Les Tests de Genetique Moleculaire Pour Lacces Aux Therapies Ciblees en 2012

RECHERCHE
DCEMBRE 2012
Les tests de gntique molculaire pour laccs aux thrapies cibles en 2012
COLLECTION
Bilans dactivit & dvaluation

LES TESTS PRDICTIFS DANS LES PLATEFORMES DE GNTIQUE MOLCULAIRE : G SYNTHSE DE LACTIVIT 2011 G PROGRAMME BIOMARQUEURS MERGENTS G PROGRAMME DASSURANCE QUALIT G BASES DE DONNES
www.e-cancer.fr
LES TESTS DE GNTIQUE MOLCULAIRE POUR LACCS AUX THRAPIES CIBLES EN 2012
Agence sanitaire et scientifique de rfrence ddie au cancer, lInstitut national du cancer stimule, soutient et met en uvre une politique coordonne de lutte contre la maladie. Cr par la loi de sant publique du 9 aot 2004, lINCa regroupe environ 150 collaborateurs en quatre entits oprationnelles : Recherche et innovation, Sant publique et soins, Recommandations et qualit de lexpertise, Communication et information. Ce document est tlchargeable sur le site : www.e-cancer.fr
ONT PARTICIP LLABORATION DE CE RAPPORT : G tienne LONCHAMP, dpartement innovation, direction de la recherche et de linnovation, INCa G Frdrique NOWAK, responsable du dpartement innovation, direction de la recherche et de linnovation, INCa
CE DOCUMENT SINSCRIT DANS LA MISE EN UVRE DU PLAN CANCER 2009-2013. Mesure 21 Garantir un gal accs aux traitements et aux innovations.
Actions 21.2 Dvelopper les plateformes de gntique molculaire des cancers et laccs aux tests molculaires.
Ce document doit tre cit comme suit : Les tests de gntique molculaire pour laccs aux thrapies cibles en 2012. Collection Bilans dactivit et dvaluation, ouvrage collectif dit par lINCa, Boulogne-Billancourt, dcembre 2012. Il peut tre reproduit ou diffus librement pour un usage personnel et non destin des fins commerciales ou pour des courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander lautorisation auprs de lINCa en remplissant le formulaire de demande de reproduction disponible auprs du dpartement communication institutionnelle de lINCa ladresse suivante : diffusion@institutcancer.fr
TABLE DES MATIRES
RSUM ET FAITS MARQUANTS .................................................................................................... 4 INTRODUCTION ............................................................................................................................ 5 METHODE ...................................................................................................................................... 7 LES TESTS RALISS EN 2011 POUR UN ACCS AUX THRAPIES CIBLES DISPOSANT DUNE AMM .............................................................................................................................................. 8 1. 2. Liste des marqueurs prdictifs dterminant laccs une thrapie cible ................ 8 Translocation de B C R - A B L dans les leucmies prescription dimatinib, de dasatinib ou de nilotinib .......................................................................... 9
2.1. Dtection du transcrit de fusion BCR-ABL ............................................................ 9 2.2. Quantification de BCR-ABL ............................................................................. 10 2.3. Recherche de mutations dABL ........................................................................ 11
2. 3. 4. 5. 6. 7. Amplification de H E R 2 dans le cancer du sein prescription de trastuzumab ou de lapatinib ........................................................................ 12 Amplification de H E R 2 dans le cancer de lestomac prescription de trastuzumab ............................................................................................ 13 Mutations de K R A S dans les cancers colorectaux prescription de cetuximab et de panitumumab ..................................................................... 14 Mutations de K I T et de P D G F R A dans les GIST prescription dimatinib ................ 16 Mutations d E G F R dans le cancer du poumon prescription de gefitinib ou derlotinib ........................................................................................... 18 Rcapitulatif des tests prdictifs effectus dans les plateformes depuis 2007 ...................................................................................................... 20 Cancer du poumon ..................................................................................... 22 Cancer colorectal ...................................................................................... 23 Mlanome ............................................................................................... 25 Impact du programme biomarqueurs mergents pour les patients ........................ 26 Publications de lINCa ................................................................................ 27 Campagnes dvaluations externes de la qualit .............................................. 27 Base de donnes dans le cancer du poumon : le projet BIOMARQUEURS France .................................................................................................... 29 Base de donnes dans le mlanome : le projet MELBASE .................................... 29
DETECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS EMERGENTS EN 2011 ...................................... 21 1. 2. 3. 4. 1. 2.
ASSURANCE QUALITE DES TESTS ................................................................................................ 27
BASES DE DONNES .................................................................................................................... 29 1. 2.
CONCLUSION .............................................................................................................................. 31 ANNEXE 1. PLATEFORMES HOSPITALIRES DE GNTIQUE MOLCULAIRE DES CANCERS .......... 32 ANNEXE 2. LA CARACTRISATION MOLCULAIRE DES TUMEURS POUR DCIDER DE LA THRAPIE : L'INITIATIVE FRANAISE ........................................................................................ 33
BILANS DACTIVIT ET DVALUATION Les tests molculaires pour laccs aux thrapies cibles en France en 2012
RSUM ET FAITS MARQUANTS
RSUM ET FAITS MARQUANTS
La majorit des nouvelles molcules activit antitumorale cible un vnement molculaire dterminant dans le dveloppement tumoral et prsent chez des sous-groupes spcifiques de patients. De ce fait, la caractrisation molculaire de la tumeur devient un critre indispensable dans le choix de la stratgie thrapeutique.
En 2012, 8 biomarqueurs conditionnaient lemploi de 11 molcules disposant dune autorisation de mise sur le march dans 7 localisations tumorales dont le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer du sein.
55 000 patients ont bnfici en 2011 dun test de gntique molculaire dterminant laccs une thrapie cible disposant dune autorisation de mise sur le march (AMM) dont : 6 500 recherches de translocations BCR-ABL pour des patients atteints dune leucmie ; 17 000 examens pour la recherche de mutations de KRAS dans le cancer colorectal ; 20 700 examens pour la recherche de mutations dEGFR dans le cancer du poumon.
Le programme pour la dtection prospective des biomarqueurs mergents mis en place par lINCa a permis la ralisation de 76 300 tests de gntique molculaire pour la recherche daltrations molculaires pour des molcules en phase de dveloppement clinique dont : 58 400 tests dans le cancer du poumon pour 20 750 patients; 12 500 tests dans le cancer colorectal pour 17 000 patients ; 5 400 tests dans les mlanomes pour 3 900 patients.
Un programme dassurance qualit spcifique est mis en place au niveau national par lINCa.
Deux bases de donnes (BIOMARQUEURS France et MELBASE) sont soutenues par lINCa pour collecter les donnes molculaires en lien avec les donnes pidmiologiques, cliniques, histologiques, thrapeutiques et de suivi des patients dans le cancer du poumon et le mlanome.
INTRODUCTION
INTRODUCTION
La mise en vidence daltrations molculaires dans les cellules cancreuses a permis, en dcrivant mieux la maladie, didentifier de nouvelles cibles thrapeutiques, puis de dvelopper des thrapies cibles contre cellesci. Lexemple princeps est limatinib, utilis pour le traitement des patients atteints de leucmie mylode chronique ou de leucmie aigu lymphoblastique et dont les cellules tumorales sont porteuses dune translocation de BCR-ABL. Par ailleurs, la mise en vidence dautres altrations molculaires permet dexpliquer la rsistance de certains patients des thrapies cibles, malgr la prsence de la cible dans leur tumeur. La mutation de KRAS permettant de prdire la non-rponse au panitumumab et au cetuximab dans le cancer colorectal en est un exemple. La caractrisation molculaire de la tumeur devient ainsi un critre dterminant dans le choix de la stratgie thrapeutique, qui ne repose plus seulement sur le type et le stade de la maladie. Elle permet un accs optimal aux thrapies cibles : pour prescrire un traitement aux seuls patients susceptibles den bnficier, pour ne pas prescrire un traitement inutile, toxique et coteux. Les altrations molculaires spcifiques mises en vidence dans les cellules tumorales peuvent permettre galement dorienter ou de prciser le diagnostic de la maladie ou encore de fournir des lments pronostiques, orientant la prise en charge des patients. Dans ce contexte, lINCa a mis en place un programme spcifique ds 2006 afin de soutenir la structuration de la gntique molculaire. On compte 28 plateformes de gntique molculaire des cancers rparties sur lensemble du territoire soutenues par lINCa et la DGOS (Fig. 1). Les plateformes regroupent plusieurs laboratoires pouvant appartenir des tablissements diffrents, permettant doffrir aux patients lensemble des techniques indispensables de gntique molculaire pour toutes les pathologies concernes. Elles ont pour vocation de raliser les tests molculaires innovants pour lensemble des patients de la rgion, quel que soit ltablissement o ils sont pris en charge, CHU, CLCC, CH ou tablissement priv. Le dveloppement de ces plateformes sinscrit dans la mise en uvre de la mesure 21 du Plan cancer 20092013, Garantir un gal accs aux traitements et aux innovations . Lactivit des plateformes peut tre regroupe en fonction de lutilisation des marqueurs dans la prise en charge des patients : les marqueurs prdictifs dterminant laccs une thrapie cible ; les marqueurs orientant le processus diagnostique ; les marqueurs participant au morphologiques, biologiques ; diagnostic, en complmentarit de paramtres cliniques,
les marqueurs pronostiques orientant la stratgie de traitement du patient ; les marqueurs permettant le suivi de la maladie rsiduelle.
Ce document sintresse aux tests prdictifs pour laccs aux thrapies cibles. Il prsente la synthse de lactivit des plateformes de gntique molculaire en 2011 pour laccs aux thrapies cibles disposant dores et dj dune autorisation de mise sur le march. La synthse de lactivit 2011 pour lensemble des tests molculaires raliss au sein des plateformes de gntique molculaire est publie conjointement dans le rapport Synthse de lactivit des plateformes hospitalires de gntique molculaire des cancers en 2011 . Ce document prsente galement les donnes dactivit 2011 du programme pour la dtection prospective des biomarqueurs mergents qui a t mis en place pour anticiper larrive des nouvelles thrapies cibles et permettre aux plateformes dtre immdiatement oprationnelles lorsque ces thrapies deviennent disponibles pour les patients. Il prsente enfin les actions de lINCa menes pour assurer la qualit de ces tests prdictifs et collecter les donnes molculaires, pidmiologiques et cliniques Ce rapport sadresse plus particulirement aux tutelles de lINCa et aux professionnels concerns par les thrapies cibles (cliniciens, biologistes, anatomopathologistes, industriels du mdicament et du diagnostic, etc.).
Figure 1 : Plateformes hospitalires de gntique molculaire des cancers
METHODE
MTHODE
Chaque anne, lINCa tablit un formulaire afin de recenser, pour chaque test et pour chaque localisation tumorale, les donnes suivantes : le nombre total de tests raliss ; le nombre de patients pour qui un test a t effectu ; lorigine des prescriptions pour ces patients, en distinguant pour les prescriptions provenant des tablissements des plateformes, des centres hospitaliers hors plateformes, des tablissements privs et celles provenant dautres plateformes. le nombre de patients pour lesquels une altration molculaire a t identifie, le nombre de patients ne prsentant aucune altration et le nombre de patients pour lesquels le rsultat du test ntait pas interprtable.
Ce formulaire est complt et transmis lINCa par les 28 plateformes une fois par an. Concernant les tests raliss dans le cadre du programme pour la dtection prospective des biomarqueurs mergents, un suivi trimestriel est ralis afin de prendre en compte lvolution rapide de lactivit. Pour ces tests, une attention particulire est porte aux choix techniques des plateformes et aux aspects qualitatifs. Ainsi, en sus des donnes listes ci-dessus, sont recenses les donnes suivantes pour chaque test : le dlai de rendu des rsultats ; pour les patients pour qui un rsultat na pu tre rendu, il est demand de prciser si le non-rendu de rsultat est d un dfaut damplification de lADN, des chantillons dont le taux de cellules tumorales est infrieur au seuil de dtection du laboratoire ou un manque de matriel ; la ou les techniques utilises pour la ralisation des tests.
LINCa rassemble les donnes transmises par les plateformes et calcule des indicateurs qui permettent dassurer un suivi de lactivit au niveau national notamment de : lvolution du nombre annuel dexamens effectus et du nombre de patients concerns ; le pourcentage global de patients pour qui une anomalie molculaire a t mise en vidence lchelle nationale. Cet indicateur permet destimer le respect des indications de prescriptions. Le suivi de son volution permet de mettre en vidence dventuels largissements ou restrictions de prescriptions ; le pourcentage de patients pour qui un rsultat na pu tre rendu. Ils constituent des indicateurs de la qualit des phases pranalytiques et analytiques de lexamen. Une analyse plus dtaille des causes de non-rendu des rsultats a t ralise pour plusieurs tests ; la rpartition de lactivit entre les plateformes ; lorigine des prescriptions. Lactivit provenant des CH et des tablissements privs extrieurs permet de suivre le maillage rgional de la plateforme. Le dernier item permet de suivre lactivit de recours que des plateformes effectuent un niveau extrargional pour certains marqueurs.
Suite au rapprochement de lInstitut Curie et du centre Ren Huguenin/CH de Versailles, les donnes dactivit de ces deux plateformes ont t runies sous la mme entit.
Les tests raliss en 2011 pour un accs aux thrapies cibles disposant dune AMM
LES TESTS RALISS EN 2011 POUR UN ACCS AUX THRAPIES CIBLES DISPOSANT DUNE AMM
1.
Liste des marqueurs prdictifs dterminant laccs une thrapie cible
Depuis 2001, plusieurs thrapies cibles ont reu une autorisation de mise sur le march (AMM) restreinte un groupe de patients prsentant des altrations molculaires spcifiques (Tableau 1).
Tableau 1. Thrapies cibles disposant dune AMM et marqueurs molculaires associs Pathologie Biomarqueur Molcule prescrite 1. Prescription dimatinib, de dasatinib et de nilotinib 2. Rsistance limatinib/prescription dun traitement de seconde ligne 3. Rsistance limatinib/prescription dun traitement de seconde ligne Prescription dimatinib Prescription du trastuzumab dans le cancer du sein mtastatique et en adjuvant dans le cancer du sein prcoce Prescription du lapatinib dans le cancer du sein mtastatique Cancer gastrique Amplification de HER2 Prescription du trastuzumab dans le cancer gastrique mtastatique Prescription du panitumumab et du cetuximab Prescription du gefitinib et de lerlotinib Prescription du crizotinib de Prescription du vemurafenib Trastuzumab : 2009 Panitumumab : 2007 Cetuximab : 2008 Gefitinib : 2009 Erlotinib : 2011 Crizotinib : 2012 Vemurafenib : 2012 Date de lAMM Imatinib : 2001 Dasatinib : - 2006 (2de ligne) - 2010 (1re ligne) Nilotinib : - 2007 (2de ligne) - 2010 (1re ligne) Imatinib : 2002
Leucmie mylode chronique (LMC) / Leucmie aigu lymphoblastique (LAL)
1. Translocation de BCR-ABL au diagnostic 2. Dtection de BCRABL pour le suivi de la maladie rsiduelle 3. Mutation dABL Mutation de KIT
GIST
Mutation de PDGFRA
Cancer du sein
Amplification de HER2
Trastuzumab : 2000 Lapatinib : 2008
Cancer colorectal mtastatique
Mutations de KRAS
Mutations dEGFR Cancer du poumon Translocation dALK Mlanome Mutations V600
BRAF
2.
Translocation de BCR-ABL dans les leucmies prescription dimatinib, de dasatinib ou de nilotinib
La leucmie mylode chronique (LMC) est une maladie de la cellule souche hmatopotique responsable dune prolifration de la ligne mylode. Elle est caractrise, dans 95 % des cas, par la translocation t(9;22)(q34;q11) avec apparition dun gne de fusion BCR-ABL sur le chromosome Philadelphie. La translocation de BCR-ABL est retrouve galement chez certains patients atteints de leucmie aigu lymphoblastique (LAL). Limatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant directement la protine de fusion BCR-ABL qui a rvolutionn la prise en charge de la LMC depuis le dbut des annes 2000. Il constitue le traitement standard des patients porteurs dune translocation BCR-ABL. Il a pu tre montr que la survie globale sous imatinib tait de 88 % aprs 6 ans 1. Depuis dcembre 2010, le dasatinib et le nilotinib disposent galement dune AMM pour le traitement en premire ligne des patients porteurs dune translocation BCR-ABL. La mise en vidence du transcrit BCR-ABL au moment du diagnostic permet tout dabord destimer la rponse au traitement par des ITK, puis de suivre la maladie rsiduelle. Une diminution ou une augmentation de ce taux met en vidence prcocement une rsistance au traitement, permettant ainsi dadapter celui-ci le plus rapidement possible. La quantification de BCR-ABL doit donc tre effectue intervalles rguliers pendant toute la dure du traitement. Des mutations ponctuelles ont t dcrites dans le domaine tyrosine kinase de la protine ABL, induisant une rsistance aux ITK. En cas de rsistance primaire ou secondaire au traitement, la dtection prcoce de ces mutations permet dadapter le dosage ou de proposer un traitement par un autre inhibiteur de tyrosine kinase. Le type de mutation trouv peut orienter le choix du traitement de seconde ligne, afin de prescrire une molcule efficace contre la forme mute de BCR-ABL du patient 2.
2.1. Dtection du transcrit de fusion BCR-ABL

