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CONCEPTO Y DEFINICIN DE ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento puede definirse como la acumulacin de todos los cambios involutivos e irreversibles que se producen en un organismo con el paso del tiempo y que llevan a fallos homeostticos incompatibles con la supervivencia. Un problema relacionado con la definicin de envejecimiento es la determinacin del momento en que este se inicia, que segn la opinin mayoritaria, es cuando termina el desarrollo. No obstante el comienzo del envejecimiento funcional puede considerarse como un parmetro de valor relativo. As una deportista dedicada a la gimnasia rtmica puede considerarse mayor para esta actividad a la edad de 25 aos mientras que para la mayora de las actividades aun es una persona joven. El estudio del envejecimiento se complica por el fenmeno conocido por envejecimiento diferencial, pues no todos los sujetos envejecen al mismo ritmo, ni todos los rganos y sistemas del mismo sujeto se deterioran simultneamente. Un concepto ms restrictivo que el de envejecimiento es el de senescencia por el que se entiende el conjunto de cambios involutivos que ocurren en las fases finales de la vida, que incluyen alteraciones morfolgicas, bioqumicas y funcionales conducentes a la muerte. Segn algunos autores, el envejecimiento podra empezar en edades tempranas, incluso juveniles, mientras que la senescencia tendra lugar en las edades finales de la vida, en las que las prdidas de rendimiento de los sistemas fisiolgicos y de resistencia al estrs se hacen ms evidentes. Se usa envejecimiento y senescencia como sinnimos. El envejecimiento consiste en la prdida gradual de la potencialidad de nuestras clulas y organismo. Los conceptos de longevidad y envejecimiento estn ntimamente ligados, ya que la mayor o menor rapidez del transcurso de ste determina la duracin de la vida. Por ello, si tuvisemos posibilidad de lograr enlentecer el proceso de envejecimiento de los seres humanos se incrementara su longevidad, lo que permitira, en medios adecuados, que aumentasen las respectivas esperanzas de vida, hasta lmites dependientes de las respectivas circunstancias individuales y sociales. BIOLOGA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad. El envejecimiento es un proceso irreversible equiparable al segundo postulado de la termodinmica referente a la entropa. Se trata de un proceso que finaliza cuando sucede la muerte. Desde un punto de vista biolgico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminologa tiene un significado esttico, la de un proceso ya llevado a cabo. Los trminos mencionados se utilizan para caracterizar situaciones extremas, relacionadas con una edad cronolgica avanzada, trmino este ultimo aplicable a la edad de elevada tasa de

mortalidad. El periodo de vida del ser humano se cuantifica con un mximo de 120 aos, cuando los fenmenos intrnsecos del crecimiento y del envejecimiento se desarrollan en un medio adecuado. Longevidad es un proceso ligado a la edad cronolgica y de significacin relativa, ya que las edades consideradas como longevas, es decir, por encima de la actual esperanza de vida, estn marcadamente por debajo del valor considerado como de mxima duracin. La vida humana se divide en dos fases: desarrollo o crecimiento y senescencia envejecimiento. Las alteraciones homeostticas conducen a la perdida de bienestar, a la enfermedad. Los mecanismos que dan lugar a las manifestaciones de envejecimiento se resumen en la disminucin paulatina tanto de la poblacin celular como de la actividad metablica de cada clula. En los organismos superiores hay un proceso regulador encaminado a garantizar la supervivencia, aminorando las consecuencias del dficit acaecidos. El organismo viejo se diferencia del joven mediante el enlentecimiento de unas funciones y la desaparicin de otras, lo mismo que por la elevada incidencia de enfermedades. En el pasado, los cientficos se haban percatado de que el envejecimiento est a menudo asociado al acortamiento excesivo de las extremidades del ADN, los llamados telmeros. Los telmeros se acortan a cada replicacin sucesiva (de la clula originaria a las dos primeras hijas, de stas a las siguientes cuatro y as sucesivamente), y en un determinado momento se vuelven demasiado cortos. El fenmeno del telmero demasiado corto est vinculado, por tanto, al fenmeno del envejecimiento. Pero como el mecanismo que vincula estos dos fenmenos todava es un enigma sin solucin, el nico modo para distinguir las clulas jvenes de las viejas era ponerlas en cultivo y esperar das o incluso meses: si se replicaban entonces eran an jvenes, y en caso contrario eran viejas. Con una serie de experimentos llevados a cabo sobre clulas humanas, d'Adda di Fagagna descubri que cuando los telmeros son demasiado cortos, o bien estn daados, se activa un sistema de emergencia especfico, correspondiente a la ruptura irreversible del ADN, el ciclo se detiene y la clula entra en la fase de envejecimiento. El envejecimiento se expresa en todos los rganos de forma diferente, segn sus funciones y con distinta aceleracin. TEORAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Se hizo una revisin sobre un gran nmero de teoras para explicar la naturaleza del envejecimiento, que han sido propuestas durante este siglo. Se han propuesto muchas teoras para explicar el proceso de envejecimiento. Goldstein y colaboradores las han revisado extensamente y finalmente las han dividido en dos grandes categoras: las que afirman que el proceso de envejecimiento sera el resultado de la suma de alteraciones que ocurren de forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo (teoras

estocsticas), y las que suponen que el envejecimiento estara predeterminado (teoras no estocsticas). Muchas teoras y clasificaciones han sido propuestas para explicar el envejecimiento humano, pero como una sola no puede explicar todas las observaciones relacionadas con este, se diferencian 2 tipos de teoras: Teoras estocsticas: engloban aquellos fenmenos que comportan una serie de variables aleatorias que hacen que este fenmeno sea producto del azar y deba ser estudiado recurriendo a clculos probabilsticos. Estas teoras cuentan con la acumulacin fortuita de acontecimientos perjudiciales debido a la exposicin de factores exgenos adversos. Teoras deterministas: engloban aquellos fenmenos que se describen mediante un nmero limitado de variables conocidas, que evolucionan exactamente de la misma manera en cada reproduccin del fenmeno estudiado, sin recurrir a ningn clculo probabilstico.

MUTUACIN SOMTICA

Esta teora fue propuesta por Szilard en 1959, el cual predijo que el envejecimiento ocurre como un resultado de la acumulacin de mutaciones en el ADN nuclear de las clulas somticas. Comfort, en 1979, tambin propugn esta idea que despus se matiz por otros autores, los cuales refieren que la lesin en el ADN sera fundamentalmente al nivel mitocondrial. Entre estos autores hay que destacar a Miquel y Fleming, al sostener que la causa fundamental del envejecimiento celular es una inestabilidad del genoma mitocondrial, por una falta de equilibrio entre la reparacin mitocondrial y el efecto desorganizador de los radicales de oxgeno. De este modo, las clulas privadas de la capacidad de regenerar sus poblaciones mitocondriales, sufrirn una disminucin irreversible en su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente degradacin senescente del funcionamiento fisiolgico y muerte final. En aos posteriores muchos autores se acogieron a la idea de Miquel y otros. Estas mutaciones en el ADN mitocondrial causan enfermedades humanas y estn asociadas con un espectro amplio de manifestaciones clnicas incluida la demencia, los desrdenes del movimiento, el fallo cardaco, la diabetes, la disfuncin renal, la sordera, la ceguera y la debilidad. GERONTOGENES

