Metabolismo del Acido Araquidnico

Dra.Adela S.Amaya Meja R3 AIC 16/05/2012

Introduccin
Las prostaglandinas y leucotrienos forman parte Autacoides u hormonas locales. Siempre se sintetizan de novo. Otros nombres: Eicosanoides derivados de cidos grasos de 20 carbonos. Dcada de los 30 Kurzrok y Lieb: Prostaglandinas.

UNIONES DOBLES EN CADENA LATERAL

SERIE 1 O PG 1 Ac.8,1,14 Eicosatrienoico. Tres uniones dobles.

SERIE 2 O PG 2 Ac 5,8,11,14 Eicosatetraenoico Ac.Araquidnico. Cuatro uniones dobles.

SERIE 3 O PG 3 5,8,11,14,17 Eicosapentaenoico.

 Acido araquidnico proviene del cido linoleico de la dieta o como constituyente de la carne. Se esterifica como componente fosfolpidos de membranas. Para ser liberado debe estar No esterificado.

Acido graso insaturado,de 20 tomos de carbono que tiene 4 enlaces dobles

Va Acido Araquidnico
Eicosanoides

1. FOSFOLIPASA A2 : -Calcio dependiente -Aumenta Ca intracelular -Activa calmodulina

2. FOSFOLIPASA C Toma AA ligado Fosfatidilinositol. Produce IDP3 y DAG.

1. Prostanoides
2. Leucotrienos 3. Lipoxinas
Proteina G reguladora

Funciones del Acido Araquidnico

Produccin de prostaglandinas y Leucotrienos. Integridad estructural de membrana mitocondrial. Acta en la respuesta inflamatoria.

Vas Enzimticas Ciclooxigenasa

Biosntesis de Prostanoides Isoformas: COX-1 y COX-2
Leucotrienos (5Lipooxigenasa) Lipoxinas A y B (15 y 5-LP)

(Endoperxido sintetasa)

Lipooxigenasa

Vas Enzimticas

MEDIADOR

EFECTOS IN VITRO
Constriccin m.liso, inh.plaquet.

EFECTOS IN VIVO
Contraccin m.liso,i ncrementa permeabilidad vascular venosa regulacin sueo y reg.dolor.
Induce fiebre, sinergismo con otros mediadores inflamat. Vasoconstriccin o permeabilidad,permite lutelisis necesaria parto. Vasodilatacin,inh agreg. Plaq. Vasoconstriccin, agregacin plaquetaria (inflamacin) Constriccin V.area, f uga vasc, activ cel.inflamatorias Causa Infl. local

PGD2
PGE2

Amplifica funcin Neu, lin y mon. Suprime a la celulas TH1

PGF2
PGI2 TXA2 PAF LTB4

Relajacin m.liso,inh agreg plaq. Contracc m. liso,agerg plaq e induce apoptosis linf. Inflamacin (quimiotaxis, agreg, descarga mediadores) Mon y PMN, activa LB, Cel NK,cel endoteliales y de m. liso. Promueve infl neutroflica

LTC4,LTD4,LTE4

Activ canales ionicos, transmision neural, descarga hormonal, activ cel y adhesin, constriccion m. liso, secresin moco, remodelacin V. area.
Inhibe generacin de LTB4,adherencia y migracin neu, atenua efectos cisteinilleucotrienos.

Broncoconstriccin, edema,eosinofilia.

LXA4

Reduce infiltracin granuloctica.

Formacin Bradicinina
Interaccin superficie negativa

Factor XII Precalicreina

Factor XIIa Calicreina

Digiere

Factor XI a
Cascada coagulacin, Va intrnseca

Cininogeno de alto peso molecular BRADICININA

Vasodilatacin Aumenta permeabilidad vascular. Dolor Contraccin M.Liso

Biosntesis de Eicosanoides
Seal Activacin Calcio

cPLA2

Productos Oxigenados

Prostaglandina H-1 y H-2 Sintetasa

Prostanoides - Funcin Homeostasis

PGHS-1(Isozima): Citoproteccin

PGHS-2: PGI-2,PGE2.

