ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS

M. Lpez Rubio, D. de Miguel Llorente, J. Garca Surez y C. Burgaleta Alonso de Ozalla

Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid.

proporciones de sus diferentes tipos. La leucocitosis es generalmente debida a aumento de neutrfilos (neutrofilia), aunque puede ocasionarse tambin por el aumento de cualquiera de las otras poblaciones leucocitarias. Nos centraremos fundamentalmente en la neutrofilia, explicando brevemente el aumento del resto de los granulocitos. Neutrofilia Es el aumento del recuento de neutrfilos absoluto por encima del esperado en una persona sana de la misma edad, sexo, raza y estatus fisiolgico. Si existen formas jvenes (cayados, mielocitos, metamielocitos y promielocitos), se dice que hay desviacin izquierda. Cuando la neutrofilia es extrema, se denomina reaccin leucemoide. El nmero de neutrfilos vara considerablemente durante el perodo neonatal y no es igual al de los adultos hasta la edad de 5-6 aos. La mujer en edad reproductiva tiene recuentos de neutrfilos ms altos que los hombres y variaciones con el ciclo menstrual. Durante el embarazo ocurre un aumento de neutrfilos, que se acenta durante el parto y postparto. Adems, el embarazo se asocia con desviacin izquierda (cayados, mielocitos e incluso promielocitos). La media de leucocitos totales normal en el adulto es de 7,5 109/l (4,5-11) y la de neutrfilos de 4,4 109/l (1,8-7,7). Fisiopatologa. Los mecanismos de neutrofilia pueden ser aislados o una suma de

Recuerdo de la granulopoyesis
La hematopoyesis es el mecanismo fisiolgico responsable de la formacin continuada de los distintos tipos de elementos formes sanguneos, que los mantiene dentro de los lmites de la normalidad en la sangre perifrica. Este proceso funciona de modo jerrquico y est regulado por factores de crecimiento positivos y negativos. Los granulocitos tienen su origen al igual que los dems componentes sanguneos en la mdula sea, donde existe un microambiente apropiado para que se produzcan las interacciones entre las clulas precursoras y los factores hematopoyticos encargados de la proliferacin y maduracin celular (fig. 1). Estos factores estn producidos mayoritariamente por los macrfagos, fibroblastos y linfocitos T y se han identificado los genes que los codifican, sus receptores y su composicin, pudiendo sintetizarse por tcnicas recombinantes. En la regulacin de la granulopoyesis intervienen factores pluripotentes (IL-3 y GM-CSF), que actan sobre las clulas precursoras pluripotentes y factores encargados de inducir la diferenciacin y actividad funcional de las clulas maduras. Las clulas que originan las clulas fagocticas se denominan unidades formadoras de colonias grnulo-monocticas (CFU-GM) y bajo la influencia de los factores hematopoyticos GM-CSF y G-CSF dan lugar a los neutrfilos, monocitos, eosinfilos y basfilos. Durante el proceso de diferenciacin y maduracin las clulas pasan por diversos estadios y adquieren el armamentario necesario para llevar a cabo sus propiedades defensivas. Los leucocitos circulantes se diferencian en: a) granulocitos, distinguindose neutrfilos o granulocitos,

eosinfilos y basfilos, segn las caractersticas de sus granos, presentando funciones especficas; b) monocitos, y c) linfocitos. Estos ltimos tienen un origen distinto y son responsables de la inmunidad celular y humoral. Los neutrfilos tienen una vida media circulando por la sangre muy corta (alrededor de 8 horas) y posteriormente sufren apoptosis (muerte clular programada)1. Los trastornos de los granulocitos pueden ser cuantitativos y funcionales2,3. Los primeros se abordarn en este captulo.

Alteraciones cuantitativas de los granulocitos, de origen no tumoral

Leucocitosis
Es el aumento del nmero de leucocitos por encima de dos desviaciones estndar sobre la media, en una o ms poblaciones leucocitarias. Existen variaciones fisiolgicas a lo largo de la vida, tanto en el nmero total de los leucocitos como en las

IL-1 Stem cell IL-3 CFU-GEMM GM-CSF Linfocito T CFU-Mk G-GSF CFU-GM BFU-E CFU-E Eritropoyetina IL-2 Linfocito B CFU-L

Plaquetas

PMN

Monocitos

Eritrocitos

Medicine 2001; 8(52): 2735-2742

Fig. 1. Esquema general de la hematopoyesis.

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los siguientes (fig. 2): a) aumento de la produccin; b) aumento de la liberacin de clulas medulares a la sangre; c) desviacin del pool marginal al circulante, y d) reduccin del consumo por parte de los tejidos. La neutrofilia generalmente se debe a redistribucin de las clulas entre el pool circulante y marginal o a aumento de la liberacin por parte de la mdula sea. Etiologa y clasificacin. La neutrofilia puede ser primaria (por un problema intrnseco en la regulacin de la produccin de neutrfilos) o secundaria (cuando es la manifestacin de otra enfermedad o proceso). Tambin se pueden clasificar en congnitas y adquiridas y sta ser la que utilicemos para su descripcin (tabla 1). Neutrofilias congnitas o constitucionales. Comentaremos brevemente las neutrofilias congnitas, ya que las adquiridas son secundarias a otros procesos o corresponden a enfermedades malignas. Neutrofilia hereditaria. Transmisin autosmica dominante, con recuentos de neutrfilos que pueden llegar a los 100 109/l. Suelen presentar esplenomegalia y ensanchamiento del diploe en el crneo. Los casos estudiados no tienen alteraciones de las molculas de adhesin. No presentan patologa relacionada con la neutrofilia durante el seguimiento de estos pacientes.

