U.E.R.

NECKER-ENFANTS-MALADES

P O L Y C O P I E

D' A N A T O M I E

P A T H O L O G I Q U E

1995 - 1996

Internet: http://www.anapath.necker.fr.

LISTE DES ENSEIGNANTS

HOPITAL NECKER-ENFANTS MALADES Professeur N. BROUSSE Professeur F. JAUBERT Docteur D. CANIONI Docteur D. DROZ Docteur J.F. EMILE Docteur J.C. FOURNET Docteur N. PATEY

HOPITAL LAENNEC Professeur J. BERGER Docteur J. BRIERE Docteur F. CARNOT Docteur C. DANEL

HOPITAL BOUCICAUT Professeur F. VILDE

Commentaires des lames de Travaux Pratiques (insertion dans le polycopi)

adnomyome prostatique: lame 35, TP 10, chapitre 2-2-2-3 mastose (dystrophie fibrokystique du sein): lame 26, TP 8 , chapitre 2-2-2-4 amylose : lame 31, TP 7, chapitre 3-9-3-2 appendicite aigu: lame 3, TP 1chapitre 4-2-2 bronchopneumopathie aigu: lame 2, TP 1, chapitre 4-2-2 nphrite interstitielle chronique; lame 8, TP 3, chapitre 4-2-2 ulcre chronique gastro-duodnal: lame 12, TP 3, chapitre 4-2-2 bourgeon charnu: lame 11, TP 3, chapitre 4-3-1 cirrhose hpatique: lame 28, TP 7 , chapitre 4-3-2 raction corps tranger: lame 13, TP 3, chapitre 4-4 tuberculose ganglionnaire: lame 14, TP 2 , chapitre 4-4 tuberculose pulmonaire: lame 15, TP 2, chapitre 4-4 hpatite CMV: lame 7, TP 2, chapitre 4-5-2 pneumonie pneumocystis carinii: lame 5, TP 2, chapitre 4-6-1-4 thyrodite autoimmune: lame 16, TP 4, chapitre 5-3-4-1 PAN (angite ncrosante): lame 24, TP 4, chapitre 5-3-4-2 rejet de greffe rnale: lame 9, TP 4, chapitre 5-3-5-2 athrome: lame 17, TP 5, chapitre 6-1-2 thrombose artrielle aigu: lame 18, TP 5, chapitre 6-2-2 thrombose artrielle organise: lame 19, TP 5, chapitre 6-2-2 infarctus du myocarde: lame 21, TP 6, chapitre 6-3-3-1 infarctus rnal: lame 20, TP 6, chapitre 6-3-3-1

foie cardiaque: lame 23, TP 6, chapitre 6-4-1 angiome cutan: lame 27, TP 8 , chapitre 7-3-2-1 polykystose rnale: lame 32, TP 8 , chapitre 7-4-2-3 cancer du col utrin in situ: lame 44, TP 11, chapitre 10-1-2 mtastase ganglionnaire: lame 33, TP 13, chapitre 10-3-2 carcinome malpighien du col utrin: lame 40, TP 11, chapitre 11-1-3 carcinome malpighien des bronches: lame 49, TP 12, chapitre 11-1-3 carcinome spinocellulaire cutan: lame 38, TP 11, chapitre 11-1-3 carcinome basocellulaire : lame 39, TP 11, chapitre 11-3 polype adnomateux colo-rectal: lame 37, TP 10, chapitre 11-4-1 adnocarcinome colique: lame 42, TP 10, chapitre 11-4-1 adnocarcinome mammaire: lame 43, TP 12, chapitre 11-4-2 adnocarcinome prostatique: lame 41, TP 12 , chapitre 11-4-2 lymphome de l'intestin grle: lame 45, TP 13, chapitre 12-2-1 localisation ganglionnaire d'une maladie de Hodgkin: lame 47, TP 13, chapitre 12-2-2 Mlanome cutan nodulaire: lame 48, TP 14, chapitre 12-3-2-2 Ostosarcome: lame 46, TP 14 , chapitre 12-5-2-1

CHAPITRE

HISTORIQUE - GNRALITS - INTRODUCTION

1-1- HISTORIQUE 1-2- LA PLACE DE L'A NATOMO-CYTOPATHOLOGIE DANS LA MDECINE MODERNE 1-3- PLACE DIAGNOSTIQUE (histopathologie et cytopathologie) 1-3-1- Dmarche diagnostique 1-3-2- Les outils: le microscope 1-3-2-1- Matriel 1-3-2-2- Mthodes 1-3-3- Les rsultats 1-4- BUT D' INVESTIGATION ET DE RECHERCHE DES CAUSES DES MALADIES 1-4-1- Identification des causes des maladies 1-4-2- Identification des mcanismes des maladies 1-4-3- Mthodes utilises

CHAPITRE

HISTORIQUE - GNRALITS - INTRODUCTION

1-1- HISTORIQUE Les Egyptiens connaissaient dj les tumeurs inflammatoires (abcs), kystiques et solides (Papyrus Eber). De plus la momification des corps et les 4 vases kanope tmoignent de leur connaissance de l'anatomie. Le relais a t pris par les Grecs. L'cole d'Hippocrate est la plus connue et repose avant tout sur des descriptions cliniques. Sa physiopathologie tait base sur la "thorie des humeurs" sans que n'y apparaisse la notion de "lsion", substrat organique de la maladie. Les Perses pratiquent des dissections anatomiques et Avicenne (Ibu Sina) utilisa les cadavres des champs de bataille des fins scientifiques. Il publia les 4 canons qui furent traduits largement en Europe. L'mergence de l'anatomie pathologique est, avant l'exprimentalisme de Claude Bernard, le premier stade de dveloppement de la mdecine moderne. Cette mergence est progressive est s'tend de la moiti du XVIIme la fin du XIXme sicle. La pratique de l'autopsie depuis la renaissance fut longtemps vise purement anatomique, sans que l'on y retrouve un dsir d'tude du processus pathologique ("pathologie"). Hermann Boerhave (1668-1738), mdecin Leyde, fut un des premiers tudier les cadavres des mdecins dcds, pour dcouvrir la cause de la maladie et de la mort. Giovanni-Batista Morgagni (1682-1771), professeur de mdecine Padoue et anatomiste, peut tre considr comme le premier anatomo-pathologiste moderne. Il entreprit d'tablir une relation de cause effet entre les lsions constates chez le cadavre et la smiologie clinique. Il fonda ce titre la "Mthode anatomo-clinique". Contrairement Boerhave qui ne cherchait dans l'autopsie qu'une confirmation du diagnostic clinique, Morgagni construisit autour de l'anatomie pathologique un vritable systme de pense devant dboucher sur une classification rationnelle des maladies (nosologie). Morgagni publia ainsi en 1761, Venise, le premier ouvrage d'anatomie pathologique "De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis".

Morgagni, cependant, ne se livra qu' une analyse macroscopique des lsions. Il n'utilisa pas le microscope, pourtant utilis au sicle prcdent par Leeuwenhoeck et trs vraisemblablement connu de lui. La mthode anatomo-clinique connut sa principale expansion Paris au dbut du dix-neuvime sicle. L'indpendance d'esprit qui y rgnait aprs la rvolution permit l'mergence d'une cole originale affranchie des principes d'Hippocrate. Xavier Bichat (1171-1802), chirurgien de l'Hotel-Dieu, reconnait et analyse la notion de "tissus". Dans la ligne de Morgagni, Bichat dveloppe la mthode anatomo-clinique. Selon lui, "Dissquer en anatomie, faire des expriences en physiologie, suivre des malades et ouvrir des cadavres en mdecine, c'est l une triple voie hors laquelle il ne peut y avoir d'anatomiste, de physiologiste ou de mdecin." Aprs Bichat, la mthode anatomo-clinique permit l'Ecole Franaise de Mdecine de batir la premire tape de l'volution qui conduisit la mdecine contemporaine. Le microscope optique apparut ainsi que l'tude des tissus et des cellules et la thorie cellulaire vit le jour (1839 T. Schwann et M.J. Schleiden Berlin). La thorie cellulaire trouva un ardent dfenseur en R. Virchow en Allemagne (Berlin) qui l'appliqua la pathologie et en fit la base de la classification histopathologique des lsions. Cette dmarche est encore utilise de nos jours. Depuis les annes cinquante, plusieurs avances technologiques se sont ajoutes la microscopie traditionnelle : la microscopie lectronique, l'histochimie, l'immunohistochimie et la biologie molculaire. La morphologie n'est plus le seul principe organisateur de la classification nosologique des maladies. Par exemple, la classification des lymphomes prend en compte les donnes de la cytologie, de l'immunohistochimie, de la cytogntique et de la biologie molculaire. 1-2- LA PLACE DE L'A NATOMIE-CYTOPATHOLOGIQUE DANS LA MDECINE MODERNE L' Anatomie Pathologique est l'application aux cellules et aux tissus prlevs chez l'homme de diverses mthodes d'analyse bases principalement sur la morphologie, des fins de diagnostic, de pronostic et de meilleure comprhension des causes et mcanismes des maladies. La dmarche anatomopathologique est base sur une smiologie diagnostique qui repose sur un raisonnement analogique. Celui ci compare la morphologie des tissus normaux et celle des tissus pathologiques. La variation morphologique entre le Normal et le Pathologique dfinit la lsion , caractrise par un ensemble de signes morphologiques.

La lsion se dfinit donc comme une altration morphologique dcelable par un moyen d'observation quelconque, cause ou consquence d'un processus morbide. Cette dfinition exclut les modifications fonctionnelles de l'tat normal. Une lsion lmentaire est une unit lsionnelle correspondant l'altration morphologique d'une structure considre isolment. Les lsions lmentaires s'organisent en un ensemble lsionnel qui permet de formuler un diagnostic. Ces signes sont confronts aux donnes cliniques (corrlation anatomo-clinique). L'observation de cas semblables antrieurs, dont l'volution est connue, permet de donner cette smiologie une signification pronostique. Les quatre grandes familles lsionnelles sont les malformations, les phnomnes immunitaires et inflammatoires, les troubles circulatoires et les tumeurs. L'investigation et la comprhension des mcanismes impliqus dans les lsions observes sont une des sources de la recherche mdicale applique. Ainsi, l'anatomie pathologique constitue un carrefour interactif entre la mdecine clinique, la biologie mdicale et l'imagerie. Un dialogue quotidien avec les cliniciens prescripteurs s'avre indispensable. 1-3- PLACE DIAGNOSTIQUE (histopathologie et cytopathologie) 1-3-1- Dmarche diagnostique Celle-ci suit les mmes tapes que la dmarche clinique. Les renseignements cliniques tiennent lieu d'interrogatoire, la smiologie des altrations cellulaires et tissulaires est l'quivalent de l'examen physique. Il faut ensuite intgrer l'ensemble des faits observs en un regroupement lsionnel connu ou, plus exactement, un diagnostic. 1-3-2- Les outils: le microscope 1-3-2-1- Matriel - La cytologie tudie les cellules isoles. La cytologie de dpistage est en premire ligne en tant qu'examen non invasif, en particulier la cytologie gyncologique. Les autres cytologies (respiratoire, urinaire, cytoponction) sont des mthodes diagnostiques devant une maladie dclare identifier. - La biopsie est un prlvement d'un fragment de tissu sur un tre vivant. Elle contribue au diagnostic, qu'elle soit simple ou de type exrse (pour une petite lsion

le plus souvent). Elle permet de diffrencier des maladies inflammatoires ou de porter un diagnostic de tumeur. Elle peut tre faite l'aiguille fine (cytoponction) ou au punch (dermatologie) ou au bistouri. - L' examen extemporan est un examen anatomopathologique qui permet de donner un rsultat au clinicien en quelques minutes. Il a des indications trs prcises: il peut tre demand chaque fois que le rsultat de cet examen pourra modifier l'acte chirurgical : . dtermination des limites d'exrse d'une tumeur . recherche d'une infiltration tumorale mtastatique, en particulier ganglionnaire . dtermination des limites d'exrse d'une malformation, comme la maladie de Hirschsprung. - L'tude de la pice opratoire consiste en un bilan des lsions (nombre, sige, aspect), de leur extension et, ventuellement en une apprciation des effets thrapeutiques (importance de la ncrose aprs chimiothrapie). - L'autopsie est un examen pratiqu sur un cadavre pour prciser les lsions responsables des symptmes observs, tablir les causes mdiates ou immdiates de la mort et juger ventuellement de l'effet des traitements appliqus. Elle est faite la demande des mdecins ou de la famille afin de dterminer la ou les causes d'un dcs mal compris. Les discordances avec les examens paracliniques pre-mortem sont de plus en plus rares. L'autopsie mdico-lgale est ralise par un mdecin lgiste la requte de l'autorit judiciaire. 1-3-2-2- Mthodes - La macroscopie est un temps trs important de l'examen anatomopathologique et consiste en un examen l'oeil nu, soigneux, des altrations tissulaires. Elle s'appuie sur une bonne connaissance de l'anatomie et des renseignements cliniques corrects. Cette tude permet d'effectuer les prlvements tissulaires dirigs, bien orients, adapts au problme pos. Ces prlvements feront l'objet d'un examen microscopique. Lors de ce temps macroscopique, selon les indications, des prlvements peuvent tre faits pour la conglation, la microscopie lectronique, la culture cellulaire et la cytogntique. Des photographies macroscopiques peuvent tre ralises. - La microscopie optique est l'examen de base avant toute autre technique. Plusieurs tapes sont ncessaires pour permettre l'tude microscopique d'un tissu :

. La fixation permet la conservation morphologique des structures tissulaires et cellulaires. Les fixateurs les plus utiliss sont le formol et le liquide de Bouin. Quel que soit le fixateur utilis, il importe que la fixation soit prcoce, avec un volume de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pice) dans un rcipient de taille suffisante pour ne pas dformer le prlvement. Les organes creux doivent tre ouverts. . L'inclusion en paraffine permet de rigidifier le prlvement avant sa coupe. . La coupe au microtome permet de raliser une coupe trs fine (6 microns) du prlvement. Cette finesse permet aux rayons lumineux de traverser le prlvement et d'viter les superpositions cellulaires. La coupe est dpose sur une lame en verre. . La coloration permet de colorer spcifiquement les diffrentes structures tissulaires et cellulaires. Diffrents colorants sont utiliss : la coloration de base est l'hmatine-osine; le trichrome de Masson permet d'tudier les fibres de collagne; le PAS (Priodique Acide-Schiff) colore les molcules glycosyles; la coloration de Perls, le fer; la coloration de Fontana, la mlanine. . Les lames peuvent ensuite tre examines au microscope en tudiant la transmission d'un rayon lumineux. Les coupes conglation sont des coupes de tissus frais congels raliss sur un microtome refroidi -20C (cryostat). Aprs la coupe, les lames sont directement observes aprs coloration. Cette technique permet la ralisation d'examens extemporans per-opratoires. En vitant la fixation du tissu et son inclusion en paraffine, elle permet galement de conserver l'intgrit des sites antigniques et des acides nucliques. Les coupes en conglation sont donc frquemment utiliss en immunohistochimie et en biologie molculaire (hybridation in situ). La cytologie des liquides (liquide cphalo-rachidien, liquide pleural ou pritonal), des appositions de tumeurs ou de ganglions et des frottis (frottis cervicovaginaux) est une technique plus rapide. Les cellules contenus dans le liquide sont projetes sur une lame par centrifugation (cytocentrifugation) puis colores. Lors d'une apposition, les cellules sont dposes sur une lame en apposant le prlvement sur une lame. La cytologie hmatologique est sche l'air puis colore par le MayGrunwald-Giemsa (MGG). Les autres cytologies peuvent tre colors par le MGG, par la coloration de Papanicolaou (frottis cervico-vaginaux) ou par d'autres colorations (PAS, Gram, Grocott).

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- Immunohistochimie: Elle permet de dtecter un antigne grce un anticorps spcifique coupl une enzyme ou une substance fluorescente. Lorsque l'anticorps est coupl avec une enzyme, celui-ci ragit avec un substrat pour donner une raction colore lie la prcipitation d'une substance chromogne, facile visualiser en microscopie optique (Figure 1). Figure 1 : Dtection d'un antigne par immunohistochimie en trois tapes :

antigne cible

1. fixation d'un anticorps de souris dirig contre l'antigne cible

2. fixation d'un anticorps de lapin anti-souris coupl la peroxydase

3. raction color entre la peroxydase et un chromogne

Une des principales difficults de l'immunohistochimie est lie la destruction des antignes membranaires par les techniques habituelles de fixation. Cette tape de fixation doit tre remplace alors par une conglation du prlvement dans l'azote liquide et sa conservation dans l'azote liquide ou au conglateur -80C. Cependant, de plus en plus d'anticorps reconnaissent des pitopes prservs aprs la fixation, leur sensibilit permettant l'tude de coupes fixes, incluses en paraffine. Les anticorps les plus usuels sont les anticorps polyclonaux de lapin et les anticorps monoclonaux de souris. Leur application diagnostique est quotidienne. Ils permettent par exemple de typer une population lymphode dans une prolifration lymphomateuse ou de

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caractriser la diffrenciation d'une tumeur en tudiant les filaments intermdiaires du cytosquelette. - Microscopie lectronique: celle-ci ncessite une fixation spciale (glutaraldhyde) et une inclusion spciale (rsine). Elle doit donc tre prvue et organise. Les indications des fins diagnostiques sont limites (anomalies des cils bronchiques, maladies hrditaires des membranes basales de la peau et du glomrule rnal, par exemple). Par contre, l'tude ultrastructurale garde son intrt en recherche. - Biologie molculaire: la biologie molculaire est encore une technique de recherche. Il existe cependant quelques applications diagnostiques en routine: - l'hybridation in situ sur coupes tissulaires permet la dtection du gnome du virus d'Epstein-Barr (EBV) dans les prolifrations lymphodes. - l'tude du remaniement des gnes d'immunoglobulines et du rcepteur T permet d'tudier la clonalit d'une population lymphode - dans certaines tumeurs, une translocation chromosomique spcifique peut tre dtecte par une mthode d'amplification gnique cyclique (PCR). Les fixateurs usuels (formol, liquide de Bouin) dgradent les acides nucliques. Comme dans le cas de l'immunohistochimie, il est donc ncessaire de congeler des prlvements si l'on souhaite raliser ultrieurement une tude de biologie molculaire, en particulier en pathologie hmatologique ou oncologique. 1-3-3- Les rsultats - Le compte-rendu comporte l'identification du malade, un descriptif et une conclusion. Cette dernire est un diagnostic dat et sign. Le compte-rendu est adress au mdecin traitant du malade et est couvert par le secret mdical. Une confrontation avec le mdecin prescripteur permet de discuter du cas et d'affiner la rponse (confrontation anatomo-clinique). - Aspect mdico-lgal: l'anatomo-pathologiste porte des diagnostics par crit et les signe avec le nom du malade. Il travaille donc de concert avec les autres mdecins dans le cadre du secret mdical partag. L'informatisation des comptes-rendus combine aux possibilits d'interrogation distance ncessite la cration de codes d'accs. L'indpendance des anatomopathologistes garantit la valeur de contrle et de confirmation diagnostique des examens qu'ils font.

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Les documents sont archivs et peuvent tre consults, transmis pour contreexpertise ou repris soit pour une analyse rtrospective, soit pour appliquer de nouvelles techniques. Les blocs et les lames sont conservs au moins 10 ans, les comptes-rendus au moins 30 ans.

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1-4- BUT D' INVESTIGATION ET DE RECHERCHE DES CAUSES DES MALADIES La morphologie est un apport trs important la recherche. Le matriel d'tude est le mme, mais les outils diffrent. Les outils de recherche d'aujourd'hui seront pour certains les mthodes de diagnostic de demain. Le matriel conserv sous forme de blocs d'inclusion en paraffine ou de prlvements congels et stocks moins 80C est mis la disposition des quipes de recherche et permet la ralisation de travaux rtrospectifs. 1-4-1- Identification des causes des maladies L'anatomie pathologique contribue la mise en vidence d'un agent pathogne. On dsigne par le terme d'agent pathogne tout facteur capable d'engendrer une lsion ou de dclencher un processus morbide. Il existe des agents pathognes exognes et endognes. Les agents pathognes sont d'ordre physique (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement), chimiques (caustique, toxique, agents inertes (amiante, silice)) ou biologiques (virus, bactries, parasites). Ils peuvent galement tre endognes (mtabolites). Leur mise en vidence ncessite la coopration avec les autres spcialits mdicales (parasitologie, bactriologie, virologie). La corrlation des rsultats aboutit l'affinement de la smiologie diagnostique. 1-4-2- Identification des mcanismes des maladies - Mcanismes immunitaires : Les outils de recherche permettent l'tude des mdiateurs de l'inflammation ou les molcules d'adhrence cellulaire (systme d'adressage des cellules) (cf chapitres 2 et 4). - Mcanismes de la carcinogense : la morphologie permet de donner une base nosologique aux tudes de biologie molculaire, d'tudier in situ l'expression d'un oncogne ou d'un gne suppresseur de tumeur, d'tudier l'expression cellulaire (phnotype) d'une anomalie molculaire (gnotype). L'expression aberrante d'un antigne ou d'un oncogne peut galement devenir un marqueur soit diagnostique, soit pronostique. Pour mener bien ces investigations, l'anatomo-pathologiste coopre avec des groupes de recherche sur les diffrents thmes de la pathologie humaine: corrlation entre phnotypes lsionnels et donnes de la gntique molculaire dans les maladies

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hrditaires, tude des modles animaux qui tentent de reproduire les maladies humaines, etc.. 1-4-3- Mthodes utilises - L'immunohistochimie continue se dvelopper au rythme des nouveaux anticorps crs par la recherche. L'immunochimie ultrastructurale permet de prciser l'chelle ultrastructurale la localisation d'un traceur spcifique. - La biologie molculaire s'est adapte l'tude morphologique avec l'apparition de l'hybridation in situ sur coupes de tissu. Elle permet de dtecter des squences d'ARNm et d'ADN. Les techniques d'amplification: PCR et RT-PCR s'appliquent aux coupes de tissu et permettent une grande sensibilit. - La microscopie confocale permet une numrisation de l'image fluorescente capte au sein d'une section paisse de tissu. Elle restitue une image en trois dimensions du tissu ou de la cellule. - L'analyse d'image permet une approche quantitative des lsions (volume d'une structure, importance de la fibrose, etc..). - La cytomtrie de flux analyse, grande vitesse, plusieurs paramtres caractristiques d'une population de cellules en suspension (nombre, volume diffrents, marqueurs conjugus un fluorochrome). - L'automatisation de plus en plus pousse de la discipline due au dveloppement de l'informatique est en cours. Celle-ci touche tout autant la chane technique que les mthodes d'archivage et de transmission des comptes-rendus. Conclusion Les mthodes utilisant la morphologie comme un marqueur resteront d'une grande aide au diagnostic mdical. Ces mthodes d'analyse d'image deviennent plus complexes au fil du temps et demandent une mise jour permanente des connaissances. L'intgration des donnes dans un but de diagnostic et de comprhension reste un exercice de synthse, fruit de l'apprentissage et de l'exprience. Le dynamisme des mdecins choisissant cette spcialit mdicale et leur capacit d'adaptation et d'assimilation des techniques nouvelles permettront une volution favorable de la discipline.

