Instituto Superior de Ciências da Saúde do Norte

Projecto Tutorial

Doença de
Wilson

Elaborado por:

Manuella Mendes Martins

2º Ano de Bioquímica

Tutorado por Roxana Moreira Falcão

7 De Janeiro de 2008
 Instituto Superior de Ciências da Saúde – Norte

Índice

1. Sumário…………………………………………………………….Pág.3
2. O que é a Doença de Wilson?....................................................Pág.4
3. Cobre

Vias do Cobre………………………………………....Pág.6

Funções Bioquímicas………………………………...Pág.6

Transporte……………………………………………..Pág.7

Ceruloplasmina – Funções…………………………..Pág.8
4. Genética e Hereditariedade……………………………………...Pág.9

ATP7B………………………………………..………...Pág.9
5. Fígado e a sua relação com a Doença de Wilson…………….Pág.10
6. Sintomas…………….…………….…………….………………....Pág.11
7. Diagnóstico…………….…………….…………….……………....Pág.12
8. Tratamento…………………………………………………….…..Pág.13
9. Conclusão…………….…………….…………….………….…….Pág.15
10. Referências Bibliográficas ………………………………….……Pág.16

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Sumário

Este trabalho tem como tema a Doença de Wilson e ir-se-á fazer uma análise
completa à todos os campos relacionados com essa patologia, desde o papel
desempenhado pelo cobre na Doença de Wilson, papel esse deveras importante pois
a acumulação desse ião é o principal responsável pelo desenvolvimento da patologia
até as possíveis formas de tratamento.
O principal objectivo pretendido com a realização desse trabalho é
compreender da melhor maneira possível os pontos fulcrais dessa patologia de modo
a que possam ser esclarecidas todas as dúvidas referentes à mesma.

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O que é a Doença de Wilson?

As Doenças Hereditárias metabólicas são doenças genéticas causadas
por erros inatos no metabolismo (EIM). São individualmente raras porém, quando se
consideram os 500 tipos dessas doenças em conjunto, a incidência delas é de uma
para cada 2.500 recém-nascidos. Os Erros inatos no metabolismo ocorrem por falta da
actividade adequada de uma determinada enzima ou defeito no transporte das
proteínas do organismo e comprometem o funcionamento do corpo, levando o
organismo a acumular substâncias que se tornam tóxicas ou a diminuir outras
substâncias importantes para o funcionamento normal do organismo. Quanto mais
cedo forem diagnosticadas, mais facilmente será o seu tratamento permitindo que os
pacientes tenham uma vida normal. No entanto, raras são as vezes em que se
diagnostica rapidamente a patologia devido aos elevados custos financeiros que a
investigação das mesmas acarretam.
Nesse trabalho, teremos como principal foco a Doença de Wilson,
também denominada de Degeneração hepatolenticular. Foi estudada por Samuel
Alexander Kinnier Wilson em 1912. Pode-se considerar como uma doença hereditária
metabólica visto que há erros no metabolismo do cobre, levando ao seu acumulo
principalmente no fígado e cérebro. É uma desordem autossomal recessiva causada
por uma mutação no gene ATP7B codificado no braço longo do cromossoma 13.
Embora seja uma doença rara (atinge uma pessoa em cada 30.000) é potencialmente
devastadora, podendo causar a morte.
Devido à um erro inato no metabolismo do cobre, esse acumula-se no
organismo (principalmente no fígado) desde o nascimento permanecendo
assintomático até a adolescência. A excreção biliar do cobre é muito pequena não
permitindo que o metal se associe correctamente à ceruloplasmina, fazendo com que
o cobre em excesso se distribua inicialmente no citoplasma. O cobre que não está
ligado à ceruloplasmina e que foi libertado na circulação a partir de hepatócitos
danificados, começa a se acumular nos diversos órgãos.
Os sintomas da patologia são muito diversificados variando desde
sintomas neurológicos como distônia (espasmos musculares involuntários que
produzem movimentos e posturas anormais), reacções oculares anormais e ataxia,
sintomas psicológicos como mudanças repentinas na personalidade e tentativas de
suicídio e sintomas hematológicos como anemia hemolítica e trombocitopenia.
Podendo ainda aparecer osteoporose e insuficiência hepática.