Neutrofilia idioptica crnica. Ocurre en pacientes asintomticos, con recuentos de leucocitos entre 11 y 40 109/l. El resto de los recuentos sanguneos suele ser normal excepto algunos casos que tienen trombocitosis. El aspirado de mdula sea es normal as como el ndice de fosfatasa alcalina leucocitaria. Parecen variantes de la normalidad. No desarrollan patologa relacionada durante el seguimiento. Dficit de expresin de molculas de adhesin leucocitaria. Se caracterizan por leucocitosis persistente, retraso en la cada del cordn umbilical e infecciones recurrentes. Se comentar en el captulo posterior. Urticaria familiar al fro y leucocitosis. Se caracteriza por leucocitosis, fiebre, urticaria, rash y debilidad muscular tras la exposicin al fro. Herencia autosmica dominante. Evaluacin diagnstica de la neutrofilia. Lo primero que hay que hacer ante una analtica con leucocitosis es la confirmacin de resultados para descartar error en la muestra o procesamiento de la misma, sobre todo cuando no haya sospecha de causas de neutrofilia secundaria a otros procesos. El estudio del frotis de sangre perifrica permitir descartar leucocitosis facticia (por agregados plaquetarios, en crioglobulinemia) y aportar datos complementarios como desviacin izquierda, granulacin txica y vacuolizacin que orienta hacia el origen infeccioso de la neutrofi-

lia. En el caso de la presencia de formas inmaduras y basofilia debemos realizar diagnstico diferencial con los sndromes mieloproliferativos. Una vez confirmada la neutrofilia, las pruebas diagnsticas se establecern con relacin al grado de leucocitosis y sintomatologa acompaante (sntomas infecciosos, cuadro constitucional que sugiera neoplasia, etc.). En los casos de neutrofilia sin causa aparente, la determinacin por la que debe comenzar todo estudio es la fosfatasa alcalina granuloctica (FAG) que permite la diferenciacin de la leucocitosis secundaria a infecciones, neoplasias, etc., donde se encuentra aumentada, de la leucemia mieloide crnica en la que se encuentra disminuida. El examen del aspirado/biopsia de mdula sea es la prueba de mayor utilidad en el caso de reacciones leucemoides no aclaradas, o con presencia de cuadro leucoeritroblstico para descartar infiltracin medular y en la tipificacin de los sndromes mieloproliferativos crnicos. Tambin est indicada para la realizacin de cultivos y bsqueda de granulomas en pacientes con fiebre de origen desconocido. La valoracin del cariotipo y estudios moleculares en mdula sea nos permitir tipificar las enfermedades hematolgicas malignas. Tratamiento. No existen efectos adversos por la neutrofilia en s misma. El tratamiento deber ir dirigido hacia la enfermedad de base. Reaccin leucemoide Es una leucocitosis reactiva acentuada en respuesta a una causa subyacente (infeccin bacteriana, vrica, necrosis tisular, etc.). En general cursa con una cifra de leucocitos superior a 50 109/l, pero puede llegar a alcanzar valores de 100 109/l. Segn el tipo de clula predominante se habla de reacciones leucemoides linfocitsicas o granulocticas (neutrfilas o eosinfilas). Las reacciones leucemoides neutroflicas, a las cuales nos vamos a limitar, son ms frecuentes en adultos que en nios y pueden observarse en infecciones bacterianas muy graves, anemias hemolticas, situaciones que cursen con necrosis tisular y en casos donde existan metstasis medulares.

Mdula

S. perifrica Pool marginal Pool circulante Normal Desviacin izquierda Desviacin izquierda mnima Desviacin pool marginal Aumento proliferacin

Etiologa

Esteroides e infecciones

Ejercicio Procesos agudos Procesos crnicos Sndromes mieloproliferativos

Fig. 2. Mecanismo de produccin de leucocitosis.

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TABLA 1 Clasificacin de las neutrofilias
Congnitas Neutrofilia hereditaria Neutrofilia idioptica crnica Deficiencia congnita de receptor CR3 del complemento Dficit de expresin de molculas de adhesin leucocitaria Urticaria familiar al fro y leucocitosis Adquiridas Infecciones Dao tisular: traumatismo, quemaduras, infarto de miocardio, hepatitis, pancreatitis Estrs: ejercicio intenso, dolor agudo, epilepsia, eclampsia Estimulacin medular generalizada: hemorragia, hemlisis Asplenia e hipoesplenismo Rebote postneutropenia: tras dilisis, recuperacin de agranulocitosis y durante tratamiento de anemia megaloblstica Frmacos: adrenalina, corticosteroides, litio, clozapina, citoquinas (G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3,IL-6) Envenenamiento por drogas y picaduras de serpientes Tabaquismo Enfermedades malignas: carcinomas, sarcomas, melanoma, enfermedad de Hodgkin Sndromes mieloproliferativos: leucemia mieloide crnica y el resto de los mieloproliferativos (policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis), leucemia mielomonoctica crnica, mastocitosis sistmica

Monocitosis La cifra absoluta de monocitos en sangre perifrica durante las dos primeras semanas de vida es mayor de 1 109/l, disminuyendo progresivamente hasta alcanzar valores inferiores a 0,5 109/l en adultos normales. Las causas de monocitosis se resumen en la tabla 2. La historia clnica puede orientar hacia el proceso de base. La monocitosis por s misma no produce manifestaciones clnicas. El examen cuidadoso de sangre perifrica tambin nos aporta datos importantes: vacuolizacin en cuadros infecciosos o tumorales, otras alteraciones asociadas en sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos.

