n
d
a

p
a
r
l
e
VAL-G: ____110494______ Pg. _3_ de _3_
RESUMEN DEL LLENADO
Monitoreo de recuento de partculas
Volumen de muestreo: 1 pie cbico/minuto
Intervalo de muestreo: una muestra cada 5 minutos
Duracin del muestreo: 1 minuto
Ubicacin del muestreo: 15 cm por encima del vial abierto en la estacin de llenado
Criterios de aceptacin: los recuentos individuales deben ser < 100 partculas > 0,5 micrones
Resultados del recuento de partculas 0,5 micrones por pie cbico Conclusin (marca
un crculo)
Muestra No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Aprobado / Recha
Resultados
0 0 1 0 4 2 0 0 0 0 0 0 4 0 3 0 0 0 0 0 1 1 1
Muestra No
24 25 26 27 27
Resultados
0 0 0 0 0
(2-04)
Nota: Enviar a Control de la calidad una vez que se haya rellenado.
Formulario rellenado por: _________________________________
Verificado por: ________________________________
Fecha: ______________________________________
Enviado a GC: _______________________________
125
wl0/v80/97.02
RESUMEN DE VALIDACIN
DEPARTAMENTO DE GARANTA DE CALIDAD
I. Informe de inspeccin visual para contaminacin bacteriana
Lote N
o
de viales N
o
de viales con Identificacin del
inspeccionados contaminacin microorganismo
bacteriana
VAL-G _________ ________________ ________________ _____________
VAL-G _________ ________________ ________________ _____________ N.C.
Total ________________ ________________ ( de las partes 1 y 2)
% de contaminacin ___________ N.C. (el porcentaje de contaminacin se calcula
sobre la base del total; vase la parte 2)
Nivel de intervencin ___________
Nivel de alerta ________________
Conclusin: aprobado / rechazado
II. Muestreador de hendidura a muestreador de aire (M-S8)
Tasa de muestreo: 1 pie cbico/minuto
Intervalo de muestreo: continuo durante todo el llenado
Total de pies cbicos muestreados: ________________
N
o
de UFC/placa: ________________
Resultados: UFC/pie cbico
Nivel de intervencin: ________________
Nivel de alerta: ________________
Conclusin: aprobado / rechazado
TSB N
o
: __153______ Lote de llenado No: __VAL-G110494__ Pg. _1_ de _2_
III. Placas de contacto: superficies (Rodac) (Monitoreo de clase 100)
Formulario rellenado por: ______________________ Fecha: __________________________
Examinado por: ______________________________ Fecha: __________________________
Jefe/subdirector
Consultar la parte I de VAL-G______________ N.C.
Aprobado por: __________________________
Lote de llenado No: __VAL-G110494__ Pg. _2_ de _2_
Placa Ubicacin Nivel de
intervencin
Nivel de
alerta
Bacterias Mohos Total de UFC Identificacin
de especie
A / R
A Desmezclador
B Plat aforma inferior cer ca de
boquillas de llenado
C Rueda On Star
D Esquina NW plataf orma
superior
G Plataforma de carga de
bandejas
H Plataforma de sellador de
calor
(2-05)
127
wl0/v80/97.02
PREPARACIN DEL MEDIO DE CULTIVO A GRANEL
Caldo de soya tripticasa (TSB)
LIBRO DE REGISTRO DE TRABAJO
Producto: Caldo de soya tripticasa (TSB)
Lote N
o
: TSB-153
Nmero de control
de documento
Vigente desde
Libro preparado por: _______________________________ Fecha _____________________
Preparacin comprobada por: ________________________ Fecha _____________________
Libro lleno examinado por: __________________________ Fecha _____________________
Jefe / Subdirector de GC
Archivo N
o
PRBLKCS1.FRP
PON DE FRACCIONAMIENTO USADOS PARA LA VALIDACIN DEL LLENADO MEDIANTE
CICLOS DE PRODUCCIN CON MEDIOS DE CULTIVO ESTRILES
PON N
o
Rev. N
o
Nombre Vigente desde Comentarios
FR-027 - Preparacin a granel de TSB 2/9/89 _______________
05FX001 B Uso de filtros Emflom 6/16/94 _______________
19FX002 D Preparacin del cartucho del filtro 9/16/94 _______________
FR-028 E Preparacin del tanque de 11/92 _______________
productoacabado SS
FR-052 B Procedimiento de operacin de 7/91
la secadora Hull _ _N.C __
FR-053 E Secadora Hull: esterilizacin 8/91 _ _N.C __
paraliofilizacin
FR-056 D Muestreo de producto a granel 4/91 _______________
N.C. - Hojas de trabajo en blanco para 2/19/89 _______________
todo el proceso
FR-137 A Especificaciones para la validacin 5/93 _ _N.C __
de llenado del liofilizador
utilizando TSB
1FX002 B Pruebas de integridad de los filtros 6/23/94 _______________
de ventilacin
11FX001 D Pruebas de integridad de los filtros 9/16/94 _______________
de 0,2m
FR-041 A Procedimiento para la limpieza 11/87 _ _N.C __
de la secadora Hull
FR-109 - Esterilizacin de viales para 11/87 _______________
el muestreo del producto a granel