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CHAPITRE

LSIONS LMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES

2-1- CELLULES, MATRICE EXTRACELLULAIRE ET TISSUS NORMAUX. N OTION DE PROTINE D' ADHRENCE . 2-1-1- La cellule normale 2-1-2- La matrice extracellulaire 2-1-3- Les tissus 2-1-4- Les molcules d'adhrence 2-1-4-1- Proprits gnrales des molcules d'adhrence 2-1-4-2- Principales familles des molcules d'adhrence 2-1-4-3- Mise en vidence des diffrentes molcules d'adhrence 2-2- LSIONS LMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES 2-2-1- Les agents pathognes 2-2-2- Les lsions lmentaires 2-2-2-1- L'hypertrophie 2-2-2-2- L'hypotrophie 2-2-2-3- L'hyperplasie 2-2-2-4- La dystrophie 2-2-2-5- La mtaplasie 2-2-2-6- L'anaplasie 2-2-2-7- La ncrose

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CHAPITRE

LESIONS ELEMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES

Ce chapitre comporte de brefs rappels d'histologie afin de comprendre les relations entre plusieurs cellules au sein d'un tissu et celles entre une cellule et son environnement immdiat (les matrices extracellulaires). Les notions exposes sont des lments d'histologie fonctionnelle. 2-1- CELLULE, MATRICE EXTRACELLULAIRE ET TISSUS NORMAUX. NOTION DE PROTINE D' ADHRENCE Au sein de tous les tissus, l'unit fonctionnelle lmentaire comporte la cellule et son environnement immdiat ou matrice extracellulaire. 2-1-1- La cellule normale La cellule est la plus petite unit de matire vivante qui puisse exister de faon indpendante et se reproduire. Elle possde, quelle que soit sa diffrenciation, un certain nombre de caractristiques fondamentales. La cellule eucaryote est constitue d'un noyau entour d'une enveloppe nuclaire et du cytoplasme spar du milieu extrieur par la membrane cytoplasmique. Le cytoplasme renferme les diffrents organites ncessaires au fonctionnement cellulaire (mitochondries, appareil de Golgi...). Lorsque les cellules acquirent une forme et une organisation interne caractristique du type auquel elles appartiennent, elles sont dites diffrencies (cellules pithliales, cellules nerveuses,...). Elles sont alors capables d'effectuer la mobilisation de leurs organites (par exemple au cours de la division cellulaire, pour le transport des grains de scrtion,...). Les cellules peuvent tre mobiles (de faon permanente comme les macrophages ou transitoire comme au cours de l'organognse). L'ensemble de ces proprits architecturales et dynamiques repose sur l'existence d'un rseau de filaments et de tubules intracellulaires, ou cytosquelette, qui est compos de trois grandes classes d'lments: - les microtubules jouent un rle dans la division cellulaire, le transport des grains de scrtion, le mouvement des flagelles. Ils sont composs de sous units: les tubulines.

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- les microfilaments d'actine associs en myofilaments dans les cellules musculaires, en microfilaments dans les cellules non musculaires. Ils ont un rle dans la formation: . des microvillosits (bordure en brosse des cellules ayant un rle important de rsorption: cellules du tube proximal rnal, de l'pithlium des villosits de l'intestin grle) en association avec les filaments intermdiaires. . des jonctions intercellulaires en association avec la zonula adherens. . de l'adhrence des cellules la matrice extracellulaire. - les filaments intermdiaires regroupant 5 classes de protines: . la vimentine qui est exprime par les cellules msenchymateuses et sanguines . les kratines qui caractrisent les cellules pithliales . les neurofilaments qui caractrisent les cellules neuronales . les gliofilaments qui caractrisent les cellules gliales . la desmine qui caractrisent les cellules musculaires 2-1-2- La matrice extracellulaire La matrice extracellulaire comporte la membrane basale qui sert de support aux cellules polarises et le tissu interstitiel. Les matrices extracellulaires sont constitues de: - collagne de type IV dans les membranes basales, de type I et III dans le tissu interstitiel - glycoprotines, comme la laminine et la fibronectine - protoglycans 2-1-3- Les tissus Les tissus sont des ensembles de cellules diffrencies qui forment une association fonctionnelle et biologique. Il existe 4 grandes familles de tissus: - les pithliums - les tissus conjonctifs - les tissus musculaires - le tissu nerveux A ces ensembles cellulaires s'associent des populations cellulaires libres qui se distribuent dans tout l'organisme, certaines dans le sang, d'autres dans les diffrents organes du systme immunitaire.

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La plupart des organes sont faits de plusieurs varits de tissus. Par exemple, la paroi du tube digestif comporte un pithlium glandulaire, du tissu conjonctif, du tissu musculaire lisse, du tissu nerveux priphrique et des cellules libres. La cohsion des tissus, ainsi que la mobilit des cellules - au cours du dveloppement embryonnaire et, chez l'adulte, dans les phnomnes physiologiques ou pathologiques - s'effectuent grce des mcanismes d'adhrence cellulaire. Des phnomnes aussi diffrents que la thrombose, la circulation leucocytaire, l'inflammation, la cicatrisation, la croissance tumorale, la formation de mtastases font intervenir la fois des interactions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire. Ces interactions sont mdies par les protines d'adhrence. Elles sont modules: par exemple, l'extravasation des leucocytes se produit sur les lieux d'une infection et constitue une tape primaire de dfense (cf chapitre 4), cependant une accumulation excessive de leucocytes entrane une inflammation. L'adhrence leucocytaire doit donc tre prcisment rgle. Depuis une dizaine d'annes, les connaissances de ces mcanismes dynamiques d'interaction cellulaire sont venues complter les connaissances acquises depuis longtemps sur les systmes spcialiss d'adhsion que sont les jonctions intercellulaires (zonula occludens, zonula adherens, desmosome et macula adherens). 2-1-4- Les molcules d'adhrence 2-1-4-1- Proprits gnrales des molcules d'adhrence La dfinition d'une molcule d'adhrence est avant tout fonctionnelle: c'est une protine exprime la surface de la membrane cellulaire, capable d'assurer une adhsion slective, voire spcifique entre 2 cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire (membrane basale ou tissu de soutien). La slectivit d'une molcule d'adhrence donne repose sur sa capacit d'interagir avec un nombre limit de molcules appeles ligands. Les molcules d'adhrence ont deux rles possibles dans l'organisme: - assurer la cohsion d'un tissu. Cette forme d'adhrence peut tre appele structurelle; - donner une cellule la possibilit d'effectuer une fonction biologique dtermine. Au contraire de l'adhrence structurelle, ce type d'adhrence, que l'on peut appeler fonctionnelle, est transitoire et limit au seul temps d'induction du processus biologique. La proprit fondamentale des protines d'adhrence est de mettre en relation le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire. En effet, la reconnaissance du ligand extracellulaire par la molcule d'adhrence entrane la production

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d'informations destines au reste de la cellule et susceptibles de modifier la structure ou les fonctions de celle-ci. Cette proprit des molcules d'adhrence les rapproche des systmes de transduction transmembranaires, c'est--dire des systmes membranaires spcialiss dans la transformation d'une information extracellulaire en un message intracellulaire comprhensible par la cellule. L'influence des molcules d'adhrence sur le milieu intracellulaire est assure soit par leur liaison avec le cytosquelette, comme dans le cas des molcules impliques dans l'adhrence structurelle, soit par leur capacit produire des messagers intracellulaires, comme c'est le cas de nombreuses protines impliques dans l'adhrence fonctionnelle. 2-1-4-2- Principales familles des molcules d'adhrence (fig 1) Les molcules d'adhrence appartiennent cinq familles principales: les cadhrines, la superfamille des immunoglobulines, les intgrines, les slectines et les CD44. - La famille des cadhrines Elle comprend plusieurs molcules dont les trois principales sont la Ecadhrine, prsente dans tous les pithliums, la N-cadhrine, caractristique des tissus nerveux et musculaire, et la P-cadhrine, trouve dans les msothliums et l'piderme. Ces glycoprotines membranaires monomriques assurent, grce leur domaine extracellulaire, une adhrence intercellulaire dpendante du calcium. Leur domaine intracytoplasmique est associ aux microfilaments d'actine du cytosquelette. - La superfamille des immunoglobulines Elle est caractrise par la prsence d'un ou plusieurs domaines de structure molculaire caractristique (brins anti-parallles, stabiliss par des ponts disulfures). Elle comprend de nombreuses molcules aux fonctions trs diversifies. Certaines d'entre elles jouent un rle majeur dans la rponse immunitaire (immunoglobulines, molcules HLA, rcepteur antignique des lymphocytes T), d'autres sont des molcules d'adhrence qui peuvent se regrouper en quatre familles: . la famille de la N-CAM (neural cell adhesion molecule), qui joue un rle important dans l'embryogense et est exprime dans le tissu nerveux chez l'adulte . la famille de l'antigne carcino-embryonnaire . les protines d'adhrence endothliales qui sont reprsentes par ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), ICAM2 (intercellular adhesion molecule 2) et VCAM (vascular cell adhesion molecule). . les protines d'adhrence leucocytaires (CD2).

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- Les intgrines Elles sont caractrises par une structure htro-dimrique et comportent deux chanes, et . Actuellement, 15 chanes et 8 chanes sont dcrites. La nature de la chane permet de classer les intgrines en trois principales sous-familles ayant des distributions cellulaires et des fonctions particulires. Les intgrines 1 et 3 sont les principales protines impliques dans l'adhsion des cellules la matrice extracellulaire. Les intgrines 2 sont caractristiques des leucocytes et sont impliques dans l'interaction fonctionnelle avec l'endothlium. Les intgrines sont associes par leur domaine intracytoplasmique aux microfilaments d'actine du cytosquelette. - Les slectines Elles comportent trois molcules. Deux d'entre elles sont exprimes par les cellules endothliales, la E-slectine et la P-slectine. La troisime, la L-slectine, est spcifique d'une sous population de lymphocytes. Ce sont des glycoprotines monomriques transmembranaires dont le domaine extracellulaire possde un domaine de type lectine (sucre) son extrmit NH2 terminale. Le domaine extracellulaire comporte, un domaine homologue aux protines rgulatrices du complment et un domaine homologue au rcepteur du facteur de croissance pidermique. Les slectines sont impliques dans l'adhrence des leucocytes circulants aux cellules endothliales.

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- Les CD44 Ce sont des glycoprotines de surface comportant 10 isoformes. Elles sont impliques dans l'adhrence intercellulaire et l'adhrence des cellules la matrice extracellulaire (acide hyaluronique). Leurs fonctions sont encore peu connues, cependant certaines isoformes pourraient jouer un rle dans l'adressage lymphocytaire, les processus mtastatiques et inflammatoires. 2-1-4-3- Mise en vidence des diffrentes molcules d'adhrence Un bon exemple d'adhrence fonctionnelle est l'extravasation des leucocytes circulants. Ce processus met en jeu les diffrentes familles de molcules d'adhrence. La succession des vnements peut se rsumer ainsi (cf fig 2): - phase prcoce et transitoire L'activation par certaines cytokines des cellules endothliales induit l'expression leur surface de la P-slectine puis de la E-slectine. Cette induction s'effectue en moins de 2h et persiste de 10 20h. Elle est responsable du ralentissement des leucocytes circulants (rolling) qui expriment leur surface les ligands de ces 2 molcules. - une phase tardive et durable L'expression d'ICAM1 (induite par l'interfron , le facteur ncrosant a des tumeurs et l'interleukine 1), et l'expression de VCAM (induite par le facteur ncrosant des tumeurs, les lipopolysaccharides et l'interleukine 1) sur la cellule endothliale permet l'adhrence des leucocytes. Celle-ci se produit par l'interaction entre les molcules ICAM-1 et VCAM et leurs ligands leucocytaires, les intgrines 2 leucocytaires (LFA-1 et MAC-1) et l'intgrine 41 respectivement. Les leucocytes migrent ainsi de faon spcifique au niveau du site inflammatoire, car seuls les vaisseaux activs peuvent exprimer les molcules responsables du ralentissement des leucocytes qui est l'tape ncessaire l'induction du processus.

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fig 2

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2-2- LSIONS LMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES TP: Mastose (dystrophie fibrokystique du sein), hyperplasie prostatique

adnomyomateuse

Au cours de tout phnomne pathologique les cellules, tissus et organes peuvent tre l'objet d'altrations regroupes sous le terme de lsions lmentaires. Ces altrations peuvent tre l'origine d'un dysfonctionnement de l'organe touch. 2-2-1- Les agents pathognes On dsigne sous le terme d'agent pathogne tout facteur capable d'engendrer une lsion ou de dclencher un processus morbide. Il existe des agents pathognes exognes et endognes. - les agents pathognes exognes sont physiques (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement), chimiques (caustique, phlogistique, toxique), biologiques (germes, parasites, champignons, virus, complexes antigniques), - les agents pathognes endognes sont trophiques (infarctus, hmorragie), dgnratifs, mtaboliques (calcium , diabte), immunologiques. 2-2-2- Les lsions lmentaires Elles correspondent aux altrations morphologiques d'une structure considre isolment.` Elles peuvent tre: - rversibles: ce sont des lsions de dgnrescence cellulaire, lies gnralement des perturbations mtaboliques, par exemple, la statose hpatique. - irrversibles: c'est la mort cellulaire, la ncrose dsignant les modifications histologiques qui rsultent de la mort cellulaire. Les lsions cellulaires sont visibles au niveau du cytoplasme ou du noyau. Elles peuvent tre qualitatives ou quantitatives. 2-2-2-1- L'hypertrophie - cellulaire: elle correspond l'augmentation rversible de la taille cellulaire lie une augmentation du volume ou du nombre de ses constituants. - tissulaire ou organique: il s'agit de l'augmentation du volume d'un tissu ou d'un organe due une hypertrophie ou une hyperplasie (cf 2-2-2-3) cellulaire. Elle peut tre due deux mcanismes:

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- augmentation de l'activit mcanique ou mtabolique (hypertrophie cardiaque du sportif) - stimulation hormonale accrue (acromgalie par l'hormone de croissance) La notion d'augmentation ou de diminution de cytoplasme spcialis permet galement d'carter les fausses hypertrophies, lies la dilatation de cavits ou l'accumulation d'un tissu interstitiel, fibreux, lipomateux ou d'une substance anormale comme l'amylose (ex: lipomatose pancratique, gliose crbrale, amylose cardiaque). De mme, ces modifications du tissu interstitiel peuvent masquer une relle atrophie (ex: lipomatose musculaire). 2-2-2-2- L'hypotrophie (cf atrophie) - l'atrophie cellulaire correspond une diminution rversible de la masse fonctionnelle d'une cellule lie une diminution de son activit, par diminution du volume cellulaire et des constituants cytoplasmiques. - l'atrophie tissulaire et organique correspond une diminution de la masse d'un tissu ou d'un organe due l'atrophie des cellules qui le composent. Le volume apparent de l'organe peut rester normal. Elle peut tre physiologique, au cours du vieillissement, le thymus s'atrophie, ou pathologique comme l'atrophie crbrale par insuffisance circulatoire, l'atrophie des tubules rnaux dans les nphropathies chroniques. 2-2-2-3- L'hyperplasie Elle correspond l'augmentation de la masse d'un tissu, d'un organe, ou d'une portion d'organe due une augmentation anormale du nombre de ces cellules, sans modification de l'architecture. Elle est souvent associe une hypertrophie cellulaire (cf plus haut) et une hyperactivit fonctionnelle. Elle peut tre physiologique, comme l'hyperplasie compensatrice d'un organe aprs chirurgie, ou l'hyperplasie mammaire par stimulation hormonale au cours de la grossesse. Elle peut tre pathologique, comme l'hyperplasie surrnalienne au cours d'un hypercorticisme hypophysaire. Exemple: Dans l'hyperplasie adnomyomateuse de la prostate (cf TP 10), l'architecture de la prostate est globalement prserve avec un aspect nodulaire, mais il existe une hyperplasie des diffrents constituants. Les glandes sont en nombre augment, bordes par une double assise pithliale.

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Elles sont souvent le sige de dystrophie (kystisation) ou d'atrophie, et de phnomnes inflammatoires. Les cellules musculaires lisses sont galement en nombre augment, de mme que les fibroblastes de l'interstitium. L'hyperplasie respective des diffrents constituants (pithlial, musculaire lisse et fibroblastique) est d'intensit variable suivant les territoires examins. 2-2-2-4- La dystrophie La dystrophie dsigne toute altration cellulaire ou tissulaire acquise, lie un "trouble nutritionnel" (vasculaire, hormonal, nerveux, mtabolique). Elle correspond des phnomnes d'adaptation cellulaire, et les transformations de la structure cellulaire correspondent l'ajustement de son activit en fonction des modifications durables que lui impose son environnement. Ces lsions sont rversibles lorsque cesse la cause. Il est rare que les lsions dues au "trouble nutritionnel" soient homognes. Le plus souvent, en raison des phnomnes de compensation et d'essais de rgnration, les lsions d'atrophie, d'hypertrophie et d'hyperplasie cellulaire sont associes et crent des aspects histologiques complexes dont l'analyse est difficile. Exemple: La dystrophie fibrokystique du sein (cf TP 8) constitue un bon exemple de cette complexit. L'architecture de l'organe lobulaire est globalement prserve. On trouve cte cte des lsions d'atrophie (souvent kystique) des canaux galactophores, des territoires de rgnration, parfois de mtaplasie idrosadnode canalaire et une fibrose interstitielle. De mme, les altrations prsentes sur les veines variqueuses des membres infrieurs combinent des phnomnes d'atrophie, d'hypertrophie et de fibrose interstitielle. 2-2-2-5- La mtaplasie La mtaplasie est une anomalie acquise rsultant de la transformation d'un tissu en un autre tissu, de structure et de fonction diffrentes, normal quant son architecture, mais anormal quant sa localisation. La mtaplasie peut tre physiologique (mtaplasie dciduale du chorion cytogne de l'endomtre). Elle est en fait le plus souvent pathologique, lie soit un processus inflammatoire, soit une cause toxique, chimique ou hormonale. Elle est rarement directe, se produisant partir de cellules adultes dj diffrencies, par exemple. la transformation d'une muqueuse malpighienne en une muqueuse malpighienne plus diffrencie ralisant la leucoplasie buccale.

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Elle est le plus souvent indirecte; la nouvelle diffrenciation se fait par modification de la maturation des cellules jeunes. Il y a rorientation de l'assise gnratrice qui, s'adaptant aux conditions nouvelles, va donner naissance un tissu morphologiquement diffrent, comme la mtaplasie malpighienne d'un revtement cylindrique (bronche, endocol utrin, vsicule biliaire) ou la mtaplasie osseuse du cartilage. La mtaplasie peut aussi aboutir un tissu simplifi (mtaplasie rgressive): transformation d'un pithlium de type gastrique en un pithlium de type intestinal au cours des gastrites ou au voisinage d'un ulcre (ddiffrenciation). 2-2-2-6- L'anaplasie Quand une cellule perd toute diffrenciation, elle est anaplasique. Ceci correspond toujours un processus tumoral (cf chapitre 9). 2-2-2-7- La ncrose La mort cellulaire comporte diffrents types de lsions nuclaires et cytoplasmiques: - la pycnose: le noyau est rtract et hypercolorable - la caryolyse: elle consiste en la dissolution des lments du noyau qui devient peu colorable puis invisible - le caryorrhexis: il correspond la fragmentation du noyau, par exemple la leucocytoclasie correspond la fragmentation du noyau des polynuclaires. Il existe deux types de ncrose: - la ncrose de coagulation ou ncrose ischmique. L'ensemble de la cellule prend un aspect fantomatique avec conservation de sa taille et de sa forme, disparition du noyau, le cytoplasme est homogne, laqu. La ncrose de coagulation est lie une interruption brutale de la vascularisation d'un tissu (infarctus et ncrose tumorale par exemple). - la ncrose de liqufaction ou ncrose suppure. Il s'agit d'une autolyse avec digestion cellulaire, dsintgration des structures, le tissu n'est plus reconnaissable (ncrose au cours de la pancratite aigu, par exemple). L' apoptose est une notion particulire qui correspond une mort cellulaire programme. Elle joue un rle inverse celui de la mitose dans la rgulation des populations cellulaires assurant l'homostasie tissulaire. L'apoptose n'est donc pas forcment toujours pathologique; en particulier, la mort cellulaire programme correspond une limination normale des cellules qui sont continuellement

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renouveles. L'apoptose est par exemple visible dans les centres germinatifs des follicules lymphodes o les dbris nuclaires sont rsorbs par les macrophages corps tingibles. L'homostasie tissulaire ncessite un quilibre constant entre mort et prolifration cellulaire. Le "suicide" cellulaire est activ pour liminer slectivement les cellules devenues indsirables. Il peut s'agir de cellules lses, ou de cellules reconnues comme trangres ou tumorales (les cellules T cytotoxiques tuent leurs cibles en induisant leur apoptose). Au cours de l'apoptose, les constituants cellulaires sont dgrads l'intrieur mme de la cellule, sans rupture de la membrane cytoplasmique. Il y a notamment une dgradation spcifique de l'ADN nuclaire en fragments de taille rduite caractristique. Les produits de dgradation tant intra-cellulaires, il n'y a pas de raction inflammatoire autour de la cellule apoptotique et celle-ci est rapidement phagocyte par un macrophage. Du point de vue morphologique, les cellules en apoptose sont de taille diminue avec une homognisation du cytoplasme, ainsi qu'une diminution de taille et une densification du noyau.

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CHAPITRE

ACCUMULATION DE MATRIEL INTRA ET/OU EXTRA CELLULAIRE

3-1- LA STATOSE HPATOCYTAIRE 3-1-1- Physiopathologie 3-1-2- Anatomie pathologique 3-2- LE CHOLESTROL 3-3- LA CHOLESTASE HPATIQUE 3-3-1- Physiopathognie 3-3-2- Anatomie pathologique 3-4- L' HMOSIDRINE 3-4-1- Physiopathologie 3-4-2- Anatomie pathologique 3-5- L' ANTHRACOSE 3-6- LE TOPHUS GOUTTEUX 3-7- LES CALCIFICATIONS 3-8- LES THSAURISMOSES 3-9- L' AMYLOSE 3-9-1- Dfinition - Gnralits 3-9-2- Physiopathologie 3-9-2-1- Nature de la substance amylode 3-9-2-2- Les fibrilles amylodes 3-9-2-3- Le composant P de l'amylose 3-9-3- Anatomie pathologique 3-9-3-1- Macroscopie 3-9-3-2- Histologie

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3-9-3-3- Quel organe biopsier pour faire le diagnostic d'amylose?

