Sntesis orgnica Capitulo 6 Sntesis de alcoholes. 6.1.

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6.2.

Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,1 C-C 6.1.1. Sntesis del reactivo de Grignard 6.1.2. Sntesis de organolitiados 6.1.3. Organometlicos por desprotonacin de alquinos 6.1.4. Organometlicos por desprotonacin de anillos aromticos: ortolitiacion. 6.1.5. Intercambio halgeno-metal 6.1.6. Transmetalacin. Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,2

Una de las cosas que hacemos los qumicos orgnicos, por muchas razones, es hacer molculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo veremos quizs, una de las mejores formas de lograrlo: los organometlicos. Especficamente nos concentraremos en la sntesis de alcoholes.

5.1. Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,1 C-C Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtencin de alcoholes a partir de cidos, esteres, aldehdos y cetonas, es el empleo de agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que implicara un paso de mas en la sntesis, con la concebida disminucin en los rendimientos y aumento en los costos del producto final (empleo de mayor numero de reactivos, solventes, mas tiempo para obtener el producto, mas empleo de equipos etc etc). Si bien el uso de agentes reductores es una estrategia potente, tambin lo es los mtodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente. La desconexin de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce a los sintones que se indican a continuacin:

El equivalente sinttico del sintn catinico es un carbonilo de un aldehdo, cetona o ster, mientras que el equivalente sinttico para el sintn carbaninico debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal, ya que los metales tienden a ser ms electropositivos que el carbono, favoreciendo una alta densidad electrnica sobre este, cumpliendo con lo estipulado para el sintn aninico.

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SINTON OH R1

EQUIVALENTE SINTETICO O R1 H

R2

Metal R2

Por tanto, la sntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un aldehdo, cetona o ester con un compuesto organometlico. Lo primero es preguntarnos porque un organometlico es un nuclefilo? como se puede obtener el compuesto organometlico? y con que tipo de electrfilos reaccionan? A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electroflica del carbonilo y su reactividad es consecuencia directa de la polarizacin del enlace C-O debido fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono susceptible de un ataque nucleoflico. Ahora bien este mismo principio aplica para los compuestos organometlicos, en donde el carbono esta unido a un metal menos electronegativo, convirtindolo en nuclefilo. Reactivos organometlicos empleados en la sntesis de alcoholes En el siguiente segmento de tabla peridica se observa la electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halgenos (verde).
Li Be 1.0 1.6 Na Mg 0.9 1.3 K Ca 0.8 1.0 C F N O B 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Al Si Cl P S 1.6 1.9 2.2 2.6 3.2 Cu Zn Se Br 1.9 1.7 2.6 3.0 Pd Cd I 2.2 1.7 2.5

Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se convierte en nuclefilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico seria mucho mejor nuclefilo que el organocuprato, sin embargo esto tambin supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la prctica solo se trabaja con unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto

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intermedio entre nucleofilia y basicidad, adems de ser abundantes, fciles de manipular y preparar. A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y organomagnsicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente nucleoflicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayora de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sinttico. El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad

5.1.1. Reactivos de Grignard. Se obtienen de hacer reaccionar virutas de magnesio con un haluro de alquilo, vinilo o arilo en ter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometlico una vez formado. Veamos algunos ejemplos:

Br

Mg, THF

MgBr I

Mg, THF MgI

Cl Mg, THF

MgCl Mg, Et2O Cl MgCl

O O Cl

Mg, THF O

O MgCl Cl

Mg, Et2O MgCl

El mecanismo de la formacin del grignard no esta completamente entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidacin de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halgeno, lo que se conoce como insercin oxidativa o adicin oxidativa. La reaccin se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar finamente dividida y limpia, ya que con el tiempo el magnesio se oxida sobre su superficie, generando una capa de oxido de magnesio que impide el contacto con el haluro. Este oxido se elimina fcilmente con una solucin diluida de HCl. Usualmente se suele adicionar al medio de reaccin un cristal de yodo o 1,2-diyodoetano como iniciador. El ter es esencial para los Grignard dada su inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando un aducto como el que se ilustra a continuacin:

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O Mg R

5.1.2. Sntesis de reactivos de litio. Los organolitiados son preparados de manera anloga a los Grignard, mediante una insercin oxidativa entre el litio metlico y el haluro de alquilo. Cada insercin requiere de dos tomos de litio para producir un equivalente del organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometlico, eso si, no pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez formado.
Br CH3I Li, Et2O CH3Li + LiI Li, hexano Li + LiBr

Li, THF Cl Li

+ LiCl

Li, Et2O Br Li

+ LiBr

OMe Li, THF I

OMe + LiI Li

Cl Li, pentano

Li + LiCl

La sntesis de los reactivos organometlicos requiere condiciones rigurosas de exclusin de aire y humedad. El disolvente en el que se efecta la reaccin debe estar seco y la atmsfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmsfera constituida por nitrgeno o argn gaseosos secos. En la siguiente tabla se da la composicin de la atmsfera terrestre y se puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrgeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxgeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhdrido carbnico.