_______ __ ______________________________ _______ _______________
_______ __ ______________________________ _______ _______________
_______ __ ______________________________ _______ _______________
_______ __ ______________________________ _______ _______________
_______ __ ______________________________ _______ _______________
_______ __ ______________________________ _______ _______________
La presente lista de PON fue examinada antes de su uso por:
________________________________________________ Fecha: _____________________
(Nombre)
129
wl0/v80/97.02
DEPARTAMENTO DE LLENADO Y DISTRIBUCIN DE PRODUCTOS BIOLGICOS
LISTA DE PON PARA LA VALIDACIN G110494 (TSB-153)
LQUIDOS
Los PON que se enumeran a continuacin se usaron para validar el proceso de llenado asptico
211.28a.001 2/94 Uso de batas en las operaciones de llenado asptico
211.28a.002 3/94 Requisitos en cuanto al uso de bata dentro del Departamento
de Llenado y Distribucin
211.28d.001 10/87 Notificacin de condiciones sanitarias adversas por el personal
de llenado asptico
211.67b.002 7/91 Puesta en funcionamiento de la mquina llenadora
Chase-Logeman
211.67b.003 6/92 Puesta en funcionamiento de la mquina colocadora de
cpsulas de botellas (I.D. N
o
M-4)
211.67b.004 6/92 Limpieza y puesta en funcionamiento del equipo en el rea
de llenado estril (cuarto BC-34) antes de un llenado
211.67b.001 5/90 Aplicacin de silicona a las bandejas de viales
211.67b.006 6/91 Limpieza de las jeringas Dus y de las partes de la mquina
llenadora Chase (M-3)
211.67b.007 6/92 Preparacin del rea de llenado sptico (BG-34) para la
limpieza ordinaria por los conserjes
211.67b.008 11/92 Limpieza del rea de llenado BG-34 por los conserjes
211.94d.002 5/91 Esterilizacin de los tapones de reborde y hendidos de
13mm y 20 mm para viales
211.94d.004 5/91 Limpieza de los viales usando la mquina lavadora de
viales Metromatic
211.94d.005 5/93 Limpieza y aplicacin de silicona a los tapones de 13 mm
y 20 mm para viales
211.94d.006 4/93 Despirogenacin de viales usando el horno de calor seco
Despatch
19FL002 10/94 Puesta en funcionamiento y esterilizacin de las jeringas
DUS-50
211.100b.004 8/89 Instalacin inicial y operacin de la lavadora de viales
Metromatic
211.100b.006 6/92 Mtodo para poner en marcha una operacin de llenado
asptico
211.100b.007 5/90 Mtodo de finalizacin y limpieza despus de la operacin
de llenado asptico
211.100b.008 10/93 Rotulado de envases de almacenamiento que contienen
viales sin etiquetar
211.100b.010 6/92 Alimentacin de viales estriles durante las operaciones de
llenado asptico
11GN006 6/9/94 Validacin de las operaciones de llenado asptico
211.100b.013 6/92 Preparacin de los tanques de producto a granel para los
llenados aspticos
211.100b.014 6/92 Preparacin y puesta en funcionamiento de la operacin de
colocacin de tapones para los productos liofilizados
211.100b.015 1/91 Puesta en funcionamiento del procedimiento de operacin
del cargador de bandejas Adtech
211.100b.019 4/92 Puesta en funcionamiento y operacin del contador de
partculas HIAC/ROYCO modelo 5250
211.100b.020 8/92 Operacin del autoclave Getinge (ID N
o
4)
211.110a.001 4/94 Determinacin del volumen final de los recipientes
211.110b.001 8/93 Ajustes al volumen de llenado
211.113b.001 5/91 Preparacin y esterilizacin del dispositivo alimentador de la
tolva de la mquina llenadora Chase
211.113b.002 4/89 Monitoreo microbiano del personal que interviene en las
operaciones de llenado estril
211.113b.003 12/92 Monitoreo ambiental y control del rea de llenado BG-34
211.188.001 6/93 Inicio de los registros de historial del lote
La presente lista fue examinada antes de su uso por: __________ Fecha: _______________
131
wl0/v80/97.02
DIVISIN DE LLENADO Y DISTRIBUCIN DE PRODUCTOS BIOLGICOS
LLENADO Y ENVASADO
REGISTRO DE HISTORIAL DEL LOTE
Producto: ____________________________
___________________________________
Lote N
o
: _____________________________
Lquido / Liofilizado (marcar con un crculo)
Expedido por: ________________________ Fecha: _____________
Examinado por _______________________ Fecha: _____________
Revisado 10/14/92
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE LA CALIDAD
MONITOREO MICROBIANO DEL AIRE DURANTE LAS OPERACIONES DE LLENADO
SPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LQUIDOS
Nombre del producto: __________________________________________________________
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
Placa
No
Ubic ac i n Tota l de
UFC/pla ca
No de
colonias
(moho)
Cri ter ios cumplid os (marcar 1 )
AP ROBAD-
O
ALERTA INTERV EN-
CIN
A De smezc la do r
B Pl at af or ma i nfe rio r
C Rueda On S tar t
D P latafor ma s uperi or
E Pi so p or fue ra de la cort ina, nor te
F Pi so por fue ra de la corti na, s ur
(30)

Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __11/90 __ PON __D4___ IPQC-020
pg. 1 de 2
MUESTREADOR STA
/rea de
co|ocac|n
de oalas
1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C ____ das N
o
de lote de doble bolsa irradiada:_______
Fecha caducidad:____________
Criterios de aceptacin: Nivel de alerta Nivel de intervencin
monitoreo de superficie
no crtica 10 UFC/sitio tres llenados consecutivos en nivel de
alerta
crtica 1 UFC/sitio 3 UFC en un solo sitio o tres llenados
(zona sombreada) consecutivos en nivel de alerta
Si se alcanza el nivel de intervencin, llnese inmediatamente el formulario N
o
IPQC-025
Monitoreo ambiental: niveles de alerta/intervencin alcanzados y notifquese de inmediato a
CC.
133
wl0/v80/97.02
Criterios de aceptacin: Placa STA
Nivel de alerta Nivel de intervencin
>0,03 UFC/ft
3
>0,1 UFC/ft
3
o tres niveles de alerta consecutivos
UFC/ft
3
= (nmero total de UFC/placa)
(tiempo total de exposicin en minutos)
______ UFC/placa = ______ UFC/ ft
3
Criterios satisfechos: (encerrar en un crculo) APROBADO / ALERTA / INTERVENCIN
Si se alcanza el nivel de intervencin llnese inmediatamente el formulario N
o
IPQC-025
GC.
Operario: _____________ Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Ingresado en la computadora de llenado y distribucin por: ______________ Fecha: _______
SPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LQUIDOS
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
2) Placa de muestreador con hendidura, incubar a 30-35 C por ______ das.
N
o
de lote de placa STA: _______________ Fecha de caducidad: ______________________
Tiempo de exposicin: __________________________________________________________
Placa Ubicacin Total de
UFC/placa
No de
colonias
(moho)
Identidad
Vase el diagrama en la pg. 1
(31)

Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __11/90 _ PON _D4 __ IPQC-020
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
pg. 2 de 2
ASPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LIOFILIZADOS
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
pg. 1 de 2
rea no crtica 12 UFC/persona tres llenados consecutivos en nivel de
alerta o tres niveles de alerta onsecutivos
por persona
crtica (zona sombreada) 2 UFC/persona 3 UFC/persona o tres llenados
consecutivos a niveles de alerta o tres
niveles consecutivos de alerta por persona
o
IPQC-025
GC.
Operario:_____________ Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Descripcier 4e la abicacier
4el meri|eree 4el emplea4e
[1ease el 4iarama ar|erierj
Ie|al 4e
U|O|placa
Ne 4e celerias
[me|ej
Ori|eries campli4es [marcar Jj
Apreba4e Aler|a lr|er1ercier
Pe|scra Hc 1, pa|a
Pe|scra Hc Z, pec|c
Pe|scra Hc 1, pec|c
Pe|scra Hc +, pec|c
Pe|scra Hc S, pec|c
Pe|scra Hc , pec|c
1) Placas Rodac, incubar a 30-35 C ____ das N
o
de lote de doble bolsa irradiada:_______
Fecha caducidad:____________
MUESTREADOR STA
/rea de
co|ocac|n
de oalas
135
wl0/v80/97.02
rea no crtica 12 UFC/persona tres llenados consecutivos en nivel de
alerta o tres niveles de alerta onsecutivos
por persona
crtica (zona sombreada) 2 UFC/persona 3 UFC/persona o tres llenados
consecutivos a niveles de alerta o tres
niveles consecutivos de alerta por persona
o
IPQC-025
GC.
Operario: _____________ Fecha: ________ Examinado por: ___________ Fecha: _______
Placas Rodac, incubar a 30-35 C por ____ das N
o
de lote de placa Rodac: _____________
Fecha vencimiento:____________
ASPTICAS: BG-34
PRODUCTOS LIOFILIZADOS
Lote N
o
: ____________________________ Fecha de llenado: ________________________
Descripcier 4e la abicacier
4el meri|eree 4el emplea4e
[1ease el 4iarama ar|erierj
Ie|al 4e
U|O|placa
Ne 4e celerias
[me|ej
Ori|eries campli4es [marcar Jj
Apreba4e Aler|a lr|er1ercier
Pe|scra Hc 1, pa|a
Pe|scra Hc Z, pec|c
Pe|scra Hc 1, pec|c
Pe|scra Hc +, pec|c
Pe|scra Hc S, pec|c
Pe|scra Hc , pec|c
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __11/90 _ PON _D4 __ IPQC-023
[Firma] [4/16/93] [Firma] [4/16/93]
MUESTREADOR STA
/rea de
co|ocac|n
de oalas
APNDICE II
FORMULARIO DE LIBERACIN DE PLACAS
_________ placas de contacto del lote N
o
_____________________ se entregaron a _____________
_________ placas de asentamiento del lote N
o
_______ se entregaron a _____________
_________ placas TSA o tiras del lote N
o
____________ se entregaron a _____________
y fueron liberadas para su uso basndose en las siguientes pruebas:
Esterilidad _____________________________________________
Inspeccin visual ________________________________________
Tasa de contaminacin (%) para los lotes especificados anteriormente
Placas Rodac____________ de asentamiento ___________ TSA____________________
Fecha de caducidad_______ _________________________ _______________________
Finalidad de uso ______________________________________________________________
N
o
de lote de producto _____________
Operario N
o
1 _________________________________ Fecha: ________________________
Operario N
o
2 _________________________________ Fecha: ________________________
Examinado por: _______________________________ Fecha: ________________________
Rev. _______9/93__________ Sustituye a: __3/93 _ PON _D4.F1a __ IPQC-024
[Firma] [10/12/93] [Firma] [10/12/93]
137
wl0/v80/97.02
Informacin sobre el microorganismo:
Cantidad: __________ UFC/placa o ______________ UFC/ft
3
despus de
__________ das de incubacin a ________ C.
Ubicacin sobre la placa: _________________________
Identidad: ______________________________________
La identidad se confirmar despus: S / N NC (no corresponde)
Parte de la base de datos de los MPHBL: S / N si no, explicar
________________________________________________________________________
________________________________________________________________________
Formulario rellenado por: ____________________________ Fecha: __________________
Enviar formulario a garanta de la calidad ________________ Fecha: __________________
DEPARTAMENTOS DE CC/GC
MONITOREO AMBIENTAL: NIVELES DE ALERTA/INTERVENCIN ALCANZADOS
Nombre del producto: _______________________ Lote N
o
: _________________________
Fecha: ____________________________________
Duracin del llenado ________________________
Categora ambiental S itio de muestreo Nivel alcanz ado
Frecuencia
S TA / S M A A le rt a / I nter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R od ac (s up e rfic i es ) c rt i c a A le rt a / I nter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R o da c ( su pe rf ic ie s ) no c r ti c a A le rt a / I nter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R od ac (p ers o na l) cr ti ca A le rt a / I nter v enc i n 1o . 2o . 3o .
R o da c (pe rs ona l) no c r t i ca A le rt a / I nter v enc i n 1o . 2o . 3o .
(35)