CHAPITRE

ACCUMULATION DE MATRIEL INTRA ET/OU EXTRA CELLULAIRE

Des substances d'origine exogne ou endogne peuvent s'accumuler dans les tissus, soit au niveau intra-cellulaire, soit dans l'interstitium. Les mcanismes responsables de cette accumulation sont trs variables suivant la substance considre, mais impliquent toujours un dsquilibre entre les vitesses d'entre et de sortie d'un compartiment biologique. Par exemple l'hmosidrose peut tre secondaire des transfusions itratives, la cholestase est due une incapacit liminer la bile, qui stagne alors dans les hpatocytes, dans les canalicules ou dans les canaux biliaires suivant le niveau de l'obstacle. La tolrance des tissus dpend de la quantit de matriel accumul et de sa qualit. Certaines substances n'entranent qu'une gne des mtabolismes cellulaires, potentiellement rversible avec leur disparition, mais perturbant le fonctionnement des cellules spcialises. Les surcharges massives entranent une ncrose qui peut tre suivie de fibrose. 3-1- LA STATOSE HPATOCYTAIRE La statose hpatique est lie l'accumulation de triglycrides dans le cytoplasme de cellules qui normalement n'en contiennent que des traces non observables en microscopie optique. 3-1-1- Physiopathologie Les mcanismes de la statose sont indiqus sur le schma ci-dessous expliquant le mcanisme de la captation des graisses par la cellule hpatique: les acides gras sont transforms en triglycrides, puis, par un mcanisme plus ou moins complexe, en lipoprotines. Pour expliquer la libration de triglycrides en excs, il peut y avoir: - blocage de la synthse des lipoprotines (et accumulation des triglycrides en amont de la chane mtabolique) (4 et 5) - excs de synthse des triglycrides (3): . par diminution de l'oxydation (2) . par diminution de la synthse des phospholipides et du cholestrol (4)

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. par augmentation de l'apport en acides gras (6) . par augmentation de la synthse partir des glucides et acides amins (1)

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Les causes de la statose hpatique sont multiples ; les principales sont: - l'intoxication alcoolique - l'obsit et le diabte - les carences protidiques et les malabsorptions intestinales - les traitements par glucocorticodes - la nutrition parentrale 3-1-2- Anatomie pathologique Macroscopie Le foie est gros, mou et dpressible, jauntre ou jaune. Son bord est mousse. Il laisse un cerne graisseux sur la feuille de papier filtre applique sa surface de section. Histologie La statose se traduit par la prsence dans les hpatocytes de gouttelettes lipidiques observes sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard. D'abord petites (statose micro-vsiculaire), ces vacuoles confluent pour former une vacuole unique et volumineuse refoulant le noyau et les organites cytoplasmiques en priphrie (statose macro-vsiculaire). L'importance et la topographie de la statose sont variables. Elle est diffuse ou systmatise. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications, priportale dans les carences nutritionnelles. La statose est un phnomne rversible quand son facteur tiologique disparat. 3-2- LE CHOLESTROL L'accumulation de cholestrol dans les parois des vaisseaux forme l'athrome qui sera tudi avec la pathologie vasculaire (cf Ch.6-1-1). Dans la peau et les tendons les dpts de cholestrol forment des xanthomes (tumeurs jaunes). L'hypercholestrolmie responsable de ces dpts peut tre gntique par mutation du gne codant pour les rcepteurs membranaires des LDL (hypercholestrolmie familiale) ou acquise par excs d'apport ou de synthse. 3-3- LA CHOLESTASE HPATIQUE La cholestase est l'accumulation intra-hpatique de pigment (bilirubine) et de sels biliaires due l'arrt de l'excrtion de la bile. 3-3-1- Physiopathognie (cf schma de la pathologie mtabolique hpatique)

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La dgradation de l'hmoglobine produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrire endothliale et l'espace de Disse

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Figure pathologie mtabolique hpatique

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pour arriver dans la cellule hpatique o elle subit une glycuro-conjugaison. La bilirubine conjugue est excrte dans les canalicules biliaires puis dans les voies biliaires extra-hpatiques. Une partie est reprise (cycle entro-hpatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrte dans les fces sous forme d'uro- et de stercobilinogne. Les perturbations des tapes de ce cycle entranent une lvation du taux sanguin de bilirubine se traduisant par l'ictre. Il peut s'agir : - d'un excs d'apport d'hmosidrine produisant de la bilirubine libre, non conjugue (exemple: ictres hmolytiques). - d'un trouble hpatocytaire de la conjugaison donnant une hyperbilirubinmie libre et conjugue (exemple: hpatite mdicamenteuse) - d'un obstacle l'excrtion . Ce sont surtout ces ictres bilirubine conjugue qui s'accompagnent de lsions hpatiques. L'obstacle peut siger : . la sortie de l'hpatocyte, sur le canalicule (hpatite virale forme cholestatique) . dans l'espace porte sur le canal inter-lobulaire (cirrhose biliaire primitive, atrsie congnitale des voies biliaires intra- hpatiques) . sur les voies biliaires extra-hpatiques (calculs, cancer) 3-3-2- Anatomie pathologique Macroscopie Le foie cholestatique est gros, mou, vert. Histologie Il existe des dpts de bile dans les hpatocytes, les canalicules inter-cellulaires et les canaux excrteurs. La bile est une substance naturellement colore d'un vertnoirtre trs dense, se prsentant en gros granules ou en "boules" intra-luminales dans les canaux. Il est important de distinguer ce pigment de l'hmosidrine (voir ciaprs 3-4) et des lipofuchsines qui rsultent de la dgradation de constituants cellulaires (pigment bruntre en petits grains). 3-4- L' HMOSIDRINE L'hmosidrine est aussi un produit de dgradation de l'hmoglobine. L'accumulation d'hmosidrine dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif constitue l'hmosidrose qui peut tre localise ou gnralise.

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3-4-1- Physiopathologie L'hmosidrose localise est la consquence de l'hmolyse locale, tmoin d'une hmorragie ancienne. Elle sige dans le tissu conjonctif o le pigment est capt par les macrophages. Exemples : . hmatome post-traumatique . tatouage ocre d'un ramollissement (infarctus) crbral ancien . poumon cardiaque: les "cellules cardiaques" sont des macrophages contenant de l'hmosidrine et passant de la cloison dans la lumire alvolaire . hmosidrose pulmonaire primitive qui est une maladie rare rencontre surtout chez l'enfant L'hmosidrose gnralise primitive (gntique) appele hmochromatose, est lie un trouble constitutionnel et familial du mtabolisme du fer, transmission autosomale rcessive. Cliniquement, elle se caractrise par une hpatomgalie avec ou sans cirrhose, un diabte, une coloration bronze de la peau, une insuffisance cardiaque progressive et des anomalies multiples des glandes endocrines. Le diagnostic histologique se fait sur les biopsies hpatiques et gastriques. L'hmosidrose gnralise peut galement tre secondaire des maladies favorisant la libration massive d'hmosidrine (anmie hmolytique, transfusions rptes). Elle peut galement tre due une surcharge exogne. Les lsions qu'elle ralise sont souvent trs proches de ce que l'on peut voir dans l'hmochromatose primitive, en particulier par l'importance de la fibrose. 3-4-2- Anatomie pathologique Sans coloration, il s'agit d'un pigment brun-rouille en mottes pulvrulentes, granulaires. La coloration de Perls est caractristique donnant une teinte bleu de Prusse au pigment. L'hmosidrine est souvent situe dans le cytoplasme des macrophages appels alors sidrophages, mais peut siger dans des cellules spcialises, pithliales ou conjonctives. Leur ncrose par surcharge massive peut s'accompagner de fibrose. L'examen anatomopathologique de l'hmochromatose montre des lsions du foie, du pancras, de la peau, du coeur, des glandes endocrines et du tractus digestif. - Le foie est hypertrophique, de coloration brun rouille, extrmement dur la coupe, crissant sous le couteau. A un stade assez tardif, il prsente aussi une nodulation extrmement fine. Histologiquement, on voit une fibrose priportale. Le fer est trs abondant dans les hpatocytes, les cellules de Kupffer et les macrophages de

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la sclrose. Au stade tardif, se constitue une cirrhose, avec apparition de nodules de rgnration et d'une fibrose annulaire. - Le pancras est indur, de coloration brun rouille. Histologiquement, il existe une fibrose intra- et pri-lobulaire mais sans modification des lots de Langherans. On trouve du pigment ferrique dans les cellules exocrines, endocrines (diabte) et dans la sclrose. - La peau est de coloration bronze, due surtout un excs de mlanine. Le dpt ferrique se trouve autour des annexes. - Le coeur est gros, mou et flasque. Le pigment ferrique se trouve dans les fibres myocardiques aux deux ples nuclaires. Les fibres se ncrosent secondairement, ce qui entrane de la sclrose. - Les glandes endocrines atteintes sont l'hypophyse, la surrnale (zone glomrule), la thyrode. - Dans le tube digestif, on trouve du pigment dans la partie profonde des glandes de la muqueuse gastrique fundique. 3-5- L' ANTHRACOSE L'anthracose est l'accumulation de charbon dans les poumons, ou dans les systmes de drainage lymphatique. L'anthracose se caractrise par sa coloration noire sur les coupes colores ou non. Elle n'entrane pas de lsion par elle-mme, mais peut tre associe des cristaux de silice responsables de sclrose (anthraco-silicose). Macroscopie Le poumon a un aspect ardois ou noirtre. Les ganglions thoraciques sont noirs la coupe. Histologie Le pigment anthracosique est d'abord accumul dans les cellules macrophagiques (cellules poussire) puis il est repris par le systme lymphatique dans les cloisons intra-alvolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires. C'est l qu'il s'accumule pour finalement tre drain dans les ganglions lymphatiques. 3-6- LE TOPHUS GOUTTEUX C'est l'accumulation dans le tissu interstitiel de cristaux d'urate de calcium; il s'y associe gnralement une hyperuricmie. Les facteurs de risque sont l'obsit et l'alimentation. Macroscopie

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C'est une tumfaction qui sige surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires.

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Histologie Le dpt d'urate se prsente comme une substance d'aspect peign, peu colorable, entoure d'une raction macrophagique, histiocytaire, trs peu gigantocellulaire. Cette substance peut disparatre partiellement lors de la fixation formole. Cytologie Le liquide articulaire contient de trs nombreux polynuclaires, souvent altrs. Le microscope polarisation permet de visualiser les cristaux dans le liquide frais. Ils sont birfringents, allongs et extrmit rectangulaire. 3-7- LES CALCIFICATIONS La quasi-totalit du calcium de l'organisme est situe dans le tissu osseux et dans les dents. De faon pathologique, des dpts calcaires anormaux peuvent se produire en dehors de ces deux localisations. La cause principale est l'hypercalcmie secondaire une hyperparathyrodie. Les calcifications lies une hypercalcmie intressent des tissus sains (non lss antrieurement); les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins: le dpt apparat en microscopie aprs coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violace. Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancras, du rein, du corps thyrode sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les prcipitations calcaires dans les membranes basales, l'pithlium des tubes et le tissu interstitiel: ces dpts sont connus sous le nom de nphrocalcinose. Les causes les plus frquentes des hypercalcmies sont les tumeurs malignes osto-destructrices primitives ou mtastatiques. Les autres causes sont l'hypervitaminose D, l'hyperparathyrodisme primitif (par tumeur ou hyperplasie) ou secondaire une insuffisance rnale. Certaines hypercalcmies sont primitives. Les calcifications dystrophiques surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires, type de ncrose, de modifications des substances interstitielles ou dans les tumeurs. - Ncrose tissulaire: c'est l'un des facteurs importants de calcification dystrophique (ex: cytostatoncrose, ncrose tuberculeuse, parasitaire, foyers hmorragiques...). L'athrosclrose runit les deux principales conditions de calcification dystrophique, la ncrose et les hmorragies. - Lsions des substances intercellulaires: certaines modifications physicochimiques du collagne suscitent la prcipitation de sels calcaires: . dpts fibrinodes (valves cardiaques dans le rhumatisme articulaire aigu)

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. hyalinose (calcifications des myomes utrins). - Tumeurs (ex: mningiomes, carcinome papillaire de la thyrode) Certains dpts calcaires sont localiss et sans cause connue: calcinose pseudotumorale du coude, de la hanche, de la fesse, sans cause apparente. 3-8- LES THSAURISMOSES Aussi appeles "maladies de surcharge", ce sont des maladies gntiques trs rares; elles sont dues l'accumulation le plus souvent intra-cellulaire de substances normalement prsentes, mais dont la chane mtabolique est perturbe gnralement par un dficit enzymatique ou du transport intra-cellulaire. La substance est stocke dans les lysosomes qui grossissent et s'accumulent. Les organes atteints sont ceux o la substance est normalement mtabolise et ceux qui contiennent des cellules riches en lysosomes (systme mononucl phagocytaire). Les substances accumules sont des glucides simples ou complexes ou des lipides complexes.

EXEMPLES DE MALADIES DE SURCHARGE Substance

Glycogne

Exemple
M. de Pompe

Sige
Ubiquitaire (foie++) Ubiquitaire

Symptmes
Hpatomgalie Atteinte cardiaque Atteinte musculaire Atteinte cardiaque Atteinte articulaire Atteinte musculaire Splnomgalie Lsions osseuses Splnomgalie (+foie) Dtrioration psycho-motrice Dtrioration Ccit

Survie
Variable

Mucopolysaccharides

M. de Hurler

Variable

Glyco-lipides (crbrosides) Lipides complexes Sphingomyline Gangliosides

M. de Gaucher (Type I) M..de Niemann-Pick

S.M.P. S.M.P. S.N.C. S.N.C.

+/- Nle

1 5 ans 1 2 ans

M. de Tay-Sachs

S.M.P. = Systme Mononucl Phagocytaire: rate, ganglions, moelle osseuse, foie S.N.C. = Systme Nerveux Central (+/- rtine)

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3-9-. L' AMYLOSE TP: amylose 3-9-1- Dfinition - Gnralits Le terme d' amylose regroupe un ensemble de maladies caractrises par le dpt extracellulaire sous forme fibrillaire d'un matriel protique autologue devenu insoluble. Les dpts d'amylose peuvent tre localiss, limits certains tissus, ou diffus, touchant de nombreux organes. La symptomatologie dpend du sige et de l'importance des dpts. L'analyse biochimique a montr l'existence de nombreuses protines amylodes permettant d'laborer une classification des amyloses (cf. plus loin). 3-9-2- Physiopathologie 3-9-2-1- Nature de la substance amylode L'analyse biochimique de la substance amylode extraite des tissus a montr qu'elle est constitue pour 90% d'un composant fibrillaire, de nature protique, caractristique de chaque varit d'amylose et, pour 10%, d'un composant non fibrillaire ou composant P, glycoprotique commun toutes les amyloses. 3-9-2-2- Les fibrilles amylodes - Structure des fibrilles : Les fibrilles ont un aspect caractristique et identique dans toutes les varits d'amylose. Elles sont rectilignes, enchevtres les unes aux autres et mesurent de 7 10 nm de diamtre. Une fois dposes elles persistent dans les tissus car, in vivo, elles sont rsistantes aux processus normaux du catabolisme protidique. Cela est d au fait qu'elles sont constitues de chanes polypeptidiques arranges en feuillets plisss, c'est--dire anti-parallles. - Mcanisme de la fibrillognse : Les fibrilles amylodes se forment partir d'une protine prcurseur autologue. Il peut s'agir d'une protine normale prsente en excs ou, plus souvent, d'une protine anormale (soit par mutation gntique, soit par altration acquise). La protolyse incomplte du prcurseur entrane la formation de fragments protiques amylognes.

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- Nature de la protine amylode fibrillaire : On connat actuellement plus d'une quinzaine de protines amylodes. Les protines les plus importantes responsables d'une amylose systmique sont les protines AL (drives des chanes lgres lambda ou kappa des immunoglobulines) et la protine AA (drive de la protine srique SAA). Des mutations gntiques de la transthyrtine sont l'origine d'amyloses hrditaires avec neuropathie grave (neuropathie familiale portugaise). La transthyrtine est le transporteur de la vitamine A. La 2-microglobuline est la protine amylode de l'amylose osto-articulaire, du patient dialys chronique. Plusieurs hormones sont l'origine d'amylose localise endocrinienne. Ainsi la calcitonine est la protine amylode du cancer mdullaire de la thyrode. La protine b est la protine amylode de l'amylose crbrale de la maladie d'Alzheimer. Schma amylose

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3-9-2-3- Le composant P de l'amylose Toutes les amyloses comportent un mme composant non fibrillaire, ou composant P. C'est une glycoprotine produite par le foie, appartenant la famille des pentraxines. Le composant P se fixe troitement aux fibrilles amylodes par une liaison dpendante du calcium. Le composant P pourrait ainsi inhiber la dgradation enzymatique des protines amylodes. On peut valuer la distribution des dpts d'amylose dans l'organisme en ralisant une scintigraphie au composant P* marqu. 3-9-3- Anatomie pathologique 3-9-3-1- Macroscopie Les organes infiltrs par l'amylose ont souvent une taille et un volume augments et sont de coloration plus ple que les organes normaux : foie et rein "vieil ivoire", rate "jambon cuit". Les dpts amylodes de la langue entranent une macroglossie. Les dpts sous-cutans entranent la formation de masses jauntres trs caractristiques (priorbitaires, palpbrales). Les organes infiltrs par l'amylose ont un aspect cireux et une consistance ferme. 3-9-3-2- Histologie Quelle que soit sa localisation l'amylose possde histologiques bien particulires qui permettent le diagnostic.

des

caractristiques

- Diagnostic histologique de l'amylose (cf TP 7) Les dpts amylodes sont EXTRACELLULAIRES. Ils se font au contact des matrices extracellulaires, dans les structures vasculaires (petites artrioles de tout l'organisme, sinusodes hpatiques, glomrules rnaux...) et dans le tissu conjonctif interstitiel des parenchymes ou des organes (derme, chorion des muqueuses digestives, tissu adipeux, prinvre, synoviale articulaire etc...). L'architecture des tissus atteints est gnralement prserve. Les dpts amylodes sont amorphes, ne contiennent pas de noyaux et n'entranent pas de raction inflammatoire leur contact. Ils touffent progressivement les structures normales. Ils sont chromophiles (rose l'hmatine osine, vert au trichrome au vert lumire). Ils sont positifs au PAS et mtachromatiques au violet de Paris (ces 2 proprits sont dues la fraction glucidique du composant P).

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La coloration spcifique de l'amylose et ncessaire pour affirmer le diagnostic est le Rouge Congo. Dans l'espace mnag entre deux feuillets anti-parallles les molcules de Rouge Congo viennent s'accrocher. Les dpts amylodes sont alors colors en rouge. L'observation de la lame en lumire polarise (2 filtres croiss) montre une birfringence verte-jaune, spcifique des dpts amylodes (car due l'arrangement anti-parallle). Au microscope lectronique les dpts d'amylose sont faits de fibrilles caractristiques (cf. plus haut). -. Comment dterminer la nature de la protine amylode ? L'tude immunohistochimique permet de caractriser, l'aide d'anticorps spcifiques, la protine amylode. Cette tude se fait prfrentiellement sur un prlvement congel. Amylose AL. La protine amylode est une chane lgre d'immunoglobuline (lambda plus frquemment que kappa). L'amylose AL frappe principalement le rein, le foie, le coeur et le tissu sous-cutan. Elle se rencontre au cours des dysprotinmies (mylome multiple, maladie de Waldenstrm, gammapathie monoclonale bnigne). Amylose AA. La protine amylode est la protine AA. Les dpts s'observent principalement dans le rein, le tube digestif, les glandes endocrines. L'amylose AA caractrise l'amylose "ractionnelle", compliquant les maladies inflammatoires chroniques (maladies rhumatismales, maladies intestinales), les infections chroniques (tuberculose, escarres infects des paraplgiques) et certains cancers. L'amylose AA complique aussi une maladie hrdo-familiale : la maladie priodique ou fivre mditerranenne familiale, qui touche certaines populations du bassin mditerranen. Les autres varits d'amylose sont plus rares et, en fonction des circonstances cliniques, le pathologiste utilisera tel ou tel anticorps pour dterminer la nature de l'amylose : anticorps anti-transthyrtine dans le cas d'une amylose nerveuse familiale ; anticorps anti- 2 microglobuline dans le cas d'une amylose du canal carpien chez un hmodialys etc... 3-9-3-3- Quel organe biopsier pour faire le diagnostic d'amylose ? Dans les formes systmiques la biopsie rectale peut tre ralise. L'examen est peu invasif pour le malade, mais il est ncessaire que le prlvement soit assez profond car les artrioles de la sous-muqueuse sont atteintes de faon prfrentielle. La biopsie rnale peut tre indique s'il existe une protinurie. La biopsie hpatique par voie transparitale est contre-indique en raison du risque hmorragique.

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Si on suspecte une amylose AL la ponction-aspiration de la graisse sous-cutane peut tre ralise. Dans les amyloses localises, ou touchant prfrentiellement un organe ou un tissu, on fera un prlvement de celui-ci (synoviale ou canal carpien dans l'amylose des dialyss chroniques, nerf priphrique dans l'amylose des neuropathies familiales).

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CHAPITRE

INFLAMMATION

4-1- PHASE VASCULAIRE DE L' INFLAMMATION 4-2- PHASE CELLULAIRE DE L' INFLAMMATION 4-2-1- Physiopathognie 4-2-2- Anatomie pathologique 4-3- CICATRISATION 4-3-1- La cicatrisation normale 4-3-2- Cicatrisation pathologique: la fibrose 4-4- INFLAMMATION SPCIFIQUE : LE GRANULOME PITHLIODE ET GIGANTOCELLULAIRE 4-5- INFLAMMATION SPCIFIQUE: INFECTIONS VIRALES 4-5-1- Physiopathognie 4-5-2- Anatomie pathologique 4-6- INFLAMMATION SPCIFIQUE: INFECTIONS MYCOTIQUES ET PARASITAIRES 4-6-1- Les mycoses 4-6-1-1- Les candidoses 4-6-1-2- Les aspergilloses 4-6-1-3- La cryptococcose 4-6-1-4- La pneumocystose 4-6-2- Les parasitoses 4-6-2-1- Les helminthiases 4-6-2-2- Les protozooses

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CHAPITRE

INFLAMMATION

Le processus inflammatoire est l'ensemble des phnomnes ractionnels dclenchs, dans un organisme vivant pluricellulaire, par l'agression d'un agent pathogne quel qu'il soit. C'est un phnomne omnitissulaire se droulant de faon prfrentielle dans le tissu conjonctif qui normalement tend limiter et rparer les effets de l'agression. Il prend fin avec la rparation ou la cicatrisation de la lsion. Il ne peut se drouler que dans un tissu vascularis (donc, pas dans certains tissus normalement avasculaires, comme le cartilage, la corne). Les causes sont multiples et reprsentent les agents pathognes. Elles dterminent des lsions cellulaires ou tissulaires qui vont dclencher l'inflammation. - causes physiques (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement, courant lectrique) - causes trophiques par dfaut de vascularisation - causes chimiques (acides, bases, corps "trangers" exognes ou endognes) - causes biologiques (germes, bactries, virus, parasites, champignons) - conflit immunitaire On note: . que l'agent pathogne peut tre endogne ou exogne . que les causes infectieuses (micro-organismes) ne constituent qu'une petite partie des causes de l'inflammation. On verra que certaines causes dterminent des lsions dont la morphologie est particulire d'o la notion d'inflammation spcifique (cf 4-4, 4-5 et 4-6). D'autre part, un mme agent pathogne peut entraner des ractions inflammatoires diffrentes selon l'hte d'o l'importance des facteurs lis l'hte (facteurs favorisants ou facteurs protecteurs). Le droulement du processus inflammatoire est toujours le mme. Il volue en trois stades successifs: - un stade caractris par les ractions vasculo-sanguines - un stade caractris par les ractions cellulaires (phase productive) - un stade de cicatrisation.