Otra teora del envejecimiento inculpa a la desnaturalizacin de las largas cadenas de ADN helicoidal de los cromosomas del ncleo celular, donde se ubican aquellos genes encargados de generar protenas. La incapacidad para reparar los errores genticos que se acentan con la edad del individuo seran responsables de este deterioro. En este mismo sentido, se mencion

que el mecanismo consista en la eliminacin de los grupos metlicos (CH3) de ciertas regiones del ADN. Otros investigadores le atribuyen importancia al ADN mitocondrial, que porta solamente el vulo, y dara pbulo a las teoras de que la longevidad sigue la lnea materna de herencia. En el dao del ADN mitocondrial vuelve a aparecer el NO (xido ntrico) con su proceso de oxidacin. La teora de los gerontogenes y el Reloj Biolgico est sustentada por el reconocimiento y mapeado de los genes responsables de la enfermedad de Alzheimer. Tambin se han identificado gerontogenes en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), en un gusano nematodo que vive en la tierra (Caenorhabditis elegans) y, sin que la verificacin sea total, en un ratn. Tienen caractersticas dismiles de los oncogenes: stos producen cncer como consecuencia de fallas, los gerontogenes envejecimiento por accin normal y pueden desaparecer durante la evolucin de la especie. Las investigaciones se realizan con paradigmas de la biotecnologa de vida muy corta. Los mamferos no resultan buenos animales de experimentacin. Las conclusiones de los estudios deben extrapolarse al hombre. La gerontomutacin adquirida altera la duracin de la vida: la mortalidad confiere una ventaja selectiva y es el resultado de la presin de la seleccin sobre la mquina molecular que acorta la replicacin y la extensin de la vida. Esta sera la hiptesis del Reloj de la Mortalidad, el Reloj Biolgico. SOMA DESECHABLE

La idea de un cuerpo de "quita y pon" es central para evolucin del envejecimiento -la razn del envejecimiento- aunque es esencialmente una explicacin evolutivista. Esta idea se conoce como la teora del soma desechable, y fue formulada por Thomas Kirkwood a finales de los aos 70 y posteriormente desarrollada por l mismo y el eminente gentico Robin Holliday. Actualmente, muchos investigadores la consideran el mejor marco terico para comprender el envejecimiento. En su formulacin actual, segn publica el propio Kirkwood, sera como: a) El envejecimiento se debe a limitaciones que han surgido en el mantenimiento somtico y la reparacin, debido a que compite con ellas de forma prioritaria la reproduccin. b) El envejecimiento, por tanto, es resultado de la acumulacin durante la vida de dao en las clulas y tejidos. c) Contribuyen al envejecimiento mltiples mecanismos (puesto que son formas mltiples de mantenimiento somtico, todas las cuales estn sujetas al mismo proceso de optimizacin. d) Los principales genes que determinan la longevidad y la tasa de senescencia son genes que especifican los niveles de funciones de mantenimiento (Genes de reparacin de ADN, enzimas antioxidantes, protenas de estrs, etc.) e) El proceso de envejecimiento es intrnsecamente estocstico, pero la longevidad est programada, en general, a travs de los genes que acabamos de mencionar y

f) La longevidad mxima no est controlada por ningn tipo de reloj, pero si modulable, por ejemplo, modificando la exposicin al dao o mejorando las funciones del mantenimiento corporal. Kirkwood y Holliday consideraron la dicotoma entre la lnea germinal y el soma como resultado de un dilema entre la supervivencia y la reproduccin. En esencia, para ser de alguna utilidad, el cuerpo debe sobrevivir al menos hasta la edad reproductiva. De ah se derivan costes para el mantenimiento de la vida, que consume la mayor parte del alimento tanto a nivel de organismo como a nivel celular. En este ltimo caso, la elevada tasa de dao en el ADN y mutaciones tienen que ser corregidos mediante la sntesis e incorporacin de nuevos principios inmediatos. RADICALES LIBRES: MELATONINA

Esta teora fue propuesta por Denham Harman en 1956, la cual postula que el envejecimiento resulta de los efectos perjudiciales fortuitos causados a tejidos por reacciones de radicales libres. Estas reacciones pueden estar implicadas en la produccin de los cambios del envejecimiento, asociados con el medio ambiente, enfermedad y con su proceso intrnseco. Los radicales libres reactivos formados dentro de las clulas pueden oxidar biomolculas y conducir a muerte celular y dao tisular. Las reacciones perjudiciales de los radicales libres se producen sobre todo en los lpidos, los cuales son los ms susceptibles. Harman, en 1956, con esta teora pretenda explicar varios aspectos: El origen de la vida evolucin. El aumento de la longevidad en especies animales sometidas a manipulaciones dietticas y ambientales. El proceso de envejecimiento. El gran nmero de enfermedades en cuya patogenia estn implicados los radicales libres del oxgeno. Las reacciones de los radicales libres contribuyen considerablemente al desarrollo de desrdenes estocsticos observados durante el envejecimiento. Los radicales libres, adems, estn implicados en enfermedades degenerativas como arteriosclerosis, amiloidosis, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedades autoinmunes. Pese a ser la teora de los radicales libres la de mayor aceptacin en los ltimos aos, permanecen preguntas sin una contestacin definitiva, como la de si los radicales libres contribuyen a la iniciacin y/o propagacin del envejecimiento. El envejecimiento es un estado multifactorial de degeneracin y muerte celular en el que interviene en gran medida el dao celular causado por los radicales libres. La teora de los radicales libres incide en que el principal problema del envejecimiento es el acumulo lento pero progresivo de radicales de oxgeno y de nitrgeno en el organismo.

Durante el envejecimiento, y en algunas enfermedades neurodegenerativas, la mitocondria, alterada por el estrs oxidativo, es incapaz de mantener la demanda de energa de la clula, dando lugar a una mayor produccin de radicales libres. Ambos procesos, dficit de produccin de ATP y aumento de radicales libres, pueden desencadenar la apoptosis. La melatonina, una indolamina producida por varios tejidos del organismo humano, adems de la glndula pineal, incluidos el sistema inmune, ovario, testculo e intestino, ejerce importantes efectos antiexcitotxicos tanto en situaciones experimentales como clnicas. La melatonina es un excelente antioxidante que depura radicales hidroxilo (HO) y perxido de hidrgeno (H2O2) preferentemente. Adems, aumenta la actividad y expresin de los enzimas dependientes del glutation, y disminuye la actividad y expresin de la iNOS, reduciendo los peroxinitritos. La actividad antioxidante de la melatonina y su potenciacin de los enzimas redox hace de esta molcula nica en trminos de actividad antioxidante. Experimentos in vivo han demostrado que la administracin de melatonina aumenta la actividad de los complejos I y IV de la cadena de transporte electrnico mitocondrial. Para caracterizar este efecto, se han hecho una serie de experimentos in vitro en los cuales las mitocondrias se incubaron con t-butil hidroperxido para inducir estrs oxidativo. Concentraciones nanomolares de melatonina fueron suficientes para aumentar el contenido mitocondrial de glutation reducido, y de la actividad de los complejos de la cadena de transporte electrnico. Asimismo, la melatonina aument la produccin ATP por esas mitocondrias, contrarrestando completamente el dao oxidativo mitocondrial inducido por el t-butil hidroperxido. Es importante notar que las vitaminas E y C fueron incapaces de recuperar la actividad normal de la mitocondrias tras el dao oxidativo, an a concentraciones 1.000 veces mayores que las de melatonina. Basados en todos los estudios descritos arriba, puede deducirse que la cada en la produccin de melatonina con la edad est relacionada con el envejecimiento y el inicio de las enfermedades de la vejez. A su vez, el envejecimiento tambin deteriora la funcin pineal, y del resto de los rganos que producen melatonina, lo que decrece la produccin de este ndole con la edad. La melatonina protege normalmente las clulas de los radicales libres, pero algunos de ellos escapan produciendo un dao significativo en las clulas. El dao en las neuronas del ncleo supraquiasmtico (NSQ), el reloj biolgico que regula la sntesis de melatonina por la pineal, lleva a una alteracin del ritmo circadiano de la melatonina. Se produce entonces menor cantidad de este ndole, que protege menos al NSQ, inicindose as un crculo vicioso que lleva a una cada mucho mayor de melatonina, desapareciendo su efecto protector, con lo que clulas y tejidos aumentan su susceptibilidad a los agentes oxidativos. Adems, la reduccin de la melatonina con la edad promueve envejecimiento al reducir la funcin neuroendocrina y la eficiencia del sistema inmune. La melatonina mantiene la longevidad por promover la funcin inmune y prevenir el deterioro de la fisiologa tiroidea que aparece con la edad. Se ha visto que la administracin de melatonina en el agua de bebida a ratones aumenta significativamente su supervivencia y los mantiene en un estado ms juvenil.