En 2011, la dtection de BCR-ABL a t effectue chez 6 497 3 patients. La recherche de translocation de BCRABL a t ralise par toutes les plateformes. Lexpression du transcrit BCR-ABL dterminant elle seule la prescription dun ITK, sa recherche est effectue trs tt dans le processus diagnostique de suspicion dune LAL ou dune LMC. Le nombre dexamens raliss est relativement stable depuis 2008 et ne devrait plus voluer, car il est dsormais ralis en routine pour tous les patients concerns (Fig. 2).
Figure 2. volution du nombre de recherches de translocations de BCR-ABL dans les leucmies2

8000 6235 6569 6497
Nombre de patients
6171
4000
0 2008 2009 2010 2011
Un transcrit de BCR-ABL a t dtect chez 18,9 % des patients (rsultat obtenu sur la base de 5 500 patients). On peut estimer quenviron 1 500 patients atteints de leucmie ont t identifis comme porteurs dune translocation de BCR-ABL et peuvent bnficier dun traitement par ITK. Le pourcentage de rsultats non interprtables est de 1,7 %.
1 2 3
Hochhaus et al, Leukemia 2009 ; 23(6) : 1054-61 Preudhomme et al, NEJM 2010 ; 363(26) :2511-21 Estimations partir des donnes fournies, toutes les plateformes nayant pas renseign le nombre de patients
66 % des prescriptions proviennent des tablissements des plateformes, et 23 % de centre hospitaliers hors plateformes (CH) (Fig. 3). Cette proportion a peu volu depuis lanne prcdente. Figure 3. Origine des prescriptions pour la recherche de translocation BCR-ABL dans les leucmies
3,8% 7,0% Patients pris en charge dans les tablissements de la plateforme Patients pris en charge dans les CH hors plateforme Patients pris en charge dans les tablissements privs 66,1% Prescriptions provenant d'une autre plateforme
23,1%
2.2. Quantification de BCR-ABL

En 2011, 28 607 4 quantifications de BCR-ABL ont t effectues pour un total de 13 757 patients, ce qui correspond une moyenne de 2,1 tests par patient et par an (Fig. 4). Cet examen a t ralis par toutes les plateformes. Comme la plupart des patients restent sous traitement par ITK pendant plusieurs annes et font lobjet dun suivi rgulier tout au long de leur vie, le nombre de prescriptions de cet examen est amen augmenter rgulirement.
Figure 4. volution du nombre de quantifications de BCR-ABL dans les leucmies3

30000 19717 20000 10000 0 2007 2008 2009 2010 2011 6700 7410 8196 11014 20751 22128 23849 28607
13757
Nombre de patients Nombre d'examens
La quantification de BCR-ABL est ralise 23 % pour des patients pris en charge dans des tablissements extrieurs aux plateformes (Fig. 5). Lorigine des prescriptions de tests BCR-ABL na pas volu par rapport 2010.
Estimations partir des donnes fournies, toutes les plateformes nayant pas renseign le nombre de patients
10
Figure 5. Origine des prescriptions pour la quantification de BCR-ABL dans les leucmies
2,9% 12,6% Patients pris en charge dans les CH hors plateforme Patients pris en charge dans les tablissements privs 76,7% Prescriptions provenant d'une autre plateforme 7,9% Patients pris en charge dans les tablissements de la plateforme
2.3. Recherche de mutations dABL

Lactivit pour la recherche de mutations dABL a lgrement diminu en 2011 (-10 %) pour revenir au niveau des annes prcdentes (Fig. 6).
Figure 6. volution du nombre de recherches de mutations dABL dans les leucmies