pg. 1 de 2
PON DE CONTROL DE LA CALIDAD USADOS PARA LA VALIDACIN DEL LLENADO ESTRIL
MEDIANTE CICLOS DE PRODUCCIN CON MEDIOS DE CULTIVO ESTRILES
TSB-154
PON N
o
Ttulo Vigente desde Comentarios
B2 Prueba de esterilidad usando la inoculacin directa 3/92 _______________
B2a Prueba de esterilidad usando la filtracin 3/14/95 _______________
con membrana
B5a Capacidad de promocin de crecimiento 7/91 _______________
del caldo usado en la prueba de esterilidad
aplicando el sistema Steritest o la filtracin directa
con membrana
B5b Capacidad de fomento del crecimiento del caldo 7/91 _______________
usado en la prueba de esterilidad por medio de la
inoculacin directa
B11 Uso del documento de resumen del lote y 4/91 _______________
secuencia que debe seguir
B12 Pautas para la identificacin microbiana de 7/95 _______________
aislados encontrados en productos biolgicos
y en muestras de fabricacin
B13 Preparacin de la placa muestreadora hendida 10/12/93 _______________
de agar de soya tripticasa
B17 Creacin del archivo maestro y documentacin 11/02/94 _______________
B33 Pruebas de control del caldo de tioglicolato y del 1/13/95 _______________
caldo de soya tripticasa
D7 Cuarentena y liberacin de un producto a granel 12/05/94 _______________
(producto sanguneo/vacuna bacteriana, medio
de placebo)
D14 Calendario para la limpieza y el monitoreo del 4/21/95 _______________
cuarto estril (BG9A)
D17 Control de la calidad del monitoreo del personal 7/21/94 _______________
E6 Pruebas de control de la calidad del medio de 5/19/93 _______________
caldo de soya tripticasa para la validacin de
llenados con caldo
F1a Pruebas de control de las placas Rodac, 7/31/95 _______________
las placas de asentamiento y las placas TSA
F2 Pruebas de control de sustancias qumicas 1/13/95 _______________
F7 Pruebas de control de la calidad de los 7/21/94 _______________
componentes que ingresan
F10 Pruebas de los materiales que ingresan: viales, 4/13/94 _______________
sellos y tapones
La presente lista de PON fue examinada antes de su uso por:
________________________________________________ Fecha: _____________________
(Nombre)
TSB.VAL
11/17/95
139
wl0/v80/97.02
APNDICE I
DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD
Certificacin del muestreo de un producto hemtico a granel
Control de la Calidad fue notificado el ____/____/____ por Fraccionamiento
El muestreo del producto a granel se efectu el____/____/____ por ____________________
Lote N
o
________________________________________________________________________________
Lote de producto a granel N
o
: ____________________________
HAB_______________________MVZIG______________________ MVICMV ______________
ISG- _______________________BPIG _______________________ TSB- _________________
LIVCMV- ___________________ LIVRSV- ______________
OTRO _______________________________________________________________________
No de viales Muestreado por Viales No Volmenes Custodio de la muestra

2 Esterilidad
2 Pruebas qumicas
Estabilidad
Inspeccin visuala
Fraccionamiento
(2-06)
a
Se efecta solamente con globulinas IV.
Tcnico: ____________________________________Fecha: __________________________
Examinado por: ______________________________Fecha: __________________________
Los viales para inspeccin visual fueron devueltos a
Fraccionamiento _________________ el ____________ por __________________________
Tcnico Tcnico de CC
[Firma] [8/1/94] [Firma] [8/1/94]
APNDICE II
PRUEBAS DE ESTERILIDAD: PRODUCTO A GRANEL
Inoculacin Directa
Lote de producto N
o
___________________________ Tcnico: ______________ Fecha: _______________
Prueba N
o
: ___________ Agente conservador: ______________________________________
Muestreo Sembrado Notificado
Fecha: _______________________ Fecha: ___________________ Fecha: _______________
Por: _________________________ Por: _____________________ A: ___________________
N
o
_______________________________________________ Incubacin: 14 das ________ por: _________________
a 30-35 C
Cantidad/muestra: _____________ ml
50 ml de caldo / tubo o 100 ml de caldo / frasco
Medio de cultivo: Tioglicolato Lote N
o
: __________________
Fecha de inspeccin: 30-35 C Inspeccionado por:
___ Prueba de ___ ml
____________________________ _____________________ __________________
____________________________ _____________________ __________________
____________________________ _____________________ __________________
____________________________ _____________________ __________________
Resultados: ________________________
Comprobado por: ____________________
Criterios de aceptacin:
Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO
Lote N
o
_________________ PASA / NO PASA la prueba de esterilidad del producto a granel
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Examinado: _________________________________ Fecha: __________________________
PON B2
Rev. 10/91
141
wl0/v80/97.02
APNDICE III
PRUEBAS DE ESTERILIDAD: ENVASE FINAL
Inoculacin directa
Lote de producto N
o
___________________________ Tcnico: ______________ Fecha: _______________
Prueba N
o
: ___________ Agente conservador: ______________________________________
Muestreo Sembrado Notificado
Fecha: _______________________ Fecha: ___________________ Fecha: _______________
Por: _________________________ Por _____________________ A____________________
N
o
_______________________________________________ Incubacin a: Por: _________________
30-35 C por 14 das
Cantidad/muestra ______________ 20-25 C por 14 das:
50 ml de caldo/tubo o 50 ml de caldo/frasco o
100 ml de caldo 100 ml de caldo/frasco
Tioglicolato N
o
___________________ Tioglicolato/producto de digestin
de la casena de soya N
o
:
Inspeccin: 30-35 C Insp. por: Fecha de 20-25 C Insp. por
__ Prueba de __ ml insp. __ prueba de __ ml
________ _______________ _________ _________ _______________ _________
________ _______________ _________ _________ _______________ _________
________ _______________ _________ _________ _______________ _________
________ _______________ _________ _________ _______________ _________
Resultados: ___________________________ Resultados: ______________________
Comprobado por: _______________________ Comprobado por: _________________
Si la prueba no muestra crecimiento en 14 das, se considera APROBADO
Lote N
o
______________ PASA / NO PASA la prueba de esterilidad final.
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Examinado: _________________________________Fecha: __________________________
PON B2
Rev. 10/91
1
4
2
C
u
|
a