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O diagnóstico da doença pode ser feito com base em alguns testes

como por exemplo, os níveis de cobre acumulado durante 24h na urina, os níveis de
ceruloplasmina (na da doença de Wilson, a presença dessa proteína deve estar
diminuída) e teste com uma lanterna oftalmológica para a observação dos anéis de
Kayser-Fleischer à volta da córnea. Em casos mais graves, são realizadas biopsia
hepáticas, análises às mutações e testes genéticos na família do paciente.
Assim que detectada a patologia, deve-se iniciar imediatamente o
tratamento reduzindo a quantidade de cobre ingerida na dieta e aumentando a
excreção de cobre acumulado. Essa eliminação é feita através de agente quelantes
como a D-Penincilamina. No entanto, devido ao elevado número de efeitos
secundários é muitas vezes substituída pela Trientina que é outro agente quelante
menos tóxico e com a mesma actividade da D-Penincilamina. O acetato de zinco é um
agente quelante muito utilizado que age bloqueando a acção do cobre no trato
intestinal. A Degeneração hepatolenticular é uma doença grave e se não detectada a
tempo ou se não for realizado o tratamento correctamente, pode levar a morte.
Durante o trabalho, ir-se-á abordando com maior profundidade cada aspecto
mencionado desde os sintomas e diagnóstico até as bases bioquímicas bem como o
tratamento da Degeneração hepatolenticular.

Ilustração 1 – Intoxicação por cobre

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Cobre

 Vias do Cobre
O cobre é um oligoelemento essencial para o ser humano desde 1928
quando Hart assim o considerou. Os indivíduos têm entre 50 a 100mg de cobre no
organismo e a quantidade média de cobre que deve ser ingerida diariamente, apesar
de variar de cultura para cultura, é cerca de 1,0mg/dia. A deficiência de cobre no
organismo, pode causar a Doença de Menkes que resulta de uma alteração no
cromossoma X, uma mutação que leva à produção de uma forma não funcional da
principal proteína encarregada da absorção do cobre no intestino e sua distribuição
para o organismo, ocorrendo o inverso do que ocorre na Doença de Wilson, isto é, há
falta de cobre no organismo levando então à anemia devido à má actividade da
ceruloplasmina-ferroxidase e à falta de utilização do ferro pelas células, neutropenia
(redução da recontagem de neutrófilos e leucócitos) e menor resistência às infecções.
Em grandes quantidades o cobre também pode ser extremamente
prejudicial à saúde portanto quando chega ao hepatócito o cobre necessita de seguir
uma via. Associado à ceruloplasmina pode entrar para a corrente sanguínea ou forma
complexo com a apometalotioeína, torna-se não tóxico e produz cobre–metalotioneína
ou pode ainda, ser excretado pela bílis. Os pacientes com Doença de Wilson não
conseguem excretar o cobre, acumulando-o.

 Funções Bioquímicas
Esse oligoelemento desempenha um papel muito importante em
diversas áreas, contribuindo na formação de glóbulos vermelhos (sendo muito
importante no combate à anemia) e na manutenção dos vasos sanguíneos, nervos,
sistema imunológico e ossos. Aparece a maior parte das vezes associado à
numerosas enzimas. Liga-se à citocromo-oxidase (COX) que é necessária à etapa
terminal das oxidações pois catalisa a redução de oxigénio na água permitindo a
respiração celular. Além da COX, o cobre combina-se com as transaminases que
participam no metabolismo dos aminoácidos, combina-se também com a lisina-
oxidase favorecendo a reticulação do colagenio e da elastina, influenciando portanto, a
dureza dos ossos, dos tendões e a elasticidade das paredes das artérias. O cobre liga-
se ainda às amino-oxidases permitindo o metabolismo das aminas biógenas
(biológicas), combina-se também com a superóxido desmutase que protege o corpo
dos efeitos da oxidação e aparece em grandes quantidades no cérebro, fígado e
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tiróide. Por fim, combina-se à tirosinase que possui um papel importante na

pigmentação da pele.