Leucopenias
Introduccin Entendemos por leucopenia el descenso de la cifra de leucocitos por debajo de sus valores normales, considerados en la poblacin general entre 4 y 11 109/l. Aunque el trmino es general y podra estar causado por la disminucin de cualquiera de los tipos de leucocitos, nos referiremos exclusivamente a la neutropenia por su importancia en la susceptibilidad a las infecciones. Neutropenia se define como un nmero absoluto de granulocitos neutrfilos inferior a 1,5 109/l. Esta definicin se puede usar para todas las edades y razas, aunque con algunas excepciones. Los neonatos tienen un nmero mayor de neuTABLA 2 Causas de monocitosis
Enfermedades del tejido conectivo: miositis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico Alteraciones gastrointestinales: colitis ulcerosa, enteritis regional Enfermedades hematolgicas, sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, leucemias agudas, neoplasias linfoides, recuperacin de neutropenias, tras esplenectoma y relacionada con citopenias inmunes Infecciones: bacterias, protozoos, ricketsias, endocarditis bacteriana subaguda, sfilis y tuberculosis Enfermedades malignas: carcinomas de cualquier origen Miscelnea: administracin de adrenalina, exposicin al calor, enfermedad por almacenamiento de lpidos, etc.

El aumento absoluto del nmero de neutrfilos suele acompaarse de intensa desviacin izquierda (cayados, metamielocitos y mielocitos) y en casos de reacciones intensas pueden aparecer promielocitos y blastos en sangre perifrica. Cuando adems de los elementos mieloides inmaduros, aparecen eritroblastos en sangre perifrica, hablamos de la existencia de un cuadro leucoeritroblstico. Aunque cualquiera de las causas de reaccin leucemoide puede cursar con este cuadro, lo ms frecuente es la asociacin con metstasis medulares. El diagnstico diferencial es mandatorio realizarlo con la mielofibrosis con metaplasia mieloide. En casos sin causa clara se impone el diagnstico diferencial con sndromes mieloproliferativos crnicos, especialmente con la leucemia mieloide crnica (LMC). En la LMC se hallan bajos ndices de fosfatasa alcalina y cromosoma Filadelfia en el estudio citogentico. En el caso de que la neutrofilia no presente desviacin izquierda es preciso realizar diagnstico diferencial con la leucemia neutroflica crnica, excluyendo causas de neutrofilia reactiva. La tuberculosis miliar puede presentar un cuadro clnico sugerente de leucemia aguda: fiebre, hepatoesplenomegalia, lceras bucales, prpura cutnea y una leucocitosis leucemoide con gran desviacin izquierda e

inclusive presencia de algunas clulas blsticas.

Basofilia Los basfilos son clulas con escasa representacin numrica en sangre perifrica. Se define la basofilia como una cifra de basfilos superior a 0,2 109/l. Lo primero que hay que descartar ante el hallazgo de basofilia es la existencia de un sndrome mieloproliferativo, especialmente la leucemia mieloide crnica. Existen tambin leucemias agudas a basfilos y alteraciones hematolgicas como son la anemia hemoltica o la enfermedad de Hodgkin, en la que es frecuente encontrar basofilia discreta. Otras causas de basofilia son: a) reacciones de hipersensibilidad inmediata: frmacos y alimentos; b) enfermedades inflamatorias e infecciosas: colitis ulcerosa, artritis reumatoide, varicela, sarampin tuberculosis; c) endocrinopatas: diabetes, hipotiroidismo, y d) miscelnea: ferropenia, insuficiencia renal crnica, cncer de pulmn. La clnica viene dada por el proceso de base. Slo en casos de basofilia intensa podremos encontrar sntomas en relacin con la liberacin de histamina (rubicundez, prurito, hipotensin, etc.).

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trfilos durante los primeros das, mientras que las personas de raza negra 4 y judos yemenitas5 tienen una cifra normal de leucocitos inferior al resto de la poblacin, por lo que el lmite para considerar neutropenia debe variarse en estas circunstancias. Clasificacin de las neutropenias Las neutropenias pueden clasificarse desde un punto de vista etiopatognico en aquellas debidas a disminucin de la produccin de granulocitos, por desplazamiento del pool circulante al marginal o tisular, por aumento de destruccin perifrica, o a una combinacin de cualquiera de las anteriores causas. Para determinar los mecanismos etiopatognicos es preciso realizar estudios leucocinticos y cultivos medulares, que no estn disponibles en la mayora de los laboratorios. En la mayora de los casos, interviene ms de un mecanismo. Por ello, se aconseja clasificarlas en primarias o idiopticas, incluyendo aqu los trastornos congnitos y las neutropenias de causa desconocida, y neutropenias secundarias cuando se puede identificar la causa (tabla 3). Neutropenias secundarias Neutropenia postinfecciosa. La causa ms comn son las infecciones vricas, y dentro de ellas las ms frecuentes son la varicela, mononucleosis, rubeola, hepatitis A y B y citomegalovirus. La neutropenia es transitoria, aunque puede durar varias semanas. Tambin se observa leucopenia en el 70% de pacientes con sida. Los mecanismos pueden ser mltiples, pero es predominante la destruccin perifrica y la hematopoyesis ineficaz, siendo la mdula hipercelular, con agregados linfoides y plasmocitosis6. En pacientes con sepsis bacteriana se puede encontrar neutropenia intensa, debida a agotamiento de la reserva medular y a consumo perifrico7. En el caso de infecciones crnicas que causan esplenomegalia (tuberculosis, brucelosis, malaria, fiebre tifoidea, etc.) la neutropenia se produce por secuestro esplnico. En todos los casos el tratamiento fundamental es el de la enfermedad subyacente.
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TABLA 3 Clasificacin de las neutropenias