1000 856 888 950 861
Nombre de patients
500
0 2008 2009 2010 2011
Le taux de mutations identifies est de 23,4 %. Le pourcentage de patients avec un rsultat non interprtable est de 5,4 %. Les principales raisons voques sont la qualit et la quantit dARN dans les chantillons. La moiti des prescriptions proviennent des tablissements des plateformes, et 15 % dtablissements de la rgion hors plateforme (Fig. 7). Lactivit de recours pour ce test est importante puisquun tiers de lactivit est ralise pour des patients pris en charge dans dautres rgions.
11
Figure 7. Origine des prescriptions pour la recherche des mutations dABL dans les leucmies
33,7%
51,1%
Patients pris en charge dans les tablissements de la plateforme Patients pris en charge dans les CH hors plateforme Patients pris en charge dans les tablissements privs
2,9% 12,3%
Prescriptions provenant d'une autre plateforme
2.
Amplification de HER2 dans le cancer du sein prescription de trastuzumab ou de lapatinib
Environ 15 % des cancers du sein saccompagnent dune surexpression de HER2 qui est associe un pronostic plus dfavorable. Le trastuzumab est un anticorps qui cible le rcepteur HER2. Cette molcule, dveloppe dans le traitement du cancer du sein mtastatique, est aussi efficace dans la prvention des rechutes de ce type de cancer. Seules les patientes qui surexpriment HER2 ou prsentent une augmentation du nombre de copies du gne (score 3+ en immunohistochimie (IHC) ou FISH/CISH positifs) sont susceptibles de bnficier dun traitement par trastuzumab. Lamplification de HER2 est mise en vidence par immunohistochimie en premire intention. En cas de tumeur prsentant un score 2+ en IHC, une recherche complmentaire de lamplification du gne par FISH ou CISH est ncessaire pour savoir si la patiente est ligible un traitement par trastuzumab. Depuis fvrier 2010, le lapatinib, un mdicament oral de la famille des anti-EGFR qui inhibe la tyrosine kinase active par HER2, dispose galement dune autorisation de mise sur le march pour le traitement en premire ligne de patientes atteintes dun cancer du sein mtastatique et surexprimant HER2.
Activit nationale
En 2011, 8 545 patientes ont bnfici dune recherche damplification de HER2 par FISH, soit une augmentation de 10 % par rapport 2010 (Fig. 8). Toutes les plateformes ont ralis la recherche damplification de HER2. Le test HER2 par hybridation in situ (HIS) pour le cancer du sein a t inscrit la nomenclature des actes mdicaux en 2009 et est donc ralisable par lensemble des pathologistes, quel que soit leur lieu dexercice. Un certain nombre dexamens sont ainsi effectus depuis cette date en dehors des plateformes et ne sont pas comptabiliss ici. En dpit de cela, et bien que le trastuzumab dispose dune AMM dans le cancer du sein mtastatique depuis 2000 et en traitement adjuvant depuis 2004, cette activit continue donc daugmenter. Le rapport PrevHER 5 sur lvaluation de la prvalence de HER2 dans le cancer du sein a montr une volution des rsultats des analyses par IHC entre 2007 et 2010. Cela se traduit notamment par une augmentation du nombre de patientes avec un score 2+ : en 2007, 5 % des patientes taient IHC2+ contre 11 % en 2010. Cette volution pourrait expliquer laugmentation du nombre danalyses par FISH que nous observons ici.
PrevHER : valuation de la prvalence de HER2 dans le cancer du sein en situation adjuvente auprs des pathologistes.
12
Figure 8. volution du nombre de recherches damplification de HER2 par HIS dans le cancer du sein
10000 8545
Nombre de patients
6748 5416 5000
7798
0 2008 2009 2010 2011
Le taux de patientes prsentant une amplification du gne HER2 est de 21,3 %, en lgre augmentation par rapport celui observ en 2010 (17,6 %). Le taux de rsultats non interprtables est de 2,2 % et est principalement d une fixation inadapte des chantillons. Un peu plus de la moiti des tests prescrits pour la recherche damplification de HER2 proviennent dtablissements des plateformes et un quart des prescriptions sont issues dtablissements privs (Fig. 9).
Figure 9. Origine des prescriptions pour la recherche damplification de HER2 dans le cancer du sein
Patientes prises en charge dans les tablissements de la plateforme Patientes prises en charge dans les CH hors plateforme Patientes prises en charge dans les tablissements privs Prescriptions provenant d'une autre plateforme 6,1%
13,0% 53,7%
27,2%
3.
Amplification de HER2 dans le cancer de lestomac prescription de trastuzumab
Lessai clinique de phase III ToGA a compar lajout du trastuzumab au traitement par cisplatine et fluoropyrimidine chez les patients atteints dun cancer gastrique et prsentant une amplification de HER2. Lajout du trastuzumab a apport un bnfice en termes de taux de rponse (47,3 % vs 34,5 %, p = 0,0017) et de dure mdiane de survie globale (13,8 mois vs 11,1 mois, p=0,0046). Sur la base de ces donnes, le trastuzumab a reu en dcembre 2009 une extension de son AMM pour le traitement des patients atteints de cancer gastrique mtastatique et dont la tumeur surexprime HER2 (score 3+ en IHC ou score 2+ en IHC confirm par une amplification du gne HER2 mesure par HIS).
Activit nationale
En 2011, 443 patients ont bnfici dune recherche damplification de HER2 par HIS (Fig. 10). Cette activit est en forte augmentation par rapport 2010 o 330 patients avaient bnfici du test. Ce test a t ralis par 18 plateformes en 2011. On dnombre 7 rgions o ce test nest pas ralis (Auvergne, Bourgognes, Centre, Haute-Normandie, Nord-Pas-de-Calais et Poitou-Charentes). Il est toutefois possible que certaines
13
plateformes naient pas distingu cette activit des tests HER2 dans le cancer du sein et ces donnes doivent donc tre interprtes avec prcaution. En France, le nombre de cancers de lestomac au stade mtastatique est valu 4 400 par an, et on estime que 10 % des analyses en IHC se concluent par un score 2+ ncessitant une confirmation par HIS ou FISH. Sur cette base, on sattend un nombre annuel denviron 450 recherches damplification de HER2 pour ce cancer.
Figure 10. volution du nombre de recherches damplification de HER2 par HIS dans le cancer de lestomac
500 443 330 250 65 0 2009 2010 2011
Le pourcentage de tumeurs de lestomac avec amplification d HER2 est de 26,1 % et est un peu plus lev quen 2010 (22,5 %). Le taux de rsultats non interprtables est de 5,3 %. La moiti des prescriptions proviennent des tablissements des plateformes (49,4 %) (Fig. 11). On observe cependant une augmentation de la part des prescriptions provenant dtablissements privs depuis 2009 : 38 % en 2011 contre 33 % en 2010 et 22 % en 2009. Lactivit de recours (3,8 % des patients) reste faible au regard du nombre de plateformes effectuant cette activit. Malgr une activit globale importante, la faible activit de recours suggre que la couverture du territoire pour ce test est encore incomplte et ne couvre pas les besoins pour les 7 rgions o le test nest pas effectu.
Figure 11. Origine des prescriptions pour la recherche damplification de HER2 dans le cancer de lestomac
3,8% 49,4% 37,9%
Nombre de patients
Patients pris en charge dans les tablissements de la plateforme Patients pris en charge dans les CH hors plateforme Patients pris en charge dans les tablissements privs Prescriptions provenant d'une autre plateforme
9,0%
4.
Mutations de KRAS dans les cancers colorectaux prescription de cetuximab et de panitumumab
Des mutations du gne KRAS sont frquemment observes dans les cancers. Ainsi, environ 37 % des cancers colorectaux portent une mutation activatrice de KRAS entranant une activation constitutive de la voie de
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signalisation EGFR. La majorit des mutations sont retrouves dans le codon 12 du gne (82% des mutations). Les autres mutations sont gnralement observes dans lexon 13 et dans lexon 2 6. Ce gne tant situ en aval de la voie de signalisation de lEGFR, des mutations sont associes une inefficacit des traitements anti-EGFR. Plusieurs tudes ont montr que seuls les patients dont la tumeur ne prsentait pas de mutation du gne KRAS taient susceptibles de bnficier de ce traitement 7. La prsence ou labsence de mutation du gne KRAS est donc devenu un critre important pour le choix dune thrapie adquate et il est maintenant tabli que seuls les patients ayant une tumeur avec un gne KRAS non mut sont susceptibles de bnficier dun traitement anti-EGFR. Dans ce contexte, lAgence europenne du mdicament a autoris lutilisation du cetuximab et du panitumumab uniquement pour les patients dont la tumeur porte la forme non mute du gne KRAS.
Activit nationale
En 2011, la recherche de mutations de KRAS a t effectue pour 17 003 patients (Fig. 12). Le test KRAS a t ralis par toutes les plateformes. Le nombre de tests ralis sest stabilis depuis 2009. Compte tenu de lincidence des cancers colorectaux en France (40 250 nouveaux cas en 2011) et de la proportion de patients au stade mtastatique pour ce type de tumeurs (entre 40 et 60 %), il apparat que la plus grande part des patients susceptibles de bnficier dun traitement au cetuximab ou au panitumumab ont effectivement bnfici dune recherche de mutations de KRAS en 2011.
Figure 12. volution du nombre de recherches de mutations de KRAS dans les cancers colorectaux
20000 17246 16581 17003
Nombre de patients
15000 10012 10000 5000 0 2008 2009 2010 2011
Le taux de mutations identifies est de 40,0 % et le taux de rsultats non interprtables est de 3,0 %. Ceci marque une amlioration continue depuis deux ans (4,8 % de rsultats non interprtables en 2009 ; 4,1 % en 2010). Lorigine des prescriptions na pas volu depuis 2010 : 28,6 % des patients bnficiant du test KRAS sont pris en charge par les tablissements des plateformes, tandis que 25,5 % le sont dans des CH hors plateformes et 42,1 % dans des tablissements privs (Fig. 13).
6 7
Amado et al, J Clin Oncol 2008 ; 27(5):672-80 Karapetis et al, 2008 ; 359(17):1757-65
15
Figure 13. Origine des prescriptions pour la recherche de mutations KRAS dans les cancers colorectaux
3,8% 28,6% 42,1%
25,5%
5.
Mutations de KI T et de PDGFRA dans les GIST prescription dimatinib
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST pour Gastro-Intestinal Stromal Tumor) sont des tumeurs conjonctives du tube digestif. Elles se dveloppent principalement partir de lestomac (60 70 %) et de lintestin grle (20 30 %) et sont le plus souvent associes une mutation du gne KIT ou du gne PDGFRA. On dnombre environ 900 cas de GIST par an en France. Les mutations ou courtes dltions du gne KIT, observes dans 50 90 % des GIST, sont responsables dune activation spontane de KIT. Ces mutations sont le plus souvent situes dans lexon 11, plus rarement dans lexon 9 et exceptionnellement dans les exons 13, 17, 14 et 15. La mutation de PDGFRA, plus rare, est gnralement observe dans les tumeurs portant un gne KIT normal. La mutation simultane des deux gnes na jamais t trouve. Le diagnostic de GIST est dabord effectu par lhistologie et la dtection de lexpression de KIT par IHC. Dans les cas o cette expression nest pas dtecte et o la suspicion de GIST persiste, ainsi que dans quelques cas difficiles, la recherche de mutations de KIT ou de PDGFRA est ncessaire pour tablir le diagnostic. Limatinib, qui est un inhibiteur de KIT, a rvolutionn le pronostic des GIST localement avancs inoprables et/ou mtastatiques : le taux de survie un an est pass de 30% 90%. La rponse antitumorale limatinib semble tre corrle la nature et la prsence de ces mutations. Cette rponse est meilleure en cas de mutation de lexon 11 quen cas de mutation de lexon 9 ou dabsence de mutation. linverse, la mutation D842V de lexon 18 de PDGFRA est considre comme confrant une rsistance primaire limatinib. Enfin, la prsence de mutations de lexon 9 de KIT est une indication doubler la dose de limatinib. La recherche de ces altrations permet donc aujourdhui doptimiser la prise en charge des patients atteints de GIST.
Activit nationale
La recherche de mutations de KIT a t effectue pour 944 patients en 2011 et la recherche de mutations de PDGFRA pour 880 patients (Fig. 14). Le nombre dexamens raliss est rest stable entre 2010 et 2011. Dix-huit plateformes ralisent la recherche de mutations de KIT et 17 la recherche de mutations de PDGFRA.
16
Figure 14. volution du nombre de recherches de mutations de KI T et de PDGFRA dans les GIST
1000 831 701 500 701 784 770 829 982 891 944 880 KIT PDGFRA
Nombre de patients
0 2007 2008 2009 2010 2011
Le taux de mutations identifies est de 56,4 % pour KIT et de 12,6 % pour PDGFRA. Le taux de rsultats non interprtables est de 6,1 % pour la recherche de mutations de KIT, en baisse par rapport 2010 (9,7 %). Pour la recherche de mutations sur le gne PDGFRA, le taux de rsultats non interprtables est de 6,6 % et na pas volu. Lorigine des prescriptions a peu volu entre 2010 et 2011 : la moiti des prescriptions pour ces tests proviennent des tablissements des plateformes, tandis que 23 % des demandes sont extrargionales (Fig. 15 et 16). Ceci met en vidence lexistence dune activit de recours pour lensemble des patients du territoire. Figure 15. Origine des prescriptions pour la recherche de mutations KI T dans les GIST
23,2%
50,2%
17,6%
9,0%
Figure 16. Origine des prescriptions pour la recherche de mutations PDGFRA dans les GIST
23,6%
45,9%
Patients pris en charge dans les tablissements de la plateforme Patients pris en charge dans les CH hors plateforme Patients pris en charge dans les tablissements privs
19,8% Prescriptions provenant d'une autre plateforme 10,8%
17
6.
Mutations dEGFR dans le cancer du poumon prescription de gefitinib ou derlotinib
Les cancers du poumon non petites cellules sont de mauvais pronostic (20 % de survie 5 ans) et reprsentent aujourdhui la premire cause de mortalit par cancer chez lhomme. Les donnes de la littrature font clairement un lien entre lexistence dune altration du gne EGFR et lefficacit des traitements cibls anti-EGFR 8 (gefitinib, erlotinib). Selon les rsultats dune tude publie en juin 2010 9, le gefitinib a un meilleur taux de rponse par rapport au traitement par chimiothrapie seule dans le cancer du poumon non petites cellules avec mutation de lEGFR (73,7 % versus 30,7 %, p < 0,001) et multiplie galement par deux la survie mdiane sans progression (10,8 mois versus 5,4 mois ; p < 0,001). En avril 2009, lEMA (European medicines agency) a donn une autorisation de mise sur le march pour le gefitinib rserve aux patients atteints dune forme avance ou mtastatique et dont la tumeur porte une mutation activatrice de lEGFR. Depuis 2011, lerlotinib bnficie galement dune AMM europenne pour le traitement en monothrapie des patients porteurs dune mutation activatrice de lEGFR. Les mutations sont retrouves dans les exons 18 21, codant pour le domaine kinase du rcepteur : les plus frquentes sont des dltions au sein de lexon 19 et une mutation ponctuelle au sein de lexon 21 (L858R). Ces mutations sont plus frquemment retrouves chez les patients atteints dun adnocarcinome, chez les femmes, chez les personnes dorigine asiatique et chez les non-fumeurs. Cependant, la frquence des mutations nest jamais suffisamment leve pour que les facteurs cliniques puissent prdire eux seuls la prsence dune mutation activatrice de lEGFR et se substituer la dtermination du statut EGFR. Aussi, lINCa recommande de raliser le test EGFR pour tout patient ayant un carcinome du poumon non petites cellules non pidermode et prsentant une tumeur localement avance ou mtastatique.
Activit nationale
La recherche de mutations activatrices de lEGFR a t ralise pour 20 750 patients en 2011, contre 16 834 en 2010 (Fig. 17). Aprs une forte monte en charge en 2010, et compte tenu du nombre de patients atteints dun cancer du poumon non petites cellules non pidermode au stade mtastatique, lactivit pour ce test devrait dsormais se stabiliser. Lensemble des plateformes ont ralis le test EGFR en 2011.
Figure 17. volution du nombre de recherches de mutations lEGFR dans le cancer du poumon
25000 20750 16834
Nombre de patients
20000 15000 10000 5000 0 2008 2009 1269 2667
2010
2011
Le taux de mutations identifies est de 10,0 % (10,5 % en 2010). La variabilit des taux de mutations rapports par les laboratoires tend diminuer avec le temps et est dsormais compris entre 5,1 % et 13,5 %. Lhomognisation des rsultats observs par les plateformes peut tre due une amlioration des techniques utilises, mais aussi lharmonisation des indications de prescriptions sur les recommandations de lINCa.
INCa mars 2010 Mutations de lEGFR dans le cancer du poumon : mise en vidence dune cible molculaire permettant un accs spcifique aux thrapies cibles , INCa 9 Maemondo M et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-8 BILANS DACTIVIT ET DVALUATION Les tests molculaires pour laccs aux thrapies cibles en France en 2012
18
Lanalyse des rsultats non interprtables ou non contributifs montre que : dans 3,7 % des cas, lADN sest avr impossible amplifier cause dune mauvaise qualit de fixation du prlvement ; dans 1,5 % des cas, il ne restait plus assez de matriel pour faire le test ; dans 5,2 % des cas, le pourcentage de cellules tumorales dans le prlvement est infrieur au seuil de dtection du test utilis par le laboratoire. Dans ce cas, il est possible de mettre en vidence une mutation du gne EGFR mais le risque de faux ngatif est trs lev si une mutation nest pas mise en vidence. Ce pourcentage est trs variable dun laboratoire lautre en fonction des techniques utilises [0 % ; 17,3 %] ;
En 2011, 59,9 % des prescriptions provenaient dtablissements extrieurs aux plateformes (Fig. 18). Cette proportion na pas volu depuis 2010 et montre que laccs ce test est possible pour tous les patients concerns, quel que soit leur lieu de prise en charge.
Figure 18. Origine des prescriptions pour la recherche de mutations EGFR dans le cancer du poumon
1,7% 39,1% 29,9% Patients pris en charge dans les tablissements de la plateforme Patients pris en charge dans les CH hors plateforme Patients pris en charge dans les tablissements privs Prescriptions provenant d'une autre plateforme
29,2%
19
7.
Rcapitulatif des tests prdictifs effectus dans les plateformes depuis 2007
Nombre de patients Pathologie Biomarqueurs 2007 Dtection BCR-ABL (hors caryotype standard) Quantification BCR-ABL Mutations ABL Cancer du sein Cancer de l'estomac Cancer colorectal Cancer du poumon GIST Mlanome Amplification HER2 Amplification HER2 Mutations KRAS Mutations EGFR Translocation ALK** Mutations KIT Mutations PDGFRA Mutation BRAF V600*** 2008 6 171 7410 (20751*) 856 5 416 / 10 012 1 269 2009 6 235 8196 (22128*) 888 6 748 65 17 246 2 667 2010 6 569 11014 (23849*) 950 7 798 330 16 581 16 834 2011 6 497 13757 (23849*) 861 8 545 443 17 003 20 750
nd
6700 (19717*)
Leucmie mylode chronique/Leucmie aigu lymphode
nd nd
/ 1 100
nd nd
701 701
nd
831 784
nd
829 770
nd
982 891
4 543
944 880
nd nd
nd
19 139
nd
27 930
nd
50 044
3 479
55 043
TOTAL DES TESTS PRDICTIFS POUR LACCS UNE THRAPIE CIBLE AVEC AMM
* nombre de tests ** pour laccs au crizotinib, en ATU nominative, puis ATU de cohorte depuis mars 2012 *** pour laccs au vemurafenib, en ATU nominative, puis ATU de cohorte depuis avril 2011
20
DETECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS EMERGENTS EN 2011
LA DTECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS MERGENTS EN 2011
De nombreuses molcules ciblant des altrations molculaires spcifiques sont actuellement en phase de dveloppement clinique. En consquence, le choix du traitement des patients est de plus en plus orient par le rsultat de la dtermination dun panel de biomarqueurs spcifique chaque localisation tumorale. La recherche de ces altrations molculaires par les plateformes de gntique molculaire ne se fait pas sans difficults lies la validation de la technique utilise, mais aussi aux contraintes de la qualit du prlvement et de la quantit de matriel disponible. Elle doit se faire dans des conditions dassurance qualit optimises, tout en assurant un dlai de rendu des rsultats compatible avec la prise en charge clinique. La dtermination dun panel de biomarqueurs, utilisant parfois des techniques diffrentes, va augmenter la difficult de ralisation et va rendre plus critique la gestion des petits prlvements (en particulier pour le cancer du poumon). Une phase de mise en place et de validation des nouveaux examens molculaires est donc ncessaire et peut tre relativement longue pour certains tests. Aussi, afin danticiper larrive des nouvelles molcules et de les rendre disponibles le plus rapidement possible, lINCa a mis en place un programme de dtection prospective de ces biomarqueurs mergents dans le cancer du poumon, dans le cancer colorectal et dans le mlanome depuis 2010 ; 3,5 M et 2,8 M ont t allous aux plateformes cet effet en 2010 et 2011. Il sagit, pour les patients atteints dun cancer du poumon chez lesquels la mutation de lEGFR doit tre cherche chaque anne, de rechercher aussi les mutations des gnes KRAS, BRAF, PI3KCA et HER2, ainsi que la translocation du gne ALK. Dans le cancer colorectal, outre les mutations du gne KRAS, la mutation du gne BRAF et linstabilit des microsatellites (MSI), pour les patients de moins de 60 ans, sont aussi recherches. Dans le mlanome, il sagit de rechercher les mutations des gnes BRAF et KIT. Ce programme a pour objectif de permettre aux plateformes dtre immdiatement oprationnelles le jour o des thrapies cibles diriges contre ces altrations deviennent disponibles pour les patients. Par ailleurs, les patients identifis comme porteurs de ces altrations molculaires peuvent tre orients vers les essais cliniques de ces nouvelles thrapies cibles et bnficier ainsi dun accs anticip ces molcules innovantes. Depuis le dmarrage du programme en janvier 2011, deux molcules ont obtenu une AMM ou une ATU de cohorte (autorisation temporaire dutilisation) : le vemurafenib a obtenu une AMM en fvrier 2012 pour le traitement des patients atteints dun mlanome mtastatique avec mutation du codon V600 de BRAF ; le crizotinib a obtenu une ATU de cohorte en mars 2012 puis un avis positif du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) en juillet de cette mme anne, ouvrant ainsi la voie lobtention dune AMM en Europe pour les patients atteints dun cancer du poumon et dont la tumeur prsente une translocation du gne ALK.
21
1.
Cancer du poumon
Le tableau 2 rcapitule lactivit globale ralise en 2011. Tableau 2. Nombre de tests raliss en 2011 Nombre de patients Mutations activatrices dEGFR Mutations de rsistances dEGFR Mutation de KRAS Mutation de BRAF Mutation de HER2 Mutation de PI 3KCA Translocation dALK 20 750 13 720 17 153 10 017 7 731 5 329 4 543 Taux de mutations 10,0 % 1,2 % 25,4 % 1,8 % 0,9 % 2,1 % 4,8 %
Figure 19. volution du nombre de tests raliss dans le cancer du poumon en 2011 en France
6000 5000 EGFR activatrice EGFR rsistance KRAS BRAF HER2 PI3KCA ALK 1000 0 T1 T2 T3 T4
Nombre de Patients
4000 3000 2000
Le nombre de tests effectus a augment rgulirement au cours de lanne 2011 pour tous les marqueurs concerns (Fig. 19). En fin danne 2011, la recherche de mutations de rsistances aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR est devenue quasi systmatique tandis que la recherche de mutations de KRAS, BRAF et HER2 est trs dveloppe. Les plateformes ont mis en place les tests PI3KCA et ALK plus tardivement et lactivit pour ces tests reste relativement faible puisquau 4me trimestre, seuls 40 % des patients avaient accs au test PI3KCA et 30 % au test ALK. Les difficults la mise en place du test ALK sexpliquent notamment par la ncessit actuelle de raliser ces analyses en FISH, une technique longue et difficile mettre en place grande chelle. Des techniques alternatives en IHC ou en RT-PCR sont actuellement en cours dvaluation et permettront peut-tre dapporter une rponse ce problme. La dlivrance dune ATU de cohorte au crizotinib pour le traitement des patients atteints dun cancer du poumon avec translocation dALK dbut 2012 rend dsormais la ralisation de ce test indispensable pour les patients. Sachant que les mutations des diffrents gnes sont le plus souvent dcrites comme tant mutuellement exclusives ( lexception de PI3KCA), plusieurs plateformes ont opt pour une stratgie danalyse squentielle. Dans ce cas, seuls les patients ne prsentant pas de mutations dEGFR bnficient dun test KRAS. De mme, les tests BRAF et HER2 peuvent tre raliss pour les patients dont la tumeur est EGFR et KRAS sauvage. Si la stratgie danalyse squentielle permet de rduire le nombre de tests effectuer, elle prsente nanmoins le dfaut daugmenter les dlais de rendu des rsultats aux patients pour les derniers tests raliss.
22
Taux de rsultats non interprtables
Pour la recherche de mutations, les causes de non-interprtabilit des rsultats se rpartissent de faon similaire pour tous les tests (Fig. 20). On remarque toutefois que le pourcentage de patients pour qui des analyses nont pas pu tre ralises est plus important pour les tests raliss en dernier.
Figure 20. Taux de rsultats non interprtables ou non contributifs dans le cancer du poumon
14,0% 12,0% 10,0% 8,0% 6,0% 4,0% 2,0% 0,0% EGFR act EGFR res KRAS BRAF PI3KCA HER2
% de cellules tumorales infrieur au seuil de sensibilit du laboratoire Bloc puis
ADN non amplifiable
Le pourcentage de rsultats non interprtables est plus lev (12 %) pour la recherche de translocation dALK : dans 8,6 % des cas, la sonde ne sest pas hybride correctement ; dans 1,4 % des cas, le nombre de cellules marqu tait faible, ne permettant pas de conclure ; dans 2,0 % des cas, il ne restait plus assez de matriel pour faire le test (Fig. 21).
Figure 21. Taux de rsultats non interprtables pour le test ALK