Por otro lado, el patrn rtmico de melatonina es esencial para la normal funcin del organismo. Cuando este ritmo se deteriora, el envejecimiento y las alteraciones asociadas a l aparecen. Si la melatonina proporciona un retraso significativo de las consecuencias del envejecimiento, puede representar un hallazgo muy importante. Despus de todo, hay que destacar que la melatonina es un compuesto natural, producido por todos los organismos (animales y vegetales), fcil de administrar, rpidamente absorbido, rpidamente metabolizado, y barato de producir. Sus caractersticas farmacocinticas hacen que su uso no presente adiccin ni tolerancia, ya que tiene una vida media de unos 20 minutos, lo que hace que desaparezca rpidamente del organismo. Frente a la prohibicin actual de su uso en humanos, hay que decir que diariamente ingerimos melatonina presente en los alimentos (algas, verduras, legumbres, cereales, fruta, etc.). En conclusin, la melatonina contrarresta el exceso de radicales libres producidos durante la actividad mitocondrial y depura aquellos que pueden daar a la mitocondria. La melatonina mantiene unos altos niveles (ms del 85%) de glutation reducido intramitocondrial, evitando que estas organelas tengan que obtenerlo del citosol. De esta forma, la melatonina mantiene la capacidad de la mitocondria para producir el ATP requerido para la funcin celular. Debido a la relacin entre dao mitocondrial, envejecimiento y radicales libres, los efectos de la melatonina aqu descritos pueden tambin explicar las propiedades antienvejecimiento y antiapoptticas de la melatonina. ACORTAMIENTO CROMOSMICO

Esta teora propone que las clulas no replican completamente sus cromosomas durante cada divisin celular, de forma que ciertas secuencias que replican tardamente acabaran perdindose despus de un cierto nmero de replicaciones. En fibroblastos humanos se ha comprobado experimentalmente que ciertas secuencias situadas en los telmeros de los extremos de los cromosomas no se replican del mismo modo que el resto del genoma, sino que son aadidos posteriormente por un proceso regulado por un complejo enzimtico denominado telomerasa. Harley y cols demostraron que el tamao de los telmeros disminua de cuatro Kb a dos Kb con el envejecimiento de los fibroblastos en cultivos. Estos autores especulan que si uno o mas telmeros se pierden completamente, podra producirse un bloqueo de la proliferacin. La disminucin del tamao de los telmeros tambin se ha visto en las clulas de pacientes con progeras. TEORAS EVOLUTIVAS

La senescencia es perjudicial para el individuo en casi todos los aspectos y constituye una caracterstica normal en la vida de los animales superiores. Hay 3 teoras evolutivas que explican por qu ocurre el envejecimiento:

1. La primera teora postula que la senescencia es una adaptacin necesaria, programada como desarrollo, debido a que sin la senescencia el recambio y renovacin de poblaciones resultara perjudicado. Como una explicacin general del envejecimiento, esta teora se critic por 2 razones: 1. La mayora de las muertes naturales, exceptuando a humanos, ocurren por accidentes, que suceden antes de que el envejecimiento sea evidente. Esto significa que la mayora de los animales no sobreviven en su estado salvaje el tiempo suficiente para entrar en la senescencia. 2. Esta teora selecciona el grupo y necesita condiciones especiales que no tienen muchas especies. Esto significa que, segn esta teora evolutiva, solo los individuos ms aptos son los que dejan su impronta en el acervo hereditario de las generaciones siguientes, seleccionndose aquellas modificaciones genticas que mejoren las aptitudes de los individuos. Esta teora propone que el control gentico activo de los acontecimientos senescentes est mediado por genes especficos. 2. La segunda teora propone que las mutaciones perjudiciales que se activan tarde son las responsables del envejecimiento. Los genes del envejecimiento se habran instalado cmodamente en los cromosomas humanos porque la seleccin natural no habra podido evitar su difusin. Los alelos perjudiciales persistiran en una especie si sus efectos nocivos no se evidenciaban hasta avanzada ya la madurez sexual. Por lo tanto, esta teora afirma que se acumulan una variedad de genes perjudiciales que se activan tarde, y que causan senescencia y muerte cuando un individuo se traslada a un medio protegido y vive el tiempo suficiente para experimentar sus efectos negativos. 3. La tercera teora sugiere que la senescencia es el resultado de un desajuste entre la supervivencia tarda y la fecundidad temprana. La teora del soma desechable afirma que el nivel ptimo de inversin en el mantenimiento somtico es menor que el nivel que se necesitara para la longevidad somtica indefinida. Por lo tanto, al existir la probabilidad del riesgo de muerte violenta, la especie hara bien en invertir en sistemas de proteccin que garanticen el vigor juvenil solo durante el perodo de reproduccin, dirigindose el resto del suministro energtico de un organismo hacia la promocin de una fertilidad ptima. Esta teora sugiere que la seleccin pone a punto el nivel de inversin en los procesos de mantenimiento somtico para conseguir un equilibrio ptimo entre supervivencia y reproduccin. Estas 3 teoras principales de la evolucin del envejecimiento suministran 3 conceptos de cmo funciona el control gentico del envejecimiento y la longevidad. FISIOPATOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Los efectos insidiosos del envejecimiento pueden detectarse en personas que, incluso en ausencia de enfermedades o alteraciones vasculares concretas, al comenzar el envejecimiento

se inicia el declive progresivo de muchas funciones fisiolgicas, entre ellas parmetros tan fciles de medir como la fuerza muscular, la reserva cardiaca, el tiempo de conduccin nerviosa, la capacidad vital pulmonar, la filtracin glomerular y la elasticidad vascular. Este deterioro funcional va acompaado de modificaciones estructurales. La masa magra del cuerpo disminuye, y la proporcin de grasa aumenta. Los componentes de la matriz del tejido conjuntivo comienzan a establecer enlaces cruzados. El pigmento lipofucsina (de desgaste) se acumula en rganos como en encfalo, corazn e hgado. Las caractersticas ms notables del envejecimiento son tanto una disminucin de la capacidad funcional basal como una reduccin de la capacidad de adaptacin al estrs ambiental. MECANISMOS IMPLICADOS