d
a

|
a

0
H
8

s
o
o
r
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|
o
s

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s
|
l
o
s

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|
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c
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d
e
c
u
a
d
a
s

d
e

l
a
o
r
|
c
a
c
|
n
:

8
e
g
u
n
d
a

p
a
r
l
e
Caldo de Tioglicolato
Lote de medio N
o
____________________________________________________________ Fabricante ______________________________ Fecha de vencimiento ________________________
Lote de Steritest N
o
______________________________________ Lote de peptona N
o
______________________________ Lote de Acrodisc N
o
_____________________________ Fabricante ________________
Microorganismo
estudi ado
Procedencia Lote No Fecha de
caducidad
Fecha de
pru eba de
identidad
Recuentos en
placa
Promedio de
recuentos en
placa
Volumen de
inoculacin en
el medio
ufc/ vol M
B a c illus sub t ili s
C lo s t ri d i um
s p o ro g e n es
Microorganismo
estudiado
Temperatura de
incubacin
No de
microorganismos
inoculados
Comprobacin los
das 3, 4 y 5
Comprobacin da 7 Testigo negativo
C/NC
Comen
Ba ci ll us
sub ti li s
20-25 C
30-35 C
Clos tri dium
s porog enes
20-25 C
30-35 C
Rev. 4/96 Sustituye a: 7/91 PON B5A, B5C IPQC-387
C = crecimiento; NC = no hubo crecimiento
La prueba de promocin del crecimiento se aprueba si: al cabo de 7 das aparecen indicios de crecimiento en todos los recipientes inoculados
con < 100 microorganismos
no se observa crecimiento en el testigo negativo
las ufc/volumen inoculado son < 100 Inicio de la prueba _____________________
Lote No: ___________________ PASA____ NO PASA ____ la prueba de promocin del crecimiento Fin de la prueba _______________________
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________ Fecha: __________ La siguiente PPC se har el _____________
1
4
3
w
l
0
/
v
8
0
/
9
7
.
0
2
Microorganismo
estudi ado
caducidad
Fecha de
pru eba de
identidad
Recuentos en
placa
Promedio de
recuentos en
placa
Volumen de
inoculacin en
el medio
ufc/ vol M
C a n d id a
a lb ic a ns
Caldo de soya tripticasa
Lote de medio N
o
Lote de Steritest N
o
______________________________________ Lote de peptona N
o
o
_____________________________ Fabricante ________________
Rev. 4/96 Sustituye a: 7/91 PON B5A, B5C IPQC-388
con < 100 microorganismos
las ufc/volumen inoculado son < 100 Inicio de la prueba _____________________
Lote No: ___________________ PASA____ NO PASA ____ la prueba de promocin del crecimiento Fin de la prueba _______________________
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________ Fecha: __________ La siguiente PPC se har el _____________
Mic roor ga nis mo
e st udi ad o
Te mp era tu ra de
in cub ac i n
No de
micro or gani smos
in ocu la dos
Co mprob acin los
da s 3, 4 y 5
Compro ba ci n d a 7 Te st igo nega tiv o
C/NC
Come n
Ba ci ll us
sub ti li s
20-25 C
Cand i da
a lb i ca ns
20-25 C
Prueba de identidad de los microorganismos utilizados en la
prueba de promocin del crecimiento
Microorganismo usado: Bacillus subtilis/Clostridium sporogenes/Candida albicans
Procedencia: Microorganismo cultivado internamente/
microorganismo para comprobacin del crecimiento
N
o
de lote: ___________________________________ Fecha de vencimiento: _____________
Vial abierto el: ________________________________
N
o
de ufc/0,1 ml ______________________________
Prueba efectuada para identificacin
API 20E / API 50 CHB / API20C / Valoracin de leche indicadora de pH / Tincin de Gram
Lote N
o
: _____________________________________ Fecha de caducidad: _______________
Rsultados
Identidad de Bacillus subtilis confirmada
(vase perfil metablico) S / N
Identidad de Candida albicans confirmada
Identidad de Clostridium sporogenes confirmada mediante las siguientes pruebas:
ACIDEZ _______________
DIGESTIN____________
PRECIPITADO _________
GAS__________________
OLOR ________________
OTRA ________________
Tcnico: ____________________________________ Fecha: __________________________
Rev. _______4/96__________ Sustituye a: __7/91_ PON _B5A,B5C __ IPQC-389
145
wl0/v80/97.02
LIBERACIN DE LA DOCUMENTACIN DE LLENADO
Producto: ___________________________________
Lote N
o
: _____________________________________
Fecha de preparacin del producto a granel: _______________________
El llenado habr de efectuarse a ms tardar: ______________________
(fecha de preparacin del
producto a granel + 9 meses)
SE ADJUNTAN LOS SIGUIENTES DOCUMENTOS:
FORMULARIO DE LIBERACIN DEL LLENADO __________________________
FORMULARIO RESUMIDO DEL LOTE __________________________
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL __________________________
OTROS __________________________
CONTENIDO VERIFICADO POR ________________ FECHA __________________________
Rev. _____11/95________ Sustituye a: __11/94_ PON _ D7 __ IPQC-059
[11/21/95] [11/21/95]
P rueba Res ult ado Tcn ico S it uac i n
(Apr oba do / Rec haz a do / N.C.)
P ro moc i n de l c re ci miento
E s te ri li d ad De sp us de _ __ das
(2-08)
FORMULARIO DE LIBERACIN DE LLENADO PARA EL MEDIO TSB
Producto: __Caldo de soya tripticasa __ Lote N
o
: __________________________
EL TSB- SE LIBERA PARA LLENADO BASNDOSE EN LOS RESULTADOS DE LAS
PRUEBAS ANTERIORES CON EL PRODUCTO A GRANEL
Supervisor de CC__________________________________ Fecha _____________________
Formulario presentado al Departamento de Llenado y Distribucin el ____/____/____ .
Rev. ______11/95__________ Sustituye a: __11/94_ PON _D7 __ IPQC-064
[11/21/95] [11/21/95]
147
wl0/v80/97.02
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DEL VIAL
APNDICE I
Producto: __CALDO TSB PARA VALIDACIN __ Fecha de llenado: ____________
Lote de TSB N
o
: ___________________________________ N
o
de envases: ______________
Validacin de llenado N
o
: ____________________________ Tamao del vial __________ ml
N
o
de viales que van a inspeccionarse: ________________
Comentarios: _________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
Incubacin: _______________________________________ Fecha de inicio: _____________
Temperatura de incubacin: 30-35/20-25 C
PRIMERA inspeccin (7 das) Fecha: _____________ Finalizada el: ____/____/____ .
Inspeccin FINAL (14 das) Fecha: _____________ Finalizada el: ____/____/____ .
Inspector N
o
1: _________________________ Inspector N
o
2 __________________________
RESULTADOS DE LA INSPECCIN
N
o
total de viales rechazados: _____________ tasa de contaminacin: ________________ %
Categoras
1. Vial contaminado __________________
2. Grietas en el vial __________________
3. Defectos en el vial __________________
4. Falta de cierre del tapn __________________
5. Falta de tapn __________________
6. Volumen de llenado incompleto __________________
7. Partculas __________________
a) pelusa/polvo __________________
b) Otras __________________
c) Otras [ ] __________________
d) Otras [ ] __________________
8. Otras __________________
Examinado por: _________________________
Rev. _______3/93__________ Sustituye a: __6/92_ PON _E-6 __ IPQC-034
[5/15/95] [5/15/95]
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DEL VIAL
APNDICE II
DISTRIBUCIN DE VIALES RECHAZADOS POR CONTENER PARTCULAS
N
O
DE VIALES
RECHAZADOS
N
O
DE CESTAS
Inspeccionado por: 1. ____________________________ Fecha: _____________________
2. ____________________________ Fecha: _____________________
5 viales de la incubacin a 20-25 C suministrados a CC para la certificacin de la promocin
del crecimiento S / N
5 viales de la incubacin a 30-35 C suministrados a CC para la certificacin de la promocin
del crecimiento S / N
[5/15/93] [5/15/93]
149
wl0/v80/97.02
Notas a pie de pgina:
a: __Partculas blancas/otras ________
b: __Vial roto______________________ Tcnico: _______________________________
c: __Ausencia de tapn_ ____________
d. __Vial vaco_____________________ Tcnico: _______________________________
e. ______________________________
f. ______________________________ Examinado por: _________________________
Caja No Grietas Defectos
visibles a
simple vista
Volumen de
llenado
Partculas:
pelusa/polvo
Rechazados
por
presencia de
protena
Cierre de la
tapa
Otro Otro No de viales
por caja
Rechazados
totales
(2-09)

FORMULARIO DE TRABAJO PARA LA INSPECCIN VISUAL
APNDICE IIIA
Lote de producto N
o
: ___________________________ N
o
de viales ______________________
Resultados de la inspeccin
Categora de rechazo de viales
[5/19/93] [5/19/93]
FORMULARIO DE TRABAJO PARA LA INSPECCIN VISUAL
APNDICE IIIB
Lote de producto N
o
: ___________________________ N
o
de viales ______________________
visibles a
simple vista
Volumen de
llenado
Partculas:
pelusa/polvo
Rechazados
por
presencia de
protena
Cierre de la
tapa
Otro Otro No de viales
por caja
Rechazados
totales
(2-10)

