BASES FARMACOCINTICAS PARA EL DISEO DE UNA PAUTA TERAPUTICA

Dr. Pedro Guerra Lpez

Pautas terapeuticas
Objetivos de esta leccin. Conocer el inters clnico de la farmacocintica en general en cuanto a su relacin con el establecimiento de una pauta teraputica. Conocer los los parmetros farmacocinticos de los que depende la concentracin mxima y el intervalo de dosificacin. Conocer la cintica de eliminacin de frmacos. Los parmetros que la definen: vida media, aclaramiento. Entender los conceptos equilibrio estacionario y rango teraputico. Conocer sus dependencias de la dosis y de la vida media. Conocer y saber calcular sus relaciones de equilibrio estacionario con dosis de ataque, intervalo de dosificacin e intervalo de administracin.

Eliminacin de frmacos. Farmacocintica cuantitativa

Parmetros farmacocinticos
Ke- Constante de eliminacin. Aclaramiento. Vida media de eliminacin.

Tipos de cintica de eliminacin

Eliminacin de primer orden o lineal Eliminacin de orden 0.

Parmetros de eliminacin

Ke, Constante de eliminacin: indica en trminos porcentuales la velocidad a la que se elimina un frmaco. Vida media de eliminacin: tiempo que tarda una determinada concentracin plasmtica en reducirse a la mitad Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo

Cintica de Eliminacin
De orden Cero: la tasa de eliminacin es constante, independientemente de la concentracin en plasma. De primer orden: la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracion plasmatica. LINEAL= Se elimina una fraccin constante por unidad de tiempo.

Principio

La eliminacin de frmacos usualmente sigue una cintica de primer orden con una constante de eliminacin (Kel) y una vida media de eliminacin caracterstica (t1/2).

Eliminacin de Primer Orden

Concentracion Plasmatica
14 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20

Tiempo (h)

Eliminacin de Primer Orden

Ct = C0 . e Kel t Concentracion Plasma 10000 1000 100 10 1 lnCt = lnC0 Kel t logCt = logC0 Kel t 2.3 y = b a.x

6 Tiempo

lnCt = lnCo Kel.t

Vd = Dosis/C0

Cuando t = 0, C = C0, i.e., La concentracion a tiempo 0, t0 (cuando se ha completado la distribucion y no ha empezado la eliminacion) sirve para calcular el volumen de distribucion (Vd).

lnCt = lnC0 Kel.t

t1/2 = 0.693/Kel

Cuando Ct = C0, entonces, - Kel.t = 0.693. Es decir, el tiempo que tarda una concentracion en alcanzar la mitad de la anterior, vida media de eliminacin.

Velocidad de eliminacin = Kel x cantidad en el cuerpo Velocidad de eliminacin = CL x Concentracin Plasma De donde, Kel x cantidad en el cuerpo = CL x Concentracin Plasma Vd = D/Cp Kel = CL/Vd 0.693/t1/2 = CL/Vd

t1/2 = 0.693 x Vd/CL

Principio
La vida media de eliminacin de un farmaco depende de su aclaramiento y del volumen de distribucin.

t1/2 es proporcional a Vd t1/2 es inversamente proporcional a CL

t1/2 = 0.693 x Vd/CL

Parmetros farmacocinticos
Volumen de distribucin Vd = DOSIS / C0

Aclaramiento Plasmtico

Cl = Kel .Vd

Vida media

t1/2 = 0.693 / Kel

Biodisponibilidad = (AUC)x / (AUC)iv

FARMACOCINTICA

DOSIS

MODELO DE UNIN PK/PD

ABSORCIN

Distribucin

CONCENTRACIN PLASMTICA

Eliminacin

E CONCENTRACIN EN BIOFASE

FARMACODINAMIA

Farmacocintica. Resultado= Curva de concentraciones plasmaticas versus tiempo

Lugar de accin receptores receptores Unido Libre
Reservorios tisulares Unido Libre

Circulacin Sistemica

Absorcin

Frmaco Libre

Eliminacin

Frmaco Unido

Metabolitos

Biotransformacin

Concepto de pauta teraputica

Una vez conocidos los parmetros farmacocinticos de un frmaco (fundamentalmente volumen de distribucin y vida media) estamos en condiciones de disear una pauta teraputica (dosis e intervalo de administracin) que nos permita alcanzar una concentracin plasmtica en equilibrio estacionario que quede dentro de un rango teraputico adecuado.

El Curso temporal de los niveles plasmticos de un frmaco: dosis mltiple

Concentracin

Equilibrio Estacionario Cmax EE

Cmax Cmin EE AUC0-

AUC0 -

Tiempo

Equilibrio estacionario
Equilibrio estacionario Situacin en las que las concentraciones plasmticas oscilan en cada intervalo de una manera estable. Se alcanza en el momento en el que la cantidad de frmaco eliminada en cada intervalo de dosificacin se iguala con la cantidad administrada en cada intervalo de dosificacin.