Expresin en clulas inflamatorias

Isozimas peso molecular 68 kD. Protenas integrales de membrana. mRNA expresan en cel. endoteliales, m. liso vascular, Mon,fibroblast.

Prostaglandina D2 Sintasa:
Cataliza la formacin de PGD2. Mediante dos isozimas PGD2 sintetasa hematopoytica: Bazo, mastocitos, clulas presentadoras de antgenos, cl.dendrticas, Cl Kuppfer, histiocitos. PGD2 cerebral es un componente citoslico GSH independiente.

Prostaglandina E2 Sintasa

Cataliza la formacin de PGE2. RNAm de PGE2 Sintetasa se detect en placenta humana, prstata,testculos,glndula mamaria y vejiga. La formacin de PGE2 tambin es catalizada por 2 isomerasas identificadas como formas aninicas de GST citoslico.

Prostaglandina F2 Sintetasa
Enzima soluble de doble funcin . Cataliza: -Reduccin de PGD2 a PGH2 -Oxidacin 9,11B-PGF2 y PGD2.

Prostaciclina Sintetasa
Forma PGI2 PGI2 puede ser estimulada por trombina. PGI2 molcula inestable(hidrlisis a 6ceto-PGF 1 a). PGI2 agente antiplaquetario.

Prostaciclina Sintasa Tromboxano Sintasa PGI2 se forma mediante Cataliza la formacin de esta enzima. este intermediario. Se encuentra en clulas Miembro de CYP450 endoteliales y en clulas de msculo liso vascular.

Leucotrienos: Nombre deriva de Leucocitos y triples enlaces. Compuestos por 2 familias Dihidroxi-Leucotrienos : LTB4* CisteinilLeucotrienos:LTC4*,LTD4,LTE4 Primer paso: Descarga de Acido araquidnico (IV PLA2).

Lipooxigenasas catalizan hidroxiperoxidaciones. Transforman AA en hidroxiperxido. 5 y 12 Lipooxigenasa distribuidas en tejidos mamferos,celulas sanguneas. 15 Lipooxigenasa actividad Eosinfilos.

Sntesis de Leucotrienos y Lipoxinas

FLAP FLAP

VIA 5-LIPOOXIGENASA LT B4

ACCION Mediador inflamacin,acciones quimiotcticas(Neu). Acta sinrgicamente con vasodilatadores. Potente activador leucocitos. Pierden potencia en ese orden. Mezcla : SRS-A Broncoconstriccin (100 veces mas potentes) y aumento permeabilidad vascular. Actividad espasmognica m.liso.

LT C4,D4,E4,F4

Otros productos Lipoxigenasa

LIPOXINAS LIPOXENOS LIPOXIENOIDES

ACIDO ARAQUIDONICO 15-LIPOOXIGENASA 5-LIPOOXIGENASA

Mediadores Inflamacin. Aumentan lib anin O2-. Degranulacin Neutrfilos. Agregacin leucocitaria.

AC.EICOSAPENTANOICO 15-LIPOOXIGENASA 5-LIPOOXIGENASA

Proinflamatorios. Potente actividad antiagregante de Neutrfilos.

ACIDO ARAQUIDONICO EPOXIDASAS OXIDASAS(CP-450)

Regulacin liberacin algunas hormonas. Somatostatina. Aumentan LRLH y LH.

Valsecia,Prostaglandinas y Productos relacionados;Farmacologa de los eicosanoides,1999

Metabolismo de Prostaglandinas
80-90% metabolizan al pasar circulacin pulmonar oxidacin. Omega hidroxilacin/ BetaRion,pulmn y tero 15- deshidrogenacin. Mecanismo fisiolgico ms rpido e importante de inactivacin. Rion, pulmn y tero interconversin PGE2 a PGF2a (9-ceto-reductasa).