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4-1- PHASE VASCULAIRE DE L' INFLAMMATION Les ractions vasculo-sanguines regroupent 3 phnomnes: - la congestion active - l'oedme inflammatoire - la diapdse leucocytaire La congestion active est due une vasodilatation survenant aprs une brve phase de vaso-constriction qui favorise l'hmostase. Elle est artriolaire puis capillaire, d'o une augmentation du dbit sanguin mais un ralentissement circulatoire. Elle se traduit par une distension des capillaires qui apparaissent gorgs de sang, bords par un endothlium turgescent. Elle est dtermine par: - un mcanisme nerveux (nerfs vasomoteurs) - un mcanisme chimique impliquant l'histamine, la srotonine, les kinines et les prostaglandines. L'action de l'histamine mastocytaire n'explique que les ractions vasculaires prcoces, qui sont relayes notamment par les kinines. L'oedme inflammatoire est un phnomne actif d au passage, partir des vaisseaux congestifs, vers le milieu interstitiel, d'un liquide proche du plasma. Ce passage est li l'augmentation de la pression hydrostatique et surtout l'augmentation de la permabilit de la paroi vasculaire des capillaires et des veinules. L'oedme a pour consquence: - de diluer le foyer inflammatoire - de limiter ce foyer par une barrire fibrineuse (fibrinogne) - de concentrer sur place les moyens de dfense humoraux (immunoglobulines, complment) et apporter des mdiateurs chimiques - de ralentir le courant circulatoire par hmoconcentration, ce qui favorise le phnomne suivant, la diapdse leucocytaire. L'oedme inflammatoire donne dans une cavit un exsudat riche en protines, ce qui l'oppose au transsudat . L'rythrodiapdse est un phnomne pathologique traduit par le passage d'hmaties hors des vaisseaux, ce qui dtermine des hmorragies interstitielles. Elle implique des lsions des parois capillaires; elle est importante dans certaines inflammations. La diapdse leucocytaire est la traverse active des parois vasculaires par les leucocytes. Elle a surtout t tudie sur les polynuclaires mais intresse galement les lymphocytes et les monocytes circulants. Elle est favorise par le ralentissement circulatoire, la turgescence endothliale, l'afflux leucocytaire. Elle dbute par la margination des leucocytes qui adhrent la paroi endothliale. Les polynuclaires

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mettent ensuite des pseudopodes, s'infiltrent entre les cellules endothliales, puis traversent la membrane basale. L'accolement se fait grce l'interaction des molcules d'adhrence spcifiques prsentes la surface de la cellule endothliale et du polynuclaire (cf chapitre 2-1-4-3). Morphologiquement, la diapdse leucocytaire se manifeste par un infiltrat inflammatoire privasculaire. Anatomie pathologique La prdominance de la raction vasculaire caractrise les inflammations aigus. Elles ont gnralement un dbut brutal et une volution brve. On en distingue cinq formes: L'inflammation congestive: elle est fugace, rapidement rsolutive, traduite par une simple congestion artriolaire et capillaire exemple : l'rythme solaire L'inflammation oedmateuse: elle est caractrise par une exsudation sreuse pauvre en fibrine exemples: l'urticaire, l'oedme de Quincke L'inflammation fibrineuse: elle comprend une exsudation plasmatique plus ou moins riche en fibrine, qui peut aboutir par coagulation de la fibrine la constitution de dpts solides exemples: les fausses membranes de l'angine diphtrique; enduit fibrinoleucocytaire de l'ulcre gastrique L'inflammation fibrino-leucocytaire: associ un exsudat fibrineux, l'afflux leucocytaire est plus ou moins important, par diapdse exemple: l'alvolite fibrino-leucocytaire de l'hpatisation grise de la pneumonie L'inflammation hmorragique: il existe une infiltration d'hmaties extravases. Cette rythrodiapdse est la consquence d'une fragilisation de l'endothlium. Elle est due l'agent pathogne lui-mme ou une perturbation vasculaire antrieure avec stase. exemple: le syndrome grave des maladies infectieuses 4-2- PHASE CELLULAIRE DE L' INFLAMMATION TP: appendicite aigu, bronchopneumopathie aigu, nphrite interstitielle chronique 4-2-1- Physiopathognie Les phnomnes vasculo-exsudatifs initiaux permettent l'arrive dans le foyer inflammatoire des leucocytes. Les premiers sur place (environ 6 heures) sont les polynuclaires. Ils sont le stigmate morphologique d'une inflammation aigu. En

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fonction de la cause de l'inflammation, ceux-ci pourront persister sur place et s'accumuler en tant l'origine d'une suppuration. Le plus souvent, les polynuclaires sont progressivement remplacs sur le site inflammatoire par les cellules mononucles. Parmi celles-ci, les macrophages ont pour fonction d'assurer la dtersion grce leur capacit de phagocytose. Il s'y associe des lymphocytes et des plasmocytes qui participent la rponse immune spcifique de l'antigne. Lorsque l'inflammation se chronicise, l'infiltrat inflammatoire est gnralement constitu d'une majorit de cellules mononucles. La composition cellulaire de l'infiltrat inflammatoire varie donc en fonction du temps. Elle varie galement en fonction de la cause de l'inflammation, et un type cellulaire peut tre largement prdominant sur les autres. Au niveau du site de l'inflammation sont galement scrts de nombreux facteurs de croissance qui permettent la multiplication de novaisseaux, des fibroblastes du tissu interstitiel et ventuellement la rgnration du tissu ls. 4-2-2- Anatomie pathologique A la priode aigu de l'inflammation, c'est l'infiltration par les polynuclaires qui prdomine: La suppuration: elle est caractrise par la prsence de pus qui contient des dbris ncross et des polynuclaires normaux ou altrs. Exemple 1: L'appendicite aigu (cf TP 1): l'pithlium de surface, de type colique, est abras et remplac par un enduit fibrinoleucocytaire. Le chorion sous-jacent est massivement infiltr par de nombreux polynuclaires neutrophiles parfois altrs. Les polynuclaires peuvent galement infiltrer la sous-muqueuse et la musculeuse. Un enduit fibrinoleucocytaire est parfois adhrent au niveau de la sreuse et atteste alors d'une pritonite associe. Exemple 2: La bronchopneumopathie aigu (cf TP 1): dans la lumire des alvoles, des bronchioles et de certaines bronches, sont prsents de trs nombreux polynuclaires. Il existe galement un oedme alvolaire. L'abcs se constitue en deux phases: - une phase phlegmoneuse marque par des phnomnes vasculaires et exsudatifs importants: congestion, oedme, diapdse. Le foyer atteint est large, prolong par une lymphangite;

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- une phase de collection caractrise par la ncrose purulente. Les lsions sont circonscrites. Le pus occupe le centre d'une poche inflammatoire. La paroi de cette poche comprend, de dedans en dehors, les diffrents aspects du processus inflammatoire. On distingue alors histologiquement: . la zone centrale, constitue par la ncrose purulente; . la paroi qui comprend deux zones intriques: la partie interne comporte des phnomnes vasculaires de congestion, d'oedme, de diapdse; la partie externe correspond aux phnomnes de rparation (avec apparition de macrophages, nognse vasculaire et prolifration fibroblastique). La constitution de cette couche permet la limitation et la collection du foyer purulent. L'volution de l'abcs est favorable (cf. chapitre 4) aprs dtersion spontane ou chirurgicale. Il persiste une cicatrice fibreuse. L'volution peut tre dfavorable par progression de la suppuration si les phnomnes de ncrose l'emportent sur les mcanismes de collection. L'volution peut tre dfavorable par fistulisation, n'aboutissant qu' une dtersion insuffisante. L'volution peut se faire par enkystement secondaire de la ncrose, si la production de collagne est exagre ou si la dtersion n'a pas lieu. Il peut exister, dans les mmes conditions, une calcification de la ncrose. L'inflammation gangrneuse: elle est caractrise par une ncrose tissulaire extensive en rapport avec des obstructions vasculaires ou des infections germes anarobies (appendicite, cholcystite). Certaines situations pathologiques empchent ou retardent la cicatrisation normale. C'est alors une inflammation chronique, et l'infiltrat est prdominance de cellules mononucles. exemple 3: La nphrite interstitielle chronique (cf TP 3) montre d'une part des altrations des tissus normaux: glomrules en pain cacheter, tubes contourns atrophiques avec des scrtions protiques osinophiles dans leur lumire, et d'autre part une modification du tissu interstitiel avec un infiltrat inflammatoire prdominance de cellules mononucles, associant lymphocytes, plasmocytes et macrophages, et dj des lsions de fibrose interstitielle. 4-3- CICATRISATION TP: bourgeon charnu, cirrhose hpatique, ulcre chronique gastro-duodnal 4-3-1- La cicatrisation normale

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Le tissu form aprs la phase vasculo-exsudative de l'inflammation est le bourgeon charnu ou blastme de rgnration. Il comprend: - une substance interstitielle abondante, oedmateuse - de nombreux capillaires dilats, congestifs disposition radiaire - des cellules qui forment une population dense et polymorphe qui constitue l'infiltrat inflammatoire, ou granulome inflammatoire et associe : . des polynuclaires, parfois osinophiles . des lymphocytes et des plasmocytes . des macrophages . des fibroblastes . des mastocytes. Le terme de granulome inflammatoire (ou, sous forme simplifie, de granulome) peut tre assorti d'un adjectif qui prcise - la cause de la lsion; exemple : granulome corps tranger (cf chapitre 4-4). - la population cellulaire prdominante; exemples: granulome plasmocytaire, granulome histiocytaire, granulome pithliode . A partir du bourgeon charnu ou blastme de rgnration se fera la cicatrisation. L'volution du processus inflammatoire se fait souvent vers une cicatrisation complte, sans squelle, c'est--dire avec restitution ad integrum des tissus prexistants. Exemples: cicatrisation parfaite du tissu musculaire lisse utrin aprs csarienne; reconstruction osseuse aprs cal fracturaire. C'est aussi le cas des lsions de trs petite taille, ou de nombreuses atteintes du tissu conjonctif. La cicatrisation commence au bout de quelques jours. La cicatrice n'est pas stable avant un an. Physiopathognie Trois conditions sont ncessaires une bonne cicatrisation : La dtersion est obligatoire s'il existe un foyer de ncrose ou des dbris tissulaires qu'il faut vacuer. Si les dbris ncross sont peu abondants, la dtersion est assure par les macrophages (phagocytose, digestion intralysosomiale complte ou limination des dchets par le systme lymphatique ou un conduit naturel). Si les produits ncross sont abondants, il faut une dtersion externe: - spontane: liqufaction de matriel ncros (pus) et limination : par fistule dans un conduit naturel (vomique de l'abcs du poumon) ou par fistulisation

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la peau ; parfois limination en bloc par lyse la priphrie du tissu ncros sous l'action des phagocytes (exemple : limination du bourbillon du furoncle). - chirurgicale (parage) La coaptation : c'est la contraction du foyer inflammatoire avec rapprochement et mme affrontement de ses berges. Elle peut tre spontane (par exemple dans la peau) ou artificielle (suture chirurgicale, greffe, ajustement des extrmits osseuses...). La bonne vascularisation est indispensable pour l'apport des cellules et des substances ncessaires la rparation. Si la vascularisation est mauvaise, le passage la chronicit est un risque (ulcre variqueux...). Anatomie pathologique Le bourgeon charnu (cf TP 3). L'pithlium de surface est totalement abras. Le conjonctif sous-jacent contient de nombreux novaisseaux disposition radiaire, bords par un endothlium turgescent. L'infiltrat leucocytaire est polymorphe mais avec une majorit de cellules mononuclees. La surface est borde par un enduit fibrino-leucocytaire. 4-3-2- Cicatrisation pathologique: la fibrose Parfois, en particulier lorsque les conditions ncessaires une bonne cicatrisation ne sont pas remplies, l'volution est moins favorable. Le bourgeon charnu se dveloppe exagrment. On parle alors de pseudotumeur inflammatoire, ou, au niveau de la peau ou d'une muqueuse, de botriomycome. Beaucoup d'organes dtruits n'ont pas la capacit de rgnrer du fait de l'existence de cellules spcialises (fibres myocardiques, glomrules rnaux, neurones...). Le parenchyme dtruit initialement est remplac par une fibrose. La fibrose se dfinit comme l'augmentation de la trame conjonctive d'un tissu. Elle peut tre: . jeune: ferme, sans tre dure, peu dense, trs cellulaire, riche en lments inflammatoires; . ancienne: dure, trs peu cellulaire, surtout constitue de fibres collagnes. Au maximum est constitue la sclrose hyaline (hyalin: aspect vitreux et homogne, de coloration safranophile). La fibrose peut tre: . atrophique: remplaant un parenchyme actif en rtractant l'organe (cicatrices de pylonphrite, d'infarctus du myocarde, l'infarctus rnal,...); . hypertrophique: chlode: c'est une cicatrice hypertrophique, protubrante, par formation excessive de collagne.

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La fibrose peut tre: . mutilante: cirrhose, sclrose d'enkystement d'un abcs, certaines fibroses pulmonaires; . systmatise: fibrose portale et interportale du foie. Un exemple rcent de fibrose est donn par la restnose coronaire aprs une angioplastie coronaire transluminale. Cette angioplastie est une alternative aux pontages coronariens chirurgicaux pour traiter l'insuffisance coronarienne athrosclreuse symptomatique. La complication la plus proccupante de cette angioplastie est la survenue, dans environ 30% des cas, d'une restnose coronaire dans les semaines ou les mois suivant une procdure initialement efficace. Les lsions responsables de restnose sont une hyperplasie intimale stnosante, constitue d'une matrice extracellulaire abondante et de cellules fusiformes musculaires lisses migres de la mdia. L'angioplastie induit des lsions de rupture intimale, entranant des modifications de la mdia. La rcidive athrosclreuse n'est plus retenue comme lsion favorisant la restnose. Rarement, si sa cause disparat, une fibrose peut rgresser. Le plus souvent elle se stabilise ou s'aggrave, sous l'action rpte des agressions. La fibrose est en gnral d'origine inflammatoire, mais elle peut galement tre due d'autres causes: en particulier vieillissement tissulaire, cause mtabolique, raction au processus tumoral. Physiopathognie Les mcanismes cellulaires et molculaires impliqus dans la constitution de la fibrose ont t bien tudis dans le foie. La fibrose hpatique est la consquence d'une production excessive de protines matricielles et d'une diminution de leur dgradation. C'est un processus dynamique impliquant plusieurs types cellulaires, dont les cellules de Ito (cellules pri-sinusodales). Sous l'action du TGF , ces cellules prolifrent et se transforment en myofibroblastes. Les myofibroblastes synthtisent le conjonctif interstitiel qui donne naissance la fibrose. Anatomie pathologique Les modes de cicatrisation pathologique sont extrmement varis, et seuls deux exemples sont prsents.

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Exemple 1: La cirrhose hpatique (cf TP 7) se dfinit par la perte de l'architecture lobulaire normale du foie (les espaces porte et les veines centrales ne sont plus visibles), avec des traves de fibrose arciforme dlimitant des nodules. Au sein de cette fibrose sont prsentes en quantit variable des cellules inflammatoires mononucles, et il existe parfois une nognse canalaire. Dans les nodules les traves hpatocytaires sont dsorientes. Dans la cirrhose d'origine alcoolique, on peut observer une statose, des corps de Mallory (corps rubanns rouges dans le cytoplasme des hpatocytes priportaux) et des mitochondries gantes. Une statose est galement parfois visible. Exemple 2: L'ulcre chronique gastrique (cf TP 3) est bien visible avec une large perte de substance de la muqueuse, s'tendant profondment jusqu' la musculeuse. A ce niveau, la surface est recouverte d'un enduit fibrinoleucocytaire, reposant sur un bourgeon charnu riche en cellules inflammatoires. Plus en profondeur, un socle fibreux remplace les diffrentes tuniques de la paroi, attestant du caractre chronique de l'ulcre. On peut galement observer en profondeur une hyperplasie des plexus nerveux. En surface, distance de l'ulcre, l'pithlium gastrique est souvent ddiffrenci, ou peut prsenter des zones de mtaplasie intestinale. On observe parfois dans la lumire, au contact de l'pithlium gastrique, des Helicobacter pylori. 4-4- INFLAMMATION SPCIFIQUE : LE GRANULOME PITHLIODE ET GIGANTOCELLULAIRE TP: raction corps tranger, tuberculose ganglionnaire, tuberculose pulmonaire Au cours de certaines inflammations, il est possible de mettre en vidence, dans les tissus, l'agent causal: parasites (exemple : bilharziose), champignons, germes, corps tranger. Une inflammation est dite spcifique quand elle comprend des lsions vocatrices d'une cause ou d'un groupe de causes: par exemple, ncrose caseuse de la tuberculose, cellules gantes corps trangers, aspect histologique de la lpre, de la syphilis, de certaines viroses. Une inflammation peut avoir un aspect spcifique certains stades de son volution, et un aspect banal d'autres stades: c'est le cas de la tuberculose. Le granulome pithliode et gigantocellulaire est caractris par ses constituants cellulaires et par leur organisation.

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- des cellules pithliodes sont des histiocytes cytoplasme abondant, faiblement osinophile et limites floues, noyau allong ("en banane" ou "en semelle de chaussure"); - des cellules gantes, ou cellules de Langhans qui sont des histiocytes de trs grande taille cytoplasme trs abondant et osinophile, noyaux trs nombreux (plasmodes) rangs typiquement en demi-cercle; - des lymphocytes en couronne priphrique. Les cellules pithliodes sont jointives et semblent s'enrouler entre elles de faon pseudo-pithliale. Elles sont mles des cellules gantes, qui peuvent parfois manquer. La lsion est entoure par une couronne de lymphocytes, et parfois des remaniements fibreux concentriques. Le granulome pithliode n'est pas spcifique en lui-mme et peut correspondre plusieurs pathologies. - La tuberculose (cf infra) - La sarcodose peut atteindre tous les viscres; elle est particulirement frquente dans l'appareil respiratoire. Les granulomes pithliodes sont souvent confluents, et ne sont qu'exceptionnellement organiss autour d'un foyer de ncrose. Les cellules gantes peuvent contenir des inclusions appeles corps astrodes et corps de Schaumann. L'volution du follicule sarcodosique se fait vers la sclrose, souvent hyaline, en petites traves qui dissocient les cellules pithliodes et gantes, puis les remplacent. Les granulomes sarcodosiques peuvent s'observer dans tous les organes, mais surtout en pratique dans les ganglions, les bronches, le foie, la peau et les glandes salivaires accessoires. - La raction corps tranger (cf TP 3) est induite dans un tissu par la prsence d'une substance trangre, non rsorbable exogne (fragments minraux ou vgtaux introduits dans une plaie cutane, fils de suture chirurgicale, parasites, silice, amiante...), ou endogne (lipides librs par une ncrose tissulaire, dbris provenant du contenu digestif inclus dans la paroi du tube digestif lors d'une fistule, squames de kratine, normalement contenues dans la lumire d'un kyste pidermode). Ce granulome est gnralement beaucoup plus riche en cellules gantes qu'en cellules pithliodes. Quand les corps trangers sont de petite taille, ils sont englobs dans le cytoplasme d'une cellule gante. Quand ils sont de grande taille, ils sont entours par plusieurs cellules gantes qui se moulent sur eux. La lsion de granulome corps tranger peut tre de grande taille et sclreuse et tre prise tort pour une tumeur; ce sont des "pseudo-tumeurs corps

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tranger". D'autres ractions corps tranger peuvent avoir un centre suppur, abcd. La raction inflammatoire induite par un corps tranger n'a pas tendance rgresser et gurir si le corps tranger qui la dclenche n'est pas rsorbable et ne peut tre limin. D'autres pathologies, plus rares, telles la lpre, la brucellose,... galement induire un granulome pithliode. peuvent

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La tuberculose A la phase aigu, exsudative, les lsions inflammatoires tuberculeuses sont gnralement non spcifiques. Par contre, ce stade initial, sur un terrain immunodprim, peut se dvelopper une ncrose caseuse. Le casum ou ncrose caseuse est spcifique de l'inflammation tuberculeuse. Le nom de "casum" vient de l'aspect macroscopique de cette ncrose qui rappelle celui du fromage blanc (lait caill). Histologiquement il s'agit d'une substance osinophile finement granuleuse, dpourvue de cellules, d'aspect homogne, mais contenant des restes de fibres collagnes, rticuliniques et lastiques (mis en vidence par des colorations spciales). Quand le casum vient de se constituer, il contient des bacilles tuberculeux qu'on peut colorer. Ultrieurement, ces bacilles tuberculeux se ncrosent dans le casum mal vascularis, ce qui induit une raction folliculaire d'hypersensibilit (faite de cellules pithliodes, de cellules gantes et de lymphocytes) autour du casum: la lsion est donc caso-folliculaire. La phase cellulaire est caractrise par le granulome pithliode et gigantocellulaire (lsions dites folliculaires). Contrairement au granulome de la sarcodose, il est frquemment centr par des plages de ncrose caseuse. Les cellules pithliodes se disposent alors en palissade autour de la ncrose (lsions dites casofolliculaires). La tuberculose peut tre affirme, histologiquement: - lorsqu'existe une ncrose caseuse typique, - lorsqu'on peut mettre en vidence le bacille tuberculeux, dans des lsions histologiquement spcifiques (exemple: ncrose caseuse) ou non (exemple: lsions exsudatives). Les bacilles (BAAR ou bacilles acido-alcoolo-rsistants) peuvent tre visualiss par la coloration de Ziehl-Nielsen ou par la coloration l'auramine, cette dernire devant tre regarde au microscope fluorescence. La cicatrisation laisse souvent des squelles fibreuses. Le casum ne se rsorbe jamais, ce qui le distingue d'autres types de ncrose (ischmique, hmorragique, suppure...). Il possde quatre possibilits volutives: - s'vacuer par un trajet fistuleux, ce qui peut laisser place au niveau du poumon une caverne tuberculeuse - persister indfiniment, entour par une fibrose d'enkystement, - se desscher et ultrieurement se calcifier, - se liqufier. Le casum ramolli apparat histologiquement basophile et infiltr de dbris cellulaires, de noyaux pycnotiques et de polynuclaires. Le

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ramollissement tuberculeux.

du casum concide avec une intense multiplication des bacilles

La tuberculose ganglionnaire (cf TP 2) est un bon exemple. Le ganglion est encore reconnaissable grce la persistance de la capsule, et par endroits, du sinus priphrique et du parenchyme contenant quelques follicules lymphodes spars par les zones paracorticales. Toutefois le ganglion est en gnral pratiquement dtruit par les lsions tuberculeuses. Celles-ci sont caractristiques avec d'une part des granulomes pithliodes et gigantocellulaires, et d'autre part des plages de ncrose osinophile pauvre en dbris cellulaires, entoures par une palissade de cellules pithliodes. La coloration de Ziehl permet souvent de mettre en vidence quelques BAAR. La tuberculose pulmonaire (cf TP 2). Le poumon est reconnaissable par la prsence d'alvoles bordes par de fines cloisons conjonctivo-vasculaires. On note galement la prsence d'une bronche associe des vaisseaux. Le parenchyme pulmonaire contient de nombreux granulomes pithliodes et giganto-cellulaires, souvent confluents, parfois centrs par un peu de ncrose caseuse. La coloration de Ziehl n'a pas mis en vidence de BAAR. La tuberculose urognitale entrane une ureterohydronphrose squellaire et une strilit. La tuberculose osseuse est souvent torpide et volue bas bruit.