Secundarias Postinfecciosa Inducida por frmacos Isoinmune o aloinmune Asociada a anomalas inmunolgicas Asociada a trastornos metablicos Por aumento de marginacin Deficiencia nutricional Hiperesplenismo Primarias Congnitas Agranulocitosis infantil severa (sndrome de Kostman) Mielocatexis/neutropenia con leucocitos tetraploides Sndrome de Chediak-Higashi Disgenesia reticular Disqueratosis congnita Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski Neutropenia asociada a alteraciones inmunolgicas Neutropenia cclica Neutropenia familiar benigna Adquiridas Neutropenia autoinmune Aplasia pura de clulas blancas Neutropenia benigna crnica de la infancia Neutropenia crnica idioptica

soluta de neutrfilos en sangre perifrica. Es una enfermedad grave, generalmente de comienzo agudo, con fiebre alta por la misma destruccin de granulocitos, o por la presencia de infeccin. Suele haber dolor orofarngeo por lceras en mucosa oral y farngea. Las causas ms frecuentes son las infecciones vricas, sobre todo hepatitis8 y secundarias a administracin de frmacos. En sangre perifrica la cifra de neutrfilos es menor de 0,5 109/l y el estudio de la mdula sea muestra series roja y megacarioctica normales y ausencia de elementos de la serie blanca. Si la mdula se realiza en la fase de recuperacin, podemos encontrar mieloblastos y promielocitos con ausencia de elementos ms maduros. El tratamiento consiste en suspender todo frmaco sospechoso y tratamiento enrgico de las infecciones. En algunos casos se ha utilizado G-CSF, para acelerar la recuperacin de la cifra de neutrfilos. Neutropenia isoinmune. Esta forma de neutropenia se produce en neonatos y es debida al paso transplacentario de anticuerpos antineutrfilos producidos por la madre tras sensibilizacin por antgenos del padre. La incidencia estimada es de 2 por cada 1.000 neonatos. Clnicamente puede comenzar con sepsis o diagnosticarse casualmente en un recin nacido asintomtico. Dado que la sepsis se asocia frecuentemente con neutropenia en los nios, es difcil determinar si la neutropenia es consecuencia o la causa de la sepsis. La mdula sea muestra celularidad normal con paro madurativo. Se detectan anticuerpos antineutrfilos en el nio y la madre, dirigidos contra antgenos del padre. Generalmente no suelen presentar episodios infecciosos graves y la neutropenia se resuelve generalmente en 12-15 semanas. El tratamiento consiste en la administracin de antibiticos para los episodios infecciosos. En casos excepcionales con infecciones graves o de repeticin, puede ser til el uso de la plasmafresis, las inmunoglobulinas intravenosas o el tratamiento con G-CSF. Neutropenia asociada a otros trastornos inmunolgicos. En numerosas enfermedades autoinmunes se detecta neutropenia: lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, sndrome de Felty, timomas, etc.

Neutropenia inducida por frmacos. El mecanismo puede ser por efecto supresor directo sobre los precursores hematopoyticos (administracin de agentes antineoplsicos) o por destruccin mediante mecanismo inmune medular o en sangre perifrica. La mayora de las neutropenias relacionadas con frmacos son dosis dependiente, pero existe un mecanismo dosis independiente, de tipo inmuno-alrgico que provoca neutropenia con dosis mnima del frmaco. La lista de frmacos que pueden producir leucopenia es muy extensa, pero los ms frecuentemente implicados son las fenotiacinas, penicilinas semisintticas, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), derivados de la aminopirina y frmacos antitiroideos. La recuperacin suele comenzar unos pocos das despus de suspender la medicacin y puede haber una leucocitosis de rebote. En algunos casos, se produce una agranulocitosis intensa, con ausencia casi ab-