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Tanto el oxgeno, como el vapor de agua y el anhdrido carbnico reaccionan con los reactivos organometlicos de litio y magnesio, de ah la necesidad de preparar estos compuestos en atmsfera inerte. El oxgeno destruye a los reactivos organolticos y de Grignard mediante un proceso oxidativo que los convierte en alcxidos, las bases conjugadas de los alcoholes.
R R Li + O O R O O Li Li 2R O Li

alcxido

El agua destruye a los reactivos organolticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso cido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometlicos.
O

Li

H + hidrocarburo

LiOH

En general, los grupos funcionales relativamente cidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los organometlicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destruccin del reactivo una vez formado. Los reactivos organolticos y los reactivos de Grignard tambin reaccionan con el CO2, debido a que este es un compuesto electroflico. Los compuestos organolticos y organomagnsicos se adicionan nucleoflicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos.

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O R Li C O R O Li

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carboxilato de litio

Esta reaccin se puede aprovechar, como se ver mas adelante (capitulo 7), en la sntesis de cidos carboxlicos. A continuacin se indica la retrosntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol mediante una desconexin 1,1 C-C.
Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol
OH 1,1 C-C OH

MeO

MeO

Los equivalentes sintticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio tambin sera igualmente vlido).
Sinton equivalente sinttico
Br

MeO

MeO

OH H

La sntesis del alcohol se iniciara con la preparacin del compuesto organometlico por reaccin entre el bromuro de p-anisol y magnesio metlico. Para efectos acadmicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando hasta llegar al fenol:

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Br C-Br Me MeO O C-O eter

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HO

Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el. La reaccin de adicin del reactivo de Grignard al propanal dara, despus de la hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las etapas del proceso sinttico se esquematizan a continuacin: 1. Preparacin del reactivo de Grignard
Br Mg, THF N2 MeO MeO MgBr

2. Adicin del reactivo de Grignard al compuesto carbonlico

O MgBr

MgBr
H

MeO

THF, -78 oC MeO

El producto de adicin de un reactivo organometlico a un compuesto carbonlico (aldehdo, cetona o ester) es un alcxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reaccin a fin de neutralizar todas las bases presentes y generar el alcohol. La reaccin de hidrlisis se indica a continuacin: 3. Hidrlisis cida de la mezcla de reaccin
O MgBr H3O+ OH + MeO HBr + Mg2+

MeO

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Una retrosntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en una desconexin 1,1 C-C, seria la siguiente:
OH 1,1 C-C O H MeO
+

Br

MeO

En este caso, los equivalentes sintticos son p-metoxibenzaldehido y el bromuro de etil litio o magnesio. La sntesis se efectuara del siguiente modo:
O H

OH

Br

Li, THF N2

MeO

Li

THF, -60 oC MeO

En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrlisis cida de la mezcla de reaccin entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso. Para la sntesis de alcoholes terciarios, se empleara cetonas en lugar de aldehdos. Veamos el siguiente ejemplo para la obtencin de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol mediante una desconexin 1,1 C-C:

OH

Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:

1,1 C-C OH Br

+ O

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Sntesis orgnica

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1,1 C-C OH

O + Br

1,1 C-C OH

CH3Br

Aunque existen 3 alternativas sintticas, posiblemente la primera es la mas atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, adems de tener tamaos moleculares similares. Un caso particular en la sntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el tomo de carbono alcohlico. La retrosntesis de este tipo de compuestos se indica a continuacin:
H3C CH3 OH 1,1 C-C CH3 O + CH3Br

En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo grupo R sea el mismo que el del organometlico que se va a adicionar: La sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la cetona y el reactivo organometlico RLi o RMgBr. Sin embargo, la sntesis tambin se podra llevar a cabo mediante la reaccin entre un ster RCOOR y un exceso del reactivo organometlico RLi o RMgBr:
H3C CH3 OH 1,1 C-C OEt O + 2 CH3I

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Sntesis orgnica
Desconexin de un alcohol terciario
R R1 OH R 1,1 C-C R1 O + OEt