TXA2 transforma en TXB2 forma No enzimtica. PGI2 no se inactiva en circulacin pulmonar. Metabolismo en hgado, vasos sanguneos y rion.(6-diceto-PGF1a) Vasos e hgado se transforma en 6-ceto-PGE1 conserva propiedades antiagregantes.

Metabolismo de Leucotrienos
Ocurre principalmente en pulmn. Tambin pueden degradarse en hgado,rion y vasos sanguneos,por omega y beta oxidacin. Metabolitos inactivos que se eliminan por orina.

Receptores de eicosanoides
Eicosanoides producen una gran variedad de efectos al unirse a receptores celulares especficos. Receptores enlazados a protena G. Su especificidad farmacolgica est dada por la cantidad y distribucin de sus receptores.
DP= Receptor de PGD2 FP= Receptor de PGF2a EP=Receptor de PGE2 TP=Receptor de TXA2 IP=Receptor de PGI2

EP = EP 1 y EP2 TP= TP Gamma y TPa

Sistema Calicrena Cinina

El sistema de generacin de cinina es el segundo sistema de importancia formador de mediadores en sangre. Producto final: Bradicinina. Incremento permeabilidad vascular, vasodilatacin, hipotensin, contraccin m. liso y activacin Fosfolipasa A2 . Efectos mediados interaccin receptores B-1 y B2,en membranas(clulas endoteliales vasculares, m. liso, nerviosas).
Stites,Inmunologa Bsica y Clnica

Las cininas son una familia de pptidos vasoactivos.

Bradicinina,calidina,metionil-lisil-bradicinina.
Los 2 ltimos se comvierten en bradicinina mediante aminopeptidasas. Bradicinina es nonaptido de bajo peso molecular(1060.21Da;C50H73N15011). Metabolizada por metaloproteasas endgenas (ACE o cininasa II),endopeptidasa neutral y por Carboxipeptidasa N (cininasa I) y amonipeptidasa P. VM plasmtica 15 segundos. Sentesis en Hgado,glndulas salivales,SNC y cardiovascular.
M.Maurer,New Topics in Bradykinin research;Allergy 66(2011)1397-1406

EFECTOS DE LA BRADICININA:
1. Efecto antihipertensivo 2. Efecto antitrombognico 3. Efectos Antiproliferativo y antifibrognico 4. Procesos inflamatorios 5. Contribuye a la hiperreactividad tisular en rinitis asma y anafilaxia.

Funcin de Bradicinina

Cmo se forma Bradicinina?

Interaccin superficie (-)

Cascada intrinseca coagulacin.

Cmo acta la bradicinina?

Receptores de Bradicinina
B-1: Inducible, agonista desensibilizacin lenta. B-2:Constitutiva,agonista desensibilizacin rpida. Son protenas G(GPCR). Presentes en membranas de muchos tipos celulares( clulas endoteliales, msculo liso, clulas nerviosas, clulas de recubrimiento endotelial)

Receptores de Bradicinina

Efectos patolgicos
Elevada permeabilidad vascular contribuye a diversos procesos patolgicos.

Protenas y fludos cruzan el endotelio vascular.

Asma :Bradicinina provoca mayora de hallazgos por el dao epitelial sec a disminucin de NEP .
Bradicinina permite un incremento en exudado plasmtico dosis dependiente que puede ser exacervado por inhibicin de NEP o por Captopril (inhiben su degradacin).

Va de degradacin

Bradicinina

Vida media corta. Carboxipeptidasa N. Des-Arg bradicinina

Des-Arg bradicinina

No actividad contraccin m. liso. No extravasacin. Se escinde por ECA.

Bradicinina y angioedema : Niveles elevados de Bradicinina durante ataques agudos.

Deficiencia de C1-INH que inhibe la cascada de formacin de bradicinina.

Icatibant reduce sx ,implicacin de receptores B-2 tambin B-1 y gC1q.

Metas Terapeticas

GRACIAS