10,0% 8,6%
5,0% 1,4% 0,0% Problme d'hybridation de la sonde Nombre de cellules marques trop faible bloc puis 2,0%
2.
Cancer colorectal
En 2011, 12 500 patients atteints dun cancer colorectal ont bnfici dune recherche de mutation de BRAF (Tableau 3).
23
Tableau 3. Nombre de tests raliss en 2011 Nombre de patients Mutations de KRAS Mutations de BRAF 17 003 12 500
Figure 22. volution du nombre de tests raliss dans le cancer colorectal en 2011 en France 5000 Nombre de patients 4000 3000 2000 1000 0 T1 T2 T3 T4 KRAS BRAF
Lvolution de lactivit (Fig. 22) montre une augmentation rgulire du nombre de tests BRAF pendant toute lanne 2011 tandis que lactivit KRAS est reste globalement stable. Fin 2011, le test BRAF dans le cancer colorectal tait effectu par toutes les plateformes. La plupart dentre elles ralisent le test BRAF en premire intention, en parallle du test KRAS. Les plateformes ayant lactivit la plus faible ont presque toutes opt pour une stratgie danalyse squentielle. Dans ce cas, le test BRAF nest ralis que pour les patients nayant pas de mutation du gne KRAS, soit environ 60 % dentre eux. En fin danne, 84 % des patients ayant bnfici dun test KRAS ont galement eu accs au test BRAF montrant que ce test est dsormais ralis en routine.
Tableau 4. Taux de mutations observs et taux de rsultats non contributifs pour chaque test en 2011 Taux de mutations Mutations de KRAS Mutations de BRAF 40,0 % 8,6 % Taux de rsultats non interprtables 3,0 % 3,9 %
Des mutations de KRAS ont t observes pour 40,0 % des tumeurs testes tandis quune mutation de BRAF a t rapporte pour 8,6 %des patients (Tableau 4). Le taux de rsultats non interprtables est de 3,0 % pour le test KRAS et de 3,9 %pour le test BRAF (Tableau 4). La principale cause de non interprtabilit des rsultats est la mauvaise fixation des tissus conduisant rendre lADN non amplifiable.
24
3.
Mlanome
En 2011, 3 479 patients ont bnfici dun test BRAF et 1 936 dun test KIT (Tableau 5). Le nombre de tests BRAF et KIT raliss a augment de faon rgulire tout au long de lanne 2011 (Fig. 23). Lactivit pour le test BRAF a progress trs rapidement. Lactivit est plus faible pour la recherche de mutations de KIT mais progresse rgulirement depuis le deuxime trimestre 2011. De plus, quelques laboratoires ne ralisent le test KIT que pour les patients avec un mlanome acral ou mucosal. En fin danne, toutes les plateformes avaient mis en place ces deux tests. Tableau 5. Nombre de tests raliss en 2011 Nombre de patients Mutations de BRAF Mutations de KI T 3 479 1 936
Figure 23. volution du nombre de tests raliss dans les mlanomes en 2011 en France
1500
Nombre de patients
BRAF 1000 KIT 500
0 T1 T2 T3 T4
Le taux de mutations identifies pour le gne BRAF est de 37,6 %. Des mutations du codon 600 du gne ont t observes pour 36,6 % des patients. Les mutations V600E et V600K sont les plus courantes mais des mutations plus rares du codon 600 ont t trouves pour 0,3 % des patients (Fig. 24).
Figure 24. Taux de mutations du gne BRAF