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2 R

Br

ester

En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en lugar de cetonas, dado que son mas comerciales.
sintesis de un alcohol terciario
O R1 cetona R R MgBr THF, N2 -78 oC R R1 OH R THF, N2 refujo 2R MgBr + R1 O OEt ester

alcohol 3o

Cuando el reactivo organometlico se adiciona al ster se va generando una cetona, ms reactiva que el ster, que compite ventajosamente con este por el reactivo organometlico. Si hay un mnimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el ster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un alcohol terciario:
Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de steres
O R1 BrMg R OEt ster R1 OMgBr OEt BrMg R1 R O H3O+ R cetona R R1 R OH

alcohol 3o

5.1.3. Organometlicos por desprotonacin de alquinos. Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre las electronegatividades del carbono y del hidrgeno, lo que provoca una distribucin casi igual de la densidad electrnica. Sin embargo, no todos los tomos de carbono de un compuesto orgnico tienen la misma electronegatividad. De hecho, un carbono que presente hibridacin sp es ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp2, que a su vez es ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp3, el cual es ligeramente ms electronegativo que un hidrgeno.

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Esta diferencia de electronegatividad en funcin del tipo de hibridacin del tomo de carbono se explica del siguiente modo: La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un tomo de mantener a los electrones cerca de su ncleo. Cuanto ms cerca estn los electrones del ncleo ms electronegativo es el tomo. La distancia media entre un electrn 2s y el ncleo atmico es menor que la distancia media entre un electrn 2p y el ncleo. Por tanto, los electrones en un orbital hbrido sp, que contiene un 50% de carcter s, estn ms cercanos, en trminos de promedio, al ncleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carcter s. siguiendo el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 estn ms cerca del ncleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia, cunto mayor sea el carcter s de los orbtales hbridos de un tomo de carbono mayor ser la electronegatividad de ste, de manera que el orden de electronegatividad relativa ser:
sp sp2 sp3

disminucin de la electronegatividad

Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas cido que uno que est unido a un alqueno y mucho ms que el protn unido a un alcano. De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, los alquenos ~ 44 y los alcanos alrededor de 50.
pKa de hidrocarburos
HC CH H2C CH2 H3C CH3

pKa = 25

pKa = 44

pKa = 50

Para abstraer el protn acetilnico se requieren bases muy fuertes. Estas bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente cidos como para ser desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio (NH2Li o NH2Na), que se prepara fcilmente haciendo reaccionar sodio o litio metlico con amoniaco lquido. La formacin del acetiluro es altamente favorable, ya que se genera un gas que sale del medio de reaccin, adems de no ser lo suficientemente cido como para protonar la base formada. Esta reaccin es muy til en la sntesis de alquenos (capitulo 8).

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+ nBuLi H

THF -78 oC

+ nBu-H Li butano (pKa = 50)

Me

Et

MgBr

THF 20 oC

Me

MgBr

Et H etano

H acetileno

+ Na NH2

THF -78 oC

Na

+ NH3 (pKa = 35)

acetiluro de sodio

Esta estrategia fue la que se empleo en la sntesis del etiniloestradiol, hormona anti-ovulacin presente en la mayora de las pastillas anticonceptivas. Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con oestrona (hormona sexual femenina).
O Me

Me

OH

i. ii. H3O+ HO oestrona

Li

HO etiniloestrona

Igual estrategia se sigui en la sntesis del farnesol (producto natural)

EtMgBr, Et2O 40 oC H MgBr

i. CH2O ii. H2O OH

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5.1.4. Organometlicos por desprotonacin de anillos aromticos: ortolitiacin. Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridacin sp2 son ms cidos que los que estn unidos a carbonos sp3. Este principio aplica tambin para los compuestos aromticos, que si bien contienen protones menos cidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de abstraerlos y formar un arillitio. Sin embargo esta reaccin esta limitada a compuestos aromticos con grupos funcionales que contienen oxigeno (teres) y algunas veces nitrgeno (aminas terciarias y amidas), para que oriente al butillitio a atacar el protn adyacente a estos, formando un complejo con el tomo de litio (cido lewis), por lo tanto solo los protones en posicin orto al grupo funcional pueden ser removidos, reaccin conocida como ortolitiacion.
OMe H + nBuLi 20 C
o

OMe Li + nBuH

El mecanismo podra implicar el ataque del tomo de oxigeno (o nitrgeno) al litio del nBuLi, generando el anin butilo que captura el protn orto al grupo funcional:

Ortolitiacion es un mtodo til para obtener arillitio sin necesidad de halgenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no reaccionen con el nBuLi.

