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La somnolence observe avec les antihistaminiques de premire gnration dmontre indirectement la prsence de rcepteurs de ce mme niveau des structures crbrales. En fait, il existe dans le cerveau des rcepteurs H1, H2 et H3. Des antagonistes des rcepteurs H1, slectionns pour un effet central, sont couramment utiliss pour leurs proprits antimtiques dans le mal des transports et pour leurs proprits antivertigineuses. Il sagit dantagonistes comptitifs de lhistamine. Dans le cas des antivertigineux, le passage de la barrire hmato-encphalique est ncessaire, puisque le site daction se trouve dans les noyaux vestibulaires et le cervelet : dans ces conditions, il est difficile dviter un effet sdatif. A linverse, dans le traitement du mal des transports, laction porte sur des structures crbrales circumventriculaires (area postrema) o la barrire est pratiquement inexistante. Lutilisation de molcules ne passant pas cette barrire, donc non sdatives, semble a priori prfrables. Cependant, en raison du rle du psychisme dans le mal des transports, un effet sdatif est souvent favorable. Il existe des rcepteurs H2 dans le cerveau, comme dans de nombreux organes tels que lutrus. Mais seuls les H2 de lestomac sont utiliss comme cible pour
III Le systme dopaminergique et ses mdicaments (AIM n 24). IV Le systme srotoninergique et ses mdicaments
1 La srotonine et les rcepteurs 5HT (AIM n 25). 2 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique central (AIM n 26). 3 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique priphrique (AIM n 27).
une classe de mdicaments, les anti-H2, utiliss dans les troubles lis lacidit gastrique. Ces produits, apparus la fin des annes 1970, bnficient aujourdhui dun recul important, qui permet de connatre exactement leur efficacit et les problmes (peu nombreux) lis leur utilisation (effets secondaires, contre-indications, interactions mdicamenteuses). De ce fait, leur maniement est particulirement sr. Alors que leur lancement avait t favoris par le retrait des sels de bismuth la suite de la survenue dencphalopathies myocloniques, ils sont aujourdhui concurrencs par les inhibiteurs de la pompe protons. Cependant, ils ont pu sadapter aux modifications thrapeutiques nes de la reconnaissance du rle ulcrogne dHelicobacter pylori et leur excellente tolrance leur permet de conserver un rle important dans le traitement des troubles digestifs avec excs dacidit gastrique. Actuellement, les agonistes ou antagonistes H3 ne sont quau stade des tudes pharmacologiques chez lanimal. Un agoniste H3 pourrait permettre une rgulation de la libration dhistamine, ce qui serait sans doute utile au traitement des vertiges chroniques, de certaines migraines, ou de certains asthmes.
G
etc.
(hypothermie, modification du sommeil, de la susceptibilit sensorielle) ne sont pas lobjet dindications thrapeutiques.
Antagoniste
G La distribution des rcepteurs H1 dans le cerveau est htrogne, avec des modifications importantes entre les espces (les rats ne vomissent pas, ce qui reprsente un inconvnient majeur pour les chercheurs en qute de nouveaux produits !) et mme au sein dune mme espce. De plus, la localisation de lhistamine nest pas en rapport avec la densit des rcepteurs. Ainsi, chez lhomme, le cervelet et le tronc crbral sont riches en rcepteurs et pauvres en mdiateur. De mme, les structures auditives crbrales ont une forte densit en rcepteurs H1.
Extrusion de K+ et de Cl-, puis change H+ contre K+ par la pompe protons et formation dHCl HCl
Les cellules paritales du fundus de lestomac sont spcialises dans la production dacide chlorhydrique. Ces cellules sont la cible de nombreux stimuli qui proviennent des cellules endocrines ou des terminaisons nerveuses et agissent sur des rcepteurs. Certains de ces rcepteurs mettent en jeu les ions calcium comme second messager (rcepteurs la gastrine par exemple), dautres lAMPc. Cest le cas du rcepteur H2 lhistamine, qui est positivement coupl ladnylcyclase par lintermdiaire dune protine Gs. Laugmentation du Ca++ et de lAMPc provoque la migration des tubulovsicules internes la cellule paritale et permet la stimulation de la pompe protons. Ainsi, les rcepteurs H2 sont au dpart de la scrtion acide alors que la pompe protons, ncessitant de lATP, se trouve en fin de chane. Ils constituent la cible de plusieurs molcules qui permettent de rduire une scrtion gastrique acide excessive. Quatre anti-H2 sont actuellement disponibles. Ils inhibent la scrtion acide par un antagonisme comptitif des rcepteurs H2. Malgr lapparition des inhibiteurs de la pompe protons, ces mdicaments, jouissant dune scurit demploi atteste par prs de vingt ans dutilisation dans le monde entier, sont toujours dactualit.