40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% TOTAL 1,6% 0,3% 37,6% 34,7%
V600E V600K autres V600
25
Le taux de mutations observes dans le gne KIT est de 3,8 %et le pourcentage de rsultats non interprtables est de 10,7 % (Tableau 6). La mutation la plus frquente est la L576P, situe sur lexon 11 du gne, et est trouve chez 0,9 % des patients.
Tableau 6. Taux de mutations observs et taux de rsultats non contributifs pour chaque test en 2011 Taux de mutations Mutations de BRAF Mutations de KI T 37,6 % 3,6 % Taux de rsultats non interprtables 5,1 % 10,7 %
4.
Impact du programme biomarqueurs mergents pour les patients
Le programme pour la dtection prospective des biomarqueurs mergents a t mis en place afin damliorer laccs aux innovations thrapeutiques dans le domaine des thrapies cibles. Depuis le lancement du programme, deux molcules sont devenues largement accessibles pour les patients : Le vemurafenib a obtenu une ATU de cohorte pour le traitement des patients avec un mlanome mtastatique porteur dune mutation BRAF V600E en avril 2011. Le vemurafenib a obtenu une AMM largie toutes les mutations du codon V600 en fvrier 2012. Le deuxime rapport de synthse priodique sur lATU du vemurafenib 10 publi par lANSM indique que 263 patients ont bnfici dune ATU entre le 7 avril et le 5 octobre 2011. Durant la mme priode, les plateformes de gntique molculaire ont identifi une mutation BRAF V600E pour 603 patients atteints dun mlanome mtastatique. Ces donnes suggrent que prs de la moiti des patients porteurs de la mutation V600E ont pu effectivement bnficier dun traitement par le vemurafenib. Le crizotinib a obtenu une ATU nominative pour le traitement des patients atteints dun cancer du poumon avanc avec translocation de ALK en novembre 2010 suivie dune ATU de cohorte depuis mars 2012. Entre le 13 octobre 2011 et le 12 janvier 2012, 35 patients ont bnfici dune ATU nominative pour le crizotinib. titre indicatif, pendant la mme priode, les plateformes de gntique molculaire ont identifies 86 patients porteurs dune translocation dALK. Entre novembre 2010 et janvier 2012, 75 patients ont bnfici dune ATU nominative pour le crizotinib 11. Pendant la mme priode, les plateformes de gntique molculaire ont identifi 208 patients porteurs dune translocation dALK. Ces donnes confirment lintrt du dispositif pour les patients puisque celui-ci a permis une partie dentre eux daccder aux molcules sous ATU en 2011.
10 11
Rsum du 2me du rapport de synthse priodique RO5185426 (vemurafenib). ANSM, novembre 2011 Rsum du 2me rapport priodique sur lATU nominative sur le crizotinib. ANSM, mai 2012
26
ASSURANCE QUALITE DES TESTS
ASSURANCE QUALIT DES TESTS
En apportant une information dcisive dans le choix du traitement des patients, les tests dterminant laccs une thrapie cible ont un impact thrapeutique majeur. Il est donc indispensable de sassurer de leur qualit afin dviter au maximum tout faux positif ou faux ngatif qui pourrait limiter les chances du patient ou lexposer des effets secondaires inutiles. cet effet, lINCa dveloppe un programme dassurance qualit bas sur deux axes principaux : la publication de documents dfinissant les bonnes pratiques ; lorganisation de campagnes de contrle qualit pour les tests ayant un impact thrapeutique majeur pour les patients.
Ces actions ont vocation accompagner les plateformes de gntique molculaire vers laccrditation selon la norme ISO 15189 qui sera obligatoire terme, de par lordonnance portant rforme de la biologie mdicale du 13 janvier 2010. cet effet, en 2012 lINCa a mis en place un groupe de travail daide laccrditation pour les laboratoires des plateformes.
1.
Publications de lINCa
En 2010, lINCa a publi un guide des bonnes pratiques pour la recherche de mutations somatiques dans les tumeurs solides 12. Celui-ci sattache dcrire les bonnes pratiques en ce qui concerne la prescription et le prlvement (qualit des prlvements, type de fixateur utilis) et la liste des mutations rechercher dans le cadre des AMM concernes et pour chaque type de tumeur. Des recommandations concernant la validation de la mthode analytique ainsi que le rendu des rsultats (compte rendu, dlai de rendu) ont aussi t ralises. En 2011, une charte des plateformes de gntique molculaire qui dfinit les conditions de mise en uvre des tests molculaires et prcise les circuits des prescriptions, des prlvements et des rsultats a t dite 13. Elle contribue ainsi une meilleure coordination des professionnels impliqus. En 2012, une proposition de compte rendu danalyse rpondant aux exigences minimales ncessaires en vue de laccrditation des laboratoires a t publie 14. Celui-ci sattache notamment recenser et organiser tous les lments devant figurer sur les comptes rendus. Il prcise galement les indications dinterprtation des rsultats au regard des traitements associs aux mutations recherches et disposant dune AMM. Tous ces documents sont disponibles sur le site internet de lINCa (www.e-cancer.fr).
2.
Campagnes dvaluations externes de la qualit
Un programme dvaluation externe de la qualit (EEQ) a t mis en place en 2012. Celui-ci concerne les 28 plateformes pour la phase analytique de lexamen et a permis, en 2012, la ralisation dun contrle qualit pour les tests EGFR dans le cancer du poumon, KRAS dans le cancer colorectal et BCR-ABL dans les LMC. Une campagne dvaluation externe de la qualit pour le test BRAF dans le mlanome est galement en cours dlaboration et sera effective partir 2013. Les structures charges de coordonner les campagnes dEEQ ont t slectionnes aprs une procdure de mise en concurrence dans le cadre dun appel doffre organis par lINCa.
12
Document INCa : Bonnes pratiques pour la recherche vise thranostique de mutations somatiques dans les tumeurs solides 13 Document INCa : Charte des plateformes hospitalires de gntique molculaire 14 Document INCa : Modle de compte rendu de gntique molculaire pour la recherche de mutations somatiques dans les tumeurs solides BILANS DACTIVIT ET DVALUATION Les tests molculaires pour laccs aux thrapies cibles en France en 2012
27
Les campagnes dEEQ pour la recherche de mutations des gnes EGFR et KRAS sont ralises par un groupement comprenant lInstitut Curie, lAFAQAP (Association Franaise dAssurance Qualit en Anatomie et Cytologie Pathologiques) et un laboratoire spcialis en assurance qualit de lUniversit catholique de Louvain. Lobjectif de ce programme est dvaluer la recherche de mutations du gne EGFR dans 6 chantillons dadnocarcinome pulmonaire et du gne KRAS dans 6 prlvements de tumeurs colorectales. Il doit permettre lvaluation dune partie des tapes pranalytiques (validation histologique) et des phases analytique et postanalytique (qualit des comptes rendus, dlai de rendu des rsultats). Par ailleurs, le statut molculaire des chantillons utiliss sera systmatiquement valid par un laboratoire de rfrence (Nijmegen laboratory). Le deuxime programme dEEQ est organis par le GBMHM (Groupe des biologistes molculaires des hmopathies malignes) et a pour objectif dvaluer la qualit des tests de quantification des transcrits BCRABL dans les hmopathies malignes (LMC et LAL). Les contrles sont effectus partir de 5 10 chantillons de dilutions de cellules de patients LMC dans des leucocytes de sujets sains. La conception de cette campagne permet dvaluer les trois tapes de quantification : lextraction des acides nucliques, la quantification des transcrits BCR-ABL et lalignement des laboratoires sur lchelle internationale (programme EUTOS). En complment de lvaluation des tapes analytiques, une preuve crite est prvue afin de vrifier le respect des recommandations relatives aux tapes de validation analytique et biologique des rsultats. Des runions de restitutions ont t organises avec les participants la fin de chaque campagne afin de permettre des changes dexpriences et de contribuer lamlioration de la qualit des laboratoires participants. Un rapport global de synthse des rsultats des trois campagnes sera galement publi.
28
Bases de donnes
BASES DE DONNES
Lorganisation nationale mise en place pour la ralisation des tests molculaires lchelle dun pays constitue une opportunit unique de gnrer des donnes dune grande valeur scientifique en collectant des donnes molculaires en lien avec des donnes pidmiologiques, cliniques, histologiques, thrapeutiques et de suivi des patients. cet effet, deux bases de donnes sont soutenues et finances par lINCa dans le cancer du poumon et le mlanome.
1.
Base de donnes dans le cancer du poumon : le projet BIOMARQUEURS France
Le projet BIOMARQUEURS France est pilot par lIFCT (Intergoupe Franais de Cancrologie Thoracique) en lien troit avec des reprsentants des plateformes de gntique molculaire. Lobjectif est de raliser une analyse descriptive de la prvalence des anomalies molculaires dont lanalyse systmatique a t finance par lINCa dans le cadre du programme de dtection prospectives de biomarqueurs mergents (mutations de sensibilit et de rsistance aux ITK de lEFGR, mutations de KRAS, de BRAF, de HER2, de PI3KCA et translocation dALK) et des caractristiques cliniques associes. Ce projet concerne le recueil de ces donnes pour tous les patients bnficiant au cours dune anne, dune recherche de mutations de lEGFR et des biomarqueurs mergents associs. Les objectifs secondaires sont les suivants : analyse du nombre de patients recevant une thrapie personnalise sur la base dune anomalie molculaire identifie au travers des plateformes ; corrlation des anomalies molculaires entre elles (afin de valider ou non le concept de mutations exclusives) ; corrlations entre les anomalies molculaires et la dcision thrapeutique (individualisation relle du traitement ?) ; corrlations entre les anomalies molculaires et les donnes de survie. Le projet a dmarr fin 2011. Une phase pilote a dabord t mise en place avec la participation de 3 plateformes pour valider la faisabilit du projet et sest acheve en fvrier 2012. La phase nationale a dmarr en avril 2012, avec la transmission par les plateformes de tous les comptes rendus postrieurs cette date. Les plateformes incluent chaque patient pour lesquels une demande danalyse molculaire est faite en transmettant le compte rendu danalyses lIFCT au moyen dun numro de fax ou dune messagerie lectronique scuriss. Un personnel form ddi saisit les donnes des comptes rendus dans une base extranet BIOMARQUEURS France scurise. Un courrier postal et un courriel le cas chant informe le mdecin qui prend en charge le patient de lexistence de ltude, de la ncessit de sa participation au recueil des donnes cliniques, ainsi que des modalits pratiques de transmission des donnes (connexion lextranet scuris pour saisir les donnes cliniques linclusion et aux suivis 3 et 12 mois).
2.
Base de donnes dans le mlanome : le projet MELBASE
Le projet MELBASEL est pilot par le groupe GMFmel (groupe multidisciplinaire franais du mlanome cutan). Il sagit de constituer de faon prospective une cohorte avec des patients atteints de mlanome de stade III ganglionnaire non rscable et des patients mtastatiques de stade IV. Le projet a t financ en 2011 dans le cadre de lappel projets INCa bases clinicobiologiques . 1 000 patients seront inclus prospectivement pendant un an avec un suivi de 3 ans partir de 26 centres franais qui ont donn leur accord. Une base de donnes clinicobiologiques, la MELBASE, est constitue partir de cette cohorte. Lobjectif est dadosser une base de donnes comprenant le suivi clinique-biologico-radiologique
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de ces patients une tumorothque virtuelle. Cette base de donnes comporte galement les rsultats molculaires obtenus par les plateformes de gntique molculaire. Lobjectif est de recueillir dans MELBASE, de faon standardise, des donnes sur les facteurs constitutionnels, les facteurs lis au mlanome primitif, les facteurs lis une atteinte ganglionnaire pralable linclusion, la cintique tumorale, le stade AJCC (American joint commitee on cancer) l'inclusion et aprs les diffrentes interventions thrapeutiques, des marqueurs srologiques, le gnotypage de la tumeur mtastatique (un ou plusieurs sites tumoraux, un ou plusieurs points squentiels dans le temps), les interventions thrapeutiques (mdicales, chirurgicales, radiothrapie et stratgies palliatives) avec valuation de la rponse, la tolrance, limpact sur la qualit de vie, les cots directs, les aspects psycho-socio-conomiques avec un questionnaire spcifique, date du dcs et sa cause, date des dernires nouvelles.
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Conclusion
CONCLUSION
En 2011, 55 000 patients ont bnfici dun test dterminant laccs une thrapie cible disposant dune AMM. Aprs une augmentation rgulire dactivit entre 2008 et 2010, lactivit pour la plupart des marqueurs a atteint un plateau. Ces donnes montrent que la ralisation des tests compagnons sest trs vite gnralise permettant ainsi de rendre les thrapies cibles accessibles la plupart des patients qui peuvent en bnficier. Pour certains tests, comme la quantification de BCR-ABL dans les leucmies ou la recherche damplifications de HER2 par hybridation in situ, lactivit continue daugmenter rgulirement. Cela sexplique par la ncessit de suivre un nombre croissant de patients sous traitements par thrapie cible pendant plusieurs annes dans les leucmies, mais est plus difficilement explicable pour la dtermination du statut HER2. Le programme pour la dtection prospective des biomarqueurs mergents qui a dmarr dbut 2011 a permis une augmentation rapide de lactivit pour la plupart des biomarqueurs concerns. Ainsi, un an aprs son lancement, la plupart des patients avec un cancer colorectal, pour qui un test KRAS a t effectu, ont aussi bnfici dune recherche de mutation de BRAF. De mme, les tests BRAF et KIT dans les mlanomes taient largement raliss fin 2011. Les donnes sont plus contrastes dans le cancer du poumon : si la majorit des patients chez lesquels la mutation de lEGFR doit tre cherche a eu accs aux tests KRAS et BRAF, la recherche de mutations de PI3KCA et de HER2 ntait pas encore ralise par toutes les plateformes et ntait pas accessible tous les patients. De mme, la recherche de translocations dALK, qui pose davantage de difficults techniques, tait encore insuffisamment dveloppe fin 2011. Concernant ce dernier marqueur, des techniques alternatives par immunohistochimie sont actuellement en cours dvaluation. Le programme biomarqueurs mergents a ainsi permis daugmenter rapidement loffre des laboratoires pour les tests concerns et de rendre les nouvelles thrapies cibles disponibles ds leur mise sur le march. Lintrt de ce programme a t illustr par lexemple du vemurafenib qui a obtenu une AMM pour le traitement des patients atteints dun mlanome avec mutation du codon V600 de BRAF dbut 2012 et par le crizotinib qui dispose dune ATU de cohorte depuis la fin de lanne 2011. Dans les deux cas, lanticipation de larrive de ces molcules a permis de rendre ces nouvelles thrapies accessibles aux patients immdiatement. Ainsi, 6 mois aprs la dlivrance de lATU de cohorte au vemurafenib, 263 patients ont pu bnficier de ce traitement. La liste des biomarqueurs utiliss en pratique clinique est amene augmenter rgulirement en raison du nombre croissant de thrapies cibles en cours de dveloppement pour des populations de patients dfinies en fonction des caractristiques molculaires de leur tumeur. Cette augmentation rgulire du nombre de tests raliser pour chaque patient va rapidement conduire les plateformes se tourner vers des technologies permettant de multiplexer les analyses, dans une approche tout en un . Ainsi, larrive des nouvelles technologies de squenage (NGS pour Next Generation Sequencing) pourrait rpondre ces besoins dans un avenir proche. cet effet, lINCa a dbut en 2012 une valuation des besoins et des contraintes lies larrive du NGS dans les laboratoires. Ces volutions vont se traduire par de profondes rorganisations au sein des laboratoires et vont leur imposer dacqurir de nouvelles comptences pour la prparation des chantillons et lanalyse des rsultats. Au-del des aspects quantitatifs, il est galement indispensable de sassurer de la qualit des tests raliss afin dviter au maximum tout faux positif ou faux ngatif qui pourrait limiter les chances du patient ou lexposer des effets secondaires inutiles. Pour cette raison, lINCa a continu dvelopper un programme dassurance qualit ayant vocation prparer les plateformes de gntique molculaire laccrditation selon la norme ISO 15189 qui sera obligatoire terme. Des groupes de travail relatifs des questions spcifiques (comptes rendus, accrditation) ont t pilots par lINCa. De plus, trois campagnes dvaluation externes de la qualit on t ralises en 2012 pour les tests EGFR, KRAS et BCR-ABL.
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Annexe ANNEXE 1. Plateformes de gntique molculaire des cancers 1. hospitalires PLATEFORMES HOSPITALIRES DE GNTIQUE
MOLCULAIRE DES CANCERS
Alsace CHU - CLCC de Strasbourg - CH de Mulhouse CH de Colmar Coordonnateurs : Marie-Pierre Gaub et JeanPierre Ghnassia Aquitaine CHU - CLCC de Bordeaux Coordonnateur : Jean-Philippe Merlio Auvergne CHU - CLCC de Clermont-Ferrand Coordonnateur : Andre Tchirkov Basse Normandie CHU - CLCC de Caen Coordonnateur : Marie-Laure Kottler Bourgogne CHU - CLCC de Dijon Coordonnateur : Laurent Martin Bretagne CHU de Brest Coordonnateur : Valrie Ugo CHU - CLCC de Rennes Coordonnateurs : Thierry Fest et Nathalie Rioux-Leclercq Centre CHRU de Tours CH dOrlans Coordonnateur : Jean-Christophe Pags Champagne Ardenne CHU - CLCC de Reims Coordonnateur : Christine Clavel Franche-Comt CHU de Besanon Coordonnateur : Christiane Mougin Haute-Normandie CHU - CLCC de Rouen Coordonnateur : Jean-Christophe Sabourin le-de-France Institut Gustave Roussy Coordonnateur : Jean-Michel Bidart Institut Curie Centre Ren Huguenin CH de Versailles Coordonnateurs : Olivier Delattre et Ivan Biche
le-de-France AP-HP Coordonnateurs : Michel Marty, Pierre LaurentPuig, Thierry Molina, Nathalie Rheims Languedoc Roussillon CHU - CLCC de Montpellier - CHU de Nmes Coordonnateur : Thierry Maudelonde Limousin CHU de Limoges Coordonnateurs : Franois Labrousse et Jean Feuillard Lorraine CHU - CLCC de Nancy Coordonnateur : Philippe Jonveaux Midi-Pyrnes CHU - CLCC de Toulouse Coordonnateur : Eric Delabesse Nord-Pas-de-Calais CHU - CLCC de Lille Coordonnateur : Nicole Porchet Pays de la Loire CHU - CLCC de Nantes Coordonnateur : Marc Denis CHU - CLCC dAngers Coordonnateur : Alain Morel Poitou-Charentes CHU de Poitiers Coordonnateurs : Lucie Karayan-Tapon Provence- Alpes- Cte dAzur CHU - CLCC de Nice Coordonnateur : Florence Pedeutour CHU - CLCC de Marseille Coordonnateur : Jean Gabert Rhne-Alpes CHU - CLCC de Lyon Coordonnateur : Jean-Yves Scoazec CHU de Grenoble Coordonnateur : Dominique Leroux CHU de Saint-Etienne Coordonnateur : Lydia Campos
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ANNEXE 2. LA CARACTRISATION MOLCULAIRE DES TUMEURS POUR DCIDER DE LA ANNEXE 2. LA CARACTRISATION MOLCULAIRE DES TUMEURS POUR THRAPIE : L'INITIATIVE FRANAISE
DCIDER DE LA THRAPIE : L'INITIATIVE FRANAISE
Traduction de larticle publi dans Nature Review in Clinical Oncology 2012 ; 10:9(8):479-86
Tumour molecular profiling for deciding therapy the French initiative

Frdrique Nowak, Jean-Charles Soria et Fabien Calvo
Rsum
Le recours la caractrisation molculaire des tumeurs pour orienter la prescription des thrapies cibles ncessite dintroduire le diagnostic molculaire dans la pratique clinique. cet effet, lInstitut national du cancer (INCa) et le ministre charg de la Sant ont mis en place un rseau national de 28 plateformes rgionales de gntique molculaire. Celles-ci effectuent sans contrepartie financire les tests molculaires pour tous les patients de leur rgion, quel que soit l'tablissement o ils sont pris en charge. Un programme spcifique a t mis en uvre pour anticiper larrive de nouveaux traitements cibls et rduire les dlais daccs aux nouveaux mdicaments et thrapies exprimentales. En 2011, 55 000 patients atteints de cancer en France ont bnfici de tests molculaires prdictifs. Cette initiative nationale constitue un outil de lutte contre les ingalits dans l'accs aux tests molculaires et aux thrapies cibles. Elle montre que le recours la stratification molculaire des tumeurs pour orienter la dcision thrapeutique est une stratgie cot-efficace, pouvant tre intgre avec succs dans le systme de sant.
Introduction
Historiquement, la classification des tumeurs tait base sur l'analyse histologique et immunohistochimique des tissus tumoraux, et les stratgies de traitement des patients taient choisies selon des critres cliniques et anatomopathologiques. Cependant, de nouvelles classifications des tumeurs bases sur l'identification daltrations molculaires spcifiques ont merg dans la dernire dcennie1. Chaque type de cancer peut tre class en sousgroupes biologiques selon des caractristiques cliniques et des rponses au traitement diffrents. Ladnocarcinome du poumon, par exemple, peut tre subdivis en plusieurs sous-types rares sur la base de la prsence de mutations des gnes EGFR, KRAS, BRAF ou HER2 ou de translocations du gne ALK. Le cancer du sein avec surexpression dHER2 et le mlanome avec mutation BRAF constituent galement des sousgroupes de cancers identifis selon leurs caractristiques molculaires.
Les progrs dans la caractrisation molculaire des tumeurs ont conduit au dveloppement de traitements personnaliss, ou adapts la biologie, qui correspondent au profil molculaire de la tumeur. Le dfi est de donner le bon mdicament au bon patient en slectionnant le traitement le plus efficace et en vitant les traitements inefficaces, toxiques et coteux. Au cours de la dernire dcennie, plusieurs thrapies cibles ont t introduites avec succs dans la pratique clinique pour des sous-groupes de cancers dfinis par leurs caractristiques molculaires (tableau 1). Il s'agit notamment de l'imatinib, qui a considrablement amlior le pronostic des patients atteints de leucmie mylode chronique porteurs dune translocation de BCR-ABL2. En tant quinhibiteur de la protine KIT et du rcepteur aux Facteurs De Croissance Drivs Des Plaquettes alpha (PDGFRA), l'imatinib prsente galement une activit antitumorale leve dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)3,4. Les mutations gntiques ou les variations d'expression gnique guident dsormais le traitement de plusieurs types de tumeurs solides telles que le cancer du sein et le cancer gastrique (surexpression de HER2), le cancer du poumon (mutations de l'EGFR) et le cancer colorectal (mutations de KRAS)5-11. La caractrisation molculaire des tumeurs devient par consquent un facteur dcisif dans le choix des stratgies thrapeutiques, et lautorisation de mise sur le march de molcules pour des sous-groupes de patients porteurs de tumeurs prsentant des caractristiques molculaires spcifiques rend obligatoire la ralisation pralable des tests molculaires. Afin dassurer un accs quitable la caractrisation molculaire des tumeurs permettant de dterminer le choix du traitement, lInstitut national du cancer (INCa) et le ministre charg de la Sant ont mis en place un rseau national de 28 plateformes rgionales de gntique molculaire. Cette initiative est oprationnelle depuis maintenant 4 ans et a atteint ses objectifs initiaux qui taient doffrir un accs quitable aux tests molculaires au niveau national et de permettre la mise en uvre rapide de tests molculaires pour la caractrisation de nouveaux biomarqueurs tumoraux.
DFIS POUR LA MISE EN UVRE

