ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

27) Farmacologia dos distrbios neurodegenerativos

o nvel de NO tambm aumenta, colaborando com a agreo neuronal. A leso produzida pela ocluso de uma artria cerebral importante constituda de uma parte central na qual os neurnios sofrem rapidamente leso irreversvel e a partir da qual a neurodegenerao se propaga no decorrer de vrias horas ou mais, afetando reas vizinhas. Tratamento farmacolgico do Parkinsonismo O mal de Parkinson uma doena degenerativa dos gnglios da base, que se manifesta por 4 caractersticas fundamentais: bradicinesia (lentido e escassez de movimentos), rigidez muscular, tremor em repouso (que desaparece habitualmente com o movimento voluntrio) e comprometimento do equilbrio postural, resultando em alteraes da marcha e queda. uma doena frequentemente idioptica, mas pode ocorrer aps acidente vascular cerebral e infeco viral, podendo ser tambm induzida por drogas (reserpina e clorpromazina). A principal caracterstica patolgica da DP consiste numa perda dos neurnios dopaminrgicos pigmentados (perda de 70 a 80%) da parte compacta da substncia nigra, com o aparecimento de incluses intracelulares conhecidas como corpsculos de Lewy. Esses neurnios so responsveis pela sntese de dopamina que liberada na sinapse. A razo pela qual ocorre a degenerao dos neurnios dopaminrgicos ainda permanece desconhecida. A DP no compromete apenas o sistema motor do paciente, mas, entre outras manifestaes, provoca alteraes cognitivas que podem estar presentes logo no incio da doena. Essas alteraes podem progredir com o avanar do tempo, configurando um quadro de demncia. Sem tratamento, a DP progride no decorrer de 5 a 10 anos at um estado acintico rgido em que o paciente incapaz de cuidar de si prprio. importante reconhecer que vrios outros distrbios, alm da DP, tambm podem produzir parkinsonismo, incluindo acidente vascular cerebral e a intoxicao com bloqueadores dos receptores de dopamina. Os frmacos de uso clnico comum passveis de causar parkinsonismo incluem antipissicticos, como o haloperidol e a torazina, e antiemticos como a proclorperazina e a metoclopramida. O parkinsonismo decorrente de causas que no a doena de Parkinson costuma ser refratrio a todas as formas de tratamento. Os neurnios acometidos na Doena de Parkinson so principalmente os da chamada substncia nigra, uma rea do tronco cerebral que atua no controle dos movimentos, e que fornece inervao dopaminrgica ao estriado. Esses neurnios produzem dopamina. Com a morte dos neurnios, ocorre ento uma falta de dopamina naquela regio, causando a inflexibilidade muscular, a lentido dos movimentos e tremor, efeitos caractersticos da doena. A concentrao normalmente elevada de dopamina (neurotransmissor responsvel pelos movimentos) nos gnglios de base do crebro encontra-se reduzida no parkinsonismo, e as tentativas farmacolgicoas de restaurar a atividade dopaminrgica com levodopa e com agonistas dopamnicos tm

O tratamento farmacolgico atualmente disponvel para os distrbios neurodegenerativos sintomtico e no altera o curso ou a evoluo da doena subjacente. As terapias sintomticas mais eficazes so aquelas para a doena de Parkinson. Os distrbios neurodegenerativos caracterizam-se pela perda progressiva e irreversvel de neurnios de regies especficas do crebro. Os prottipos dos distrbios neurodegenerativos incluem a doena de Parkinson (DP) e a doena de Huntington (DH), nas quais a perda de neurnios da estrutura dos gnglios da base resulta em anormalidades no controle dos movimentos; a doena de Alzheimer (DA), em que a perda de neurnios do hipocampo e do crtex leva ao comprometimento da memria e da capacidade cognitiva; e a esclerose lateral amiotrfica (ELA), em que a fraqueza muscular decorre da degenerao de neurnios motores espinhais, bulbares e corticais. A diversidade dos padres de degenerao neuronal levou proposta de que o processo de leso neuronal deve ser considerado como a interao de influncias genticas e ambientais com as caractersticas fisiolgicas intrnsecas das populaes de neurnios afetados. A morte neuronal pode se d por necrose ou apoptose. Os principais mecanismos que levam a morte neuronal so: - a excitotoxicidade, que a leso neuronal que resulta da presena de glutamato em quantidades excessivas no crebro. O excesso de glutamato eleva de maneira persistente a concentrao intracelular de clcio. A elevao do clcio intracelular provoca morte celular por vrios mecanismos, incluindo ativao de proteases, formao de radicais livres e peroxidao de lipdios. A formao de NO e cido araquidnico tambm est envolvida. - apoptose neuronal, que iniciada pela inexistncia de fatores de crescimento particulares, resultando na alterao de transcrio de genes e ativao de protenas especficas de morte celular. A apoptose est frequentemente associada excitotoxicidade. - estresse oxidativo, apesar dos neurnios dependerem do metabolismo oxidativo para sua sobrevida, uma conseqncia desse processo consiste na produo de compostos reativos como o perxido de hidrognio ou oxirradicais. Essas espcies reativas, quando no controladas, podem levar leso de DNA, peroxidao de lipdios da membrana e morte neuronal. A interrupo do suprimento sanguneo para o crebro desencadeia uma cascata de eventos neuronais responsveis pela morte celular e, que posteriormente, resulta em edema cerebral e inflamao. A leso cerebral isqumica, causada por acidentes vasculares cerebrais, provoca despolarizao dos neurnios e liberao de grandes quantidades de glutamato (excitotoxicidade). Ocorre acmulo de clcio, em parte como resultado da atuao do glutamato sobre os receptores NMDA; e 1