 Transporte
O transporte de cobre é efectuado por uma proteína transmembranar
pertencente à classe de catiões transportadores conhecidos como P-type ATPases.
A excreção do cobre pelos hepatócitos é essencial para a manutenção
da homeostase deste metal. Aparentemente o produto do gene ATP7B está presente
no Golgi e é fundamental para o transporte do cobre do citosol através das
membranas dos organelos intracelulares. Esse transporte é feito com a utilização de
energia da hidrólise do ATP. O metal é transportado para o interior da membrana com
a ajuda da molécula ATP7B da parte trans do Golgi. O cobre no citosol é incorporado
em apo-ceruloplasmina para transportar várias enzimas e para a secreção do plasma.
A ceruloplasmina é rapidamente metabolizada, baixando os níveis da mesma, ao
mesmo tempo que o cobre fica acumulado no fígado pois este não consegue excretar
o metal para a bile, devido à a mutação causada no gene ATP7B.
Descobriu-se que existe uma relação entre a localização intracelular e o
nível da fosforilação pela cinase. É de notar que a proteína responsável pela
transmissão do cobre à ATPase é a Atox1

Ilustração 2 – Transporte do Cobre nos hepatócitos

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 Ceruloplasmina – Funções Bioquímicas

A ceruloplasmina é uma Glicoproteína sintetizada no fígado que contém
8 átomos de cobre por molécula e faz parte do grupo de P-type ATPase (durante o
ciclo ocorre fosforilação reversível de proteínas pelo ATP). O defeito no transporte
intra-celular de cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na
ceruloplasmina. Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a
molécula menos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasmina
nos pacientes com doença de Wilson está diminuído. A principal função da
ceruloplasmina é permitir transportar o cobre e também utilizar o ferro.

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Genética e Hereditariedade
Como já foi dito, a Doença de Wilson é uma doença autossomal hereditária
recessiva, isto é, o filho só será portador da Doença de Wilson, se ambos progenitores
possuírem o gene da Doença. A Doença de Wilson origina-se a partir de uma mutação
no gene ATP7B, que está localizado no braço longo do cromossoma 13 em uma área
do DNA de aproximadamente 80kb. Na Doença de Wilson, esse gene não está activo
logo não há transporte de cobre para as células, levando a que haja acumulação do
cobre principalmente no fígado, cérebro e olhos. Devido ao elevado número de
mutações identificadas é muito complicado encontrar um único teste genético para
diagnosticar a doença. No entanto, existe um gene, PRPN, que influencia com que
idade vai aparecer os sintomas da Degeneração hepatolenticular e quais serão esses
sintomas.

 ATP7B (ATPase, Cu++ transporting, beta polypeptide)

Foi descoberto em 1993 por vários grupos de pesquisadores e já foram
descritas mais de 40 mutações para esse gene. Pertence à família das P-Type
ATPases, encontra-se localizado no braço comprido do cromossoma 13, em uma área
do DNA de aproximadamente 80kb. Comporta 22 exões transcritos em um RNA
mensageiro de aproximadamente 7,8kb e liga-se à ATPase (transportador de cobre
tipo P). A função primordial do ATP7B é regular a concentração de cobre dentro da
células, fazendo com que o excesso seja removido. Uma mutação ocorrida nesse
gene, conduz ao aparecimento da Doença de Wilson pois como, o gene está mutado
não efectua correctamente a sua função logo, o cobre não consegue ser incorporado
correctamente à ceruloplasmina, conduzindo à uma diminuída excreção biliar do
metal.