Muchos de los mecanismos de envejecimiento antes mencionados son autnomos (independientes de seales externas). Sin embargo, es posible que exista cierto control sistmico del envejecimiento. Factores humorales (endocrinos) podran coordinar el paso del envejecimiento en diferentes rganos y tejidos. Los procesos sistmicos y los autnomos celulares no son exclusivos mutuamente, el envejecimiento celular autnomo y el sistmico pueden coexistir. En fisiologa humana normal, hay claros ejemplos de declinacin de niveles hormonales con el envejecimiento. Los estrgenos disminuyen abruptamente en la menopausia, y con la suplementacin estrognica se ha logrado enlentecer varios procesos degenerativos como la atrofia de la piel, osteoporosis, ateroesclerosis y el deterioro cognitivo. Otros factores endocrinos como la hormona del crecimiento, testosterona y DHEA-S (dehidroepiandrosterona sulfato), declinan gradualmente con la edad. La suplementacin a corto plazo de hormona del crecimiento ha logrado aumentar la masa muscular, el grosor de la piel y la densidad sea. Aunque los efectos de estas hormonas en rganos especficos es evidente, su relacin con el proceso de envejecimiento, no es para nada clara. Hasta el momento no hay estudios en animales con suplementacin hormonal, que hayan logrado aumentar la sobrevida mxima. En ancianos una combinacin de factores como la menor actividad fsica y el cambio de ritmo de las secreciones endocrinas, conducen a una disminucin de tamao (atrofia) de muchos rganos y tejidos. Ejemplos de atrofia: Al disminuir la actividad fsica con la edad, las fibras del musculo esqueltico disminuyen de tamao. En la glndula paratiroides del anciano disminuye el nmero de clulas secretoras de hormona, que son sustituidas por adipocitos. El testculo se atrofia con la edad por disminucin del estmulo gonadotrofico. Cambios ultraestructurales Los cambios de la membrana plasmtica se advierten en etapas tempranas de la lesin celular y provocan los trastornos de la regulacin de iones y fluidos producidos por la prdida de ATP.

Los cambios mitocondriales sobrevienen rpidamente despus de la lesin isqumica, pero son ms tardos en algunos tipos de lesin por agentes qumicos, tiene aspecto denso, como resultado de la condensacin de la matriz proteica y la prdida de ATP. Sin embargo, ello va rpidamente seguido de tumefaccin mitocondrial. Aparecen densidades. Por ltimo, hay rotura de las membranas mitocondriales seguida de calcificacin progresivamente. Despus de la agresin hay dilatacin del retculo endoplasmtico, seguido de fragmentacin progresiva del RE . Patrones histolgicos En la patologa clsica, los cambios morfolgicos resultantes de una lesin no mortal de las clulas se llamaban degeneraciones, pero en la actualidad se denominan lesiones reversibles. Se identifican dos cuadros con el microscopio ptico: tumefaccin celular y degeneracin grasa. SENESCENCIA REPLICATIVA

La comprensin de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas an no resueltos por la biologa moderna. Esto es debido quizs a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos tipos de clulas e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo. Todas las clulas del cuerpo, a excepcin de las gametas sexuales, se multiplican por divisin mittica. En este proceso, cada clula duplica su material gentico y lo distribuye en las dos clulas hijas, que son, al menos en teora, genticamente idnticas a la clula madre. Sin embargo, si cultivamos clulas in vitro, el nmero de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las clulas dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte. La senescencia replicativa es un fenmeno que se observa tanto in vivo como in vitro y se inicia en el momento en el que las clulas alcanzan el lmite de Hayflick y dejan de dividirse. El ciclo celular se suspende de manera permanente y las clulas quedan detenidas en la fase G0/G1 del mismo. Las clulas senescentes por lo tanto, no responden a mitgenos, sin embargo permanecen vivas, aunque metablicamente alteradas. Una caracterstica importante de este tipo de clulas es que no son susceptibles a estmulos apoptticos. Se ha sugerido que la senescencia replicativa pudiera ser un mecanismo celular de respuesta frente al estrs, y que esta respuesta se relaciona con la supresin de tumores, y al mismo tiempo con el deterioro fisiolgico asociado al envejecimiento. El reloj mittico: Los estudios que se han realizado muestran que el momento en el cual la clula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronolgico o metablico sino del nmero de divisiones celulares que han tenido lugar. Cuando se estudiaron ms precisamente algunos de los elementos que cambian de generacin en generacin en estas

lneas celulares se observ que un parmetro crtico para que la clula entre en estado de senescencia es la longitud de los telmeros. Los telmeros: Los telmeros son las regiones de los extremos de los cromosomas y estn compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningn gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradacin y de la unin de los extremos del ADN entre s por enzimas reparadoras. Si bien la clula duplica su ADN previamente a la divisin no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telmero y, como resultado, el telmero se hace ms corto en cada replicacin, perdindose alrededor de 50 a 200 nucletidos en cada ciclo de divisin celular. El desgaste del telmero con la sucesin de ciclos celulares, impide su funcin protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregacin durante la mitosis, anomalas genticas y diversos tipos de mutaciones. Las clulas que presentan estos defectos, no slo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activndose los procesos de muerte celular programada. La telomerasa: Sin embargo, en el caso de las clulas germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir, existe una enzima especfica, la telomerasa, que es capaz de restaurar la secuencia del telmero. De hecho, cuando se modifican genticamente clulas que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas clulas se dividen un 50 % ms que las clulas que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teora de que es la longitud de los telmeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia. Si bien es an desconocido el mecanismo por el que la clula detecta el acortamiento de los telmeros y el sistema de seales que las lleva a la muerte, no cabe duda que estos resultados van a incidir directa e indirectamente en el desarrollo de la investigacin aplicada, la industria farmacutica y la medicina. CARACTERISTICAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

Desde el punto de vista macroscpico se observa una disminucin del peso y volumen de los rganos. Microscpicamente se demuestra un retraso en la divisin, diferenciacin y crecimiento celular, a la vez que una disminucin gradual del nmero total de clulas, se reduce la generacin de ATP por parte de las mitocondrias, disminuye la sntesis de protenas estructurales, enzimticas y reguladoras, as como la capacidad para captar nutrientes, se aumenta el dao del ADN a la vez que disminuye su reparacin y se acumulan lesiones oxidativas en las protenas y en los lpidos, as como productos terminales de la glucacin avanzada (produce enlaces cruzados en las protenas). Morfolgicamente aparecen ncleos irregulares y lobulados, mitocondrias lobuladas, disminucin del retculo endoplasmtico y un aparato de Golgi distorsionado. A nivel tisular aparece una disminucin de la elasticidad y prdida de agua intracelular. Paralelamente aparece un aumento de tejido adiposo y fibroso a expensas del tejido muscular. La etiologa de esta situacin est poco estudiada; sin embargo, existe una relacin directa de esta con el rgimen alimenticio habitual y la falta de ejercicio; esto da lugar a una falta de uniformidad en la distribucin de la grasa corporal. La relacin de

tejido adiposo superficial con respecto al tejido adiposo profundo disminuye por reduccin del tejido superficial. Por todo ello se comprueba que el tejido adiposo subcutneo se desarrolla sobre el tronco, ms que sobre las extremidades. Caractersticas

Disminucin del peso y volumen de rganos y tejidos. Retraso en la divisin, diferenciacin y crecimiento celular. Disminucin gradual del nmero total de clulas. Prdida de agua intracelular. Aumento del tejido adiposo.