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Aproximadamente el 50% de los pacientes con lupus eritematoso sistmico presentan neutropenia, generalmente leve o moderada, que no provoca aumento de la susceptibilidad a la infeccin. El mecanismo fundamental es la existencia de anticuerpos antineutrfilos de tipo IgG, pero tambin puede producirse por depresin de la mielopoyesis y presencia de inmunocomplejos. En algunos casos es secundaria a linfocitos T supresores. Generalmente no suelen requerir tratamiento especfico para la neutropenia salvo que existan infecciones de repeticin con neutropenia intensa, en cuyo caso se pueden usar corticoides o inmunoglobulinas a altas dosis. La neutropenia tambin mejora tras tratamiento con metotrexate. Otras causas de neutropenia secundaria. 1. Neutropenia debida a hiperesplenismo: la neutropenia no es lo suficientemente intensa como para causar sntomas, a menos que se acompae de anticuerpos antineutrfilos. Suele haber anemia y trombopenia. El tratamiento es el de la causa del hiperesplenismo. 2. Neutropenia debida a desplazamiento del pool circulante al marginal: las clulas permanecen adheridas al endotelio vascular por activacin del complemento. Ocurre en pacientes sometidos a hemodilisis, quemaduras, reacciones transfusionales, etc. 3. Neutropenia relacionada con trastornos metablicos: en procesos de cetoacidosis y en enfermedad de almacenamiento de glucgeno tipo Ib 4. Deficiencia nutricional: neutropenia en el seno de anemias producidas por dficit de vitamina B12, folato o cobre. Habitualmente la neutropenia es leve o moderada y se corrige tras el tratamiento adecuado del dficit correspondiente. Neutropenias primarias congnitas Agranulocitosis infantil (sndrome de Kostman). Neutropenia intensa que se diagnostica poco despus del nacimiento por cursar con infecciones graves y recurrentes 9. Se han descrito formas de herencia autosmica tanto recesiva como dominante. Es debida a un trastorno en la maduracin de progenitores granulocticos, observando hipoplasia mieloide y paro madurativo a nivel de promielocito en la mdula sea y respuesta al G-CSF. El estudio ultraestructural muestra ano-

malas en la produccin de los grnulos en algunos pacientes. El pronstico ha mejorado con la utilizacin de los antibiticos actuales para el manejo de las infecciones y el uso del G-CSF. Mielocatexia. Se asocian neutropenia y signos de dishemopoyesis. Tambin presentan alteracin de la funcin de los neutrfilos. En algunos casos se observan elementos binucleados o tetranucleados en las clulas ms maduras de la lnea granuloctica (neutrfilos, cayados y metamielocitos), siendo normal la morfologa de los ms inmaduros (promielocitos y mielocitos). Clnicamente presentan infecciones recurrentes10. Sndrome de Chediak-Higashi. Es un sndrome congnito raro caracterizado por neutropenia leve o moderada y presencia de granulaciones de gran tamao en el citoplasma de los leucocitos que corresponden a lisosomas gigantes11. Se asocia a albinismo oculocutneo, nistagmus y alteracin neurolgica progresiva (por afectacin de las clulas de Schwann). Se transmite con herencia autosmica recesiva. La primera fase de la enfermedad se caracteriza por infecciones recurrentes con una segunda fase caracterizada por un sndrome linfoproliferativo de pronstico fatal. El nico tratamiento curativo es el trasplante de mdula sea (MO), realizado en fase precoz. Disgenesia reticular. Consiste en la asociacin de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tmica. Suelen presentar niveles bajos de IgM e IgA as como una mdula sea con series linfoide y mieloide muy escasas y displsicas. Todos los pacientes mueren en edad temprana si no se realiza trasplante de mdula sea al diagnstico de la enfermedad. Disqueratosis congnita. Es un trastorno ligado al cromosoma X 12, que presenta neutropenia moderada asociada a alteraciones cutneas. La mdula suele ser hipocelular. Algunos estudios sugieren un mecanismo inmunolgico de la neutropenia. Sndrome de Schwachman-DiamondOski. Consiste en la combinacin de neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancretica. Los pacientes afectados presentan infecciones, esteato-

rrea, estatura corta y gran variedad de otras alteraciones fsicas (estrabismo, paladar hendido, sindactilia y microcefalia). Se asocia trombopenia en el 60% y anemia megaloblstica en el 10%. Los sntomas se manifiestan en los primeros 10 aos de vida y presentan infecciones graves la mitad de los pacientes. Algunos, a pesar de tener un nmero de neutrfilos menor de 0,5 109/l, no tienen complicaciones infecciosas. Adems de la neutropenia, tienen un defecto de quimiotactismo, que se encuentra de forma parcial en los padres, por lo que se cree que la transmisin es autosmica recesiva. Tambin se ha observado una mayor incidencia de enfermedades malignas. El tratamiento de la esteatorrea se realiza con enzimas pancreticas, la anemia megaloblstica se trata con prednisona y la neutropenia responde al G-CSF. Neutropenia asociada a anomalas inmunolgicas. La neutropenia se puede asociar a hiper o hipogammaglobulinemia, defectos de clulas T, anomalas de clulas natural killer y fenmenos autoinmunes. Los nios afectados generalmente se presentan con infecciones bacterianas frecuentes, hepato-esplenomegalia y retraso del crecimiento. Algunos de esos nios mueren dentro de los primeros aos de vida. Es importante distinguir estos pacientes de aquellos con neutropenia benigna idioptica, sin apenas trascendencia clnica. El tratamiento depende de la constelacin de anomalas inmunolgicas presentes. Se deben evitar las vacunas con virus vivos. Los productos sanguneos administrados deben irradiarse para evitar la enfermedad injerto contra husped, hasta que se haya descartado la posibilidad de un defecto de clulas T. A algunos de esos pacientes se les ha realizado un trasplante de mdula sea. Neutropenia cclica. Es un proceso infrecuente transmitido con herencia autosmica dominante13. Generalmente se diagnostican antes de los 10 aos, pero se conocen casos de presentacin en el adulto. Se caracteriza por la aparicin de neutropenia grave cada 3 semanas, con variaciones posibles entre 2 y 4 semanas. Para diagnosticarla es necesario repetir los recuentos dos veces por semana durante 6 semanas. La incidencia de complicacio2739