Ilustração 3 – ATP7B

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O Fígado e a sua relação com a

Doença de Wilson

O Fígado é o maior órgão do corpo humano. Ele pesa cerca de 1,5kg e está
situado no quadrante superior direito da cavidade abdominal, protegido pelas costelas.
Divide-se em dois lobos. O lobo direito é seis vezes maior do que o lobo esquerdo.
Abaixo do lobo direito situa-se a vesícula biliar, uma bolsa com cerca de 9cm e com a
função principal de arrecadar cerca de 50ml de bile produzida pelo fígado.
Devido à sua elevada importância, o Fígado desempenha várias funções
indispensáveis ao bom funcionamento do corpo humano como, por exemplo:
Armazenamento e metabolismo de vitaminas, filtragem mecânica de bactérias, síntese
de proteínas plasmáticas, controlo do equilíbrio hidro-salínico normal e secreção da
bile.
Nos indivíduos sem Degeneração Hepatolenticular, o fígado funciona como
local de manutenção do equilíbrio do cobre. Quando há demasia de cobre no fígado, o
metal incorpora-se às proteínas corporais e o excesso é libertado para o sangue com
a ajuda da ceruloplasmina ou desloca-se para a bílis.
Nos indivíduos com Degeneração Hepatolenticular, o fígado serve de local de
depósito de cobre desde o nascimento. Na adolescência, este órgão parece ter
atingido o limite de armazenamento e aparecem sintomas semelhantes ao da
intoxicação por cobre. Devido à mutação ocorrida no gene responsável pelo transporte
de cobre, esse mesmo transporte não se realiza, isto é, o cobre não se desloca nem
para o sangue nem para a bílis. Consequentemente, o metal acumula-se no fígado
(originando danos no órgão como por exemplo, cirrose hepática) e depois espalha-se
por vários órgãos. Apesar de se encontrar em todo o corpo, o cobre tende a se
concentrar nos órgãos com alta actividade metabólica (fígado, cérebro, rins e
coração).

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Sintomas

Como já foi mencionado anteriormente, a Doença de Wilson é uma patologia

que começa a agir desde o nascimento, no entanto, só se descobre que o paciente
apresenta a degeneração hepatolenticular na adolescência. Isso é explicado pelo facto
do cobre se acumular no fígado desde o nascimento e só por volta da adolescência é
que o armazenamento desse metal no fígado parece ter atingido o limite,
desencadeando sintomas semelhantes aos da intoxicação por cobre.
Os sintomas são os mais diversos e atingem os mais variados sistemas do
corpo humano. No entanto, vão ser referidos apenas os mais importantes ou
simplesmente, os sintomas que aparecem com maior frequência.
Uma das regiões mais afectadas pelo cobre é o cérebro, mais precisamente
nos gânglios da base, onde o cobre se acumula causando lesões profundas. Os
sintomas neurológicos aparecem por volta dos 30 anos e alguns dos mais frequentes
são reacções oculares anormais, ataxia (perda da coordenação dos movimentos
musculares voluntários), disartria, isto é, dificuldade para articular as palavras, distônia
que se caracteriza pelo aparecimento de espasmos musculares involuntários que
produzem movimentos e posturas anormais e diafagia. Ainda no cérebro, aparecem os
sintomas psicológicos ou comportamentais como depressão, tentativas de suicídio,
mudanças repentinas na personalidade e esquizofrenia.
Podemos ainda referir, os sintomas hematológicos que contribuem para pioras
no quadro clínico do paciente como por exemplo trombocitopenia (diminuição do
número de plaquetas no sangue), coagulopatia e anemia hemolítica.
Por fim, podemos enumerar problemas a nível dos rins, olhos e fígado que são
regiões muito afectadas na Doença de Wilson. Um dos principais sintomas na DW é o
aparecimento de anéis de Kayser-Fleischer à volta da córnea, na membrana de
Descement. Apesar dos anéis não causarem prejuízos na visão acusam que o cobre
acumulado, já causou lesões cerebrais.