Capillaire
Vertiges et anti-H1
Ct ls Ct sain Par dfinition, un vertige est une illusion de dplacement et correspond un conflit sensoriel impliquant lappareil vestibulaire de loreille interne. Il sagit dun dsquilibre du tonus permanent des deux appareils vestibulaires. Ce tonus est le plus souvent diminu dun ct (syndrome destructif) la suite dun traumatisme, dune ischmie (plus rarement, il peut tre augment : syndrome irritatif dorigine inflammatoire). Ce dsquilibre entre les deux oreilles, se rpercutant sur les noyaux vestibulaires, cre le vertige. Une compensation centrale, essentiellement assure par le cervelet, tend normalement corriger le dsquilibre, mais elle peut tre dborde. Les voies excitatrices vestibulaires sont de nature cholinergique, mais il existe aussi de nombreux rcepteurs lhistamine. Une vestibuloplgie peut donc tre provoque aussi bien par un blocage cholinergique que par un blocage histaminergique. Ladministration de mdicaments anticholinergiques ou dantihistaminiques H1 diminue le dsquilibre des tonus vestibulaires par un nivellement par le bas. Les excitations sont rduites aussi bien du ct droit que du ct gauche. Actuellement, les antivertigineux antihistamiCt ls Ct sain hors du syndrome de Mnire, o on peut envisager leur administration en continu. En fait, certaines de ces substances ajoutent leur effet antagoniste des rcepteurs H1 dautres activits qui peuvent tre bnfiques, comme linhibition des canaux lents du calcium (effet sur la cellule cilie vestibulaire, actions antispastique et vasodilatatrice).
Incorporation des tubulovsicules dans la membrane cellulaire : formation des canalicules scrtoires
Dans tous les cas, leffet antihistaminique est responsable dune Rducation permettant aux centres somnolence plus ou moins imdintgration de rtablir leur fonction normale portante. Enfin, pour prserver laction de ces produits, il faut bien sr niques sont aussi cholinergiques, do viter dutiliser simultanment un agoniste une potentialisation des deux effets. histaminergique (bta-histidine). Cependant, ces mdicaments, prescrits au long cours, diminuent les phnomnes de Principaux anti-vertigineux anti-H1 compensation par le cervelet. Ce fait limite NOM DE SPCIALIT DCI AUTRES EFFETS en thorie leur emploi au traitement des Agyrax mclozine anticholinergique crises de vertiges Dramamine dimenhydrinate anticholinergique (pendant 5 6 jours Marzine cyclizine anticholinergique au plus) et les carte Nausicalm dimenhydrinate anticholinergique de celui des vertiges Siblium flunarizine inhibiteur calcique chroniques en deSureptil cinnarizine inhibiteur calcique
Rcepteur lhistamine
Rcepteur lactylcholine
Rcepteur la gastrine
Prdominants au niveau des cellules paritales de la muqueuse gastrique, les rcepteurs histaminergiques H2 dclenchent la production dacide chlorhydrique. Leur blocage par les anti-H2 rduit de faon importante la scrtion acide gastrique.
Ct ls
Ct sain
Vestibuloplgie mdicamenteuse
DCI
cimtidine famotidine nizatidine ranitidine
DCI
dimenhydrinate cyclizine dimenhydrinate + cafine dimenhydrinate diphnylhydramine promthazine promthazine + phdrine
Les anti-H1 inhibent les vomissements par une action centrale, mais sans devoir traverser la barrire hmato-encphalique, qui nexiste pas au niveau de larea postrema.