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Veamos una de las primeras sntesis reportadas de la fredericamicina, compuesto con fuerte actividad antibitica y antitumoral, aislado de la bacteria Streptomyces griseus.
O H Li ortolitiacion H O Li O O O NMe2 O O

ortolitiacion

Li

NMe2 O Li H H

O LDA litiacion O H H

NMe2

NMe2 O Li

O O HN EtO OEt MeO2C OH O O O O OH HO O O OH OH O HO OMe

fredericamicina

En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como para extraer el protn orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto ms bsico que el nBuLi. La razn del aumento de la basicidad estriba en que el carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrnica, ya que esta unido a dos grupos electrn dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en donde solo esta unido a un propil. En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi ser el que mayor basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con halgenos. Sin embargo este compuesto es el ms inestable y espontneamente se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulacin se recomienda solo a personal calificado.

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Li

C Li sec-BuLi

Li

nBuLi

terc-BuLi

En la sntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad antifngica, se aplico esta estrategia:
Me Me i. nBuLi, THF, 25 oC ii. H MOMO OMOM
O

MOMO HO

OMOM

5.1.5. Intercambio halgeno-metal. La desprotonacin empleando un alquillitio es una de las posibilidades sintticas que se tienen a la hora de generar un organometlico ms til. Sin embargo esta no es la nica posibilidad sinttica, ya que los alquillitio tambin se pueden emplear para remover halgenos de alquil o aril haluros en una reaccin conocida como intercambio halgeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo:
Br nBuLi Li + nBuBr

Br Bu

Li

Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque nucleoflico del butillitio sobre el carbono halogenado. El equilibrio de la reaccin favorece a los productos y la explicacin esta relacionada con los pKa de las bases all presentes. Por ejemplo, una vez 123

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reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43), base mas dbil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.
Br nBuLi Li Br NR2 terc-BuLi Li NR2

terc-BuLi Li

Aunque la reaccin se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo es mucho mas rpida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC, temperaturas que permiten la reaccin de intercambio halgeno-metal, sin afectar otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas reaccionaran con el nBuLi.
Br nBuLi -100 oC NO2 CO2Me CO2Me Li Br nBuLi -100 oC NO2 Li

5.1.6. Reacciones de transmetalacin. Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometlicos mediante una reaccin conocida como transmetalacin (cambio de metal) simplemente tratndolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce, Zn). El litio ms electropositivo va a la solucin como una sal inica, mientras que el metal menos electropositivo lo reemplaza.
LiBr + R MgBr MgBr2 THF R Li CeCl3 Et2O

CeCl2

LiCl

Las reacciones de transmetalacin buscan obtener un organometlico menos bsico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones cidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan con el organolitiado, reacciones cido-base en lugar de sufrir ataques nucleoflicos.

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Sntesis orgnica

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En la sntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina (potentes anticancergenos) se buscaba el ataque nucleoflico del acetiluro de litio (base fuerte) a la cetona all presente, sin embargo est reacciono con un protn particularmente cido (alfa al carbonilo y al anillo aromtico) presente en el sustrato, por lo tanto fue necesaria la reaccin de transmetalacin para obtener la molcula objetivo.
OMe

OMe H H Li O OMe

nBuLi

THF -78 oC

H CeCl3

OMe

H OMe

CeCl2 OMe O H2O OH

OMe

OMe

85%

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Sntesis orgnica

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5.2. Sntesis de alcoholes a travs de desconexiones 1,2 C-C: En las paginas precedentes se sentaron las bases para la sntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometlicos. Sin embargo esta no es la nica alternativa, dado que se han desarrollado mtodos que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C.
Desconexion 1,2 C-C de un alcohol
OH R1
2

OH 1, 2 C-C R2 R1 + R2

Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la C2, queda claro el porque se le denomina desconexin 1,2 C-C. Igual situacin se present en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes. Los fragmentos que surgen de esta desconexin son un sintn aninico, cuyo equivalente sinttico es un reactivo organometlico, y un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es un epxido.
Sinton
R1 OH R2

equivalente sintetico
R1 Met O R2

El empleo de epxidos es una estrategia muy potente en sntesis orgnica, debido a que son fciles de obtener y generalmente presentan reacciones regioselectivas de manera eficiente y rpida. La manera mas comn de obtener un epxido (oxirano) en el laboratorio es oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun, con un percido o peroxi-cido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y difcil de transportar por lo que se le suele reemplazar con percidos mas estables y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA (meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un slido cristalino bastante seguro de manipular.