Assurer un accs quitable au traitement personnalis du cancer est dsormais une exigence de sant publique qui ncessite de relever plusieurs dfis. Une fois les tests molculaires introduits dans la pratique 33
clinique, ils doivent pouvoir tre effectus pour tous les patients, le dlai de rendu des rsultats doit tre compatible avec la prise en charge, et la qualit des tests doit tre garantie afin d'viter au maximum les faux positifs, les faux ngatifs et les rsultats non contributifs qui pourraient nuire au pronostic des patients ou les exposer des effets toxiques inutiles. Plusieurs problmes logistiques et techniques doivent tre rsolus en vue d'atteindre ces objectifs. Contraintes logistiques pour la ralisation des tests molculaires Bien que le nombre de thrapies disposant dune AMM pour des sous-groupes spcifiques de patients soit rduit, elles sont indiques pour le traitement de cancers frquents, en particulier pour trois des quatre cancers les plus frquents : le cancer colorectal, le cancer du poumon et le cancer du sein (tableau 1). Le nombre de patients devant bnficier de tests molculaires est donc trs lev. Des thrapies cibles sont disponibles pour les cancers du poumon, du sein et colorectal au stade mtastatique, et une thrapie cible peut tre prescrite en traitement adjuvant dans le cancer du sein12. Environ 45 % des patients atteints de cancer colorectal et 87 % des patients atteints de cancer du poumon non petites cellules (CBNPC) sont diagnostiqus au stade mtastatique, ou vont rechuter, et devront de ce fait bnficier de la caractrisation molculaire de leur tumeur13-15. Le statut HER2 de toutes les patientes diagnostiques avec un cancer du sein doit tre dtermin par immunohistochimie (IHC) et une analyse complmentaire par hybridation in situ (ISH) est ncessaire pour les 15 % des patientes prsentant des rsultats intermdiaires en IHC. En ne considrant que ces trois localisations tumorales, plus de 40 000 patients devront bnficier dun test molculaire en 2012 en France, un pays de 65 millions d'habitants o 365 000 nouveaux cas de cancer sont diagnostiqus chaque anne (tableau 2)16. Questions scientifiques et techniques Les approches actuelles pour l'identification de biomarqueurs prdictifs comprennent lIHC, et des techniques dtude de l'ADN et de l'ARN, comme la FISH, la recherche de mutations, la RT-PCR en temps rel et la RT-PCR quantitative en temps rel. Chaque biomarqueur peut tre valu par plusieurs mthodes et des trousses diagnostiques disposant dun marquage CE sont maintenant disponibles pour plusieurs biomarqueurs17,18. Cependant, l'absence de consensus sur les meilleures techniques danalyse conduit un manque de standardisation. Par exemple, plus de 10 ans aprs lAMM du trastuzumab, il n'existe toujours pas de consensus sur la mthode de dtermination du statut HER2, que ce soit au niveau du choix de la sonde, simple ou double, fluorescente, chromogne ou d'argent, ou de savoir sil est prfrable dutiliser des systmes de coloration ou de comptage manuels ou automatiques19. La technique de Sanger a longtemps t la mthode la plus largement utilise pour la recherche de mutations. Cependant, sa sensibilit relativement faible par rapport d'autres techniques telles que le pyrosquenage, peut tre problmatique pour l'identification de mutations dans des chantillons tumoraux comprenant
un faible pourcentage de cellules tumorales20. Plusieurs autres technologies de recherche de mutation ont t dveloppes, comme le pyrosquenage, l'analyse fusion haute rsolution, la PCR spcifique dallles et le Snapshot, une mthode base sur lextension d'amorce pour la dtection de polymorphismes simple nuclotide21-23. Les limites potentielles de chacune de ces techniques doivent tre soigneusement values avant leur mise en uvre en pratique clinique. Par ailleurs, la liste des mutations rechercher doit tre tablie avec attention car le spectre mutationnel des gnes conducteurs du cancer est complexe, avec des mutations prsentant des frquences et des significations cliniques variables24-26 Par exemple, la signification clinique de mutations rares telles que les mutations de KRAS dans les codons 61 et 146, la mutation ponctuelle L861Q et les insertions dans l'exon 20 de lEGFR fait encore lobjet de discussions27-30. Une autre question cl est la sensibilit optimale atteindre, car la signification clinique de la prsence de clones mutants minoritaires, dtecte par des techniques trs sensibles, nest pas connue31. En plus de son effet potentiellement prjudiciable sur la qualit des tests molculaires, le manque de standardisation des techniques utilises et des mutations recherches rend les rsultats souvent difficiles interprter. Des collaborations troites entre les biologistes molculaires et les cliniciens, ainsi que la collecte continue de nouvelles donnes cliniques savrent donc ncessaires. La ralisation des tests molculaires sur des tumeurs solides entrane des difficults spcifiques lies aux prlvements. La majorit des prlvements disponibles sont fixs au formol et inclus en paraffine. Ces prlvements gnrent un ADN de faible qualit qui limite lamplification optimale par PCR et pnalise les analyses ultrieures. Par ailleurs, la contamination des chantillons tumoraux avec les cellules htes non tumorales rend plus difficile la dtection des mutations tumorales dans un contexte dallles sauvages. Le type de tissu tumoral disponible pour l'analyse molculaire peut gnrer des difficults en termes de qualit et de quantit. Dans le cancer du poumon, la plupart des tests molculaires doivent tre effectus sur des biopsies pulmonaires de petite taille, des chantillons cytologiques ou des biopsies de mtastases osseuses. Une expertise conjointe en anatomopathologie et biologie molculaire savre donc ncessaire. En outre, il n'est pas certain que le profil molculaire de la tumeur primitive soit similaire celui observ dans les lsions mtastatiques. Par exemple, pour les mutations de lEGFR, les divergences entre la tumeur primitive et les mtastases associes vont de 4 % 16 %32-34. Un nombre croissant de tests Le nombre de biomarqueurs prdictifs utiliss dans la pratique clinique va augmenter rapidement, de par le nombre de thrapies cibles en dveloppement clinique. Certaines de ces molcules sont dj en essais cliniques de phase III et pourraient bientt obtenir, ou viennent d'obtenir, leur autorisation de mise sur le march (tableau 1). Le vemurafenib cible les mlanomes porteurs dune mutation BRAFV600. Un essai clinique randomis de phase III, qui a compar l'efficacit du vemurafenib avec la dacarbazine chez des patients atteints de mlanome mtastatique, a montr 33
que le vemurafenib tait associ de meilleurs taux de survie globale et de survie sans progression35. Le crizotinib, un inhibiteur oral dALK, a montr une grande efficacit clinique pour les 4-8 % de patients atteints de CBNPC de stade avanc avec une translocation dALK.36. Dans le cancer du poumon, des essais cliniques sont en cours chez des sous-groupes de patients porteurs daltrations molculaires spcifiques, comme des mutations de BRAF, de KRAS ou de PI3KCA37. Ainsi, on peut anticiper que les traitements dun nombre croissant de patients seront bientt guids par un nombre croissant de biomarqueurs. L'valuation de plusieurs biomarqueurs sur une mme tumeur ne va faire quamplifier les problmes techniques, en particulier ceux lis au manque de standardisation et la quantit limite de matriel tumoral disponible. Par ailleurs, les tests molculaires peuvent utiliser plusieurs approches pour une mme tumeur, comme la recherche de mutations, lhybridation gnomique comparative et les techniques ISH, ncessitant des comptences diffrentes et conduisant donc des difficults organisationnelles supplmentaires. Les laboratoires cliniques qui effectuent les tests molculaires doivent faire face une volution permanente de leur pratique quotidienne, ce qui est normalement une caractristique des laboratoires de recherche. Ces lments brouillent la distinction entre lactivit diagnostique et le dveloppement translationnel. Par consquent, l'expertise conjointe des pathologistes, des biologistes molculaires et des cliniciens savre indispensable pour relever tous ces challenges.
Hollande s'est engag poursuivre la lutte contre le cancer et fournir un nouveau Plan cancer partir de 201439. Comme il a t mentionn par le Prsident, la science, le progrs et linventivit des chercheurs permettront de renouer le lien avec lexcellence de notre systme de sant, au plus grand bnfice des patients qui doivent bnficier au plus tt de chacune de leurs avances. Les progrs de la biologie et de la gntique doivent notamment permettre une plus grande individualisation des traitements et des prises en charge . Ainsi, lambition de rduire limpact personnel de la maladie dans la population est porte au plus haut niveau politique.
ORGANISATION
28 plateformes rgionales La mise en uvre rapide au niveau national des tests molculaires innovants ncessite le dveloppement dune organisation spcifique, appuye par un mcanisme de financement ractif. En 2006, l'INCa et le ministre charg de la Sant ont dcid de structurer un rseau national de 28 plateformes de gntique molculaire qui sont des centres rgionaux pour la ralisation des tests molculaires. Les plateformes ont t slectionnes par le biais d'appels projets grs par l'INCa en 2006 et 2007. Elles sont devenues rapidement oprationnelles, car la structuration sest appuye sur une expertise dj existante, bien que disperse. Les plateformes sont rparties sur tout le territoire, avec la prsence dune plateforme par rgion administrative en moyenne, et leur nombre ne devrait pas augmenter (figure 1). Chaque plateforme de gntique molculaire est compose de plusieurs laboratoires de centres hospitaliers universitaires et de centres de lutte contre le cancer possdant des domaines d'expertise complmentaires. Ensemble, ces laboratoires matrisent lensemble des techniques ncessaires pour effectuer lanalyse molculaire des tumeurs hmatologiques et solides. Afin de fournir une expertise complte pour la ralisation des tests molculaires pour les tumeurs solides, les plateformes associent des biologistes molculaires et des pathologistes. Chaque plateforme de gntique molculaire effectue les tests molculaires innovants pour tous les patients de la rgion, quel que soit l'tablissement o ils sont pris en charge (hpitaux universitaires, centres de lutte contre le cancer, hpitaux gnraux ou tablissements privs). Lactivit des 28 plateformes nest pas limite l'valuation des marqueurs prdictifs, elles effectuent aussi des tests vise diagnostique (tels que la dtection d'anomalies chromosomiques pour le diagnostic des sarcomes, des leucmies et des lymphomes), des tests pronostiques (tels que la recherche des mutations de FLT3 et de NPM pour orienter le traitement des patients atteints de leucmie mylode aigu) et des tests pour le suivi de la maladie rsiduelle (comme la dtection quantitative de BCR-ABL pour les patients atteints de leucmie mylode chronique et traits par des inhibiteurs de tyrosine kinase [ITK]) (tableau 3). Pour tre raliss au sein des plateformes, ces tests doivent amener des bnfices 34
L'INITIATIVE FRANAISE
Le contexte institutionnel franais L'quit d'accs aux traitements innovants constitue l'une des 30 mesures du Plan cancer 2009-2013 qui fait suite au premier Plan cancer 2003-2007. Ces plans ont t lancs successivement par les prsidents franais en exercice, Jacques Chirac et Nicolas Sarkozy, le cancer ayant t identifi comme une cause nationale la fin des annes quatre-vingt-dix.38 Ces plans ont dfini les priorits nationales dans tous les aspects de la lutte contre le cancer et ont t accompagns par un budget public ddi. L'INCa, l'un des objectifs du Plan cancer 2003-2007, a t cr en 2004 par la Loi de sant publique. En tant qu'agence sanitaire et scientifique place sous la tutelle des ministres chargs de la Sant et de la Recherche, il fdre l'ensemble des acteurs impliqus dans la lutte contre le cancer afin de rpondre aux objectifs des plans cancer: il coordonne et finance des projets de recherche, met en uvre des actions en matire de sant publique et de qualit des soins et fournit des informations sur les cancers tous les praticiens, aux patients et lensemble de la population. Il dispose dun budget annuel denviron 120 millions deuros, visant financer des programmes de recherche et initier des actions spcifiques dans tous les domaines prcits. En outre, certains programmes sont mis en place en collaboration avec le ministre charg de la Sant qui peut allouer des financements rcurrents. Le prsident Franois
tablis pour le diagnostic ou pour le traitement des patients. Les tests molculaires moins courants, comme la recherche de mutations de KIT et de PDGFRA dans les GIST, sont effectus dans un nombre rduit de plateformes pour assurer un niveau minimum d'activit. Les tests molculaires sont gratuits pour les patients ou les tablissements de sant et les plateformes ddommagent les pathologistes locaux pour l'expdition des blocs tumoraux, devenue un fardeau logistique avec l'augmentation du nombre de prlvements envoyer. Fait intressant, une mdiane de 8 jours a t ncessaire en 2011 au niveau national pour tablir le statut mutationnel de lEGFR ou de KRAS compter de la rception du bloc tumoral par la plateforme ad hoc. Les plateformes coordonnent leurs activits au niveau rgional et sont responsables de l'optimisation de la logistique pour la circulation des prescriptions, des prlvements et des rsultats afin doptimiser les dlais de rendus des rsultats. Elles sont galement responsables de la diffusion aux cliniciens et aux pathologistes locaux des bonnes pratiques pour la ralisation des tests molculaires, la gestion des prlvements et leurs conditions de fixation. Un rseau national L'INCa est charg de coordonner au niveau national les 28 plateformes de gntique molculaire. Il sagit de suivre lactivit nationale, dmettre des recommandations pour la mise en uvre de nouveaux tests molculaires, de grer la rpartition des financements, de publier des guides de bonnes pratiques, de mettre en place des programmes d'valuation externe de la qualit (initialement pour la quantification de BCR-ABL, les tests KRAS et les tests EGFR). L'INCa favorise galement le dveloppement d'un rseau collaboratif entre les plateformes pour mutualiser l'expertise et faciliter la rsolution des difficults rencontres. Ainsi, lensemble des professionnels impliqus dans les tests molculaires font partie d'un rseau national plusieurs niveaux, ce qui optimise l'organisation, favorise la standardisation et la ralisation de tests molculaires de qualit. Le rseau national des plateformes de gntique molculaire constitue une source prcieuse de connaissances scientifiques, car il gnre des donnes qui peuvent tre lies aux donnes pidmiologiques, cliniques, histologiques, thrapeutiques et de suivi des patients. Une base de donnes finance par l'INCa et coordonne par des cliniciens (Intergroupe Francophone de Cancrologie Thoracique) et des reprsentants des plateformes a t mise en place pour faciliter le partage et lexploitation de ces donnes dans le cancer du poumon40. Financement Le rseau des plateformes de gntique molculaire est financ par l'INCa et le ministre charg de la Sant. LINCa a allou 4,7 millions deuros pour l'achat d'quipements pendant la phase de structuration. Ce financement initial a t relay par l'attribution de 4 millions deuros en financement annuel pour le personnel. Un financement supplmentaire spcifique a t ncessaire pour faire face laugmentation dactivit attendue suite lobtention dAMM du
panitumumab et du cetuximab rserve aux patients porteurs de la forme sauvage du gne KRAS. L'INCa a accord un financement supplmentaire de 2,5 millions deuros au budget 2008 pour la recherche des mutations de KRAS. L'INCa a effectu un suivi trimestriel de l'activit des plateformes pour adapter en consquence le montant du budget global et sa rpartition. Ce financement supplmentaire a t relay par un financement annuel rcurrent du ministre charg de la Sant. De mme, 1,7 million deuros a t allou en 2009 pour la recherche des mutations de lEGFR dans le cancer bronchique aprs l'AMM du gefitinib par l'Agence europenne des mdicaments rserve aux patients porteurs dune mutation activatrice de lEGFR dans leur tumeur. Ce processus de financement, par sa ractivit et son mcanisme en deux tapes, permet un accs rapide aux thrapies cibles au niveau national et contribue optimiser les ressources. Un programme pour les nouvelles thrapies Pour faire face la complexit croissante lie la ncessit de tester plusieurs biomarqueurs sur une mme tumeur et augmenter encore la ractivit du dispositif, un programme de dtection prospective des biomarqueurs mergents a t mis en place. L'objectif principal est de mettre disposition, travers les plateformes de gntique molculaire, les tests molculaires pertinents ds que de nouvelles thrapies cibles sont disponibles. Le programme concerne des biomarqueurs pour lesquels des essais cliniques sont actuellement en cours chez des sous-groupes de patients stratifis selon le statut de ces biomarqueurs. Il a d'abord t lanc pour le mlanome, du poumon et le cancer colorectal. Il a t conu pour des types, ou des sous-types, de cancers pour lesquels des prlvements tumoraux sont dj envoys aux plateformes de gntique molculaire et donc pour lesquels la logistique pour la ralisation des tests est dj en place. Le programme concerne galement les cancers pour lesquels des biomarqueurs prdictifs sont sur le point d'entrer dans la pratique clinique. Depuis le dbut de l'anne 2011, les prlvements de tumeurs du poumon envoys une plateforme pour la recherche de mutations de l'EGFR bnficient galement de la recherche de mutations de BRAF, KRAS, PI3KCA et HER2, ainsi que de la translocation dALK. Dans le mlanome, il sagit de rechercher les mutations des gnes BRAF et KIT. 3,5 millions deuros et 2,8 millions deuros ont t allous aux 28 plateformes cet effet en 2010 et 2011. Par ailleurs, les patients identifis comme porteurs dune de ces altrations molculaires peuvent tre orients vers des essais cliniques et bnficier ainsi dun accs anticip ces nouvelles thrapies cibles. L'accs en 2011 LINCa effectue le suivi de la dynamique d'accs aux tests molculaires en France. Les rapports annuels d'activit de chacune des 28 plateformes sont analyss pour fournir une synthse nationale. En 2011, plus de 55 000 patients ont bnfici de tests molculaires prdictifs (tableau 4) ; 6 497 patients atteints de leucmie mylode chronique ou de leucmie lymphoblastique aigu ont bnfici dune recherche de translocation de BCR-ABL par FISH ou par RT-PCR. La 35