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nes infecciosas es variable entre los pacientes. El tratamiento se realiza con GCSF, que aunque no altera el patrn cclico de la enfermedad, acorta las fases de neutropenia y su intensidad14. Leucopenia familiar benigna. Se caracteriza por recuentos de leucocitos entre 2.100 y 2.600/mm3 sin propensin a infecciones. La mdula sea es normal. Herencia autosmica dominante. En ciertos grupos raciales como son los judos yemenitas, indios americanos e individuos de raza negra se consideran normales. Neutropenias primarias adquiridas Neutropenia autoinmune. La neutropenia autoinmune 15 se puede encontrar como un fenmeno aislado o acompaando a otras enfermedades autoinmunes, infecciones, administracin de frmacos y otras citopenias autoinmunes como son la trombopenia autoinmune y la anemia hemoltica autoinmune. Adems, con los mtodos actuales, en muchas de las neutropenias idiopticas se estn identificando mecanismos inmunolgicos. La neutropenia es de moderada a severa, generalmente acompaada de monocitosis. La celularidad medular est aumentada, con paro madurativo tardo. La propensin a las infecciones no se correlaciona de forma estrecha con el nmero de neutrfilos. Se observa hepatoesplenomegalia en la mitad de los pacientes, estando la edad de presentacin entre la infancia y la edad adulta. Se han detectado anticuerpos especficos contra antgenos de neutrfilos NA1, NA2, ND1, ND2 y NB1 y contra antgenos compartidos con hemates y del sistema HLA. Existen mltiples tcnicas de laboratorio para detectarlos con distinta sensibilidad. La deteccin de los anticuerpos es til para establecer el diagnstico, pero su negatividad no lo excluye, ya que los anticuerpos pueden ir dirigidos contra progenitores de la serie granuloctica. Tambin se han detectado complejos inmunes circulantes en un tercio de los pacientes con neutropenia inmune y neutropenia idioptica crnica. El tratamiento de la neutropenia autoinmune depende de la severidad de los sntomas infecciosos. Si el paciente tiene neutrfilos inferiores a 500/mm3 e infecciones graves o recurrentes se pueden usar altas dosis de gammaglobulina o esteroides. La
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esplenectoma no es til porque slo aumenta los neutrfilos de forma transitoria y provoca una mayor propensin a las infecciones. Aplasia pura de clulas blancas. Es un sndrome raro, caracterizado por infecciones piognicas graves y neutropenia. El 70% de los pacientes tienen asociado un timoma y en algunos casos el comienzo se produce aos despus de la extirpacin quirrgica del timoma. En la mdula sea se constata ausencia casi completa de precursores mieloides, con el resto de las series hematopoyticas conservado. Se diferencia del sndrome de Kostman (agranulocitosis infantil) en que en ste existen los precursores mieloides ms inmaduros. El efecto mielosupresor puede radicar en las inmunoglobulinas del suero o en linfocitos. Est indicada la extirpacin quirrgica del timoma, pero no siempre es suficiente. El tratamiento con ciclofosfamida, esteroides y ciclosporina A suele ser efectivo. Tambin es til el tratamiento con IgG intravenosa. Neutropenia benigna crnica de la infancia. Es un estado crnico de deplecin neutrfila madura con un aumento compensatorio en los granulocitos inmaduros en la mdula sea, similar a la hiperplasia eritroide que se produce en la anemia hemoltica. El 90% de los casos se diagnostican antes de los 14 meses de edad. Existe un ligero predominio femenino (3:2). Las cifras de neutrfilos al diagnstico son muy bajas (< 200/mm3), mientras que son normales en el momento del nacimiento. No existe historia familiar. Se considera que el mecanismo de la neutropenia es inmune, encontrndose anticuerpos antineutrfilos en el 98% de los casos y complejos inmunes circulantes en la mitad de ellos. La mdula sea es normo o hipercelular con paro madurativo a nivel de cayado o metamielocito. Aunque tienen una ligera mayor incidencia de infecciones piognicas, no son tan graves como en neutropenias de mecanismo central. Pueden presentar lceras mucosas que no progresan. La neutropenia es transitoria, recuperndose el 95% de los casos antes de los 4 aos. El tratamiento es el adecuado manejo de las infecciones, que una vez establecido el

diagnstico, dada su escasa gravedad, deben tratarse como en cualquier otro nio. Se puede conseguir un aumento de neutrfilos con tratamiento esteroideo, administracin de altas dosis de -globulina y G-CSF, pero dado el magnfico pronstico, no parece indicado el intentar aumentar la cifra de neutrfilos de forma crnica. Neutropenia crnica idioptica. Es el trmino que se aplica a aquellos pacientes con neutropenia crnica que no se pueden clasificar en ninguna de las categoras anteriores16. Puede comenzar en cualquier momento entre la infancia y la edad adulta y los hallazgos clnicos y la presentacin es muy variable. Los recuentos de neutrfilos estn entre 200-500/mm3. La mdula sea es normocelular o discretamente hipocelular, con paro madurativo a nivel de mielocito y metamielocito. Generalmente existe monocitosis perifrica. El curso clnico es benigno a pesar de la neutropenia, probablemente debido a la reserva medular. Aunque los anticuerpos antinucleares y antineutrfilos sean negativos, no se puede excluir la presencia de anticuerpos contra precursores mieloides como causa de la neutropenia. Se puede conseguir un aumento de la cifra de neutrfilos con corticosteroides, esplenectoma y agentes citotxicos, pero dado el curso generalmente benigno de la enfermedad, el tratamiento es innecesario excepto en casos con complicaciones infecciosas importantes y recurrentes.