MODIFICACIONES DEL ASPECTO EXTERNO

La apariencia externa de los individuos vara con el paso de los aos. Las arrugas y las canas son dos signos externos que expresan el envejecimiento orgnico de forma aparente. Envejecimiento de la piel Las caractersticas fundamentales del envejecimiento de la piel son la prdida de elasticidad y deshidratacin. Las clulas epidrmicas se adelgazan, las modificaciones en los haces de colgeno, junto con la falta de hidratacin, provocan las arrugas y la piel da la sensacin de colgar sobre los huesos; la repeticin de un mismo gesto facial a lo largo de la vida, el clima y la exposicin al sol prolongada son algunos de los elementos que influyen en el envejecimiento drmico. Son habituales la aparicin de un doble mentn y la cada de los parpados por la propia flaccidez de la piel. Hay una atrofia de las glndulas sudorparas y sebceas que proporciona un aspecto seco a la piel y obstaculiza el proceso normal del sudor disminuyendo el olor corporal. La piel del anciano esta menos vascularizada por la que la cicatrizacin es ms lenta. La coloracin de la piel es ms plida, aunque aparecen unas manchas ms oscuras que reciben el nombre de lentigo (especialmente en las manos y en la cara). Otra caracterstica en la dermis de los ancianos la constituye la proliferacin de verrugas seniles, especialmente en mujeres. Envejecimiento del cabello Con respecto al cabello hay una disminucin en la velocidad del crecimiento y la ausencia de melanina en el folculo piloso es la causa de la falta de coloracin. Tanto la aparicin de las canas como el propio debilitamiento y cada del cabello son signos muy ligados a factores genticos, cambios hormonales y predisposicin racial. Los hombres suelen verse ms afectados, en nmero, por la prdida de cabello que las mujeres. En contra partida, hay un

aumento del vello facial ms destacado frecuentemente en la mujer, mientras que en el hombre se hace ms aparente a nivel del pabelln de la oreja, orificios nasales y cejas. Envejecimiento de las uas El sistema tegumentario demuestra que el crecimiento continua durante el proceso de envejecimiento, un signo particularmente evidente lo constituye el crecimiento de las uas. Estas suelen ser ms duras, especialmente en los pies, y ms espesas, por tanto, mucho ms difciles de cortar, al mismo tiempo aparecen estras longitudinales por alteracin de la matriz ungueal. MODIFICACIONES A NIVEL DEL SISTEMA MUSCULOESQUELTICO

Envejecimiento seo Los cambios que se producen a este nivel resultan muy evidentes en el anciano. La masa sea disminuye y se desmineraliza; esta prdida es superior en la mujer (25%)que en el hombre (12%). La desmineralizacin que se produce en el envejecimiento se denomina osteoporosis primaria o senil y las causas que la producen son: la falta de movimiento, la deficiente absorcin e ingesta de calcio, la prdida excesiva de mineral y los trastornos endocrinos entre otras. A nivel general hay una disminucin de la talla, causada por el estrechamiento del espacio entre los discos vertebrales. Teniendo en cuenta que la funcin de estos es la regulacin o amortiguacin de las fuerzas de compresin generadas por el peso corporal y la aparicin en los movimientos de flexin, inclinacin y rotacin. Aparece cifosis dorsal que altera la esttica del trax; para compensarla es frecuente la flexin de las rodillas y caderas, aparentando mayor longitud en los miembros superiores y el tronco corto. As mismo hay una tendencia a inclinar la cabeza hacia delante, lo que hace que reduzca la distancia occipitohumeral. A pesar del aparente crecimiento de los miembros superiores, esto no modifica su longitud ni sufre alteraciones importantes. En cambio los miembros inferiores ya que los puntos articulares que presentan mayor presin y desgaste suelen ser las rodillas y las articulaciones coxomoral; por ello se producen modificaciones en el eje mecnico de esta extremidad, desplazando el tringulo de sustentacin corporal(calcneo- primer metatarsiano-quinto metatarsiano). Este cambio en la disposicin sea se ve reforzado por la insuficiencia muscular y se produce un giro del pie hacia fuera (valgo) , propiciando la aparicin de callosidades y alterando el equilibrio corporal, la alineacin y la marcha. La osteoporosis senil debilita el macizo trocantreo y la zona del cuello femoral extremando su fragilidad. Esta es una de las causas ms frecuentes de fracturas en el anciano. Envejecimiento muscular

La prdida gradual de fuerza muscular es la caracterstica ms destacable del envejecimiento de los msculos. Hay una disminucin de masa muscular, aunque externamente no se aprecia por el aumento de lquido intersticial y del tejido adiposo. Los cambios en la estructura muscular son muy complejos; hay una reduccin significativa de la actividad. La duracin entre la contraccin y los periodos de relajacin es mayor, y la tensin muscular disminuye. El ejercicio fsico contribuye a mejorar el funcionamiento y la eficacia muscular, por lo que es importante iniciarlo en edades tempranas y hacerlo de forma continuada. Envejecimiento articular La superficies articulares recubiertas de cartlago se deterioran aproximadamente hacia la tercera dcada de la vida. A medida que el tejido va erosionndose, las dos superficies seas de la articulacin quedan en contacto, lo que causa la aparicin de dolor, crepitacin y limitacin de movimientos. El estrechamiento del espacio articular se produce tambin por la prdida de agua del tejido cartilaginoso. Otra forma de degeneracin articular la constituye el crecimiento irregular del hueso en los bordes de la articulacin, lo que da lugar a deformidades y compresin nerviosa a distintos niveles, dando paso a dolor localizado(citica).En ocasiones aparece una hiperelasticidad de los ligamentos que es causa de una excesiva movilidad de algunas articulaciones. Las modificaciones degenerativas del sistema musculo esqueltico son progresivas; sin embargo, el tomar algunas medidas a lo largo de la vida como la realizacin de ejercicio, la adopcin de posturas correctas y asumir el habito de andar favorecern la prevencin o el retardo en la aparicin de los problemas derivados de envejecimiento a este nivel. MODIFICACIONES O CAMBIOS A NIVEL DEL SISTEMA CARDIOCIRCULATORIA

Envejecimiento del corazn y de los vasos Es difcil determinar si el proceso normal de envejecimiento afecta el sistema cardiovascular sin implicar ninguna enfermedad. El corazn sufre un proceso de atrofia y esclerosis, y disminuye en peso y volumen. La elasticidad de los vasos sanguneos se reduce por el aumento de los depsitos calcreos en las paredes vasculares. La aorta aumenta su calibre y volumen, comportndose como un tubo rgido con un flujo de sangre intermitente; la consecuencia es un vaciamiento ms rpido y un aumento de velocidad de la onda pulstil. Aparecen rigideces valbulables debidas al engrosamiento y perdida de elasticidad. Se produce una esclerosis en los vasos arteriales medianos y pequeos y una reduccin en la red capilar. Por todo ello, la dinmica cardiocirculatoria esta modificada; el mayor trabajo que realiza el corazn se debe no solo a la insuficiencia del fuelle artico sino al aumento de las resistencias perifricas provocadas por la escleropsis de los vasos y la disminucin de la red capilar

producindose una disminucin de la frecuencia cardiaca con variaciones en las caractersticas del pulso (ritmo, fuerza) y un aumento de la presin arterial. El desequilibrio hemodinmica tambin se manifiesta por la disminucin de la tensin venosa y de la velocidad de circulacin, producindose una mayor cesin de oxigeno a los tejidos y una prdida de calor. MODIFICACIONES A NIVEL DEL APARATO DIGESTIVO

Estructura anatmica Perdida de piezas dentarias Deshidratacin de las encas Reduccin de la secrecin de saliva Atrofia de la mucosa gstrica Reduccin del tono muscular en la pared abdominal Aparicin de varicosidades. Disminucin del tamao del hgado Atrofia del intestino grueso Capacidad funcional Dificultades de la masticacin Dificultad en la dilucin de los alimentos Disminucin de la produccin de acido clorhdrico Disminucin de la motilidad Lentitud en el vaciado vesicular Hipo peristaltismo MODIFICACIONES O CAMBIOS A NIVEL DEL SISTEMA GENITOURINARIO

Sistema urinario Estructura anatmica Disminucin de peso y volumen del rin. Reduccin del nmero de nefrona.