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Schma tuberculose

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4-5- INFLAMMATION SPCIFIQUE : INFECTIONS VIRALES TP: hpatite CMV L'infection virale dclenche dans l'organisme des ractions extrmement varies: ces ractions dpendent de la nature du virus, de la porte d'entre, des organes cibles et de l'tat de dfense immunitaire du sujet infest. On connat la gravit des infections virales du prmatur, des transplants, et au cours du SIDA. Un point commun runit les diffrentes affections virales: le virus est un parasite intracellulaire obligatoire. 4-5-1- Physiopathognie Les modes de pntration du virus dans l'organisme sont nombreux: voie digestive (poliomylite), respiratoire (grippe), pidermique (herps), etc... Le placenta peut tre franchi et le foetus contamin partir de la mre (embryopathies de la rubole). La diffusion peut se faire par voie lymphatique, nerveuse (zona), sanguine (hpatite B). Les dfenses de l'organisme sont non spcifiques (barrire pithliale, macrophages, interfron...), ou spcifiques (immunit cellulaire ou humorale) . L'analyse des caractres cytopathognes du virus permet de distinguer dans le parasitisme cellulaire trois priodes: - la priode de latence est de dure variable (quelques heures pour le coryza, trois semaines pour les oreillons, 2 6 mois pour le virus de l'hpatite B). A cette priode, le virus est invisible, tant en microscopie lectronique qu'en fluorescence en utilisant des anticorps spcifiques. Seuls ses acides nuclides pourraient tre mis en vidence par hybridation ou PCR in situ. - la priode de stimulation pendant laquelle l'effet cytopathogne est visible histologiquement. - la priode de dgnrescence, non obligatoire mais trs frquente, aboutit une ncrose totale de la cellule. Exemples: - Dans la poliomylite , les neurones des cornes antrieures de la moelle sont frapps de lsions dgnratives d'abord rversibles (disparition des corps de Nissl) puis dfinitives (gonflement cellulaire ou au contraire rtraction neuronale). - Dans l'hpatite virale, il existe des lsions dgnratives vacuolaires (aspect de clarification des cytoplasmes) et granulaires (apparition de granulations rouges acidophiles dans les cytoplasmes, lies la prcipitation des protines). Il s'y associe une ncrose de liqufaction, ou ballonnisation cellulaire (le cytoplasme est dtruit par pntration exagre d'eau et de sodium dans la cellule; il apparat trs ple) et une

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ncrose de coagulation ou ncrose acidophile (par coagulation en masse des protines cellulaires). 4-5-2- Anatomie pathologique Pour chaque virus, on dfinit un effet cytopathogne qui aboutit soit, au maximum, la ncrose d'un plus ou moins grand nombre de cellules, soit, au contraire, une tolrance plus ou moins bonne avec des anomalies morphologiques. Ces anomalies peuvent tre: - peu spcifiques: ballonnisation, statose... - vocatrices d'une infestation virale: . aspect en verre dpoli des hpatocytes infects par le virus B . inclusion nuclaire et cellules muriformes dues l'infection par l'herps simplex - caractristiques d'une infestation virale: corps d'inclusions intra-nuclaires ou intra-cytoplasmiques qui sont dtectables en microscopie optique. Ces inclusions contiennent du matriel viral. La microscopie lectronique peut mettre en vidence des particules virales. Les corps d'inclusion sont les seuls lments qui confrent l'infection virale sa spcificit morphologique. Ils sont toutefois inconstants, n'apparaissant que dans un certain type d'inflammation virale et des moments dtermins (fin de la priode de latence, priode de stimulation). Ils sont visibles en microscopie optique sur les colorations usuelles. Ils sont de sige intranuclaire ou intracytoplasmique. Leur forme et leur sige sont le plus souvent suffisamment caractristiques pour permettre un diagnostic: - le cytomgalovirus induit une augmentation de taille des cellules et de leur noyau. Dans certaines d'entre elles est visible une inclusion nuclaire caractristique acidophile, dense, entoure d'un halo clair ("oeil de hibou"). (cf TP 2: hpatite CMV) - le virus de la rage est responsable d'inclusions intracytoplasmiques en mottes basophiles juxtanuclaires (corps de Negri). En microscopie lectronique, la nature de ces corps d'inclusion est variable; il peut s'agir de particules virales ou d'un matriel matriciel au sein duquel se fera la maturation virale, ou encore de l'accumulation, distance de l'endroit o se fera la maturation virale, de matriaux viraux (acide nuclique, protine).

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La raction inflammatoire est d'intensit trs variable et n'a gnralement pas de caractre propre de spcificit. Par ailleurs, l'immunohistochimie, l'hybridation molculaire in situ sont des mthodes utiles pour mettre en vidence le matriel viral (car les inclusions sont tardives et difficiles mettre en vidence). Certaines infestations virales ne s'accompagnent d'aucun signe morphologique. Chaque virus a un tropisme particulier pour certains types de cellules, qui est responsable des manifestations cliniques. Virus pidermotropes Les vsicules peuvent tre dues, entre autres aux virus herps de type I ou II. La lsion histologique est une cavit, situe dans le corps muqueux de Malpighi; cette cavit est la consquence de la "dgnrescence ballonnisante" des cellules pithliales; les cellules sont volumineuses, ont un cytoplasme clair, homognis, osinophile, et un noyau monstrueux, irrgulier. Les cellules perdent leurs ponts d'union. Les cellules pidermiques ballonnises contiennent des inclusions intranuclaires ou peuvent devenir plurinucles (muriformes). Un infiltrat inflammatoire plus ou moins dense occupe le derme. Les condylomes sont lis aux papilloma virus dont il existe une soixantaine de types connus. La lsion histologique est une hyperplasie pidermique portant sur le corps muqueux au sein duquel sont souvent prsentes des cellules binucles et des cellules dyskratosiques. Dans les couches superficielles sont souvent visibles des kolocytes qui sont des cellules cytoplasme clair avec renforcement priphrique de la colorabilit, noyau volumineux contour irrgulier. Certains types de papilloma virus peuvent induire une dysplasie qui peut voluer terme vers un carcinome (cf chapitre 11-1). Dans la verrue vulgaire, il existe une hyperplasie pidermique limites nettes qui associe une hyperacanthose et une hyperkratose; l'altration fondamentale qui distingue la verrue des autres papillomes est la prsence de remaniements cellulaires dans le corps muqueux de Malpighi: les cellules perdent leurs ponts d'union et apparaissent volumineuses, cytoplasme vacuolaire, noyau fonc pycnotique. Le Molluscum contagiosum est une lsion pidermique cratriforme avec une hyperplasie du corps muqueux de Malpighi au centre duquel la majorit des cellules se ncrose avec augmentation de taille du cytoplasme qui prend une coloration rougetre, et une disparition progressive du noyau.

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Virus neurotropes La poliomylite antrieure aigu est due un entrovirus. La topographie des lsions montre une prdilection pour les cornes antrieures de la moelle lombosacre et les noyaux des nerfs crniens. Il existe d'abord des lsions dgnratives des neurones puis dfinitives avec gonflement cellulaire ou au contraire rtraction. Il s'y associe toujours une raction exsudative, trs dveloppe au dpart, puis en grande partie rgressive (ce qui explique la rgression des lsions cliniques; leur stabilisation correspond la ncrose neuronale vraie). Les inclusions n'y sont pas frquentes. Virus hpatotropes Il existe plusieurs types actuellement connus d'hpatite virale dus plusieurs types de virus : A, B, C, D (delta), E. Tous peuvent induire une hpatite virale aigu, seuls les virus B, D et C, dont le mode de contamination est parentral, peuvent induire une hpatite chronique. Les lsions de l'hpatite virale aigu comportent des altrations des hpatocytes avec des lsions dgnratives (vacuolaires avec clarification des cytoplasmes; granulaires, avec aspect trs dense et osinophile des cytoplasmes) rapidement suivies par la ncrose. La ncrose avec ballonnisation ralise des cellules volumineuses dont le cytoplasme est ple, spumeux et le noyau pycnotique. La ncrose acidophile ralise des cellules dont la taille diminue, dont le cytoplasme devient fonc et dont le noyau disparat (corps acidophile de Councilman). Il existe de la bile plus ou moins abondante, dans les hpatocytes ou dans les canalicules biliaires. Ces altrations sont groupes en foyers de ncrose intra-lobulaire. Elles induisent une raction inflammatoire cellulaire comportant des polynuclaires et surtout des cellules mononucles, prsentes dans les espaces porte, les rgions priportales et les zones de ncrose. L'histologie des biopsies permet d'apprcier l'activit et la rversibilit des lsions hpatiques. L'activit est apprcie par semi-quantification de l'infiltration portale, de la ncrose parcellaire (isolement des hpatocytes priportaux par des leucocytes), et de l'infiltrat lobulaire. La rversibilit dpend essentiellement de l'intensit de la fibrose (priportale, puis inter-portale, puis cirrhose). Cette quantification peut tre exprime sous forme d'un score. Certaines lsions sont plus frquemment observes au cours de l'infection par le virus B (hpatocytes en verre dpoli, hpatocytes multinucls) ou au cours de l'infection par le virus C (nodules lymphodes portaux, statose macrovacuolaire, altration des canaux biliaires inter-lobulaires). L'immunohistochimie peut permettre d'identifier le virus.

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4-6- INFLAMMATION SPCIFIQUE : INFECTIONS MYCOTIQUES ET PARASITAIRES TP: pneumopathie Pneumocystis carinii L'aspect des parasitoses et des mycoses s'est largement modifi au cours de la dernire dcennie. En effet, les parasitoses et les mycoses importes, qui constituaient autrefois l'essentiel de la discipline, ont peu peu fait place aux parasitoses et aux mycoses opportunistes en liaison avec l'pidmie de SIDA mais galement en raison des dficits immunitaires induits par les chimiothrapies ou les traitements immunosuppresseurs utiliss lors des greffes. 4-6-1- Les mycoses Elles tmoignent de la pntration d'agents fongiques (champignons microscopiques) dans les tissus. En eux-mmes peu pathognes, ils le deviennent lorsque les conditions locales (pH buccal bas des nouveau-ns par exemple) ou gnrales (immunosuppression) permettent leur pouvoir invasif de s'exprimer. Histologiquement, ces agents fongiques se prsentent sous forme de filaments septs (cloisonns ou non), le plus souvent ramifis ou sous forme de levures, capsules ou non, associes ou non des filaments. La mise en vidence de l'une de ces formes sur un examen anatomo-pathologique est capitale puisqu'il affirme le diagnostic de mycose profonde. Le rsultat de l'examen anatomo-pathologique devient capital lorsque la culture mycologique (qui seule peut affirmer le diagnostic d'espce) est ngative, notamment en cas de traitement anti-fongique en cours (Tableau I). Tableau I: Aspects anatomo-pathologiques des agents fongiques

Aspect

Orientation diagnostique

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Levures seules non capsules Levures capsules Levures bourgeonnantes + pseudofilaments Filaments septs, ramifis 45, fins (4-6)

Histoplasmose Cryptococcose Candidose Aspergillose

Filaments non septs, irrguliers en diamtre, Mucormycose branchements 90 L'hmalun osine safran (HES) ne permet pas toujours de mettre en vidence ces structures. Au contraire le PAS et l'imprgnation argentique (Gomori-Grocott) facilitent leur rvlation. Si la raction inflammatoire vis vis des agents fongiques est le plus souvent non spcifique, elle oriente nanmoins la recherche de l'agent pathogne. En effet, il centre habituellement une raction granulomateuse subaigu laquelle peut s'associer une suppuration et/ou une fibrose. L'aspect le plus typique est celui de nodule mycotique. Il comprend une zone purulente contenant des polynuclaires au centre, puis une couronne faite d'histiocytes parfois associs des macrophages, puis un infiltrat lympho-plasmocytaire et enfin une zone fibreuse priphrique. 4-6-1-1- Les candidoses (infections dues aux levures du genre Candida ) Parmi les candidoses cutano-muqueuses, seules les atteintes oesophagiennes font l'objet de prlvements biopsiques, en particulier chez les patients atteints de SIDA chez qui l'infection est trs frquente. On observe le plus souvent une exocytose polynuclaires et un infiltrat inflammatoire non spcifique. Il s'y associe souvent une parakratose. Les levures (4 6) et les pseudo-filaments sont facilement reprs par une coloration au PAS. Dans les autres groupes de patients risque (immunodprims, patients de ranimation ou de chirurgie digestive), les atteintes sont essentiellement rnales, cutanes, hpatiques ou splniques ou elles forment des abcs. 4-6-1-2- Les aspergilloses Selon les conditions locales ou gnrales, les Aspergillus ont un comportement diffrent. Cependant, dans tous les cas, les filaments apparaissent fins (4 6), septs

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avec des ramifications 45, bien mis en vidence par la coloration de Grocott. (NB: l'aspect de ces filaments est commun d'autres mycoses plus rares (fusarioses, scedosporioses). Seule la culture permettra de confirmer avec certitude le diagnostic d'aspergillose. - les aspergillomes ou truffe aspergillaire Aspergillus s'apparente un saprophyte lorsqu'il colonise une cavit naturelle (sinus de la face) ou noforme pulmonaire (squellaire tuberculeuse, bulle d'emphysme ou cancer ncros) et dtermine alors un aspergillome. L'histologie met en vidence des filaments mycliens groups en colonies denses au sein desquelles il est parfois possible d'observer des organes de fructification (tte aspergillaire). La cavit est en communication avec une bronche. Sa paroi est revtue soit d'un pithlium de type bronchique, soit d'un pithlium mtaplasique malpighien. Ailleurs, le revtement est ulcr laissant nu un tissu inflammatoire. - l'aspergillose pulmonaire invasive Son incidence est en trs nette augmentation. Elle survient chez des patients profondment immunodprims, neutropniques ou greffs de moelle. Aspergillus est alors un agent infectieux invasif avec une infiltration cellulaire de type congestif contenant de nombreux polynuclaires. Ces foyers se caractrisent par l'angiotropisme des filaments montrant l'invasion des vaisseaux, puis secondairement leur thrombose.` 4-6-1-3- La cryptococcose (infection due Cryptococcus neoformans ) Son incidence s'est accrue de manire spectaculaire en liaison avec l'pidmie de SIDA. Les atteintes sont avant tout neuromninges (mningites subaigus) mais aussi pulmonaires, cutanes voire splniques, hpatiques ou mdullaires. Ces localisations sont alors le sige d'une raction corps tranger, riche en macrophages et en histiocytes, dont certains phagocytent les levures. Celles-ci mesurent en gnral plus de 5 de diamtre et sont caractrises par la prsence d'une capsule et de bourgeons de prolifration (notamment dans le LCR). Elle est observe en ngatif avec les colorations de type HES, PAS ou Gomori mais peut tre confirme par une coloration comme le Bleu Alcian. 4-6-1-4- la pneumocystose (cf TP 2) Autrefois considr comme un protozoaire Pneumocystis carinii est aujourd'hui intgr

(parasite unicellulaire), au groupe des agents

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fongiques sur la base d'analyses gnotypiques. Il possde d'ailleurs des affinits tinctoriales communes aux autres champignons. En effet, la paroi de la forme kystique (4 6 ) est facilement mise en vidence par le Gram Weigert et par le Grocott. Ces kystes prennent alors l'aspect en balle de ping pong dgonfle. Le bleu de Toluidine peut galement les rvler. Au contraire, la coloration de Giemsa colore les formes vgtatives (trophozotes) groupes en amas et les corps intra-kystiques. Pneumocystis carinii essentiellement responsable de pneumopathie interstitielle est mis en vidence au sein des lavages bronchioloalvolaires ou plus rarement l'occasion d'une biopsie transbronchique ou pulmonaire chirurgicale. Lorsque celle-ci est ralise, la pneumopathie Pneumocystis carinii se caractrise par une alvolite. Les cloisons interalvolaires sont parfois congestives. La lsion histologique caractristique est un exsudat spumeux osinophile, intraalvolaire contenant les pneumocystis. 4-6-2- Les parasitoses 4-6-2-1- les helminthiases (infections dues aux vers) L'homme peut hberger diffrents stades parasitaires: adultes, larves, oeufs qui induiront une raction chez l'hte nulle ou modre dans les parasitoses bien supportes comme l'oxyurose, ou au contraire trs importante comme dans la trichinose. Cette raction prend l'aspect d'un abcs ou de lsions de vascularite, de ncrose avec ou sans la formation de granulomes. Dans les infections chroniques (bilharziose, cysticercose) une osinophilie, une fibrose et/ou des calcifications peuvent apparatre. Selon la symptomatologie prsente, le diagnostic histologique des helminthiases peut donc tre fortuit (oxyurose) ou primordial (kyste hydatique). Il devra toujours tre associ aux recherches parasitologiques directes et aux techniques srologiques. La dmarche diagnostique repose donc sur des donnes pidmiologiques (zones gographiques, habitudes alimentaires...), la symptomatologie, la notion d'organe cible (tube digestif, foie, poumon, vessie...), sur des critres morphologiques de l'organisme observ (taille, cuticule, organe interne pour un adulte ou pour une larve, taille et forme d'un oeuf) et bien sr sur la rponse de l'hte. Celle-ci est le plus souvent complexe, de type inflammatoire chronique associe une osinophilie. La coloration HES est la plus mme de mettre en vidence aussi bien les structures des parasites ou de l'oeuf et la raction de l'hte.

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- Les helminthiases digestives (nmatodose ou infection vers ronds: ascaridiose, anguillulose, ankylostomiase, trichocphalose, oxyurose ). Elles n'entranent habituellement pas de raction spcifique, tout au plus une inflammation locale. Le diagnostic repose essentiellement sur l'aspect des vers adultes retrouvs au sein d'un segment digestif. Deux particularits sont noter qui concernent d'une part l'anguillulose qui, lors des syndromes d'hyperinfestation digestive observs chez les patients immunodprims (traitements corticodes), peut engendrer une duodnite aigu associe une ncrose hmorragique, voire une dissmination extra-digestive au niveau pulmonaire ou crbral. D'autre part l'oxyurose, typiquement localise au niveau appendiculaire, comporte assez frquemment des migrations aberrantes au niveau prinal, vaginal ou tubulaire.

- Les trematodoses (infections vers plats non segments) - les distomatoses (douves) On en distingue 3 types principaux selon les localisations pulmonaires, intestinales et hpato-biliaires. Cette dernire est la plus frquemment rencontre en France. L'espce la plus commune est Fasciola hepatica contracte notamment lors de l'ingestion de salades sauvages (cresson). L'hyperosinophilie est maximum, les ractions srologiques inconstamment positives. Le tableau clinique est celui d'une angiocholite fbrile. L'histologie hpatique rvle des abcs et/ou des granulomes particulirement riches en osinophiles, centrs inconstamment par des adultes mais surtout par des oeufs. Les hpatocytes renferment un pigment biliaire abondant, les canalicules biliaires de nombreux amas pigmentaires tmoins de la cholestase. Un infiltrat inflammatoire des espaces porte, une prolifration noductulaire et une hyperplasie des gros vaisseaux biliaires peuvent complter l'aspect anatomopathologique. Les vers adultes mesurent environ 3 cm de long et 1,5 cm de diamtre. - les bilharzioses ou schistosomiases Les deux principales formes sont urinaire (Schistosoma haematobium) et intestinale (Schistosoma mansoni). La pathologie qu'elles entranent provient de la raction vis vis des oeufs. En effet, les adultes, hmatophages, fixs au niveau des vaisseaux msentriques pour S. mansoni et au niveau des vaisseaux pri-vsicaux pour S. haematobium, n'entranent pas par eux-mmes de troubles. Au contraire les oeufs emboliss au niveau hpatique pour S. mansoni ou au niveau de la paroi

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vsicale pour S. haematobium vont tre l'origine des granulomes qui seront responsables de la symptomatologie. Au niveau hpatique, ces granulomes renferment des cellules pithliodes, parfois des cellules gantes et des lymphocytes formant une lsion gnralement paraportale centre par quelques dbris d'oeufs. Cette granulomatose volue vers une fibrose touchant les espaces porte (fibrose en tuyau de pipe de Symmers). En rponse l'obstruction des veinules apparat un rseau vasculaire de supplance d'aspect angiomateux, parcourant la sclrose portale. Il n'existe cependant pas de modification de l'architecture lobulaire ni de vritable rgnration. Il ne s'agit donc pas d'une cirrhose. Pour S. haematobium, la prsence des oeufs induit une sclrose vsicale importante pouvant aboutir la stnose des uretres. Celle-ci peut secondairement se calcifier et aboutir l'aspect de vessie de porcelaine. L'pithlium vsical est habituellement le sige d'une hyperplasie voire d'une mtaplasie pidermode. Le contexte pidmiologique, les ractions srologiques et la mise en vidence d'oeufs dans les selles, les urines ou partir d'une biopsie de la muqueuse rectale confirmeront le diagnostic. - Les cestodoses larvaires (infections par des vers plats segments retrouvs l'tat larvaire chez l'homme) - l'hydatidose ou kyste hydatique. L'infection est lie des larves du tenia Echinococcus granulosus dont l'homme est l'hte intermdiaire accidentel. L'infection qui ncessite la prsence concomitante du chien et du mouton ou du chameau est particulirement frquente en Afrique du Nord et en Amrique du Sud. Elle dtermine un kyste, le plus souvent hpatique mesurant 5 10 cm de diamtre, habituellement unique. A la coupe, il contient un liquide clair et des vsicules de 1 3 cm de diamtre, rondes, blanches, opalines, fragiles. La paroi interne du kyste est galement tapisse d'une membrane blanche, translucide. Histologiquement, de dehors en dedans, le kyste est constitu de 3 membranes: - la membrane externe ou adventice est faite de collagne, elle spare les tissus normaux du kyste. Elle est fournie par l'hte. - la membrane cuticulaire est faite de lamelles anhistes, trs peu colorables, d'aspect caractristique. Elle est galement PAS positive. Cette membrane d'origine parasitaire entoure galement les vsicules filles. - la membrane proligre, souvent difficile voir, est faite d'un alignement de noyaux reprsentant les cellules du parasite. Elles tapissent l'intrieur des vsicules. C'est partir d'elles que se constituent les scolex que l'on peut parfois retrouver dans la cavit ou dont il n'existe que les

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crochets. En cas de rupture du kyste, il existe souvent une raction inflammatoire pithliode et giganto-cellulaire. - l'echinococcose Cette infection endmique en France est due au tenia Echinococcus multilocularis . Cette infection fait suite l'ingestion de baies sauvages souilles par des djections de renard. Elle donne naissance des kystes le plus souvent multiples, non encapsuls, formant des lsions trs tendues pseudo-tumorales. Macroscopiquement, le foie prend l'aspect de pains bis. L'examen microscopique met en vidence une dsorganisation totale de la structure hpatique avec de multiples lacunes de toutes les tailles.