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA sido bem sucedidas no alvio de muitas manifestaes clnicas da doena. As drogas que se mostram eficazes no tratamento do parkinsonismo so classificadas nas seguintes categorias: a) drogas que substituem a dopamina (levodopa) juntamente com inibidores da dopa descarboxilase de ao perifrica (carbidopa e benserazida); a prpria dopamina no apropriada para o tratamento, pois no atravessa a barreira hemato-enceflica b) drogas que imitam a ao da dopamina agonistas dos receptores dopaminrgicos (bromocriptina, pergolida, lisurida); c) inibidores da MAO-B (selegilina); d) drogas que liberam dopamina (amantadina); e e) antagonistas da acetilcolina (benztropina). Levodopa A levodopa constitui o tratamento de primeira linha da doena de Parkinson e quase sempre combinada com inibidor da dopa-descarboxilase de ao perifrica, a carbidopa ou benserazida, que reduz cerca de dez vezes a dose necessria e diminui os efeitos colaterais perifricos (predominantemente a nusea, devido loigao dessa dopamina aos receptores de dopamina na rea postrema). A dopa-descarboxilase a enzima responsvel por converter a levodopa em dopamina antes de esta chegar ao crebro. A converso em dopamina na periferia, que de outro modo, corresponderia a cerca de 95% da dose de levodopa, causando efeitos colaterais incmodos (nuseas), impedida, em grande parte, pelo inibidor da descarboxilase. Por outro lado, a descarboxilao da levodopa continua ocorrendo rapidamente no crebro (principalmente nas terminaes prsinpticas dos neurnios dopaminrgicos no estriado), visto que esses inibidores da descarboxilase no penetram na barreira hematoenceflica. Existem dois tipos de efeitos indesejveis no tratamento com levodopa: - discinesia so movimentos involuntrios da cabea e do tronco que aparecem na metade dos pacientes cinco anos aps o incio da terapia com levodopa. O fenmeno de desgaste que surge com o passar dos anos faz com que seja necessria uma dose maior de levodopa para evitar a rigidez e a acinesia que ocorrem no final do intervalo entre as doses. Porm, o aumento da dose ocasiona a discinesia. - efeito liga-desliga so rpidas flutuaes do estado clnico, em que a hipocinesia e a rigidez podem agravar-se subitamente por um perodo de alguns minutos at algumas horas (sem qualquer efeito benfico das medicaes), melhorando em seguida. Existe uma suspeita de que o metabolismo da dopamina produza radicais livres que favorecem o estresse oxidativo e, portanto, a levodopa acabaria por acelerar o processo de perda de neurnios dopaminrgicos.