Ilustração 4 - Kayser-Fleischer Ring

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Aparece muito frequentemente também, pacientes com osteoporoses devido às falhas

na reticulação do colagenio e da elastina que são responsáveis pela dureza dos
ossos. Os pacientes podem ainda apresentar problemas no fígado ocorrendo dores
abdominais, pele amarelada, olhos esbranquiçados e anemia. No caso da doença
progredir sem aparecer sintomas evidentes, desenvolve-se cirrose.

Ilustração 5 – Cirrose Hepática

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Diagnóstico
Independentemente de como e quando a doença aparece, é sempre fatal
desde que não seja diagnosticada e tratada a tempo. Após analisados os sintomas, é
necessário realizar um diagnóstico de modo a concluir quais serão as melhores
opções de tratamento. O diagnóstico para a Doença de Wilson é feito através de
testes relativamente simples. Um dos testes mais realizados para o diagnóstico da
Degeneração Hepatolenticular é o teste para verificação do nível de ceruloplasmina.
Esse teste é importante porque a ceruloplasmina está 30% abaixo dos valores normais
em cerca de 80% dos pacientes com DW. O diagnóstico está de acordo com a Doença
de Wilson se os níveis de ceruloplasmina forem inferiores à 200mg/L. Outro teste que
poderá ser realizado é o teste de cobre acumulado durante 24h na urina. No caso da
doença estar presente, então os níveis de cobre serão superiores à
100microgramas/24hrs. O teste com uma lanterna oftalmológica para observar os
anéis castanho-dourado de Kayser-Fleischer também é muito comum e a presença
dos mesmos, indicam que o cérebro já sofreu lesões neurológicas.
Em casos mais graves, realizam-se biopsias ao fígado e na presença da
patologia, revelar-se-ia mais do que 250mg/grama de tecido hepático. Além de
biopsias ao fígado, os pacientes com Doença de Wilson mais austera efectuam testes
às mutações e as suas respectivas famílias, são sujeitas à testes genéticos com a
finalidade de avaliar cada membros da família do paciente em virtude da multiplicidade
de mutações ou à exames com isótopos de cobre.

Tabela 1 – Parâmetros Bioquímicos Normais e na Doença de Wilson

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Tratamento
Assim que diagnosticada a doença, o tratamento deve começar imediatamente
pois um atraso de apenas alguns dias pode provocar um agravamento irreversível.
O tratamento consiste em medicação associada a uma dieta alimentar com o
mínimo possível de ingestão de cobre, pelo menos na fase da retirada do metal
acumulado antes do diagnóstico.
Os principais objectivos no tratamento da Doença de Wilson são reduzir a
quantidade de cobre nos tecidos, bem como controlar os sintomas da Doença.
De modo a alcançar os objectivos pretendidos, existem algumas hipóteses de
tratamento. Uma delas é a redução da ingestão de cobre, feita através de uma dieta
alimentar sem alimentos ricos em cobre como por exemplo frutos secos, fígado, frutos
do mar, chocolate e cogumelo. Outra hipótese de tratamento é aumentar a excreção
de cobre acumulado e evitar uma nova acumulação. O aumento da excreção de cobre
pode se efectuar através de agentes quelantes que se ligam ao cobre, eliminando-o.
A D-Penincilamina foi criada por Dr. John Walshe em 1956 e é a forma de
quelação do cobre mais importante. A dose diária nos adultos é de 1g/dia em duas a
quatro doses longe das refeições. Apresenta diversos efeitos secundários como
anemia aplástica, agranulocitose, plaquetopenia e leucopenia. Juntamente com a D-
Penincilamina administra-se piridoxinas e corticosteróides. A piridoxina é administrada
devido à acção anti-piridoxinas por parte da D-Penincilamina e também para proteger
o sistema nervoso dos efeitos colaterais por parte do agente quelante. Por sua vez, o
papel dos corticosteróides é aliviar os efeitos colaterais da penicilamina tais como
síndrome nefrótica, trombocitopenia e sintomas miastênicos. A Penincilamina actua
formando complexo estável com o cobre depositado nos tecidos que são a seguir,
expelidos pela urina.
Outro agente quelante utilizado é a Trientina. Inicialmente era utilizada por
pacientes intolerantes à Penincilamina, visto que o modo de actuação de ambos
agentes é o mesmo. No entanto, por ser menos tóxico do que a Penincilamina é
muitas vezes utilizada como primeiro tratamento especialmente para pessoas com
sintomas neurológicos e problemas no fígado. A administração é feita, tal como a D-
Penincilamina, por ingestão oral, e a sua dose é de 1g a 2g por dia, dividido em 3
doses.
O Acetato de Zinco (ou Sulfato de Zinco) apresenta uma grande vantagem
quando comparado com os dois agentes quelantes citados anteriormente a sua
principal característica é a ausência ou presença muito reduzida de efeitos colaterais.