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4-6-2-2- Les protozooses (infections dues aux parasites unicellulaires: protozoaires) - Les protozooses intestinales L'excrtion intermittente de ces parasites dans les selles ncessite parfois la ralisation de biopsies digestives afin de confirmer le diagnostic. - La giardiase (Lamblia): infection extrmement courante chez les enfants, elle peut tre responsable, en cas de pullulation, d'une malabsorption qui indiquera la ralisation de la biopsie intestinale. L'infection est alors responsable d'une atrophie villositaire intestinale partielle ou subtotale. Il existe galement assez frquemment une jjunite, parfois svre, associe une hyperplasie lymphode, nodulaire. - La cryptosporidiose: selon les rgions du monde, elle touche entre 10 et 30% des patients VIH+. Elle est responsable d'une diarrhe aqueuse parfois cataclysmique. L'ensemble du tube digestif ainsi que les voies biliaires et pancratiques peuvent tre atteints. Le diagnostic repose sur l'identification du parasite: organisme arrondi de 3 6 de diamtre accol la surface de la muqueuse et faisant irruption dans la lumire digestive. L'HES, le PAS et le Giemsa mettent facilement en vidence les parasites. - Les microsporidioses intestinales: elles reprsenteraient aujourd'hui 10 50% des diarrhes des patients VIH+. L'tude histologique met en vidence des structures parasitaires en position supra-nuclaire essentiellement au niveau du duodnum et du jjunum proximal. Le parasite est retrouv sous forme de plasmodes intracellulaires bien colors par le Giemsa ou le Warthin-Starry. On observe galement des spores de petite taille (1 2) groups en amas intraentrocytaires. Localement, cette prolifration parasitaire s'associe une atrophie villositaire et une ncrose focale du revtement entrocytaire. - La leishmaniose: les formes cutanes et viscrales sont endmiques dans le Sud de la France et la leishmaniose viscrale peut aujourd'hui tre considre comme une infection opportuniste chez les patients infects par le VIH. Dans ce cas, les parasites peuvent tre retrouvs au niveau mdullaire, au niveau d'adnopathies, du foie, de la rate mais aussi au niveau cutan, pulmonaire ou digestif. L'aspect anatomo-pathologique est celui d'un granulome, dans lesquels les histiocytes et les macrophages renferment les parasites entours par un infiltrat lympho-plasmocytaire priphrique.

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- La toxoplasmose: si l'agent pathogne est rarement retrouv au niveau des adnopathies lors de toxoplasmoses acquises chez des patients immunocomptents, l'apport de l'anatomo-pathologie est important dans le diagnostic de cette infection opportuniste survenant chez des patients atteints de SIDA. L'atteinte est essentiellement crbrale mais l'oeil, le coeur peuvent galement tre atteints. On retrouve habituellement des kystes mesurant souvent plus de 100, bien mis en vidence par le Giemsa ou l'HES. Dans les cas difficiles, un marquage par un anti-srum spcifique pourra aider au diagnostic. L'atteinte toxoplasmique s'accompagne en rgle de ncrose focale plus ou moins hmorragique avec une raction inflammatoire polymorphe. Le toxoplasme peut aussi se multiplier l'intrieur d'histiocytes, voire de cellules musculaires formant alors un aspect de pseudokyste.

Pour en savoir plus: Revue Franaise des Laboratoires 1993, n 259

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CHAPITRE

RPONSE IMMUNITAIRE SPCIFIQUE ET PATHOLOGIE AUTO-IMMUNE

5-1- IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE 5-1-1- Les cellules impliques dans la rponse immune spcifique 5-1-1-1- Les molcules de signalisation inter-cellulaire 5-2- IMMUNOLOGIE FONCTIONNELLE: ASPECTS MORPHOLOGIQUES 5-2-1- Rappels d'histologie 5-2-2- Rponse humorale: rle du follicule lymphode 5-3- IMMUNOLOGIE CLINIQUE 5-3-1- Dficits immunitaires 5-3-2- Pathologies lies l'infection par le VIH 5-3-3- Allergie 5-3-4- Pathologie auto-immune 5-3-4-1- La thyrodite auto-immune de Hashimoto 5-3-4-2- Les vascularites 5-3-4-3- Le lupus rythmateux dissmin 5-3-5- Pathologie de la greffe 5-3-5-1- Rejet hyperaigu 5-3-5-2- Rejet aigu 5-3-5-3- Rejet chronique

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CHAPITRE

RPONSE IMMUNITAIRE SPCIFIQUE ET PATHOLOGIE AUTO-IMMUNE

5-1- IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE 5-1-1- Les cellules impliques dans la rponse immune spcifique Lymphocytes B Les lymphocytes B sont des lymphocytes capables de synthtiser des immunoglobulines, qu'ils expriment leur surface sous la forme d'un complexe: le rcepteur des cellules B (BcR). Lorsqu'ils sont stimuls, ils peuvent se diffrencier en plasmocytes qui scrtent les immunoglobulines. Les lymphocytes B expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s'agit notamment des immunoglobulines membranaires et du CD79a qui s'associent pour former le BcR, galement de DR (molcule de classe II du CMH) et de CD20. Lymphocytes T Les lymphocytes T sont des lymphocytes exprimant le rcepteur des cellules T (TcR). Ils se diffrencient dans le thymus, ou en priphrie, comme par exemple dans le tube digestif. Il existe deux populations de lymphocytes T: les lymphocytes T exprimant le CD4 qui sont dits auxiliaires car leur rle principal consiste favoriser les fonctions effectrices des lymphocytes B ou des lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes T exprimant le CD8 qui sont dits cytotoxiques car ils sont capables de lyser les cellules reconnues grce leur TcR. Les lymphocytes T expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s'agit notamment du complexe ou du complexe qui s'associe aux diffrentes chanes du CD3 pour former le TcR, et galement des CD2, CD4, CD5, CD7, CD8. Lorsqu'ils sont activs, les lymphocytes T peuvent exprimer DR et CD25. Les lymphocytes T dits "mmoire" expriment gnralement CD45RO. Lymphocytes NK

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Les lymphocytes NK (natural killer) sont des lymphocytes ayant une activit cytotoxique spontane, sans sensibilisation pralable. Ils se distinguent galement des deux autres lignes lymphodes par l'absence de rarrangement des gnes des immunoglobulines et du TcR. Les lymphocytes NK expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s'agit notamment de CD56. Certains autres marqueurs sont communs avec la ligne T: CD2, CD7. Cellules dendritiques Les cellules dendritiques initient la rponse immune en prsentant les antignes aux lymphocytes T. D'autres cellules tels les lymphocytes B et les macrophages sont capables d'assurer cette tche, moins efficacement, et les cellules dendritiques sont les seules capables d'activer les lymphocytes T dits "nafs". Elles sont situes en priphrie, dans les pithliums (ex: cellules de Langerhans des pithliums malpighiens et respiratoires) ou dans l'interstitium des viscres. Elles captent les antignes, les internalisent et les apprtent (c'est--dire les dcoupent en petits peptides). Pendant ce temps, elles migrent dans les zones T des organes lymphodes secondaires, o elles prsentent les dterminants antigniques aux lymphocytes T grce aux molcules de classe II du CMH. Dans le paracortex des ganglions lymphatiques, ces cellules sont appeles cellules dendritiques interdigites. Les cellules dendritiques expriment leur surface DR et, pour les cellules de Langerhans, CD1a. La cellule dendritique folliculaire des centres germinatifs des ganglions lymphatiques appartient une ligne trs diffrente des autres cellules dendritiques. Sa fonction est de prsenter l'antigne sous sa forme native aux lymphocytes B. Elle est caractrise en histologie par la forme de son noyau (double triangle) et sa localisation au sein des follicules lymphodes. Elle est marque par des anticorps antiDRC ("dendritic reticulum cell") et anti-CD35. Macrophages Les macrophages drivent des monocytes circulants. Ils se localisent dans la quasi-totalit des tissus, notamment dans le foie (cellules de Kupffer), le systme nerveux central (microglie), le poumon (macrophages alvolaires), les follicules lymphodes (macrophages corps tingibles),... Les macrophages ont pour principale fonction la dtersion par phagocytose. Ils jouent galement un rle accessoire dans l'immunit spcifique en prsentant les dterminants antigniques aux lymphocytes T pralablement activs.

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Les macrophages expriment, entre autres, CD68, CD4 et DR.

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5-1-1-1-Les molcules de signalisation inter-cellulaire Les communications inter-cellulaires se font soit par contact direct, grce aux molcules d'adhrence (cf chapitre 2), soit par la scrtion, dans le milieu interstitiel, de substances: les cytokines. Les cytokines sont des facteurs solubles (hormones) produits par les leucocytes et agissant gnralement localement par des mcanismes auto- ou paracrines, mais parfois galement distance (endocrines). Elles peuvent tre mises en vidence sur coupes par hybridation in situ, ou pour certaines par immunohistochimie. Il existe de nombreuses cytokines, qui se caractrisent en particulier par la ou les cellules productrices et la ou les cellules cibles. Schmatiquement, on peut distinguer - les cytokines "pro-inflammatoires" (IL-1 et IL-6), produites essentiellement par les macrophages et ayant des effets trs plomorphes - les cytokines "Th1" (IL-2, IFN , IL-12) induisant une rponse immune de type cellulaire, - les cytokines "Th2" (IL-4, IL-10) induisant une rponse immune de type humoral. Une cytokine peut avoir des effets trs varis suivant la cellule cible considre, et les cytokines agissent souvent en cascade. Par exemple, dans l'piderme, un stimulus externe induit la production trs rapide d'IL-1, puis la production de GM-CSF induit l'accumulation et l'activation des cellules de Langerhans, enfin le TNF induit la migration des cellules de Langerhans vers le ganglion de drainage, o elles prsenteront les dterminants antigniques aux lymphocytes T (voir schma). Contrle par les cytokines des cellules de Langerhans de l'piderme
Stimulus GM-CSF TNF IL-1

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5-2- IMMUNOLOGIE FONCTIONNELLE : ASPECTS MORPHOLOGIQUES 5-2-1- Rappels d'histologie Thymus Le thymus est un organe lymphode primaire o se diffrencie une partie des lymphocytes T. C'est un organe lobul, blanc, situ dans le mdiastin antrieur. Il est bien visible chez l'enfant et l'adulte jeune, puis involue progressivement en tissu fibro-adipeux. Histologiquement, chaque lobule comprend une corticale, trs riche en thymocytes, et une mdullaire de cellularit plus faible avec des corpuscules de Hassal. Les corpuscules de Hassal sont des petits nodules de cellules pithliales disposs de faon concentrique. La fonction de ces corpuscules est inconnue. Les thymocytes sont disperss au sein d'une trame constitue de cellules pithliales et de cellules dendritiques. Les thymocytes expriment CD1a; dans la corticale la majorit des thymocytes exprime la fois CD4 et CD8, puis les thymocytes passent dans la mdullaire et expriment alors soit CD4 soit CD8. Rate La rate est un organe lymphode secondaire situ dans l'hypochondre gauche. Elle pse, chez l'adulte, entre 100 et 300 grammes. Cet organe encapsul comprend la pulpe rouge parseme de petites taches blanches, visibles la coupe, constituant la pulpe blanche. Microscopiquement, la pulpe blanche est constitue des artrioles entoures d'un manchon lymphode priartriolaire, constitu en majorit de lymphocytes T, et des follicules lymphodes primaires ou secondaires souvent excentrs par rapport l'axe artriolaire. La pulpe rouge comprend les sinusodes o circule le sang, et les cordons de Billroth qui contiennent notamment des plasmocytes et des macrophages. Ganglion lymphatique Les ganglions lymphatiques sont des organes lymphodes secondaires, situs sur le trajet des vaisseaux lymphatiques. Ils sont normalement de taille infracentimtrique, blancs, en forme de haricot, "perdus" dans du tissu adipeux. Les lymphatiques affrents s'abouchent sur la convexit dans le sinus marginal, qui longe toute la face interne de la capsule. La lymphe circule ensuite dans les sinus interfolliculaires jusque dans le hile o elle est reprise par le lymphatique effrent. Le parenchyme ganglionnaire comprend le cortex constitu de follicules lymphodes

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primaires ou secondaires, le paracortex ou territoire inter-folliculaire comprenant une majorit de lymphocytes T, et la mdullaire (souvent mal visible) contenant notamment des plasmocytes. Tissu lymphode associ aux muqueuses (MALT ou "mucosa associated lymphoid tissue")) Le long des voies ariennes et digestives sont prsents des amas lymphodes non encapsuls, de structure comparable aux ganglions lymphatiques avec notamment des follicules lymphodes et des zone T interfolliculaires. Il s'agit des amygdales dans l'oropharynx, des vgtations adnodes dans le nasopharynx, des plaques de Peyer dans la partie terminale de l'ilon et de l'appendice ilo-caecal. Par ailleurs, tout le long des muqueuses malpighiennes, digestives, respiratoires, urothliales sont disperss des lymphocytes soit au sein du chorion (lymphocytes T et B, plasmocytes), soit au sein de l'pithlium (lymphocytes T). 5-2-2- Rponse humorale : rle du follicule lymphode L'introduction dans l'organisme d'un antigne induit la production d'immunoglobulines spcifiques. A la premire introduction (rponse primaire), les immunoglobulines sont de type M et de faible affinit. Lors des introductions ultrieures (rponses secondaires), les immunoglobulines sont surtout de type G et d'affinit croissante; de plus, le pic de production est plus prcoce et plus lev. La rponse humorale secondaire ncessite une coopration des lymphocytes B avec les lymphocytes T et les cellules dendritiques. Cette coopration se fait au sein des organes lymphodes secondaires. Lorsque l'antigne pntre dans l'organisme, il se lie aux Ig membranaires des lymphocytes B spcifiques. Le complexe immun est internalis puis rexprim en surface au sein d'une molcule de classe II du MHC (1). Le lymphocyte B peut alors tre activ par un lymphocyte T auxiliaire CD4+. Cette coopration lymphocytaire T/B se produit probablement prfrentiellement dans les zones T. Le lymphocyte B activ migre dans un follicule lymphode primaire et y engendre un centre germinatif, formant ainsi un follicule lymphode secondaire. Les centres germinatifs des follicules lymphodes se dveloppent partir de seulement trois cellules souches en moyenne. Ils apparaissent la 36me heure aprs la rinjection de l'antigne en rponse secondaire, et au 7me jour d'une rponse primaire. Ils sont initialement exclusivement constitus de blastes qui se divisent toutes les 6 heures. Ces centres germinatifs en croissance repoussent en priphrie les petits lymphocytes B des follicules primaires, qui vont alors constituer le manteau, ou couronne prifolliculaire.

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Au bout d'une soixantaine d'heures, le centre germinatif contient 10 15000 blastes; il se polarise alors en une zone sombre contenant les centroblastes et une zone claire contenant les centrocytes. C'est la deuxime phase d'activation des follicules. Les centroblastes maintiennent la mme vitesse de division et n'expriment pas d'Ig membranaires. Les centroblastes se transforment en centrocytes, qui eux ne se divisent pas, mais dont la dure moyenne de vie est galement de 6 heures. C'est pendant la prolifration des centroblastes que se produisent les nouvelles mutations dans les gnes des immunoglobulines. Un trs faible nombre des gnes muts "au hasard" code pour des Ig d'affinit augmente pour l'antigne. L'Ig exprime la surface du centrocyte peut alors reconnatre l'antigne prsent par les cellules dendritiques interfolliculaires. Ce centrocyte exprime alors la protine Bcl2 et gagne la partie apicale de la zone claire du centre germinatif, puis quitte le follicule. La plupart des autres centrocytes n'expriment pas Bcl2 subissent donc une apoptose et sont digrs sur place par les macrophages corps tingibles. En l'absence de restimulation, la taille des follicules commence dcrotre partir du 15me jour. Ils disparaissent totalement vers la fin de la troisime semaine, mais il persiste pendant plusieurs mois, au sein de ces follicules "tertiaires", quelques cellules B en prolifration. Ces cellules sont probablement les prcurseurs des plasmocytes qui maintiennent un taux srique rsiduel d'IgG. 5-3- IMMUNOLOGIE CLINIQUE TP: Thyrodite autoimmune, PAN, rejet de greffe rnale Le systme immunitaire est omniprsent dans l'organisme et intervient donc dans beaucoup de pathologies. Par exemple, dans la bilharziose urinaire, les parasites ne sont pas pathognes en eux-mmes, mais c'est la raction cellulaire autour de leur oeuf qui l'est, et les animaux qui dveloppent contre ce parasite une rponse humorale au lieu de cellulaire ne sont pas malades. Certaines pathologies sont considres comme plus spcifiquement immunologiques et sont abordes ci-aprs. 5-3-1- Dficits immunitaires Les dficits immunitaires peuvent tre primitifs (enfant) ou acquis (SIDA) et sont dtaills dans le cours d'immunologie. Ils peuvent s'accompagner d'anomalies morphologiquement visibles des organes lymphodes, telles l'agnsie ou dysgnsie thymique du syndrome de di George ou l'absence de centre germinatif des dficits en CD40. Ils sont frquemment associs des infections par des germes opportunistes tels

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le pneumocystis, le cryptocoque ou les mycobactries atypiques dont le diagnositc est souvent fait par l'anatomopathologiste.

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5-3-2- Pathologies lies l'infection par le VIH Le virus de l'immunodficience acquise humaine est responsable d'infections opportunistes un stade volu de la maladie. Il est galement responsable d'un grand nombre de manifestations ractionnelles (adnopathies, pneumopathie interstitielle lymphode,...), dgnratives (encphalites VIH,...) ou tumorales (lymphomes, carcinomes pidermodes du col utrin,...). Au niveau ganglionnaire, l'infection par le VIH volue en deux phases: hyperplasie puis atrophie. Histologiquement, l'hyperplasie est la fois corticale (follicules lymphodes) et paracorticale (zone T, interfolliculaire). Les follicules hyperplasiques sont particuliers car la couronne est souvent amincie, voire inexistante. De plus, les centres clairs peuvent tre infiltrs par des petites cellules lymphodes (folliculolyse). A un stade ultrieur, il existe une dpltion lymphode des territoires corticaux et paracorticaux. 5-3-3- Allergie Un allergne (antigne - exemples : pollen, djection d'acariens dans la poussire de maison, poils d'animaux) entrane une sensibilisation (production d'IgE). Un nouveau contact a pour consquence une raction inflammatoire mdie par les IgE qui se fixent sur les mastocytes. Il en rsulte une dgranulation de ceux-ci qui libre des facteurs chimiotactiques pour les polynuclaires neutrophiles et osinophiles et entrane une hyperscration et un oedme local. Exemples : rhinite allergique, asthme... dont les scrtions sont riches en osinophiles (cf figure: les 4 types d'hypersensibilit en pathologie).

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Schma types d'hypersensibilit

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5-3-4- Pathologie auto-immune Les pathologies auto-immunes se dfinissent par une rponse immune contre un, ou plusieurs constituants de l'organisme. Elles peuvent se classer selon le mcanisme (humoral ou cellulaire) ou les organes atteints (voir tableau). Tableau: Exemples de pathologies auto-immunes humorale spcifique d'organe Peau Pemphigus (Ac anti-IgG et C3 en rsille) Pemphigode (Ac anti-IgG et C3, linaire ) Poumon+Rein Syndrome de Goodpasture (Ac antimembrane basale glomrulaire) cellulaire Foie Hpatite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Thyrode thyrodite d'Hashimoto Pancras Diabte insulino-dpendant Vaisseaux Priartrite noueuse artrite de Horton non spcifique d'organe Lupus rythmateux dissmin (Ac anti-ADN et auto-Ac divers)

Parmi ces nombreuses pathologies, nous n'abordons que des exemples.

5-3-4-1- La thyrodite auto-immune de Hashimoto est caractrise, sa phase d'tat par une hypothyrodie associe un goitre. Elle volue, terme vers une insuffisance thyrodienne. Anatomie pathologique La thyrodite auto-immune (cf TP 4). La thyrode est reconnaissable grce la prsence des vsicules contenu amorphe, osinophile, bordes par une range de cellules pithliales. La thyrode est trs remanie par un important infiltrat inflammatoire constitu de lymphocytes disperss ou regroups en follicules primaires ou secondaires. Il existe galement des remaniements fibreux, qui dlimitent souvent des nodules. Les cellules pithliales bordant les vsicules peuvent tre aplaties, cubiques, ou parfois en mtaplasie oncocytaire avec un cytoplasme granuleux osinophile. Il existe une

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pntration intravsiculaire des lymphocytes et des images de collodophagie par des cellules gantes multinucles. 5-3-4-2- Les vascularites Encore appeles "angites ncrosantes", les vascularites sont des maladies caractrises par une ncrose fibrinode de la paroi vasculaire (artres, artrioles, capillaires, veines) avec raction inflammatoire privasculaire. Elles peuvent tre localises ou systmiques. On classe les vascularites selon le calibre des vaisseaux atteints et la nature de la raction inflammatoire. Les principales varits de vascularites sont les suivantes : - Vascularites des gros vaisseaux La maladie de Horton est une angite gnralement localise aux artres carotides et leurs branches dont l'artre temporale. Elle survient chez le sujet g et s'accompagne d'un syndrome inflammatoire important. La limitante lastique interne artrielle est fragmente avec, son contact, un infiltrat inflammatoire contenant des cellules gantes. La maladie de Takayashu est une artrite cellules gantes qui atteint l'aorte et ses branches et survient chez les femmes jeunes. - Vascularites des vaisseaux de moyen calibre La priartrite noueuse (PAN) atteint les artres de moyen et petit calibre de faon segmentaire (artres musculaires, artres rnales, artres gnitales...). Elle se manifeste par une atteinte polyviscrale avec notamment une altration de l'tat gnral, un syndrome inflammatoire, une neuropathie priphrique, une hypertension artrielle. La thrombose des artres atteintes peut entraner un infarctus du territoire dpendant de ce vaisseau (infarctus splnique, hpatique, rnal...). Au stade de cicatrisation, la mutilation de la paroi artrielle peut entraner la formation d'un microanvrysme. La maladie volue par pousses et sur un mme prlvement, on peut observer la juxtaposition de lsions vasculaires rcentes ncrotiques et de lsions anciennes fibreuses. La PAN est une maladie de l'adulte ; elle peut tre lie une infection par le virus de l'hpatite B. Anatomie pathologique La priartrite noueuse (cf TP 4) atteint les artres reconnaissables par la persistance de fragments de la limitante lastique interne. Les trois tuniques (intima, mdia et adventice) sont le sige d'un infiltrat inflammatoire polymorphe, mais avec une prdominance de lymphocytes. Il s'y associe

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quelques territoires de ncrose de la paroi avec un dpt fibrinode. La lumire peut tre obstrue par un thrombus rcent ou ancien. -. Vascularite des petits vaisseaux La priartrite microscopique (ou polyangite microscopique) et la maladie de Wegener sont les deux formes de vascularite systmique frquentes chez l'adulte. Elles intressent les petites artrioles de l'organisme et les glomrules rnaux. La maladie de Wegener se caractrise par une atteinte des voies respiratoires hautes et une raction inflammatoire granulomateuse comportant des cellules pithliodes et des cellules gantes, alors que dans la priartrite microscopique la raction inflammatoire est lymphocytaire. Dans ces deux formes, il existe dans le srum des auto-anticorps dirigs contre le cytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA). Le purpura rhumatode est une vascularite systmique de l'enfant ou de l'adulte caractrise par une atteinte cutane (purpura), digestive (douleurs abdominales), articulaire (arthralgies) et rnale (glomrulonphrite dpts d'IgA). Les vascularites leucocytoclasiques se limitent une atteinte isole des capillaires cutans (purpura). La raction inflammatoire est faite de polynuclaires pycnotiques. Ces vascularites cutanes sont souvent dues une intolrance mdicamenteuse. 5-3-4-3- Le lupus rythmateux dissmin C'est une maladie autoimmune systmique qui survient surtout chez la femme jeune. Elle est lie un drglement de la rponse immune avec activation polyclonale des cellules B et production d'auto-anticorps varis, dont les plus caractristiques sont les anticorps anti-ADN double brin. Sur le plan morphologique le lupus rythmateux dissmin est caractris par des lsions inflammatoires avec prsence in situ de complexes immuns. Ceux-ci sont dtectables par l'immunofluorescence, qui montre des dpts tissulaires d'immunoglobulines et de complment. Les atteintes les plus frquentes sont celles de la peau (ruption en "loup"), des articulations (arthralgies), des sreuses (pleursie, pricardite), du rein (glomrulonphrites), du systme nerveux central, etc... 5-3-5- Pathologie de la greffe Exemple de la transplantation rnale On distingue plusieurs formes anatomo-cliniques de rejet : le rejet hyperaigu, le rejet aigu et le rejet chronique.