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Sntesis orgnica
H O O O Cl

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O O + HO Cl

mCPBA

El mecanismo comienza con el ataque nucleoflico del alqueno al oxigeno electroflico del percido (flechas en verde):

H O R H O

O Cl R H O + O H O Ar

Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace del alqueno, la geometra del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoqumica del epxido (reaccin estereoespecfica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epxidos trans y los alquenos cis generan epxidos cis.

O mCPBA CH2Cl2

trans-estilbeno

oxido de trans-estilbeno

mCPBA CH2Cl2 cis-estilbeno oxido de cis-estilbeno

Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendr (efecto inductivo) y las reacciones de epoxidacin sern mas rpidas. 127

Sntesis orgnica

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mCPBA

A continuacin, se indica la retrosntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante una desconexin 1,2 C-C (la numeracin de los carbonos para efectos de nomenclatura es diferente a la numeracin de las desconexiones)
OH
2 1

1, 2 C-C Met CH3 +

O CH3

Met

Br

+ Met

O CH3 CH3

oxidante

El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio metlico. El epxido se podra obtener mediante la reaccin de epoxidacin del propeno con una solucin del cido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epxido est asegurada porque el reactivo organometlico atacar al carbono del anillo oxirnico estricamente menos impedido. La sntesis se formulara del siguiente modo: Sntesis 1. Generacin del reactivo organometlico (reaccin de intercambio halgenometal o reaccin con litio metlico, aunque el Grignard es igualmente viable)
terc-BuLi -78 oC

Br

Li

2. Epoxidacin de la olefina:
mCPBA H3C CH2Cl2 H3C O

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Sntesis orgnica

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3. Apertura nucleoflica del anillo epoxdico (reaccin regioselectiva):

O H3C H3C Li O OH

H3O+

H3C

Veamos la retrosntesis y sntesis del feniramidol (relajante muscular):

OH H N N O 1,2 C-C alcohol

H2N

N epoxido

feniramidol

Sntesis:
OH O mCPBA CH2Cl2 H2N N ii. H3O+ feniramidol H N N

El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para el control de la hipertensin arterial y actualmente ha llamado poderosamente la atencin debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de medicamentos:

O OH

N H

propranolol

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Sntesis orgnica

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Anlisis retrosinttico:

+ H2N O OH N H O 1,2 C-C alcohol OH O C-O ter

Cl

propranolol

-naftol

epiclorhidrina

Sntesis:

OH i. Na2CO3 ii.
Cl O

O H2N ii. H3O+

O OH

N H

propranolol

El mecanismo de ataque nucleoflico del -naftoxido a la epiclorhidrina, va SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molcula el carbono primario del epxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al cloro:
O OH i. Na2CO3 O Cl O O

A continuacin, se indican algunos ejemplos de aplicacin de esta metodologa en la sntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2ol:

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Sntesis orgnica
Retrosntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol
Ph H3C OH CH3 1, 2 C-C H3C Ph

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CH3 OH

El equivalente sinttico de sintn Ph- podra ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser un epxido.
sinton
Ph CH3 H3C OH CH3 O

equivalente sinttico
Ph H3C Li CH3 CH3

Adems, la estereoqumica del epxido debe de ser la adecuada para que la reaccin de apertura SN2 del anillo oxirnico conduzca al alcohol con la configuracin correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil2,3-epoxipentano como podra suponerse:
H3C CH3 CH3 epox. H3C H3C CH3

(2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano CH3 epox. H3C O CH3 CH3 H3C CH3

(2R, 3R)-4-metil-2,3-epoxipentano.

La seleccin del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:

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Sntesis orgnica
H3C CH3 mCPBA CH2Cl2 CH3 H3C O H3C CH3 Ph Li H3O+ Ph OH CH3 H3C CH3

Gustavo A. Escobar P_

Ph H3C OH

CH3 CH3

trans

(2R,3S)

(2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

H3C H3C

CH3 mCPBA CH2Cl2 H3C

H3C

CH3 Ph O Li H3O+ H3C

H3C

CH3 H3C

Ph

CH3 CH3 OH

OH Ph

cis

(2S,3R)

(2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

Hay que sealar que la reaccin de epoxidacin genera en realidad un mezcla de dos epxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantiomros en la misma proporcin (mezcla racmica) sin activad ptica:
H3C H3C CH3 mCPBA CH2Cl2 H3C O H3C CH3 Ph Li H3O+ H3C Ph H3C CH3 Ph H3C OH (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol CH3 CH3

OH

cis

(2R,3S)

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