Manifestaciones clnicas
La importancia de la neutropenia viene dada por la relacin entre el nmero de neutrfilos absoluto y la propensin a infecciones (tabla 4), pero depende tambin de otros factores como son: el mecanismo de la neutropenia, la duracin de la misma, la asociacin con otras alteraciones de las defensas, la integridad de las barreras mucocutneas y el estado general del paciente. La relacin entre el nmero de neutrfilos y la susceptibilidad a las infecciones es especialmente estrecha en las neutropenias debidas a disminucin de la produccin medular, como es el caso de la neutropenia secundaria a quimioterapia. Cuando la neutropenia es debida a destruccin perifrica o aumento de la mar-

ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS

TABLA 4 Relacin entre el nmero de neutrfilos y susceptibilidad a las infecciones
N.o de neutrfilos/mm3 1.000-1.500 500-1.000 < 500 Trascendencia clnica No aumento significativo de infecciones. Manejo ambulatorio de la fiebre Mayor propensin a infecciones, pero leves. Manejo ambulatorio de la fiebre Alto riesgo de infeccin. Escasos signos inflamatorios. Si fiebre, hospitalizacin y tratamiento con antibiticos parenterales

ginacin, como ocurre en las neutropenias inmunes, la incidencia y gravedad de las infecciones es menor. Por otra parte, muchos de los pacientes con neutropenia tienen cifras de monocitos normales o aumentados que pueden compensar la funcin fagoctica. Tambin pueden existir diferencias en la liberacin tisular de neutrfilos que justifiquen la distinta incidencia de infecciones. En cuanto a los tipos de infeccin encontrados en pacientes neutropnicos dependen del grado y cronicidad de la neutropenia, as como de la naturaleza de la enfermedad asociada. Los microorganismos ms frecuentes son bacterias gramnegativas, pero est aumentando la incidencia de microorganismos grampositivos en relacin con el uso de catteres de acceso venoso central. En neutropenias de larga duracin, si la fiebre no responde a antibacterianos de amplio espectro, se debe sospechar infeccin fngica. En los pacientes con neutropenia est disminuida la respuesta inflamatoria, siendo de menor intensidad o ausentes muchos de los signos infecciosos (calor, rubor, inflamacin, etc.), por lo que pueden pasar inadvertidos abscesos cutneos o zonas de celulitis. La radiografa puede ser normal en una neumona o haber ausencia de molestias abdominales con ruptura de vsceras. Los microorganismos que provocan las infecciones generalmente provienen de la piel y tracto gastrointestinal y pueden provocar cuadros spticos rpidamente fatales.

Valoracin diagnstica
La valoracin diagnstica de un paciente con neutropenia debe realizarse con los datos de la historia clnica, de la exploracin fsica y seleccionando las pruebas de laboratorio a realizar. La conjuncin de los datos obtenidos nos permitir saber su cronicidad e intensidad. La historia debe centrarse en la evaluacin detallada de la historia infecciosa, inclu-

yendo tipo, gravedad, frecuencia y duracin de infecciones recurrentes o neutropenia. La historia de infecciones recientes es importante, ya que puede ser la causa de la neutropenia. La edad y el comienzo de los sntomas es importante para orientar al origen congnito o adquirido. Se debe investigar la exposicin a frmacos ya que es una causa muy comn de neutropenia adquirida transitoria. La exploracin fsica debe dirigirse a la investigacin de signos de infeccin reciente. Es importante la inspeccin de la cavidad oral en busca de lceras, gingivitis o abscesos dentales que pueden sugerir la presencia de neutropenia clnicamente significativa as como la inspeccin de la regin perineal. En nios es preciso recoger datos de crecimiento, ya que la existencia de infecciones graves y recurrentes producen retraso del desarrollo. Es importante el estudio fenotpico, especialmente encaminado a la deteccin de alteraciones seas. La deteccin de palidez o signos hemorrgicos es importante en la sospecha de citopenias asociadas. Es imprescindible la exploracin encaminada a detectar adenopatas, visceromegalias y masas que sugieran etiologa infecciosa o tumoral. La evaluacin analtica inicial incluye la realizacin de hemograma con frmula leucocitaria realizada al microscopio y estudio de la morfologa de las clulas sanguneas. Si se constata neutropenia aislada, los siguientes estudios diagnsticos vienen condicionados por la cronicidad y gravedad de los sntomas. Si el paciente est asintomtico, y no encontramos datos de la historia ni de la exploracin que sugiera enfermedad, la mejor actitud es la observacin, ya que la neutropenia aislada raramente es la forma de presentacin de una enfermedad maligna. Esto es particularmante cierto en los nios, en los cuales, las neutropenias ms comunes son las benignas. Si el recuento de neutrfilos es mayor de 500-1.000/mm3, es poco probable que el

examen de mdula sea aporte nada al diagnstico, pero si existe anemia y/o trombopenia (no relacionada con patologa conocida del paciente), se debe realizar un aspirado/biopsia de mdula sea para descartar fallo de produccin o enfermedad hematolgica. Basndose en la historia y en caractersticas de la mdula sea (celularidad y morfologa), la mayora de los pacientes se pueden clasificar como neutropenia secundaria o primaria debida a un defecto medular. Si existe antecedente reciente de infeccin vrica o el paciente est tomando algn frmaco de los que se asocian con neutropenia, lo indicado es suspenderlo durante varias semanas y esperar a ver si se normaliza la cifra de neutrfilos. Si la neutropenia persiste, se debe realizar biopsia de mdula sea con cariotipo (para descartar enfermedades hematolgicas), evaluacin inmunolgica y pruebas encaminadas a descartar enfermedades del colgeno asociadas, as como otras pruebas (anticuerpos antineutrfilos, niveles de vitamina B 12/flico, etc.) dirigidas a determinar la causa de la neutropenia.