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5-3-5-1. Rejet hyperaigu Cet accident survient dans les suites immdiates de la transplantation et entrane la perte du transplant. Dans les minutes qui suivent le dclampage ou aprs un bref intervalle libre, survient un arrt brutal et dfinitif de la fonction rnale obligeant la dtransplantation. Le greffon est turgescent, de coloration violette. L'tude histologique montre des lsions de ncroses et de thromboses de tout l'arbre artriel rnal. Cette forme de rejet, rare maintenant, est due l'existence d'anticorps prforms chez le receveur et dirigs contre des antignes du donneur. 5-3-5-2-. Rejet aigu Encore appel crise aigu de rejet, cet pisode survient plus frquemment au cours de la premire anne de la transplantation. Brutalement le greffon augmente de volume, la fonction rnale s'altre, la diurse diminue. La biopsie montre des lsions caractristiques qui intressent l'interstitium et les tubes (cf TP 4). Il existe un oedme de l'interstitium, plus ou moins important et une infiltration cellulaire de l'interstitium faite essentiellement de lymphocytes T. On note des lsions des pithliums tubulaires (ncrose pithliale) et des lsions de tubulite (prsence de lymphocytes entre les cellules pithliales). Les glomrules sont indemnes ou discrtement ischmiques. Les sections artriolaires ont un endothlium turgescent (endothlite). Ces lsions sont rversibles sous l'effet de la thrapeutique et peuvent rgresser sans laisser de squelles notables. Par contre, quand il existe des lsions de thrombose ou de ncrose artriolaire (artriolite), ainsi que des hmorragies interstitielles, les chances de rcupration sont compromises. Les lsions histologiques du rejet aigu traduisent la raction alloimmune in situ. La pntration des lymphocytes T sensibiliss du receveur dans l'interstitium du greffon se fait au niveau des capillaires pritubulaires, grce aux molcules d'adhrence (cf. chapitre 2) prsentes sur l'endothlium activ et la surface des lymphocytes. Les antignes HLA de classe I, exprims par les cellules nucles du greffon - en particulier les cellules tubulaires et les cellules endothliales - sont la cible des cellules cytotoxiques. 5-3-5-3-. Rejet chronique

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Le rejet chronique se dfinit actuellement comme l'association d'une dgradation progressive de la fonction rnale, survenant en dehors de toute autre cause identifiable, et de lsions histologiques particulires. Celles-ci comportent une fibrose de l'interstitium avec atrophie tubulaire, un rtrcissement progressif des lumires artrielles et artriolaires par une sclrose de la paroi vasculaire et une atteinte glomrulaire. Les mcanismes impliqus dans le rejet chronique sont difficiles cerner ; ils comprennent des facteurs immunologiques (raction alloimmune bas bruit) et des facteurs non immunologiques (ischmie, toxicit mdicamenteuse, hypertension artrielle...). Irrversibles, ils conduisent la destruction du transplant ; il n'y a pas l'heure actuelle de traitement du rejet chronique. Exemple de la transplantation mdullaire Dans certains cas, le problme est invers et c'est le greffon qui ragit contre l'hte; c'est la GVH (graft versus host disease). Ainsi, dans les greffes de moelle, les cellules immunologiquement comptentes du donneur ragissent contre les antignes de l'hte, aboutissant des lsions de multiples tissus (peau, tube digestif, foie). Dans la peau, l'piderme est infiltr par des lymphocytes qui induisent des ncroses monocellulaires pithliales. Dans le rectum, les glandes de Lieberkhn sont ncroses et dtruites par un infiltrat lymphode. La GVH volue de faon aigu (dans les 100 jours aprs la greffe) ou chronique.

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CHAPITRE

PATHOLOGIE VASCULAIRE

6-1- PATHOLOGIE DE LA PAROI VASCULAIRE - A THROME 6-1-1- Pathognie de l'athrome 6-1-2- Anatomie pathologique 6-2- THROMBOSE 6-2-1- Physiopathognie de la thrombose 6-2-2- Anatomie pathologique 6-2-3- Varits topographiques de thromboses 6-3- ISCHMIE - INFARCTUS 6-3-1- L'ischmie 6-3-2- L'embolie 6-3-3- Infarctus 6-3-3-1- Infarctus blanc 6-3-3-2- Infarctus rouge 6-3-4- Infarcissement hmorragique 6-4- STASE VASCULAIRE 6-4-1- La congestion 6-4-2- L'apoplexie 6-4-3- L'hmorragie 6-4-4- Le choc

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CHAPITRE

PATHOLOGIE VASCULAIRE

6-1- PATHOLOGIE DE LA PAROI VASCULAIRE - A THROME TP: Plaque d'athrome La maladie athromateuse (cf schma) est dfinie par l'O.M.S. (1957) comme une "association variable de remaniements de l'intima des artres de grand et moyen calibre, consistant en une accumulation segmentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dpts calciques, le tout accompagn de modifications de la mdia". Aucune de ces lsions n'est pathognomonique, seule leur association constitue l'athrosclrose. On retrouve, avec ces diffrentes lsions, la notion de sclrose et de perte d'lasticit des parois artrielles, dcrites par les anciens auteurs sous le terme gnrique d'artriosclrose (athrome, artriolosclrose, mdiacalcose); celle-ci se dfinit actuellement plutt comme une varit de dystrophie des artres se traduisant par une induration de leur paroi. 6-1-1- Pathognie de l'athrome L'athrome est une maladie complexe, dynamique, mettant en jeu de multiples facteurs exognes et endognes qui interfrent entre eux. Facteurs lis la paroi vasculaire - La localisation des lsions (zones de turbulence, bifurcations) incite penser que les phnomnes hmodynamiques ont un rle important. - L'altration endothliale est indispensable la constitution de lsions athromateuses: agression de l'endothlium par des facteurs mcaniques, hmodynamiques, anoxiques, chimiques, autoimmuns, mtaboliques... - Le vieillissement de la paroi artrielle est indispensable, un athrome ne peut se constituer que sur une paroi lse lors du vieillissement normal ou d'une artriosclrose prcoce (diffrence avec l'infiltration lipidique paritale des hyperlipidmies majeures). Facteurs sanguins

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Les lipides, en particulier le cholestrol, sont vhiculs dans le sang sous forme de lipoprotines; celles-ci sont divises en 2 groupes en fonction de leur densit: Schma

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. VLDL et LDL (Very Low et Low Density Lipoprotein) . HDL (High Density Lipoprotein). L'augmentation du cholestrol ou des triglycrides des VLDL et LDL reprsente un facteur pathognique de grande importance dans le dveloppement de l'athrosclrose, ainsi que la diminution absolue ou relative du cholestrol des HDL. Le catabolisme des LDL riches en cholestrol estrifi se produit dans la paroi aortique au niveau des myocytes. Il peut s'accumuler dans les myocytes qui prennent l'aspect de cellules spumeuses (lipophages, cellules xanthomateuses); ce stockage excessif entrane leur dsintgration et la libration, dans le tissu interstitiel, du cholestrol sous forme estrifie ou non. 6-1-2- Anatomie pathologique La maladie athromateuse volue en diffrents stades, pendant de nombreuses annes: au dbut "stries lipidiques", jauntres, allonges dans le sens du vaisseau, peine saillantes. Histologiquement : corps gras intra et extra-cellulaires dans l'intima. Cette lsion est rversible, prcoce, visible ds l'ge de 10 ans au niveau de l'aorte. Plaque d'athrome (cf TP 5) : pustule surlevant l'intima, surface lisse, brillante, jaune centre blanchtre. La plaque est opaque, de consistance dure; la section, il existe une ncrose centrale, la bouillie athromateuse. Histologiquement: le centre est occup par une ncrose granuleuse osinophile, riche en cristaux lancols d'acides gras et de cholestrol, rpondant l'infiltration lipidique. Les cellules musculaires lisses intimales sont charges et entoures de lipides, de collagne, de fibres lastiques avec en profondeur des dpts faits de dbris de cellules et de lipides extra-cellulaires. Il existe dj une lgre atrophie de la mdia avec sclrose. Des calcifications peuvent tre visibles. Plaque d'athrome remanie: il s'agit d'une plaque d'athrome modifie par - une ulcration de l'endothlium qui favorise la thrombose et d'ventuels emboles - des hmorragies qui dissocient la paroi artrielle et viennent ou bien de la lumire du vaisseau ou des vasa vasorum qui ont pntr dans la mdia. - de la ncrose - des calcifications - des anvrysmes : la mdia, atrophie et fibreuse se laisse distendre par l'onde sanguine crant une poche kystique o le sang coagule sur les parois.

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Consquences de l'athrosclrose et complications Au niveau des artres viscrales: La stnose de la lumire est due aux lsions endoartrielles d'o l'hypoxie des territoires irrigus par l'artre modifie. L'installation progressive de cette stnose permet l'organisation d'une circulation de supplance. La thrombose, dans ce territoire stnos, entrane un accident aigu (infarctus, gangrne). Au niveau de l'aorte Les embols athromateux sont favoriss par l'ulcration intimale, parfois provoqus par l'artriographie. Les thromboses focales sont galement favorises par l'ulcration intimale ou les poches anvrysmales. Les anvrysmes sont dus l'atrophie et la fibrose de la mdia. Il y a dilatation de la lumire vasculaire et formation de cavits de volume variable qui peuvent se rompre, mais aussi comprimer les collatrales du sujet jeune non athromateux. La dissection aortique. peut tre soit primitive non athromateuse chez le sujet jeune, soit athromateuse. Il s'agit d'une colonne de sang qui circule dans l'paisseur de la paroi aortique entre les 2/3 internes et le 1/3 externe de la mdia. 6-2- THROMBOSE TP: Thrombose artrielle aigu, organise On appelle thrombose la formation d'un caillot (thrombus) dans les cavits vasculaires (artres, veines, capillaires ou cavits cardiaques) durant la vie. Cette dfinition limine les caillots post mortem et les caillots d'hmostase extravasculaire (hmatome). 6-2-1- Physiopathognie de la thrombose La thrombose dpend de la combinaison de trois facteurs: - Altration de la paroi vasculaire. Le plus souvent due l'athromatose mais pouvant tre lie de multiples facteurs comme par exemple la dilatation endoartrielle par ballonnet. - Hypercoagulabilit - Anomalies du flux sanguin. Il s'agit en gnral d'une diminution du

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flux, mais des turbulences, notamment dans les cavits cardiaques (fibrillation auriculaire) peuvent tre en cause. L'anomalie du flux peut galement tre lie une hyperviscosit du sang (ex: polyglobulie...)

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Mode de formation du thrombus mixte: - au dbut, adhrence des plaquettes sur la lsion endothliale, activation des facteurs plasmatiques de la coagulation, aggrgation plaquettaire et formation d'un thrombus plaquettaire (blanc) - puis, coagulation progressive de la fibrine enserrant dans ses mailles les lments figurs du sang. Du fait des turbulences, les diffrents composants vont se disposer rgulirement en stries rouges et blanches (stries de Zahn) - enfin, en aval se forme un thrombus de coagulation rouge constituant la queue du thrombus. 6-2-2- Anatomie pathologique Le thrombus form in vivo, est ferme, sec, adhrent la paroi vasculaire. Ses caractristiques le diffrencient du caillot post mortem qui est lastique, lisse et moule les cavits. Suivant sa structure, on distingue trois varits: . Thrombus blanc : il est frquent, toujours petit; c'est un caillot de conglutination, form de plaquettes et d'un peu de fibrine. Il s'observe dans les capillaires et les petites artres. . Thrombus rouge: d'observation exceptionnelle in vivo, il est constitu par un caillot rouge identique celui que l'on obtient par la coagulation brusque du sang in vitro. Au microscope on observe un rseau fibrineux enserrant tous les lments figurs du sang. C'est un caillot de coagulation. Il ne se forme que dans des circonstances trs particulires: injection accidentelle ou exprimentale d'une substance coagulante (sang htrologue, ther) ou substance toxique (venin de serpent). . Thrombus mixte: c'est le plus frquent et le type habituel des thrombus observs en clinique. On lui dcrit trois parties: - la tte situe au niveau de l'implantation du caillot, blanchtre, forme de plaquettes conglutines - le corps, partie intermdiaire stratifie, est form d'une alternance de zones blanches et rouges. Les zones blanches rpondent une conglutination plaquettaire et de la fibrine, les zones rouges un coagulum fibrino-cruorique. Cette alternance est due l'effet de turbulence circulatoire engendre par la thrombose. - la queue, rouge, est uniquement forme par un caillot de coagulation; elle prolonge le thrombus sur une plus ou moins grande longueur. Suivant la topographie, on distingue des thrombus paritaux et oblitrants. Le thrombus parital se rencontre l o la circulation est la plus rapide: grosses artres, coeur. Il n'est implant que sur une partie de la circonfrence du vaisseau dont

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il rtrcit la lumire. La stase joue un rle important, par exemple, dans le rtrcissement mitral, un thrombus mural peut se former en amont dans l'oreillette gauche. Les lsions paritales jouent galement un rle important, par exemple dveloppement d'un thrombus mural au contact d'un infarctus du myocarde, d'un thrombus valvulaire au cours d'une endocardite, ou d'un thrombus aortique sur ulcration athromateuse. Le thrombus oblitrant sige essentiellement dans les petits vaisseaux et surtout les veines; il obstrue totalement la lumire du vaisseau. Exemple: Thrombose aigu (cf TP 5): Il s'agit ici d'un thrombus mixte, adhrant la paroi, et obstruant une grande partie de la lumire du vaisseau. Evolution anatomique du thrombus L'organisation est l'volution habituelle. Exemple: Thrombose organise (cf TP 5): On va observer une rsorption progressive des lments du caillot fibrino-cruorique et son remplacement par un bourgeon charnu inflammatoire dvelopp partir des histiocytes et des fibroblastes de la paroi vasculaire. A partir des vasa vasorum, va se faire en mme temps une pousse vasculaire qui envoie des capillaires travers la mdia dans le tissu conjonctif noform. Les novaisseaux ainsi constitus peuvent, dans de rares cas, tre fonctionnels et assurer une repermabilisation partielle de la thrombose. La lyse spontane est rare ; elle se ferait par un processus de fibrinolyse. Elle peut tre favorise par la thrapeutique, en particulier l'emploi d'enzymes fibrinolytiques (urokinase, streptokinase...) Le ramollissement puriforme est une autre varit de lyse, propre aux volumineux thrombus renfermant beaucoup de leucocytes; ceux-ci liqufient la fibrine par action de leurs enzymes protolytiques. Le caillot se transforme en un liquide jauntre, visqueux, rappelant l'aspect du pus mais sans pyocytes. Ce type de ramollissement est frquent dans les thromboses auriculaires. Le ramollissement purulent est exceptionnel, c'est l'infection primitive ou secondaire du caillot par des germes, qui entrane une dsintgration de celui-ci et des risques d'embolie septique.

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La mobilisation du caillot s'observe dans les thromboses rcentes, l'accident volutif majeur source d' embolies. La calcification est possible (varices par exemple). 6-2-3- Varits topographiques de thromboses

c'est

Thrombose veineuse - sige le plus frquent: les membres infrieurs (veines du mollet), mais aussi les veines profondes (pelviennes) - facteurs tiologiques: ce sont principalement le ralentissement circulatoire ou stase lie l'alitement, les lsions de la paroi veineuse secondaires un traumatisme chirurgical et les facteurs gnraux d'hypercoagulabilit. - consquences: . locales, lies la stase: oedme ou infarcissement hmorragique, lsions trophiques; un cas particulier est la thrombose portale (thrombose portale entranant le dveloppement d'une circulation de supplance (varices oesophagiennes)). . gnrales: risque d'embolie en particulier dans la circulation pulmonaire. Thrombose artrielle - sige ubiquitaire, mais frquence des localisations coronaires, crbrales et des membres infrieurs - essentiellement due des lsions de la paroi artrielle (athrosclrose, artriopathie inflammatoire) - consquences: ischmie pouvant entraner suivant la localisation: infarctus ou gangrne Thrombose intracardiaque - Localisation: thrombus mural au contact d'un infarctus du myocarde, thrombose de l'oreillette gauche dans le rtrcissement mitral, thrombose valvulaire des endocardites. - Consquences: migration embolique dans la grande circulation (crbrale, rnale, membres infrieurs)

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Coagulation intra-vasculaire dissmine (CIVD) C'est la formation de multiples foyers de thrombose l'intrieur de vaisseaux apparemment normaux, sans cause locale vidente, au cours d'accidents obsttricaux, d'embolies graisseuses, de septicmies, de leucmies, de micro-angiopathies; elle s'accompagne d'un syndrome de consommation des facteurs de coagulation (plaquettes, fibrinogne) avec accidents hmorragiques et fibrinolyse. Histologiquement, il existe de multiples thrombus fibrino-plaquettaires dans les artrioles, les veinules et les capillaires. Ces obstructions sigent principalement dans les capillaires glomrulaires et pulmonaires. 6-3- ISCHMIE - INFARCTUS TP: infarctus du rein, infarctus du myocarde 6-3-1- L'ischmie dsigne l'arrt ou la diminution (ischmie relative) de l'apport sanguin artriel dans un territoire donn de l'organisme. On identifie : - des causes locales: obstacle sur la circulation artrielle, telles l'athrosclrose, la thrombose artrielle, l'embolie, les artriopathies non athromateuses, plus rarement compression d'une artre (garrot, hmatome, tumeur) ou spasme - des causes gnrales: un tat de choc, un collapsus vasculaire, un bas dbit cardiaque ou une hypercoagulabilit sont galement des causes d'ischmie. Sa consquence la plus grave est la ncrose tissulaire; celle-ci n'est cependant pas constante. Le retentissement de l'ischmie sur un organe dpend: - de sa rapidit d'installation - de la sensibilit du tissu et de son tat fonctionnel - du dveloppement d'une circulation de supplance - de l'intensit et de la dure de l'ischmie Exemple: ischmie cardiaque par lsions coronaires passagres (angor) ou prolonges (infarctus myocardique). Histologiquement, les lsions de ncrose conscutives l'ischmie ne sont visibles qu'au bout de 6 heures. Puis les cellules inflammatoires (polynuclaires d'abord) colonisent le foyer de ncrose, attestant si besoin tait de sa constitution antemortem. 6-3-2- L'embolie est la migration intravasculaire d'un corps tranger, et son arrt brusque dans un vaisseau dont le calibre est insuffisant pour lui laisser passage. Le corps tranger s'appelle un embole; il est le plus souvent constitu par un caillot

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sanguin; les embolies ont des consquences variables parfois dramatiques, qui sont fonction de la nature de l'embole et de son trajet. Les thromboses veineuse et schma thromboembolique

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cardiaque droites, en migrant, sont l'origine d'embolies de la petite circulation (pulmonaire), alors que les thromboses artrielle et cardiaque gauche sont l'origine d'embolies de la grande circulation. On distingue diffrents types d'embolies : - Le caillot sanguin, fibrinocruorique, reprsente 95% des emboles. Il peut tre mobilis prcocment du fait de son peu d'adhrence ou secondairement, vers les 510me jours, par fonte purulente. Son point de dpart est le plus souvent veineux (membres infrieurs, petit bassin). Il entrane alors une embolie pulmonaire. schma maladie thromboembolique Les thromboses artrielles sont plus rarement l'origine d'embolies; elles sont en effet lentement volutives et en rgle organises. Elles peuvent provenir d'un thrombus partiel dvelopp sur un anvrysme ou une plaque d'athrome ulcrs de l'aorte ou de ses branches. Les thromboses cardiaques peuvent galement tre l'origine d'embolies par mobilisation du caillot. Il peut s'agir d'un thrombus mural dvelopp dans le ventricule gauche, au contact d'un infarctus du myocarde, d'une thrombose de l'oreillette gauche au cours d'un rtrcissement mitral, ou d'une vgtation valvulaire au cours d'une endocardite. Les embolies sont alors artrielles et sigent dans la grande circulation. - Les emboles d'autre nature sont plus rares - emboles microbiens (septicopyohmies, abcs) - cellules cancreuses, l'origine des mtastases - embolies gazeuses, au cours d'une effraction vasculaire ou aprs dcompression brutale (maladie des caissons, plongeurs) - embolies graisseuses compliquant une fracture ou un polytraumatisme - embolies de moelle osseuse: aprs fracture ou intervention orthopdique; au cours de massage cardiaque - embolies parasitaires (bilharziose, filariose, hydatidose) - embolies athromateuses (calcaire et cholestrolique) L'embole suit habituellement la direction du courant sanguin normal; dtach du thrombus au niveau d'une veine priphrique, il atteint le coeur droit, puis l'artre pulmonaire o il s'arrte un niveau variable, tronc ou ramification intraparenchymateuse. L'embole n du coeur gauche ou de l'aorte s'arrte dans un tronc artriel de la grande circulation. Consquences des embolies - locales

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- perturbations circulatoires lies l'obstruction vasculaire (ischmie aigu pouvant entraner la constitution d'un infarctus) - consquences lies la nature de l'embole: un embole septique entrane un abcs mtastatique ou peut tre responsable d'un anvrysme par lyse microbienne de la paroi vasculaire. Un embole noplasique peut tre l'origine d'une mtastase tumorale. - gnrales Elles sont surtout le fait des embolies pulmonaires, les plus graves et parmi les plus frquentes: mort subite, par embolie massive, mais aussi par pluie d'emboles de petite taille. Toutefois, il n'existe pas de paralllisme obligatoire entre le degr d'obstruction vasculaire et le retentissement fonctionnel. 6-3-3- Infarctus Ce terme, cr par Laennec pour dcrire cette lsion dans le poumon, vient du verbe infarcir, remplir (de sang). En fait, sa dfinition est devenue: foyer circonscrit de ncrose ischmique d une oblitration artrielle (ou une insuffisance circulatoire), avec ou sans infiltration hmorragique. On dfinit la ncrose ischmique (ou de coagulation) comme une ncrose due un arrt total (ischmie) ou une diminution de la circulation artrielle. Les causes de l'infarctus sont: - locales: l'infarctus dans un territoire donn est en gnral provoqu par l'occlusion de l'artre irriguant ce territoire. Cette obstruction peut tre due une thrombose le plus souvent associe des lsions d'athrosclrose (infarctus du myocarde) ou une embolie fibrinocruorique (infarctus du poumon). - gnrales : hypoxie, chocs hypovolmiques. Du point de vue volutif, on peut distinguer plusieurs phases: - un stade prcoce (infrieur 6 h) la lsion n'est pas visible avec les techniques conventionnelles. - ensuite pendant 48 heures la lsion, plus ou moins limite, a une forme pyramidale dont la base est tourne vers la priphrie de l'organe. Histologiquement, on retrouve un territoire de ncrose de coagulation associe en priphrie des phnomnes inflammatoires aigus. - jusqu' une semaine environ le foyer d'infarctus est le sige d'une dtersion riche en macrophages qui ont remplac les polynuclaires. - plus tard, on observe une rtraction cicatricielle du territoire d'infarctus avec constitution d'une cicatrice fibreuse souvent rtractile.