Agonistas dos receptores (bromocriptina, pergolida, lisurida).

de

dopamina

Uma alternativa para a levodopa consiste no uso de frmacos que atuam como agonistas diretos dos receptores de dopamina do estriado, uma abordagem que oferece vrias vantagens potenciais: no necessria a converso enzimtica para esses agentes; so mais seletivos do que a levodopa; durao mais longa; e no produzem radicais livres, portanto no favorecem o estresse oxidativo. Os agonistas dopaminrgicos exercem seus efeitos atravs da estimulao dos receptores dopaminrgicos (principalmente D1 e D2 famlia dos receptores ligados protena G) localizados nos neurnios ps-sinpticos. Atualmente, dispe-se de 4 agonistas dos receptores de dopamina: a bromocriptina e a pergolida (mais antigos e derivados do esporo do centeio) e o ropinirol e pramipexol (mais recentes). Diferem quanto a sua seletividade para os receptores D1 e D2, porm possuem aes teraputicas semelhantes, alm de possurem particular eficcia no tratamento de pacientes que desenvolveram fenmenos de liga/desliga. O tratamento inicial com pergolida ou bromocriptina pode causar hipertenso profunda de modo que ambos os frmacos devem ser iniciados em baixa dose. Induzem frequentemente nuseas e vmitos no tartamento inicial. Inibidores da COMT (tolcapona e entacapona) A COMT e a MAO so enzimas responsveis pelo catabolismo da levodopa e da dopamina. Quando se administra a levodopa por via oral, quase 99% do frmaco so metabolizados e no alcanam o crebro. A maior parte convertida pela L-aminocidos aromticos descarboxilase (AAD) em dopamina, que provoca nuseas e hipotenso. A adio de um inibidor da AAD (dopadescarboxilase), como a carbidopa, reduz a formao de dopamina, porm aumenta a frao de levodopa que metilada pela COMT. A principal ao teraputica dos inibidores da COMT (tolcapona e entacapona) consiste em bloquear a converso perifrica da levodopa em O-metil-dopa, aumentando tanto a meia-vida plasmtica da levodopa quanto frao de cada dose que alcana o sistema nervoso central. Os inibidores da COMT atualmente disponveis so a tolcapona e a entacapona. Ambos os frmacos diminuem o metabolismo perifrico da levodopa. A tolcapona parace atuar atravs da inibio central e perifrica da COMT. A hepatotoxicidade, devido ao aumento dos nveis sricos de alanina aminotransferase e aspartato trasaminase, constitui um importante efeito adverso associado ao uso da tolcapona, e est deve ser somente prescrita para pacientes que no responderam a outras terapias e com monitorao apropriada para o possvel desenvolvimento de leso heptica. A ao da entacapona atribuvel principalmente inibio perifrica da COMT. A entacapona no tem sido

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA associada hepatotoxicidade e no exige nehuma monitorao especial, constituindo o inibidor da COMT mais amplamente utilizado. Inibidore seletivo da MAO-B (selegilina) A selegilina um inibidor da monoamina oxidase (MAO) seletivo para a MAO-B, que predomina em regies que contm dopamina no sistema nervoso central. Por conseguinte, carece dos efeitos perifricos indesejveis dos inibidores no seletivos da MAO (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazida) e, ao contrrio destes, no provoca a reao do queijo (resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina) nem interage to frequentemente com outras drogas. A inibio da MAO-B protege a dopamina de degradao intraneuronal no estriado tendo sido inicialmente utilizada como adjuvante da levodopa. Uma das desvantagens da selegilina a formao de um metablito txico, a anfetamina, que pode causar insnia e confuso, principalmente no idoso. Amantadina - A amantadina foi introduzida como agente antiviral utilizado na profilaxia e no tratamento da influenza A. Na atualidade a maioria dos autores sugere, sem muita convico, que o aumento da liberao de dopamina primeiramente responsvel pelos efeitos clnicos observados. A amantadina menos eficaz que a levodopa e que a bromocriptina. O frmaco utilizado no tratamento inicial da doena de Parkinson leve. Antagonistas dos receptores (triexifenidil, benzotropina e difenidramina) muscarnicos pulmonar, ocorre habitualmente dentro de 6 12 anos aps a instalao da doena. A doena de Alzheimer caracteriza-se por acentuada atrofia do crtex cerebral e perda de neurnios corticais e subcorticais. A base anatmica do dficit colinrgico a atrofia e degenerao dos neurnios colinrgicos subcorticais. Da constatao deste fato surgiu a hiptese colinrgica, segundo a qual uma deficincia de acetilcolina decisiva na gnese dos sintomas da DA. Porm, necessrio assinalar que o dficit observado na DA complexo, envolvendo mltiplos sistemas neurotransmissores, incluindo a serotonina e o glutamato, alm de apresentar destruio dos neurnios corticais e do hipocampo. A despeito dos recentes progressos na compreenso do mecanismo de neurodegenerao na doena de Alzheimer, ainda no existe nenhuma terapia eficaz. Atualmente, a abordagem farmacolgica para o tratamento da doena de Alzheimer baseia-se na administrao de anticolinestersicos, tais como a tacrina, o donepezil, a rivastigmina e a galantamina. Os agentes anticolinestersicos bloqueiam a ao da enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradao da acetilcolina. O acmulo de acetilcolina na fenda sinptica resulta numa maior ativao dos receptores nicotnicos e muscarnicos. A tacrina um potente inibidor da acetilcolinesterase de ao central. Devido a seu perfil de efeitos colaterias considerveis, a tacrina no amplamente utilizada na prtica clnica. O donepezil um inibidor seletivo da AChE no SNC, com pouco feito sobre a AChE nos tecidos perifricos. Possui meia vida longa, permitindo a administrao de dose nica ao dia. A rivastigmina e a galantamina so administrados duas vezes ao dia e produzem um grau semelhante de melhora cognitiva. Os efeitos adversos desses frmacos incluem nuseas, diarria, vmitos e insnia, porm no esto associados a hepatotoxicidade que limita o uso da tacrina. Tratamento Huntington farmacolgico da doena de