Manejo y tratamiento de la neutropenia

El manejo clnico de los estados neutropnicos dependen del grado y causa de neutropenia y de las enfermedades asociadas. El principal problema es el manejo de las complicaciones infecciosas. Los pacientes con neutropenia intensa y reserva medular tienen infecciones piognicas graves, mientras que los pacientes con mdula hipercelular tienden a tener infecciones crnicas o no tener problemas infecciosos. En el grupo de escasa reserva medular se encuentran los pacientes sometidos a quimioterapia, anemia aplsica, agranulocitosis infantil y neutropenia intensa familiar. Los pacientes febriles con neutropenia relacionada con supresin medular deberan ser tratados inmediatamente con antibiticos parenterales de amplio espectro y mantenidos durante varios das despus de remitir la fiebre. Los pacientes con mdula normocelular y paro madurativo tardo son capaces de controlar las infecciones razonablemente bien. Los nios en los cuales se ha confirmado el diagnstico de neutro2741

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

penia benigna crnica pueden recibir idntico tratamiento que el resto de nios normales. En adultos con neutropenia crnica con buena reserva medular sin historia de infecciones graves, no es necesaria tampoco una terapia muy agresiva.

Tratamientos para aumentar la cifra de neutrfilos

Existen tratamientos especficos destinados a aumentar los recuentos de neutrfilos, que dependen en gran medida de la etiologa especfica de la neutropenia. En las neutropenias secundarias a frmacos es obvio que el tratamiento es la discontinuacin del mismo. Los tratamientos especficos para las neutropenias mediadas por mecanismos inmunes incluyen los corticosteroides, inmunoglobulinas intravenosas y plasmafresis, pero slo estn indicadas en pacientes con complicaciones infecciosas graves. Otras opciones teraputicas incluyen la transfusin de granulocitos y el uso de factores de crecimiento granulopoytico. Las transfusiones de concentrados de granulocitos, muy en boga hace aos, se desaconsejan debido a su baja eficacia, alto coste y efectos adversos graves. Slo podra contemplarse su utilizacin en pacientes con neutropenia intensa e infeccin bacteriana o fngica que progresa, a pesar de tratamiento antimicrobiano apropiado17,18. El advenimiento de los factores estimulantes de colonias, tanto granuloctico 19 como granulo-macrofgico, ha revolucionado el manejo de los pacientes con neutropenia. Ambos, G-CSF y GM-CSF, son factores de crecimiento que estimulan la proliferacin y diferenciacin de las clulas progenitoras comprometidas a granulocitos maduros. En el tratamiento de las neutropenias intensas crnicas20, esos factores corrigen la neutropenia y de esta forma previenen o mejoran las infecciones. El tratamiento debe reservarse para pacientes con morbilidad infecciosa demostrada, relacionada con la neutropenia21. Tambin son eficaces en corregir el nmero de neutrfilos en la neutropenia cclica y en la agranulocitosis severa infantil y debera usarse en pacientes sintomticos. El trasplante de mdula sea podra estar indicado en casos seleccionados de neutropenias congnitas intensas si disponen de donante apropiado11,22.

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Profilaxis y tratamiento de las infecciones

Son fundamentales las medidas preventivas para limitar el nmero e intensidad de las infecciones as como la identificacin y tratamiento precoz de las ya existentes. Todos estos pacientes deben tener especial cuidado dentario para evitar infecciones y prdidas dentarias. Deben evitarse as mismo los traumatismos en el rea perirrectal (estreimiento pertinaz, enemas, toma de temperatura y cualquier maniobra exploratoria no imprescindible). La piel es otra puerta de entrada bacteriana por lo que es fundamental la higiene y evitar heridas. El uso de antibiticos de forma profilctica est sometido a gran controversia por la seleccin de microorganismos y la aparicin de resistencias. A pesar de todos los esfuerzos para evitar las infecciones, stas se producen de forma inevitable en los pacientes con neutropenia intensa, de larga duracin. En la evaluacin de los episodios infecciosos hay que tener en cuenta que los clsicos signos de infeccin (tumor, calor y rubefaccin) suelen estar ausentes, siendo la fiebre el principal signo de infeccin en pacientes con neutropenia intensa. En estos casos es preciso la toma de muestra para cultivos de todos los posibles focos infecciosos y la instauracin inmediata de antibiticos antibacterianos de amplio espectro. Los patgenos ms comunes son los microorganismos gramnegativos y se debe utilizar una combinacin de antibiticos sinrgica contra ellos. En el caso de persistencia de la fiebre sin focalidad, es presiso cubrir sucesivamente, con antibiticos adecuados, la infeccin por bacterias grampositivas y posteriormente por hongos.

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