translocation a t identifie chez 1 228 patients (18,9 %) qui sont ligibles un traitement par imatinib, dasatinib ou nilotinib. Au cours de leur traitement par TKI, 13 750 patients ont bnfici dune quantification de BCR-ABL pour le suivi de la maladie rsiduelle, avec 28 607 analyses ralises (2,1 tests par patient par an). La recherche de mutations ABL a t ralise pour 861 patients qui taient rsistants un traitement de premire ligne par TKI. 202 (23,4 %) de ces patients portaient une mutation ABL dans leurs cellules tumorales, permettant ainsi dorienter le choix de leur traitement de deuxime ligne41. En 2011, des tests molculaires prdictifs ont t raliss pour 47 685 patients atteints de tumeurs solides. On sattend ce que le nombre de recherches de mutations de KIT et de PDGFRA dans les GIST, et la dtermination du statut HER2 dans les cancers du sein reste stable ou augmente lentement d'une anne sur l'autre. Cependant, une forte augmentation du nombre de recherches de mutations de KRAS pour le cancer colorectal et dEGFR pour le cancer du poumon a t observe aprs lobtention de lAMM des anti-EGFR et des TKI-EGFR (Figure 2). En 2009, 17 250 patients ont bnfici dune recherche de mutations du gne KRAS, contre seulement 1 100 en 2007. L'activit s'est stabilise comme prvu partir de 2010, avec un test KRAS effectu pour 16 581 patients en 2010 et 17 003 patients en 2011. Les recommandations de lINCa prconisent que la recherche de mutations de l'EGFR soit effectue pour tous les patients atteints de CBNPC non pidermode un stade avanc ou mtastatique42. Le test EGFR a t ralis pour 16 834 patients en 2010, contre 2 667 en 2009, ce qui reprsente une augmentation de 6,3 fois en 1 an. 20 750 patients ont bnfici dune recherche de mutations de lEGFR en 2011. Ces exemples montrent que les plateformes de gntique molculaire sont en mesure de mettre en uvre rapidement un nouveau test molculaire pour un grand nombre de patients. Le nombre de tests molculaires raliss par les 28 plateformes en 2011 correspond au nombre estim de patients devant en bnficier (tableau 2). Lanalyse de lorigine des prescriptions a confirm que les besoins sanitaires franais sont correctement couverts. En 2011, 70 % des tests KRAS et 60 % des tests EGFR ont t effectus pour les tablissements privs et les hpitaux publics locaux. Ces donnes confirment que les tests molculaires sont effectivement raliss pour tous les patients, quel que soit l'tablissement o ils sont pris en charge. 2085 patients atteints dun cancer du poumon prsentaient des tumeurs avec une mutation de l'EGFR (10,0 %) et taient, par consquent, ligibles au traitement par gefitinib, alors que 6 626 patients atteints de cancer du clon (39,0 %) prsentaient des tumeurs avec une mutation de KRAS et n'taient pas ligibles des traitements par anti-EGFR. Ces rsultats sont en accord avec les donnes de la littrature10,43,44. 2,9 % des patients ayant bnfici dun test KRAS nont pas pu recevoir de rsultat. De mme, le rsultat n'tait pas interprtable pour 5,6 % des patients atteints de cancer du poumon et ayant bnfici dun test EGFR. La PCR na pas permis damplifier l'ADN dans 4,1 % des cas, et dans 1,5 % il ne restait plus assez de tissu tumoral pour
pouvoir faire le test. En outre, le test EGFR n'tait pas contributif pour 5,2 % des patients en raison d'une teneur en cellules tumorales trop faible, entranant un risque lev de faux ngatifs en cas dabsence de mutation identifie. Rapport cot-efficacit La dcision de fournir et de financer un nouveau test prdictif lchelle nationale est fonde la fois sur l'exigence rglementaire lie lAMM des thrapies cibles associes et sur le bnfice mdical amen aux patients. En outre, les traitements guids par les profils molculaires des tumeurs savrent tre cot efficaces par rapport aux stratgies classiques dadministration du mme traitement tous les patients. En effet, le cot des tests molculaires est largement compens par les prescriptions vites. Par exemple, une tude cot-efficacit mene dans le cancer du sein mtastatique a montr que la stratgie de traitement par trastuzumab sans dtermination pralable du statut HER2 tait nettement infrieure aux stratgies dadministration du trastuzumab guides par le statut HER2 (FISH seule ou pour confirmer les rsultats dIHC)45. Les donnes de lessai clinique de phase III CO.17, qui a compar l'efficacit du traitement par le cetuximab aux meilleurs soins de support chez des patients atteints de cancer colorectal, ont montr que la dure mdiane de survie sans progression des patients avec une mutation de KRAS tait de 8 semaines dans les deux bras25.La dure mdiane de survie sans progression des patients sans mutation du gne KRAS tait de 3,7 mois dans le bras cetuximab et de 1,9 mois dans le bras soins de support (P <0,001). Sur la base de ces donnes cliniques, une tude suisse a montr que le cot de la recherche de mutations (394 euros) tait largement compens par les conomies associes la restriction du cetuximab aux patients sans mutation du gne KRAS (3 301 euros)46. En considrant que le test KRAS permet d'viter 4 semaines de traitement par cetuximab ou panitumumab aux 40 % des patients atteints de cancer colorectal mtastatique et porteurs dune mutation du gne KRAS, une tude mene aux tats-Unis a montr que des conomies seraient ralises si la recherche de mutations pouvait tre ralise pour moins de 3 460$ par patient47. Les conomies de cots sont encore plus leves lorsque le cetuximab est administr en association avec une chimiothrapie dans le traitement de premire ligne. En effet, mme si les patients porteurs dune mutation KRAS ne tirent pas de bnfice du traitement par le cetuximab, ils bnficient nanmoins de ladministration dune chimiothrapie concomitante. Les donnes de l'essai clinique de phase III CRISTAL ont montr que la dure mdiane de survie sans progression des patients porteurs dun gne KRAS mut tait de 8 mois la fois dans le bras cetuximab plus chimiothrapie et dans le bras chimiothrapie seule9,10. Ainsi, le test KRAS permet d'viter une mdiane de 8 mois d'administration inutile du cetuximab aux patients porteurs dune mutation du gne KRAS, ce qui slve un cot de 32 419 euros par patient en France. Il a galement t montr que le cot de l'analyse des mutations de lEGFR dans le cancer du poumon tait 36
largement compens par les conomies associes la restriction du gefitinib ou de lerlotinib aux patients potentiellement rpondeurs48,49. La dure mdiane de survie sans progression des patients non porteurs dune mutation de lEGFR et traits par le gefitinib tait respectivement de 1,7 mois et 1,5 mois dans les essais cliniques de phase III INTEREST et IPASS6,7. Ainsi, le test EGFR vite une dure mdiane de 8 semaines d'administration du gefitinib aux patients dont la tumeur ne porte pas de mutation de lEGFR. En France, en 2010, environ 15 000 des 16 834 patients atteints de cancer du poumon ayant bnfici d'un test EGFR ntaient pas porteurs dune mutation de lEGFR et ntaient donc pas ligibles un traitement par TKIEGFR. Comme 8 semaines de traitement par gefitinib cotent 4 600 par patient en France, cela constitue une conomie globale de 69 millions deuros. Si lon se base sur le nombre de tests EGFR effectus en 2011, les cots pargns sont encore plus levs. Les leons apprises et les orientations futures Bien que des laboratoires effectuent des tests molculaires dans de nombreux pays, l'initiative franaise est la premire avoir t organise une chelle nationale et avec au moins quatre annes de donnes de suivi. Elle pourrait tre tendue d'autres pays d'Europe ou du Canada, qui ont une organisation rgionale similaire. Une initiative similaire, pilote par Cancer Research UK, est actuellement en cours au Royaume-Uni50. Une telle approche centralise serait plus difficile envisager aux tats-Unis, en raison de leur systme de sant. Le modle franais s'est appuy sur les laboratoires qui possdaient une expertise pralable dans la ralisation des tests molculaires. Trois autres conditions essentielles ont t la cl de son succs : la mise en uvre d'un processus de financement ractif permettant un accs rapide aux thrapies cibles, l'identification d'une structure nationale pour la coordination du programme et l'engagement des cliniciens, anatomopathologistes et biologistes molculaires. La centralisation du systme de sant franais et les politiques mises en uvre par l'INCa et les autorits sanitaires ont favoris la mise en uvre d'une initiative nationale uniforme sur le territoire, contrairement aux disparits rgionales ou nationales observes dans d'autres pays. Le dveloppement de rseaux collaboratifs entre tous les professionnels concerns a t rendu possible par le choix dune organisation rgionale de lactivit qui a t prfre une organisation plus centralise. 28 plateformes existent en France (une pour 2 millions d'habitants), avec des niveaux d'activit variables en fonction de la taille de la population rgionale. Afin de garantir une expertise adquate et de rduire les cots, une centralisation de lactivit a t mise en place pour les tests molculaires moins frquents, comme les recherches de mutations de KIT et de PDGFRA dans les GIST. Au-del dun accs quitable et dune couverture nationale, le respect et le maintien de la qualit sont cruciaux. La rglementation pour l'valuation des biomarqueurs est moins stricte en Europe qu'aux tatsUnis. En Europe, le marquage CE-IVD des tests molculaires est obtenu par autocertification du
fabricant, sans procdure dvaluation de la conformit pralable la commercialisation. Par ailleurs, il n'existe actuellement aucune exigence de certification spcifique pour les laboratoires cliniques. En France, une volution de la rglementation va rendre obligatoire avant 2016 laccrditation des laboratoires de biologie mdicale selon la norme ISO 15189, qui spcifie les exigences de qualit et de comptence propres ces laboratoires. L'un des principaux objectifs de l'INCa est daccompagner les plateformes de gntique molculaire vers laccrditation selon cette norme dans les meilleurs dlais. Au final, lanalyse molculaire des tumeurs n'est qu'un outil pour guider le clinicien dans le choix du traitement. Pour que les thrapies cibles aient un rel intrt, les cliniciens doivent tre conscients des bnfices amens par la caractrisation molculaire des tumeurs et s'appuyer sur ces rsultats pour prendre les dcisions thrapeutiques. Il est par consquent ncessaire de dvelopper la formation dans le domaine de la mdecine personnalise en cancrologie. En outre, afin de faciliter l'accs aux cliniciens des molcules cibles prometteuses mais encore en dveloppement, lINCa a mis en place et soutient financirement un rseau de 16 centres labelliss de phase I qui sont rpartis travers le pays. ce jour, 10 mdicaments ont reu une autorisation de mise sur le march pour un sous-groupe spcifique de patients et leur nombre pourrait tripler d'ici la fin de 2013, exigeant de poursuivre leffort pour la ralisation des tests molculaires lchelle nationale. Nanmoins, la disponibilit de thrapies cibles pour une liste croissante d'indications augmente la complexit des tests molculaires. Cette situation est susceptible, terme, de ncessiter le recours une approche touten-un utilisant des technologies haut dbit, afin d'valuer les variations d'expression, du nombre de copies et des mutations des gnes dans un seul essai. Les technologies haut dbit utilises actuellement pour les dcisions thrapeutiques comprennent les puces d'expression gnique et les puces pour lhybridation gnomique comparative. La validit de ces technologies, ainsi que leur faisabilit en pratique quotidienne, ont dj t montres51,52. Plusieurs approches sont disponibles pour la dtection de plusieurs centaines de mutations en une seule analyse53,54. Cependant, la technologie la plus attractive permettant une approche tout-en-un est le squenage de nouvelle gnration qui permettra lanalyse d'un nombre croissant daltrations molculaires pour donner accs autant que possible aux patients des nouvelles thrapies ou les orienter vers des essais cliniques guids par la gnomique55-57. Cependant, cette technologie pourrait ncessiter une certaine volution de l'organisation des plateformes de gntique molculaire et une centralisation accrue de lactivit.
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Conclusions
Linitiative franaise pour la ralisation des tests molculaire et laccs aux thrapies cibles est unique. Le dispositif offre un accs quitable aux tests molculaires pour tous les patients en France et reprsente un rel bnfice en termes de sant publique. Il montre que la stratification molculaire peut tre intgre avec succs dans le systme de sant et savre tre en outre une stratgie cotefficace. Son extension d'autres pays pourrait tre envisage. Cela constituerait une opportunit pour le partage des expriences et la mise en place de partenariats, en particulier pour l'assurance qualit, llaboration de recommandations, la collecte des donnes, l'ducation et la formation, l'implmentation des nouvelles technologies dans la pratique clinique ou la dtermination d'une liste consensuelle de gnes les
plus susceptibles d'tre impliqus dans la stratification molculaire des tumeurs. Lventail actuel des thrapies cibles guides par des tests molculaires est constitu de molcules disposant dune AMM dlivre par lAgence europenne du mdicament et de composs exprimentaux en cours de dveloppement. L'INCa a soutenu la structuration et le dveloppement de 16 centres labelliss INCa de Phase Prcoce dans le but daccrotre la disponibilit de molcules cibles. En effectuant des tests molculaires chez un grand nombre de patients, l'initiative franaise pourrait acclrer le dveloppement de composs exprimentaux ciblant des altrations molculaires rares. Cette initiative constitue de ce fait un outil stratgique pour faire bnficier les patients, en France ou potentiellement en Europe, des mdicaments les plus innovants.
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Figure 1 : Localisation des plateformes de gntique molculaire. Deux plateformes de gntique molculaire sont situes Paris.
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Figure 2 : Activit 2007-2011 des plateformes de gntique molculaire pour les tests prdictifs. Nombre de patients ayant bnfici dune recherche de mutations de KIT dans les GIST, de la dtermination du statut HER2 par FISH dans le cancer du sein, de la recherche de mutations de KRAS dans le cancer colorectal et de la recherche de mutations dEGFR dans le CBNPC entre 2007 et 2011. Abrviations : GIST : tumeur stromale gastro intestinale, CBNPC : cancer bronchique non petites cellules
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Tableau 1. Biomarqueurs prdictifs et thrapies cibles Biomarqueur Translocation de BCRABL Type de cancer Molcule Autorisation par lEMA 2001 2006 2007 2002 2000 2008 2009 2007 2008 2009 2011 Pas encore approuv* 2012
Imatinib Leucmie mylode chronique et leucmie Dasatinib aigu lymphoblastique Nilotinib Imatinib Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab Panitumumab Cetuximab Gefitinib Erlotinib Crizotinib Vemurafenib
Mutations de KIT et de PDGFRA Tumeur stromale gastro-intestinale Amplification dHER2 Amplification dHER2 Mutations de KRAS Mutations dEGFR Translocation dALK Mutation de BRAF V600 Cancer du sein Cancer gastrique Cancer colorectal Cancer bronchique non petites cellules Cancer bronchique non petites cellules Mlanome
*AMM obtenue 2011 aux USA. Abrviation: EMA, European Medicines Agency.
Tableau 2. Estimation du nombre de patients atteints de cancer en France devant bnficier dun test molculaire en 2012 Estimation du nombre de Incidence Localisation tumorale Biomarqueur Critres dligibilit au test patients devant estime bnficier dun test en 2012 Cancer du sein Cancer gastrique Cancer colorectal 53 041 6 438 40 520 Amplification dHER2 Amplification dHER2 Mutations de KRAS Toutes les nouvelles patientes diagnostiques Stade mtastatique Stade mtastatique 8 000* 670* 17 500
Cancer bronchique non Stade avanc non rscable, stade 39 613 Mutations dEGFR 15 500 petites cellules mtastatique, non pidermode *Ces patientes ont prsent un rsultat intermdiaire en immunohistochimie et doivent bnficier dune analyse complmentaire par FISH
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Tableau 3. Tests molculaires effectus en 2011 par les 28 plateformes de gntique molculaire Biomarqueur Cancer Leucmie mylode chronique et leucmie aigu lymphoblastique Leucmie mylode chronique et leucmie aigu lymphoblastique Tumeur stromale gastro intestinale Cancer du sein Cancer gastrique Cancer colorectal mtastatique Cancer du poumon Suspicion de syndrome myloprolifratif Cancer colorectal hrditaire non polyposique Sarcome Lymphome Non Hodgkinien Hmopathies Cancer du systme nerveux central Lymphome Non Hodgkinien Indication clinique
Prdictif
Translocation de BCRABL Mutation dABL Mutations de KIT et de Prescription de limatinib, du dasatinib ou du nilotinib Prdiction de la rsistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase et aide au choix du traitement de seconde ligne Prescription de limatinib Prescription of trastuzumab and lapatinib Prescription of trastuzumab Prescription du panitumumab et du cetuximab Prescription du gefitinib et de lerlotinib
PDGFRA
Amplification dHER2 Amplification dHER2 Mutations de KRAS Mutations dEGFR
Diagnostic
Mutation de JAK2 V617F Instabilit des microsatellites Anomalies chromosomiques spcifiques Anomalies chromosomiques spcifiques Anomalies chromosomiques spcifiques Co-dltion 1p/19q Clonalit B ou T Diagnostic diffrentiel Diagnostic dune suspicion dune forme hrditaire de cancer Aide au diagnostic et/ou la classification des tumeurs Aide au diagnostic et/ou la classification des tumeurs Aide au diagnostic et/ou la classification des tumeurs Aide au diagnostic et/ou la classification des tumeurs Aide au diagnostic et/ou la classification des tumeurs
Pronostic
Amplification de MYCN Mutations de FLT3 et de NPM Anomalies chromosomiques spcifiques Niveau dexpression du transcrit BCRABL Neuroblastome Leucmie aigu mylode Hmopathies Leucmie mylode chronique et leucmie aigu lymphoblastique Contribue lorientation du traitement Contribue lorientation du traitement Contribue lorientation du traitement Suivi de la maladie minimale rsiduelle
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Tableau 4. Activit des plateformes de gntique molculaire en France en 2011 Cancer Leucmie mylode chronique et leucmie aigu lymphoblastique Leucmie mylode chronique et leucmie aigu lymphoblastique Leucmie mylode chronique et leucmie aigu lymphoblastique Tumeur stromale gastro intestinale Tumeur stromale gastro intestinale Cancer du sein Cancer gastrique Cancer colorectal Cancer du poumon Biomarqueur Translocation de BCRABL Niveau dexpression du transcrit BCRABL Mutation dABL Mutations de KIT Mutations de PDGFRA Amplification dHER2 Amplification dHER2 Mutations de KRAS Mutations dEGFR Nombre de patients 6 497 13 750 (total de 28 607 tests) 861 944 880 8 545 443 17 003 20 750 Nombre de rsultats positifs* (% des patients tests) 1 228 (18,9%) Non dtermin 202 (23,4%) 532 (56,4%) 111 (12,6%) 1 820 (21,3%) 115 (26,1%) 6 626 (39,0%) 2 085 (10,0%)
* donnes manquantes pour certaines plateformes de gntique molculaire, estimations bases sur les donnes disponibles.
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Remerciements Nous souhaitons remercier M. P. Gaub, J. P. Ghnassia, J. P. Merlio, A. Tchirkov, M. L. Kottler, F. Piard, J. F. Abgrall, T. Fest, J. C. Pags, C. Clavel, C. Mougin, J. C. Sabourin, J. M. Bidart, O. Delattre, I. Biche, M. Marty, P. Laurent-Puig, T. Molina, T. Maudelonde, F. Labrousse, J. Feuillard, P. Jonveaux, E. Delabesse, N. Porchet, H. Avet-Loiseau, M. Denis, A. Morel, P. Reynier, A. Turhan, L. Karayan-Tapon, F. Pedeutour, J. Gabert, J. Y. Scoazec, D. Leroux, L. Campos et le personnel des 28 plateformes de gntique molculaire, J. Blin, E. Lonchamp et B. Mourlat de lINCa, le prcdent prsident de lINCa, D. Maraninchi, ainsi que lactuelle prsidente A. Buzyn.
45
LES TESTS DE GNTIQUE MOLCULAIRE POUR LACCS AUX THRAPIES CIBLES EN 2012
dit par lInstitut National du Cancer Conception/Ralisation: Institut National du Cancer Tous droits rservs Siren: 185512777 Illustrations: DR
DPT LGAL DCEMBRE 2012
Pour plus dinformations
www.e-cancer.fr
Toutes les informations sur le Plan cancer 2009-2013
www.plan-cancer.gouv.fr
RF : BILTESTGEN12
Institut National du Cancer 52, avenue Andr Morizet 92100 Boulogne-Billancourt France Tel. +33 (1) 41 10 50 00 Fax +33 (1) 41 10 50 20 diffusion@institutcancer.fr
www.e-cancer.fr