Esclerosis de los glomrulos. Dilatacin de los tbulos Aumento del tejido intersticial Reduccin del tono muscular de la vejiga Capacidad funcional Disminucin del filtrado glomerular Disminucin del flujo hemtico y plasmtico Aumento de la resistencia vascular CARACTERSTICAS DEL SISTEMA ENDOCRINO

Disminucin de la secrecin hormonal. Descenso del nivel de produccin Menor respuesta orgnica Disminucin de la tolerancia a la glucosa. GENES RELACIONADOS

Para comprender mejor el problema del envejecimiento, se debe llegar a entender cmo la sobrevida de un individuo es determinada por la interaccin entre genes y ambiente, el que en ltimo trmino modula la tasa de involucin molecular y celular durante el envejecimiento. Claramente los seres humanos estn sujetos a un riesgo gentico para el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento, como son la enfermedad de Alzheimer, cncer, diabetes, enfermedades cardiovasculares y accidente vascular enceflico. Se sabe que la longevidad es genticamente regulada por varios genes (carcter polignico). En mamferos, los avances en el estudio gentico de la longevidad han sido algo menores que en otros organismos. En ratas, se ha estudiado el papel del locus H-2 como determinante de longevidad. Se encontr correlacin entre una mejor respuesta inmune y mayor longevidad, y ambos resultaron ser regulados por un pequeo nmero de genes. En estudios de longevidad en humanos, se ha encontrado relacin entre capacidad de respuesta inmune, gentica y HLA. Schchter (1993) proponen la participacin de 3 tipos de locus en la regulacin de la longevidad humana: Genes con homlogos que determinan longevidad en otras especies.

Genes reguladores del mantenimiento y reparacin celular. Genes asociados a la susceptibilidad para desarrollar enfermedades asociadas al envejecimiento. Se han focalizado estudios en individuos centenarios en la bsqueda de genes humanos asociados con longevidad. En centenarios, el mejor candidato es el alelo E2 del gen de la apolipoprotena E (apo E). En estos sujetos longevos, la frecuencia de Apo E4 (que se asocia a enfermedad vascular) result ser el 50% de lo observado en adultos jvenes, mientras que la frecuencia de Apo E2 (que se asocia a hiperlipemia en homocigotos) era mayor en este grupo (Finch, 1997). En centenarios en Francia se ha encontrado una alta frecuencia del genotipo ACE/DD, que curiosamente se asocia tambin a infarto al miocardio (Jazwinski, 1996). En centenarios Italianos la frecuencia de ApoB-VNTR es 50% de lo observado en adultos jvenes. Esta observacin no se encontr en centenarios de Francia y Finlandia. El sistema mayor de histocompatibilidad multignico (HLA en humanos) contina siendo de alto inters como probable fuente de alelos promotores de longevidad. Ratas con el alelo H-2d tienen mayor longevidad, mejor inmunidad y menor frecuencia de linfomas con el envejecimiento. En humanos centenarios, se han encontrado subgrupos con el doble de frecuencia de ciertos alelos de HLA-A, -C,y DR, y PAI-1 (inhibidor de la activacin del plasmingeno), pero no hay hallazgos generalizados en la poblacin humana (Schachter, 1998). Un estudio clnico realizado por Perls (1998) sobre seguimiento de hijos de centenarios, detect que los sujetos que tenan padres centenarios, tenan 4 veces ms probabilidad de vivir hasta los 90 aos que aquellos con padres que fallecieron a los 70 aos. En comparacin con una cohorte de sujetos con padres que fallecieron a los 70 aos, los hijos de centenarios, a cualquier edad desde los 65 aos tenan un 42,4% menos de probabilidad de morir. Las hijas de centenarios vivieron en promedio hasta los 80 aos (versus 74 aos para las hijas de aquellos que fallecieron a los 70 aos), y los hijos de centenarios vivieron en promedio hasta los 76 aos. Esto apoya an ms el papel de la gentica en la determinacin de la longevidad de este grupo selecto de la poblacin. Bajo el concepto de genes reguladores, se ha logrado manipular genticamente al nematodo Caenorhabditis elegans. Estos tendran un gen que codifica la protena Sir2, con funciones de silenciadora gentica. Esta protena mantiene silentes o inactivos a ciertos genes durante el proceso de replicacin y vida celular. Sin embargo, durante el proceso de envejecimiento, la capacidad reguladora de esta protena disminuye y algunos genes que estaban inhibidos se reactivan, iniciando el proceso de envejecimiento. En C. elegans con inhibicin de esta protena ocurre un envejecimiento acelerado. Otro gen encontrado en C. elegans es el LAG-1 (longevity assurance gene) el cual influye en el nmero de divisiones en esta especie. En Caenorhabditis elegans se han encontrado tambin genes con mutaciones nicas que se asocian a mayor longevidad (age-1, daf-2, clk); an no se sabe si estos genes tienen algn papel en la longevidad humana (Finch, 1997). El gen daf confiere a C. Elegans resistencia al calor. Este hallazgo pone de manifiesto la importancia de la resistencia al estrs en la extensin de la longevidad (Jazwinski, 1996).

Existen en humanos los sndromes de envejecimiento prematuro, verdaderas caricaturas del envejecimiento normal, que son secundarias a mutaciones genticas especficas (Jazwinski, 1996). Dentro de estos sndromes se describe el sndrome de Cockayne (mutacin en DNA helicasa, que determina defecto en la reparacin del dao al DNA provocado por la luz UV), el sndrome ataxia-telangiectasia (mutacin en gen ATM), y el sndrome de Werner (Jazwinski, 1996). El sndrome de Werner es un sndrome progeroide autosmico recesivo en el que hay manifestaciones de envejecimiento prematuro como cada del pelo, atrofia de la piel, enfermedad cardiaca prematura y varios tumores. El gen de Werner codifica la DNA (RecQ) helicasa. La prdida de funcin por mutacin de este gen determina alteracin en la replicacin y/o reparacin del DNA, resultando en la acumulacin de varias mutaciones en el DNA somtico y rpida disminucin en la longitud de los telmeros. Otra categora de genes son aquellos involucrados en el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento, tales como enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, problemas inmunolgicos y cncer. La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un ejemplo clsico de patologa asociada al envejecimiento; la frecuencia de comienzo tardo tambin hay un factor gentico importante, segn lo han demostrado estudios en gemelos. FACTORES AMBIENTALES QUE INFLUYEN