Os receptores muscarnicos da acetilcolina exercem um efeito excitatrio, oposto ao da dopamina, sobre os neurnios estriatais, bem como um efeito inibitrio pr-sinptico sobre as terminaes nervosas dopaminrgicas. Por conseguinte, a supresso desses efeitos compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses frmacos diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus efeitos colaterias so boca seca, constipao, reteno urinria e viso turva. Os efeitos indesejveis so sonolncia e confuso. Os antagonistas da acetilcolina so utilizados principalmente no tratamento da doena de Parkinson em pacientes que recebem agentes antipsicticos (que so antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da levodopa). Tratamento farmacolgico do mal de Alzheimer A doena de Alzheimer produz um comprometimento da capacidade cognitiva, de incio gradual, mas de progresso inexorvel. Em geral, a primeira manifestao clnica consiste no comprometimento da memria recente, enquanto a recuperao de memrias distantes relativamente bem preservada durante a evoluo da doena. A medida que o distrbio progride, outras capacidades cognitivas so afetadas, como a capacidade de fazer clculos, as habilidades visuespaciais e o uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora). A morte, mais frequentemente por uma complicao da imobilidade, como a pneumonia ou a embolia

A doena de Huntington um distrbio hereditrio que provoca degenerao cerebral progressiva. Surge na vida adulta e causa rpida deteriorizao e morte. O gene alterado produz a protena huntingtina que interage com as caspazes que participam nos processos de excitotoxicidade e apoptose dos neurnios do crtex e do estriado. Nenhum frmaco atual consegue retardar a progresso da doena. O tratamento sintomtico, e necessrio para pacientes deprimidos (fluoxetina), irritveis, paranides ou psicticos (clozapina ou carbamazepina), excessivamente ansiosos e com distrbios do movimento (antagonistas da dopamina clorpromazina, e agonista do GABA baclofeno). Tratamento farmacolgico da Esclerose Lateral Amiotrfica. A ELA um distrbio dos neurnios motores do corno ventral da medula espinhal e dos neurnios corticais que

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA fornecem o impulso aferente. O distrbio caracteriza-se por fraqueza rapidamente progressiva, atrofia muscular e fasciculaes, espasticidade, disartria, disfagia e comprometimento respiratrio. Em geral, a funo sensorial preservada, bem como as atividades cognitiva, autnoma e oculomotora. Em geral, a ELA progressiva e fatal, com morte da maioria dos pacientes acometidos por comprometimento respiratrio e pneumonia dentro de 2 3 anos. A fisiopatologia apresenta perda proeminente de neurnios motores da medula espinhal e do tronco enceflico que se projetam para os msculos estriados, bem como perda dos grandes neurnios motores piramidais.

O rilusol um agente com aes complexas sobre o sistema nervoso. Ele possui efeitos tanto pr-sinpticos como ps-sinpticos. Inibe a liberao de glutamato, mas tambm bloqueia os receptores de glutamato ps-sinpticos do tipo NMDA e cainato, e tambm inibe os canais de sdio dependente de voltagem. Embora a magnitude do efeito do rilusol sobre a ELA seja pequena, o frmaco representa um marco teraputico significativo no tratamento de uma doena refratria a todos os tratamentos anteriores. O agente mais til para o tratamento sintomtico da espasticidade na ELA o baclofeno, um agonista GABA-B. Alm deste ltimo, tambm utilizada a tizanidina (agonista Alfa2-adrenrgico de ao central).

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