Les Tests de Genetique Moleculaire Pour Lacces Aux Therapies Ciblees en 2012

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RECHERCHE

Bilans dactivit & dvaluation

TABLE DES MATIRES

DETECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS EMERGENTS EN 2011 ...................................... 21 1. 2. 3. 4. 1. 2.

ASSURANCE QUALITE DES TESTS ................................................................................................ 27

BASES DE DONNES .................................................................................................................... 29 1. 2.

RSUM ET FAITS MARQUANTS

RSUM ET FAITS MARQUANTS

Figure 1 : Plateformes hospitalires de gntique molculaire des cancers

Liste des marqueurs prdictifs dterminant laccs une thrapie cible

Leucmie mylode chronique (LMC) / Leucmie aigu lymphoblastique (LAL)

Trastuzumab : 2000 Lapatinib : 2008

Cancer colorectal mtastatique

Mutations dEGFR Cancer du poumon Translocation dALK Mlanome Mutations V600

Translocation de BCR-ABL dans les leucmies prescription dimatinib, de dasatinib ou de nilotinib

2.1. Dtection du transcrit de fusion BCR-ABL

Figure 2. volution du nombre de recherches de translocations de BCR-ABL dans les leucmies2

0 2008 2009 2010 2011

2.2. Quantification de BCR-ABL

Figure 4. volution du nombre de quantifications de BCR-ABL dans les leucmies3

Nombre de patients Nombre d'examens

2.3. Recherche de mutations dABL

Figure 6. volution du nombre de recherches de mutations dABL dans les leucmies

0 2008 2009 2010 2011

Prescriptions provenant d'une autre plateforme

Amplification de HER2 dans le cancer du sein prescription de trastuzumab ou de lapatinib

6748 5416 5000

0 2008 2009 2010 2011

Amplification de HER2 dans le cancer de lestomac prescription de trastuzumab

Mutations de KRAS dans les cancers colorectaux prescription de cetuximab et de panitumumab

15000 10012 10000 5000 0 2008 2009 2010 2011

Mutations de KI T et de PDGFRA dans les GIST prescription dimatinib

0 2007 2008 2009 2010 2011

19,8% Prescriptions provenant d'une autre plateforme 10,8%

Mutations dEGFR dans le cancer du poumon prescription de gefitinib ou derlotinib

20000 15000 10000 5000 0 2008 2009 1269 2667

Leucmie mylode chronique/Leucmie aigu lymphode

DETECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS EMERGENTS EN 2011

LA DTECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS MERGENTS EN 2011

4000 3000 2000

Taux de rsultats non interprtables

% de cellules tumorales infrieur au seuil de sensibilit du laboratoire Bloc puis

ADN non amplifiable

Figure 21. Taux de rsultats non interprtables pour le test ALK

BRAF 1000 KIT 500

Figure 24. Taux de mutations du gne BRAF

V600E V600K autres V600

Impact du programme biomarqueurs mergents pour les patients

ASSURANCE QUALITE DES TESTS

ASSURANCE QUALIT DES TESTS

Campagnes dvaluations externes de la qualit

Base de donnes dans le cancer du poumon : le projet BIOMARQUEURS France

Base de donnes dans le mlanome : le projet MELBASE

MOLCULAIRE DES CANCERS

DCIDER DE LA THRAPIE : L'INITIATIVE FRANAISE

Tumour molecular profiling for deciding therapy the French initiative

DFIS POUR LA MISE EN UVRE

Amplification dHER2 Amplification dHER2 Mutations de KRAS Mutations dEGFR

DPT LGAL DCEMBRE 2012

Pour plus dinformations

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