Por muchos aos los cientficos han tratado de explicar los secretos del envejecimiento. Se han postulado mltiples teoras (ms de 200) que van desde complejos mecanismos moleculares hasta explicaciones metafsicas del envejecimiento. El proceso de envejecimiento est determinado por mltiples factores, algunos de los cuales son intrnsecos y no modificables, y otros son extrnsecos y al menos potencialmente modificables. Dentro de los factores intrnsecos, el factor gentico es el principal, y muy relacionado a ste estn la raza, sexo, historia familiar, inteligencia y personalidad. Dentro de los factores extrnsecos, los principales son: calidad del ambiente fsico, enfermedades, nutricin, ejercicio fsico, educacin, relaciones sociales, vivienda, condiciones sanitarias y calidad de los sistemas de atencin de salud, trabajo, estado marital, estrs, accidentes, etc. Con la optimizacin de los factores extrnsecos, se podra potencialmente lograr una mejor sobrevida (evitando una muerte precoz, antes de lo genticamente programado) y una mejor calidad de vida (Di Giovanna, 2000). Uno de los objetivos ms importantes de la investigacin gerontolgica es poder establecer recomendaciones respecto a dieta, farmacologa, regulacin ambiental y estructura socioeconmica de los factores que podran mejorar y mantener la calidad de vida del hombre en la vejez. A continuacin vamos a revisar los principales factores que condicionan el envejecimiento tanto en especies inferiores como en el ser humano. Primero se tocarn los factores intrnsecos como la herencia, y en seguida los principales factores extrnsecos.

Factores intrnsecos

Se sabe que el envejecimiento es en parte intrnseco y en parte extrnseco. Tiene su origen en la herencia de los genes, pero este se expresa a travs de la interaccin del genotipo con el ambiente particular. Estamos an lejos de comprender cmo se equilibran en la prctica los factores intrnsecos (genticos) y extrnsecos (ambientales) en la modulacin del envejecimiento. El papel del factor gentico en la determinacin de la longevidad es complejo y paradojal. Aunque la herencia en la longevidad es relativamente menor, algunas variantes genticas son capaces de modificar significativamente el envejecimiento de mamferos e invertebrados, con ambos, impactos positivos y negativos en el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento y mxima sobrevida. En algunos casos, las variantes genticas alteran vas metablicas, las cuales mediaran interacciones con factores nutricionales y otros factores ambientales que influyen en la longevidad. Dado el efecto relativamente menor y la penetrancia variable de los factores de riesgo genticos en relacin a sobrevida y salud en la edad avanzada, es que el estilo de vida y los factores ambientales podran modificar profundamente el proceso de envejecimiento (Finch, 1997). Factores extrnsecos

Los factores ambientales juegan un papel muy importante en el proceso de envejecimiento, y pueden determinar historias de vida muy diferentes en los individuos de una misma poblacin. Un ejemplo ilustrativo es la diferencia de 10 veces en la longevidad entre la abeja reina y las abejas trabajadoras. Las abejas trabajadoras tienen un rpido envejecimiento y viven solo meses, mientras que la reina que tiene el mismo genotipo envejece mucho ms lentamente y logra vivir varios aos produciendo huevos. Esta gran diferencia se debe a la exposicin de las larvas a nutrientes y hormonas juveniles (Finch, 1997). Se sabe que el envejecimiento est condicionado por factores intrnsecos y extrnsecos. Estos ltimos son responsables de ms del 65% de la variabilidad entre individuos. Hay muchos factores que pueden condicionar el envejecimiento, ya sea tanto acelerndolo como retardndolo y promoviendo un envejecimiento ms saludable o exitoso. Los factores ms comnmente conocidos son: estilo de vida, dieta, ejercicio, tabaquismo, estrs, excesiva exposicin a qumicos o radiacin solar, polucin ambiental, enfermedades crnicas (diabetes, ateroesclerosis, hipertensin, hipercolesterolemia, etc), muchos de los cuales median su efecto a travs del estrs oxidativo y el mayor o menor dao por radicales libres (Di Giovanna, 2000). Tambin se ha planteado la duda de un posible papel modulador del envejecimiento por parte de factores ambientales como la altura, el trabajo pesado, el estrs mantenido ya sea fsico o mental, el trabajo en turnos que altera el ritmo circadiano normal, la falta de sueo, y otros.

Dieta y restriccin calrica

En el proceso de respiracin celular se producen partculas altamente reactivas, denominadas radicales libres. Estos RL generan dao en las macromolculas (lpidos de membrana, protenas, DNA, etc.) que estn a su alrededor. En condiciones normales, tanto la clula como la mitocondria son capaces de neutralizar los RL utilizando diferentes mecanismos enzimticos. Si a pesar de estos mecanismos de defensa, los RL logran generar dao, la clula tiene mecanismos de reparacin, especficos para la zona daada (proteasas, lipasas, etc). Cuando la clula envejece, la mitocondria produce una mayor cantidad de radicales libres y los mecanismos de reparacin se hacen insuficientes. Entonces, en las clulas se produce un estado de estrs oxidativo crnico, debido al desbalance entre los factores prooxidantes y antioxidantes. La cantidad de estrs oxidativo aumenta con la edad del individuo y se postula que es la principal causa del envejecimiento. Apoyan esta hiptesis las siguientes observaciones: i) La sobreexpresin de enzimas antioxidantes retarda el dao producido por RL y extiende la mxima sobrevida en la Drosophila melanogaster transgnica; ii) Existe una correlacin inversa entre la longevidad de las diversas especies y la tasa de produccin mitocondrial del RL superxido y de perxido de hidrgeno; iii) La restriccin calrica logra disminuir el estrs y el dao oxidativo, retarda los cambios asociados al envejecimiento y extiende la sobrevida mxima en mamferos. Por otro lado, la clula requiere de fuentes energticas para sobrevivir, la principal de ellas es la glucosa. En la glicosilacin no enzimtica, se produce unin de molculas de glucosa a las protenas; estas protenas glicosiladas tienden a entrelazarse entre s generando en algunas ocasiones dao celular. Las protenas glicosiladas son englobadas por macrfagos, quienes las fragmentan para luego ser excretadas por va renal. En el proceso de envejecimiento, esta glicosilacin no enzimtica de protenas aumenta, lo que se asocia con la produccin de dao a nivel vascular, renal y del sistema nervioso. Los experimentos de restriccin calrica logran disminuir la glicosilacin, y han logrado aumentar la sobrevida en ratas y primates. En mamferos la restriccin calrica es el nico mtodo ampliamente validado que logra extender la mxima sobrevida y posponer la senescencia (Jazwinski, 1996). Los profundos y precoces cambios hormonales asociados con la restriccin calrica sugieren que el sistema neuroendocrino sera un mediador importante (Jazwinski, 1996). Es importante notar que esta relacin gnica entre envejecimiento y dao oxidativo se ha encontrado en animales en los cuales la mayora de las clulas adultas son postmitticas. Las clulas postmitticas seran ms susceptibles al dao acumulativo de los RL dado la incapacidad de reemplazarse a s mismas. En mamferos, los rganos ms sensibles a este

mecanismo son: cerebro, corazn y msculo esqueltico. La asociacin entre RL y envejecimiento en aquellos rganos que tienen clulas en divisin es menos clara. En diferentes especies, los mediadores pueden ser diferentes, pero sus efectos son similares. Mltiples estudios apuntan a la importancia de la capacidad metablica y la respuesta al estrs en la regulacin del proceso de envejecimiento. El estrs oxidativo parece tener particular importancia, especialmente ya que el dao oxidativo aumenta sustancialmente con la edad En mamferos es notable como un simple rgimen diettico puede extender la sobrevida. Los roedores sometidos a restriccin calrica logran vivir el doble que los controles alimentados ad lbitum (Weindruch,1996). Los animales con restriccin calrica son un tercio ms pequeos, tienen una menor temperatura corporal que los controles, y estn relativamente libres de enfermedades (Weindruch y Sohal, 1997). La longevidad de los individuos estara determinada por el resultado de la interaccin entre los cambios deletreos y los mecanismos de reparacin y mantencin celular, que responden al dao (Johnson, 1999). Trabajo por turnos