D / Tao

D/Tao

CEE = -------------- = ------------------CL Ke x Vd

Rango terapeutico

Es aquel intervalo de concentraciones plasmticas comprendido entre la concentracin mnima eficaz (aqulla por encima de la cual se inicien los efectos teraputicos) y la concentracin mnima txica (aqulla por encima de la cual empiezan a observarse efectos txicos).

Equilibrio estacionario- Administracin un frmaco por va i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracin coincide con la vida media

Equilibrio estacionario- Administracin un frmaco por va i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracin es cada dos vidas medias

el % del equilibrio estacionario (e.e.) que alcanzamos en cada vida media

% e-e- = (1 - (1/2)n)

Oscilaciones en CEE- Cmxss y la Cminss

D Cmax ss = -------------------------Vd (1 - e - Ke . Tao)

Cmin ss = Cmax . (e - Ke . Tao)

12

Plasma Concentration

10
8
6
4
2
0

TOXIC RANGE

THERAPEUTIC RANGE

SUB-THERAPEUTIC

Dose

Dosis de carga
7

Concentracin plasmatica

6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20

Rango terapeutico

Dosis repetida, dosis de mantenimiento

25

30

tiempo

Dosis de ataque y dosis de mantenimiento

La relacin entre la dosis de ataque y la dosis de mantenimiento va a depender del intervalo de administracin y de la vida media. Como norma general lo podemos calcular mediante la siguiente frmula:

Dosis de mantenimiento Dosis de ataque = -----------------------------------1 - (1/2)P

Donde P es igual al intervalo de administraci administracin dividido entre la vida media (cuando ambos coinciden P = 1 )

Dosis de ataque y dosis de mantenimiento

0'25 ----------------------------- = 1 - (1/2)0.66 0'25 ------------------ = 0'75 0'36 Digoxina t1/2 = 36horas, TAO 24h. (P = 24/36 = 0'66) a dosis de 0'25 mg. La dosis de ataque ser igual a: Tetraciclina t1/2 = 8 horas, TAO 8h 250 ------------------------ = 500 mg 1 - (1/2)l

Intervalos de administracin segn la vida media

Aqullos cuya vida media oscila entre 4 y 24 h En estos frmacos haremos coincidir la vida media con el intervalo de administracin. Dosis de ataque. Aqullos cuya vida media es inferior a 4h Indice terputico pequeo. - infusin contnua. Indice teraputico es grande, cada tres o cuatro vidas medias Aqullos cuya vida media es superior a 24h En los frmacos con vida media larga (superior a 24 horas) la administracin debe ser diaria para evitar fallos en el cumplimiento teraputico

Monitorizacin Teraputica
PARA QUE? (OBJETIVOS):
Conseguir un mejor cuidado del Paciente, INDIVIDUALIZANDO el Tto Farmacolgico. Comprobar si la RESPUESTA TERAPEUTICA. MINIMIZAR los efectos no deseados. Comprobar el CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.

MEJORAR LA EFICACIA DE LOS FARMACOS MEDIANTE LA DETERMINACION DE SUS CONCENTRACIONES EN FLUIDOS BIOLOGICOS Y ASI PODER PREDECIR Y AJUSTAR LAS PAUTAS DE ADMINISTRACION INDIVIDUALIZADAS PARA CADA PACIENTE.

Monitorizacin Teraputica
QUE FARMACOS SE PUEDEN MONITORIZAR? Amplia VARIABILIDAD interindividual. Buena CORRELACION entre concentracin EFECTO TERAPEUTICO O TOXICO. RANGO TERAPEUTICO ESTRECHO. Dificultad para identificar Efectos Teraputicos y Txicos. Frmacos con METABOLITOS ACTIVOS. plasmtica y

Monitorizacin Teraputica

CUANDO? (INDICACIONES) INDIVIDUALIZACION DE LA PAUTA TERAPEUTICA Al inicio del tratamiento. Cuando las circunstancias del paciente se modifiquen. Cuando se aadan otros frmacos que puedan interactuar. SI SE SOSPECHA TOXICIDAD. CONTROL DEL CUMPLIMIENTO TERAPEUTICO.

Monitorizacin Teraputica
COMO? (PROCEDIMIENTO) TIEMPO DE EXTRACCION DE LAS MUESTRAS. TIPO DE MUESTRA. METODO ANALITICO.
Preciso Seguro Sensible Especfico Reproducible

INTERPRETACION DE RESULTADOS.