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O Acetato de Zinco tem como função bloquear a absorção do cobre pelo trato
intestinal e pode agir de duas maneiras. Por um lado pode induzir a acção da
metalotioneína, havendo a descamação da mucosa intestinal e eliminando o cobre nas
fezes ou então, induz a metalotioneína hepática transformando o cobre tecidular em
cobre não-tóxico. A dose diária varia entre 100mg a 150mg entre três a quatro doses,
em horários afastados das refeições.
Por fim, ainda existe um outro agente quelante chamado Tetratiomolibdato e
apesar de ainda estar em estudo e seus efeitos colaterais não estarem bem definidos,
parece ser muito seguro.
Em casos extremos, onde uma dieta pobre em cobre e administração de
agentes quelantes não são suficientes e além disso, verifica-se hepatopatia
irreversível, a única hipótese será o transplante hepático cuja taxa de sucesso é de
cerca de 75%. Como as filas de transplantes são por vezes, muito grandes administra-
se o quelante acetilcisteína até encontrar um dador.

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Conclusão
Através do estudo da Doença de Wilson pode-se verificar que é uma patologia
“recente” pois foi descrita a pouco menos de um século e ainda apresenta
determinadas lacunas e mistérios por resolver. Isso deve-se, em parte, por ser uma
doença rara cuja investigação e pesquisa seriam de elevados custos financeiros sem
grande resposta por parte dos pacientes já que é uma doença que atinge apenas uma
em cada 30.000 pessoas.
É uma doença hereditária autossomal recessiva que não possui cura mas
como tratamento correcto, os pacientes conseguem levar uma vida normal.
No geral, apesar de algumas dúvidas não terem ficado totalmente esclarecidas
devido à falta de grande informação, compreende-se bem os mecanismos do cobre e
de todos os intervenientes nessa patologia.

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Bibliografia

- http://www.medicinacomplementar.com.br/biblioteca_doencas_mwilson.asp

- http://www.doencadewilson.org/

- http://www.wilsonsdisease.org/Portuguese/Neuro.htm

- http://www.sarah.br/paginas/doencas/po/p_04_doencas_metabolicas.htm#Anchor-

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- http://www.colegiosaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-digestivo/figado-

1.php

- http://www.md.ucl.ac.be/pedihepa/WDscript.htm

- http://www.revistadeeducacaofisica.com.br/artigos/2007.1/homeostase.pdf

- http://www.saude.pr.gov.br/modules/conteudo/conteudo.php?conteudo=20

- http://www.iqb.es/monografia/fichas/ficha037.htm#metabolismo

- http://www.cq.ufam.edu.br/cd_24_05/contaminacao_por_cobre.htm

- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Wilson.html

- http://www.geneclinics.org/profiles/wilson/index.html

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