La actividad de la sociedad actual hace que haya sujetos trabajando durante las 24 horas del da. Esto se ha asociado a una mayor flexibilidad de los horarios de trabajo y a mayor trabajo nocturno. Las personas mayores en sistemas de turno han ido tambin aumentando en nuestra sociedad, debido al envejecimiento general de la poblacin en el mundo laboral. Se sabe que existe relacin entre el trabajo en turnos y una mayor frecuencia de desarrollo de fatiga, accidentes, y enfermedades crnicas como enfermedad coronaria. Esto hace suponer que los problemas de salud ocupacional relacionados al tema podran cobrar mayor relevancia en el futuro prximo. En un estudio de seguimiento de trabajadores de una refinera de petrleo en Canad, que trabajaban en un sistema de turnos de 12 horas por 20 aos, se encontr que tenan alta frecuencia de problemas de sueo, fatiga crnica, problemas de salud, y disrupcin social y familiar. Segn un estudio realizado por Tepas (1993), habra un lmite de tolerancia en la vida de las personas sobre el cual el trabajo por turnos ya dejara de ser seguro desde el punto de vista de riesgo laboral y salud ocupacional. Este autor propone que la aparicin de alteraciones del sueo sera un marcador sensible del efecto de los turnos de noche. Las personas que hacen turnos de noche tienden a dormir significativamente menos que las personas de la misma edad que no trabajan en este sistema. Estilo de vida

Diversos estudios previos han comentado el papel del estilo de vida en el desarrollo de discapacidad futura y en la mayor o menor mortalidad. Un estudio reciente (Vita, 1998) estudi factores de riesgo en salud predictores de deterioro funcional. Se encontr que el tabaquismo, ndice de masa corporal (BMI) y hbito de ejercicio

fueron predictores de discapacidad futura. Aquellos sujetos con malos hbitos en la edad media de la vida, tenan mayor discapacidad en la edad avanzada. La aparicin de discapacidad se retardaba en ms de 5 aos en aquellos con bajo riesgo de salud (es decir, con buenos hbitos de vida). Se concluye que debe recomendarse reducir los factores de riesgo modificables, con el fin de prevenir discapacidad futura y por lo tanto, favorecer un envejecimiento ms saludable. Estrs

Aunque es ampliamente aceptado en el mbito no cientfico que los eventos vitales estresantes determinan mala salud, diversos trabajos de investigacin han mostrado resultados equvocos. Un trabajo reciente de Creasey (1999) evalu si exista alguna relacin entre stress, representado por haber sido prisionero de guerra, y la aparicin ms precoz de enfermedades asociadas al envejecimiento o discapacidad. El estrs fsico y mental sufrido por estos prisioneros de guerra fue objetivo, profundo y relativamente uniforme en los individuos y se mantuvo en promedio por 42 meses. En este trabajo no se encontr una relacin clara entre discapacidad futura y estrs. Al comparar a los prisioneros de guerra con aquellos sujetos que participaron en la guerra pero no fueron prisioneros, encontraron que los primeros se quejaban de ms sntomas somticos, tenan un mayor nmero de diagnsticos mdicos y tomaban mayor nmero de medicamentos. Sin embargo, hubo una tendencia sin significacin estadstica en relacin con mayor discapacidad fsica o nmero de enfermedades crnicas. Enfermedades crnicas y estrs oxidativo

Existe abundante evidencia en la literatura de la relacin entre radicales libres y lipoperoxidacin y el proceso de envejecimiento y enfermedades asociadas al envejecimiento. La susceptibilidad del organismo al estrs oxidativo est condicionado por el balance global entre la produccin de radicales libres y el potencial antioxidante a nivel tisular. Por otro lado, las enfermedades degenerativas asociadas el envejecimiento pueden inducir cambios que favorecen el desbalance antioxidante/prooxidante. Algunos trabajos previos sugieren una relacin entre envejecimiento con discapacidad o envejecimiento no exitoso y un mayor nivel de stress oxidativo en comparacin con sujetos con envejecimiento saludable. En un trabajo reciente se encontr asociacin entre envejecimiento per se y mayor estrs oxidativo sistmico. Los adultos mayores tenan menores niveles plasmticos de vitaminas E y C y de tioles proteicos (P-SH), y niveles plasmticos mayores de productos de peroxidacin lipdica que los adultos sanos. Este trabajo tambin demostr que el envejecimiento no saludable estaba asociado a una mayor carga de stress oxidativo (Mezzetti, 1996). CONSECUENCIAS DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR

El envejecimiento est asociado con dos procesos que se superponen y que finalmente llevan a la muerte del organismo. Estos son la degeneracin progresiva de las clulas y la prdida de la capacidad regenerativa. Tanto la degeneracin como la regeneracin de las clulas, son procesos que ocurren en cada una de las etapas de la vida y permanecen en un perfecto balance, bajo condiciones normales, no patolgicas. La homeostasis mittica permite que las clulas daadas sean reemplazadas preservndose as la integridad funcional de tejidos y rganos. Sin embargo, en el envejecimiento este balance se inclina hacia la degeneracin. Los mecanismos de degeneracin estaran principalmente relacionados a la generacin de especies reactivas de oxgeno y a la glicosilacin de protenas; ambos procesos estrechamente relacionados a factores ambientales. Por otra parte, la prdida de la capacidad de proliferacin y regenerativa estara determinada genticamente por el acortamiento de los telmeros y de procesos de muerte celular. Esta visin resalta la importancia y participacin tanto de factores exgenos como endgenos en el envejecimiento, por lo que es muy probable que el envejecimiento del organismo no ocurra por un nico motivo, sino que por la sumatoria de mltiples factores y procesos, cuyo balance general determina que el individuo envejezca. Finalmente, las diferencias genticas y ambientales explicaran las expectativas de vida dispares que presentan entre s las diferentes especies e incluso los distintos individuos de una misma especie. BIBLIOGRAFA

J. Rodes Teixidor et al. Masson. Medicina interna. Volumen II Contran, Kumar, Collins. Robbins. Anatoma Estructural y Funcional. 6Edicin. Ed McGrawHill?-Interamericana. James, Lowe, Harcount Mosby. Stevens Alan Anatoma Patolgica. 2Edicin. Emanuel Rubin et al. Patologa Estructural. Fundamentos clnicos Patolgicos en medicina. 4Edicin. ARS Mdica. Revista de estudios mdicos humansticos. Bases moleculares y clulas del envejecimiento. Lic.Gilberto Pardo Andreu y Dr. Ren Delgado Hernandez. Revista cubana de investigaciones Biomdicas. Senescencia celular y envejecimiento. El Nuevo Diario. Los orgenes biolgicos de la vejez. Revista temtica. Envejecimiento y estrs oxidativo.