Notas a pie de pgina: N
o
total de viales rechazados: _____________
Reconciliacin de viales
a: __Partculas blancas/otras ________ _____________ cestas de __________ viales
b: __Vial roto______________________ _____________ cestas de __________ viales
c: __Ausencia de tapn_ ____________ _____________ cestas de __________ viales
d. __Vial vaco_____________________ _____________ cestas de __________ viales
e. ______________________________ _____________ cestas de __________ viales
f. ______________________________ Muestras extra para CC ______________ N.C.
Rechazados por Llenado y Distribucin _____
Rechazados por Control de la Calidad ______
Otros _________________________________
Tcnico: ________________________ Fecha: __________
Tcnico: ________________________ Fecha: __________
Examinado por: __________________ Fecha: __________ N
o
total de viales _____________
[5/19/93] [5/19/93]
151
wl0/v80/97.02
INFORME DE LA INSPECCIN VISUAL FINAL DE LOS VIALES
APNDICE IV
Lote de TSB N
o
: ________________________________ Fecha de llenado: ______________
N
o
de viales llenados: ___________________________ N
o
de cajas: ___________________
Temperatura de incubacin: 20-25 C ___________ / 30-35 C ______________________
Fecha de inspeccin: ____________________________
Resultados:
Haba algn vial contaminado? S / N
(si la respuesta es S, indicar la temperatura de incubacin _________ , N
o
de caja ________
y viales contaminados _______________________________________ )
% de contaminacin = (N
o
de viales contaminados x 100) = _______%
N
o
total de viales x lote
Tcnico (a): _______________________________________ Fecha: _____________________
Examinado por: ___________________________________ Fecha: _____________________
[5/19/93] [5/19/93]
evidentes
Volumen de
llenado
Partculas:
pelusa/polvo
Rechazos
protena
Defecto de
cierre
Otro Otro Rechazos
totales
No de viales
por caja
(2-11)

Notas a pie de pgina:
a: __Partculas blancas/otras ________
b: __Vial roto______________________
c: __Ausencia de tapn_ ____________
d. __Vial vaco_____________________
e. ______________________________
f. ______________________________
INSPECCIN VISUAL: ANLISIS DE TENDENCIAS DE LOS RECHAZOS POR LOTE
APNDICE V
Lote de producto N
o
: ___________________________
[5/19/93] [5/19/93]
153
wl0/v80/97.02
APNDICE II
PRUEBA DE IDENTIDAD DE LOS MICROORGANISMOS UTILIZADOS EN LA PRUEBA DE
PROMOCIN DEL CRECIMIENTO
Microorganismo usado: Bacillus subtilis/Clostridium sporogenes/Candida albicans
Procedencia: microorganismo cultivado internamente / microorganismo para
comprobacin del crecimiento
N
o
de lote: ___________________________________ Fecha de vencimiento: _____________
Vial abierto el: ________________________________
N
o
de ufc/0,1 ml ______________________________
Prueba efectuada para identificacin
API 20E / API 50 CHB / API20C / Valoracin de leche indicadora de pH / Tincin de Gram
Lote N
o
: _____________________________________ Fecha de caducidad: _______________
Rsultados
Identidad de Bacillus subtilis confirmada
Identidad de Candida albicans confirmada
Identidad de Clostridium sporogenes confirmada mediante las siguientes pruebas:
ACIDEZ _______________
DIGESTIN____________
PRECIPITADO _________
GAS __________________
OLOR ________________
OTRA ________________
Tcnico: ____________________________________Fecha: __________________________
Examinado por: ______________________________Fecha: __________________________
B: B5B
Rev.: 7/91
1
5
4
C
u
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a

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a

|
a

0
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l
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c
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d
e
c
u
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s

d
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l
a
o
r
|
c
a
c
|
n
:

8
e
g
u
n
d
a

p
a
r
l
e
Lote de medio N
o
Lote de Steritest N
o
______________________________________ Lote de peptona N
o
o
_____________________________ Fabricante ________________
Microorganismo
estudi ado
caducidad
Fecha de
pru eba de
identidad
Recuentos en
placa
Promedio de
recuentos en
placa
Volumen de
inoculacin en
el medio
ufc/ vol M
C lo s t ri d i um
s p o ro g e n es
Microorganismo
estudiado
Temperatura de
incubacin
No de
microorganismos
inoculados
Comprobacin los
das 3, 4 y 5
Comprobacin da 7 Testigo negativo
C/NC
Comen
Ba ci ll us
sub ti li s
20-25 C
30-35 C
Clos tri dium
s porog enes
20-25 C
30-35 C
con 10 100 microorganismos
Lote No: ___________________ PASA____ NO PASA ____ la prueba de promocin del crecimiento
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________ Fecha: __________
1
5
5
w
l
0
/
v
8
0
/
9
7
.
0
2
Lote de medio N
o
Lote de Steritest N
o
______________________________________ Lote de peptona N
o
o
_____________________________ Fabricante ________________
con 10 100 microorganismos
Lote No: ___________________ PASA____ NO PASA ____ la prueba de promocin del crecimiento
Tcnico: _______________Fecha: ___________________ Examinado por: ________ Fecha: __________
Microorganismo
estudi ado
caducidad
Fecha de
pru eba de
identidad
Recuentos en
placa
Promedio de
recuentos en
placa
Volumen de
inoculacin en
el medio
ufc/ vol M
C a n d id a
a lb ic a ns
Mic roor ga nis mo
e st udi ad o
Te mp era tu ra de
in cub ac i n
No de
micro or gani smos
in ocu la dos
Co mprob acin los
da s 3, 4 y 5
Compro ba ci n d a 7 Te st igo nega tiv o
C/NC
Come n
Ba ci ll us
sub ti li s
20-25 C
Cand i da
a lb i ca ns
20-25 C
4) Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de Calidad
PON: ____________E21 ________ Rev.: ____Nuevo____ Pg. __1___ de __3___
Procedimiento: Requisitos para las valoraciones de validacin en Control de la Calidad_
Divisin: ____Garanta de la calidad __ Rev.: ___Nuevo____ PON: ____E21 __
Redactado por: _Roger Anderson ____ Fecha: 2/94 _ Sustituye a: _Ninguno __
Aprobacin de Depto.: __ _____ Fecha: __3/15/94 _ Pg. __1___ de __3___
Aprobacin de GC: __ _________ Fecha __3/15/94 _ Vigente desde: 3/15/94
I. Objetivo:
Los PON de las valoraciones nuevas, y tambin de las existentes, tienen que venir apoyados por
una carpeta de validacin. Los datos de validacin comprueban la integridad de la valoracin.
II. Alcance
Todas las valoraciones nuevas preparadas en el Departamento de Control de la Calidad habrn
de venir acompaadas de una carpeta de validacin. Las carpetas de las valoraciones existentes
se confeccionarn a base de los datos reunidos en los archivos de Control de la Calidad. La
aprobacin del PON exigir una carpeta de validacin que haya sido aprobada por el jefe de
Control de la Calidad del laboratorio o el subdirector.
III. Responsabilidades
Los analistas de control de la calidad se encargarn de aplicar el presente PON, y los
supervisores de control de la calidad sern responsables de velar por el cumplimiento del
presente PON y de que este sea actualizado segn proceda.
IV. Procedimiento
La carpeta de validacin deber responder tantas preguntas de la siguiente lista como sea
posible. Estas preguntas son las especificadas por la Farmacopea de los Estados Unidos.
A. Precisin: (Criterios intra-ensayo)
Es reproducible la valoracin?
1. Cul es el CV (media/DE) x 100, cuando una muestra se somete a valoracin
repetidamente?
2. Es el CV <5%?
157
wl0/v80/97.02
IV. Procedimiento (continuacin)
B. Exactitud
Qu grado de proximidad se da entre los valores obtenidos y los reales?
1. Al utilizar una muestra blanco a la que se ha aadido el compuesto problema, se
obtiene el mismo resultado que con el propio compuesto problema?
2. Si se aplican procedimientos de eliminacin de interferencias de la muestra, cul
es la recuperacin del compuesto problema?
3. Cul es la menor concentracin aadida susceptible de medicin al emplear la
valoracin en cuestin?
4. Los resultados de la nueva valoracin, se correlacionan con los de otro mtodo de
valoracin?
C. Lmite de deteccin:
Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible
de deteccin?
D. Lmite de cuantificacin
Cul es la menor concentracin del compuesto problema, en una muestra, susceptible
de cuantificacin de manera reproducible?
E. Selectividad
Cun especfica es la valoracin?
1. Permite la valoracin cuantificar el compuesto problema en todas las muestras
que habr que analizar?
2. Interfieren en la valoracin otros compuestos de estructura anloga?
3. Interfieren en la valoracin otros componentes de la muestra?
4. Es posible identificar todos los picos del cromatograma, o demostrar que no
corresponden al compuesto problema?
F. Linealidad
Son las cantidades medidas proporcionales a la cantidad de compuesto problema
presente en la muestra?
1. Al analizar una muestra blanco a la que se hayan aadido varias concentraciones
diferentes (seis o ms) de la sustancia problema, se obtiene una respuesta lineal
que intercepta el eje de ordenadas en cero? Es el coeficiente de correlacin 0,98?
2. La pendiente de la curva estndar de la sustancia problema, coincide con la de las
muestras a las que se han aadido concentraciones conocidas?
3. Es lineal la representacin grfica de la respuesta frente a las concentraciones de
la sustancia problema?
IV. Procedimiento (continuacin)
G. Intervalo
Cul es el intervalo efectivo de la valoracin?
Abarca posibles muestras con concentraciones incorrectas del compuesto problema?
1. La linealidad, exactitud y precisin de la valoracin, son aceptables a
concentraciones equivalentes al 50% y el 150 % de la concentracin deseada?
2. Se han utilizado por lo menos seis puntos para demostrar la linealidad?
H. Consistencia de la valoracin (criterios inter-ensayo)
1. Puede la valoracin ser aplicada eficazmente por varios tcnicos, con reactivos de
distinta procedencia y en distintos das?
2. Por cunto tiempo se conservan estables los reactivos?
3. Se ha demostrado la reproducibilidad de la valoracin con distintos lotes de
productos (seis o ms)? (es decir, monitoreo del mtodo)
I. Patrones y controles
1. Se ha establecido un patrn? Se ha identificado?
2. Se ha certificado un control y se cuenta con existencias suficientes del mismo?
La carpeta de validacin deber abordar los criterios recin enumerados. El jefe del laboratorio
de control de la calidad puede especificar otros criterios.
V. Registros
La carpeta de validacin completa deber ser examinada y aprobada por el subdirector o el jefe
del laboratorio de control de la calidad. La carpeta firmada se archivar en Garanta de la
Calidad. La oficina de asuntos normativos incluir la carpeta de validacin y cualquier PON
nuevo en las solicitudes de licencia y en las enmiendas. Control de la Calidad anexar copias
de la validacin y el PON a los formularios internos de control de cambios.
VI. Referencia
CzajKowski, T. (1993) Methods Validation Guidelines. En: Chromconnection. Scientific Products.
June pp. 12-13.

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