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Selon leur localisation, les infarctus sont de deux types : blancs lorsque la zone ncrotique est exsangue, rouges (ou hmorragiques) lorsque la ncrose est infiltre de sang. 6-3-3-1- Infarctus blanc C'est un territoire de ncrose exsangue due l'oblitration d'une artre terminale, comme dans le coeur, le rein ou la rate. Il s'agit d'une ncrose de coagulation conservant les contours cellulaires. Exemples: L'infarctus du rein (cf TP 6) est l'un des exemples les plus typiques et les plus frquents de l'infarctus blanc. . Macroscopie: on observe une zone triangulaire base corticale, pointe dirige vers le hile. Cette zone est blanc jauntre, sche; elle est bien limite du parenchyme qui l'entoure et sur lequel elle tranche nettement par sa coloration. . Histologie: le tissu ncros se reconnat une perte de la colorabilit des noyaux, et une coloration plus intense du cytoplasme par l'osine. Il ne persiste plus que des fantmes de cellules dont on devine la silhouette. Toutefois, l'architecture du tissu demeure visible: c'est une ncrose de coagulation. En bordure de l'infarctus dans le tissu sain, apparat une congestion des capillaires associe des phnomnes de diapdse des globules rouges; ceux-ci dterminent un liser congestif parfois visible macroscopiquement. Une infiltration hmorragique secondaire due des micro-anastomoses vasculaires peut tre observe dans le foyer de ncrose. Enfin, la zone ncrotique est pntre par des polynuclaires et des macrophages qui migrent partir des vaisseaux et tendent infiltrer l'infarctus. Ultrieurement l'volution se fait le plus souvent vers u n e cicatrice fibreuse rtracte aprs rsorption du matriel ncros. L'infarctus du myocarde (cf TP 6) prsente une importance particulire du fait de sa grande frquence et de sa gravit. Il est d, le plus souvent l'athrosclrose coronarienne. La topographie du territoire de ncrose est dtermine par le sige de l'obstruction. Il s'agit le plus souvent d'infarctus antrieurs, antroseptaux ou postrieurs du ct gauche. Les infarctus atteignant le ventricule droit sont exceptionnels.

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La taille est variable, par dfinition, elle est suprieure 2 cm 2. Il peut atteindre la totalit de la paroi, de l'endocarde la rgion sous picardique ou parfois n'intresse que le territoire sous endocardique. Il s'agit en gnral d'un infarctus blanc. L'volution est variable avec des complications locales: thromboses paritales, rupture paritale ou d'un pilier, troubles du rythme, pricardite, anvrysmes ventriculaires squellaires, ou des complications gnrales: insuffisance cardiaque gauche, embolies. Autres exemples : infarctus de la rate, infarctus crbral (ramollissement). 6-3-3-2- Infarctus rouge L'infarctus rouge correspond un foyer de ncrose ischmique dans lequel est apparue secondairement une inondation sanguine venant d'une circulation anastomotique. Exemple: L'infarctus pulmonaire est un infarctus rouge d une embolie ou une thrombose dans une artre pulmonaire. . Macroscopie: initialement foyer rougetre, congestif, mal limit, de consistance un peu plus ferme. Aprs 48 heures, aspect caractristique: foyer triangulaire base pleurale s'il est priphrique, arrondi s'il se situe en plein parenchyme, rouge noirtre, trs dense. . Histologie: ncrose de coagulation touchant tout le tissu pulmonaire mais conservant le dessin du rseau alvolaire; secondairement s'y associe une infiltration hmorragique massive des lumires alvolaires. La rsorption commence vers le 7me jour, marque par l'apparition d'un granulome inflammatoire et d'une organisation conjonctive qui aboutiront une cicatrice fibreuse, rtracte, souvent pigmente d'hmosidrine. Une complication frquente est la surinfection, ralisant un infarctus suppur. . Pathognie L'obstruction, par l'embolie, de l'artre pulmonaire provoque: - par irritation des plexus neurovgtatifs de sa paroi, une vasoconstriction artriolaire: le rsultat immdiat est une anoxie et une ncrose ischmique des cloisons alvolaires. - par phnomne rflexe, l'ouverture des anastomoses (normalement fermes) entre l'artre bronchique, l'artre et la veine pulmonaire.

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L'anoxie des cellules endothliales des capillaires alvolaires entrane une vasodilatation rflexe: celle-ci, associe l'ouverture des anastomoses, permet l'inondation sanguine du territoire ncros quand il existe une stase pulmonaire.

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6-3-4- Infarcissement hmorragique C'est une ncrose de type hmorragique conscutive une obstruction veineuse. Elle s'observe dans de nombreux organes (poumon, rate, rein, intestin, testicule). Ses caractres macroscopiques, histologiques et volutifs sont ceux d'un infarctus rouge. Exemple : infarcissement hmorragique intestinal par thrombose de la veine msentrique. 6-4- STASE VASCULAIRE TP: Foie cardiaque 6-4-1- La congestion se dfinit comme une augmentation de la quantit de sang contenue dans les vaisseaux d'un organe ou d'un tissu. Elle peut tre active ou passive. La congestion active fait partie de la phase initiale de la raction inflammatoire, elle se traduit par une rougeur et une lvation de la temprature locale; le type en est l'exanthme des maladies infectieuses (taches rouges disparaissant la pression). Histologiquement, on observe une vasodilatation accompagne de turgescence endothliale. Les espaces privasculaires sont souvent sige d'oedme. La congestion passive (ou veineuse) se distingue bien cliniquement de la congestion active: refroidissement, teinte bleute ou rouge violace des organes intresss (cyanose), souvent tumfaction due l'oedme de stase. Elle peut tre due: - un obstacle mcanique sur la circulation de retour: compression par une tumeur, par un utrus gravide; obstruction veineuse par une thrombose; altration des parois veineuses: insuffisance valvulaire des varices (congestion passive localise ou rgionale). - une cardiopathie: insuffisance cardiaque gauche par stnose mitrale entranant une stase dans la circulation pulmonaire; insuffisance cardiaque droite, responsable d'une congestion passive priphrique (congestion passive systmique). Le ralentissement du courant veineux entrane une insuffisance d'apport d'oxygne ou hypoxie. La stase veineuse favorise galement la thrombose et peut entraner des altrations parenchymateuses (statose du foie, atrophie cutane en cas de varices) et au maximum des lsions de ncrose.

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Exemples: Foie cardiaque (cf TP 6): c'est l'exemple le plus classique du retentissement parenchymateux de la congestion passive lie une insuffisance cardiaque droite. Le foie cardiaque dans sa forme classique, d'volution chronique, est la consquence la plus habituelle de l'insuffisance cardiaque droite ou globale. Il rsulte de l'hyperpression dans l'oreillette droite, qui entrane une congestion dans le domaine des veines sus-hpatiques. Clinique: le foie est augment de volume, sensible; sa compression travers la paroi abdominale entrane une turgescence des jugulaires (reflux hpatojugulaire). Macroscopie: le foie est augment de volume, rouge sombre; la coupe, il s'coule du sang noirtre des veines sus-hpatiques bantes. La tranche de section prsente une alternance de zones rouge sombre, centres par les veines centrolobulaires, et de zones plus claires; c'est le foie muscade. Histologie: l'augmentation de la pression veineuse se rpercute sur les veines sus-hpatiques jusque dans le lobule, dterminant une dilatation des veines sus-hpatiques et des sinusodes, et une ncrose du parenchyme. L'tendue de la zone congestive dpend de l'intensit de la stase. D'abord limits aux sinusodes qui entourent la veine, puis plus tendus, ces foyers hmorragiques vont confluer avec ceux des lobules voisins, et s'accompagner d'une ncrose des hpatocytes. Il ne demeure qu'une mince bande de parenchyme hpatocytaire autour des espaces porte: c'est le lobule interverti. Une statose de la zone mdiolobulaire peut s'associer ces lsions. A un stade tardif, peut survenir une sclrose centrolobulaire, ponctue de dpts ferriques mais il n'existe pas de vraie cirrhose. Le foie cardiaque aigu rapidement mortel reprsente une variante anatomique, caractrise par la rapidit de constitution des lsions et leur intensit; ncrose massive et hmorragie des rgions centrolobulaires, dues une obstruction relativement brutale de la veine cave infrieure ou un ralentissement brusque de la circulation dans celle-ci. Cette lsion peut rgresser. Le poumon cardiaque est un autre exemple de congestion passive. Il est li une insuffisance cardiaque gauche (rtrcissement aortique, insuffisance aortique ou rtrcissement mitral); celle-ci entrane une hyperpression sanguine dans le poumon. Il en rsulte un transsudat de plasma des capillaires interstitiels vers les alvoles.

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Au stade aigu : c'est l'oedme aigu du poumon (OAP). Les poumons sont lourds, augments de volume; ils ont une teinte rouge noirtre et laissent chapper la coupe une srosit spumeuse souvent hmorragique. A l'examen histologique, les alvoles sont remplis d'oedme et d'hmaties. Cette inondation alvolaire explique la symptomatologie observe (dtresse respiratoire, expectoration mousseuse, rles crpitants). En cas d'volution prolonge, les poumons sont volumineux, denses, de teinte rouge tirant sur le brun; c'est l'aspect d'induration brune; l'examen histologique retrouve, outre les lsions d'alvolite oedmateuse ou hmorragique, des macrophages chargs d'hmosidrine dans les cavits alvolaires. La stase pulmonaire prolonge entrane des altrations des parois alvolaires, notamment leur fibrose, et une hypertension artrielle pulmonaire. 6-4-2- L'apoplexie est un foyer d'infiltration hmorragique, avec ou sans ncrose, sans oblitration ni lsion vasculaire. Cette lsion est la consquence d'une perturbation circulatoire fonctionnelle. Ces lsions s'observent principalement dans le pancras et l'appareil gnital fminin et surviennent en priode d'activit fonctionnelle (digestion pour le pancras, activit hormonale pour la sphre gnitale). Exemple: apoplexie tubo-ovarienne, infiltration hmorragique de l'ovaire et de la trompe en priode ovulatoire. 6-4-3- L'hmorragie est l'irruption de sang en dehors des cavits vasculaires. Elle peut tre: - externe avec effraction d'une paroi vasculaire et du revtement cutan (ex: plaie fmorale) - interne: soit tissulaire infiltrant le tissu voisin, soit intra-cavitaire dans les sreuses (ex : hmopricarde, hmopritoine) ou dans un conduit digestif, arien, gnital, avec extriorisation plus ou moins rapide (ex: hmatmse, hmoptysie, hmosalpynx). Elle peut - tre due une rupture vasculaire, traumatique ou spontane par augmentation brutale de la pression artrielle dans un vaisseau paroi lse, (ex: anvrysme artriel, dissection aortique). - apparatre sans lsion de la paroi capillaire, par rythrodiapdse, en cas de stase circulatoire importante ou dans certaines inflammations, dites hmorragiques. Les hmorragies tissulaires ralisent:

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- un purpura ptchial, fait de multiples taches hmorragiques de tailles varies, dans la peau, les muqueuses, les sreuses - des ecchymoses, plus tendues - des hmatomes, collections sanguines importantes. L'volution d'une hmorragie tissulaire se fait normalement vers la rsorption, d'autant plus lente que l'hmorragie est plus tendue, l'aide d'une raction inflammatoire: la raction inflammatoire aigu, faite d'un afflux de polynuclaires, se fait en quelques heures; en quelques jours, la destruction des hmaties libre de l'hmosidrine qui apparat phagocyte par des macrophages ou l'tat libre dans les tissus. Les autres possibilits volutives sont: - la formation d'une cicatrice fibreuse mutilante, pigmente d'hmosidrine. Cette fibrose peut galement contenir du calcium (nodule sidrocalcaire) - l'enkystement d'un hmatome important par une sclrose priphrique (hmatome enkyst) - la surinfection par des germes divers, crant un abcs centre hmorragique. 6-4-4- Le choc est un tat de dfaillance circulatoire aigu entranant une mauvaise irrigation sanguine des tissus avec dficit de l'apport en oxygne et aboutissant rapidement une anoxie tissulaire. Le tableau clinique est variable, li la cause mais on observe toujours une chute tensionnelle associe une pleur et des sueurs. Les tiologies sont diverses, hmorragique, cardiognique, toxique,... Les lsions sont lies une anoxie ou au moins une hypoxie brutale. - l'estomac et l'intestin sont le sige de placards rouges limites nettes correspondant des exulcrations hmorragiques de la muqueuse (ulcration de stress): ces lsions entranent des hmorragies digestives. - le rein montre une ncrose tubulaire aigu et un oedme interstitiel. Les cellules pithliales se ncrosent et desquament en formant des cylindres granuleux et pigments d'hmoglobine dsintgre. - l'encphale peut tre le sige de lsions d'ischmie transitoire rgressive ou dfinitive (ramollissement).

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CHAPITRE

MALFORMATIONS ET PATHOLOGIE DU DVELOPPEMENT

7-1- RAPPEL EMBRYOLOGIQUE ET PHYSIOLOGIQUE DU DVELOPPEMENT 7-2- DFINITIONS 7-3- PATHOLOGIE DU DVELOPPEMENT: LES MALFORMATIONS 7-3-1- Malformations congnitales dont le diagnostic peut tre antnatal 7-3-2- Malformations diagnostiques aprs la naissance 7-3-2-1- Malformations simples ou isoles 7-3-2-2- Malformations complexes ou multiples 7-4 PHYSIOPATHOLOGIE DES MALFORMATIONS 7-4-1 Facteurs d'environnement in utero 7-4-2 Facteurs gntiques 7-4-2-1 Mutations chromosomiques et gnomiques 7-4-2-2 Mutations chromosomiques 7-4-2-3 Mutations gniques

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CHAPITRE

MALFORMATIONS ET PATHOLOGIE DU DVELOPPEMENT

7-1- RAPPEL EMBRYOLOGIQUE ET PHYSIOLOGIQUE DU DVELOPPEMENT La priode embryonnaire correspond aux deux premiers mois de la grossesse. Durant cette priode, il y a mise en place des diffrentes bauches embryonnaires des organes. Cette mise en place s'effectue par champs d'induction tissulaire, coordonns dans l'espace et dans le temps. Ces champs, dduits de par la topographie des malformations observes chez l'homme, correspondent des territoires soumis l'influence d'une cascade de gnes d'organisation spatiale et de la diffrenciation des tissus. Quelques gnes rgulant ces processus sont partiellement identifis. Les protines, produits des gnes, se fixent sur l'ADN nuclaire dont elles rgulent l'expression. Il s'agit des gnes: PAX de spcification des segments corporels (motif PAired bo X) (exemple: Pax 6 dont la mutation est l'origine d'une aniridie), HOX de spcification cellulaire de ces segments (Homeo bOX: qui ont en commun une bote homeo), et enfin SOX de diffrenciation (SRY bOX: de type HMG high mobility) (exemple: Sox 9 dont la mutation est l'origine d'un nanisme). 7-2- DFINITIONS - Malformation primaire: c'est un dfaut primitif de la structure d'un organe, ou d'une partie d'un organe, due une anomalie de son dveloppement (ex: cardiopathies congnitales non syndromiques et bec de livre). - Malformation secondaire ("disruption" des anglosaxons): c'est l'interruption du processus normal de dveloppement d'un organe due une interfrence externe (ex: la cataracte de la rubole). On notera donc qu'une malformation prsente la naissance (congnitale) n'est pas ncessairement hrditaire. - Dformation: c'est une anomalie due une action mcanique externe agissant sur un organe ou une structure normalement forme (ex: pied bot). - Dysplasie: c'est l'organisation anormale des cellules composant un tissu pouvant atteindre un seul organe (forme localise: ex: schizencphalie) ou plusieurs organes (forme systmique: ex: ostognse imparfaite). Il faut la distinguer des

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hamartomes qui sont composs des lments tissulaires bien diffrencis et constitutifs de l'organe mais agencs dans le dsordre. - Agnsie: c'est l'absence d'un organe par absence d'une bauche embryonnaire. - Aplasie: absence de dveloppement d'une bauche embryonnaire. - Atrsie : c'est l'absence de lumire d'un organe creux (ex: atrsie de l'oesophage). 7-3- PATHOLOGIE DU DVELOPPEMENT: LES MALFORMATIONS TP: l'angiome cutan: La frquence des malformations est de 70% dans les avortements du premier trimestre, de 23% dans ceux du deuxime trimestre. Elles reprsentent 27% des causes de mort de l'enfant. 7-3-1- Malformations congnitales dont le diagnostic peut tre antnatal Elles sont dpistes par l'chographie . On distingue: - l'chographie prcoce de datation ralise la 10me semaine d'amnorrhe (10SA) posant l'indication ventuelle du caryotype - l'chographie de bilan morphologique 20 SA - et celle d'apprciation de la croissance 30SA. Il est convenu de distinguer malformation majeure et malformation mineure, la premire ncessitant une intervention mdicale ou chirurgicale. Les malformations mineures sont souvent les marqueurs d'un syndrome polymalformatif qui pose le problme de l'indication ventuelle d'une interruption de grossesse. Un hygroma de la nuque fait rechercher soit un syndrome de Turner, soit une trisomie 21. Les malformations majeures sont souvent isoles. Quand elles sont de mauvais pronostic, elles posent galement le problme de l'indication d'une interruption de grossesse. A l'inverse quand elles sont de bon pronostic, elles permettent une prise en charge nonatale immdiate notamment chirurgicale. Les exemples de malformations congnitales majeures diagnostiques avant la naissance sont multiples: - Cardiopathies: tronc artriel commun; communication interventriculaire; ttralogie de Fallot; transposition des gros vaisseaux, ventricule droit double issue; ventricule unique; atrsies valvulaires (mitrale, pulmonaire ou tricuspide) et stnose

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aortique supravalvulaire; hypoplasie du coeur gauche (incompatible avec la vie extrautrine). - Malformations crbrales: dilatation ventriculaire; porencphalie (lacunes squellaires de la substance blanche); malformation de Dandy Walker associant un kyste de la fosse postrieure et une agnsie du vermis du cervelet; microcphalie, holoprosencphalie (absence de division du prosencphale); agnsie du corps calleux. - Dfauts de fermeture de la ligne mdiane: anencphalie (l'absence de bote crnienne permet au foetus de dtruire son cerveau in utero); mningocle et spina bifida avec mylomningocle l'autre extrmit du tube neural; extrophie vsicale; laparoschisis; omphalocle; fente labiogingivale et fente palatine; hernie diaphragmatique. - Dfauts de cloisonnement: sinus urognital; fistule recto-vaginale, rectovsicale; cloaque avec atrsie rectale haute et fistule digestive (les imperforations anales basses ont un mcanisme diffrent). - Atrsies: des choanes; oesophagienne; du grle (diaphragme duodnal; autres atrsies uniques ou multiples); anomalies de la jonction pylo-urtrale; atrsie urthrale et valves de l'urthre postrieur (dtectes devant une mgavessie et une hydronphrose). - Kystes viscraux: . rnaux (polykystose rnale bilatrale, dysplasie rnale multikystique unilatrale ventuellement associe une anomalie de la jonction pylo-urtrale) . pulmonaire :s malformation kystique adnomatode . kystes fonctionnels de l'ovaire avec risque de torsion. - Malformations du squelette: - atteinte diffuse (nanisme ou ostognse imparfaite) - atteinte focale: agnsie du radius avec triphalangisme, dformations, pied bot, section ou amputation d'un segment de membre par bride amniotique - Malformations des organes gnitaux externes: ambiguits sexuelles - Tumeurs: tratomes sacrococcygiens, nphrome msoblastique, neuroblastome (certaines dysplasies tissulaires ont un aspect tumoral l'chographie antnatale: ce sont les angiomes hpatiques et les lymphangiomes du cou). 7-3-2- Malformations diagnostiques aprs la naissance 7-3-2-1- Malformations simples ou isoles - Dysplasies: angiomes (lymphangiomes, hmangiomes), dysplasies tissulaires de type angiomateux monomliques, angiomes plans mtamriques (ex: encphalotrigemine), malformations vasculaires crbrales.

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Exemple: l'angiome cutan: (cf TP 8): il existe de multiples cavits vasculaires tantt sans lumire, tantt lumire bien visible selon leur degr de maturation. Elles sont agences en lobules dans l'hypoderme et s'associent une composante dermique. Il y a des pdicules vasculaires associs: gros troncs artriel et veineux. - Anomalie de dveloppement des lments drivs de la crte neurale: naevus congnitaux (simples, multiples, gants); troubles de la motricit intestinale: maladie de Hirschsprung (absence de cellules ganglionnaires dans le plexus myentrique de la partie terminale du colon). - Htrotopie (ou choristome) est la prsence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont normalement absentes. - Ectopies (dfaut de migration d'un organe): gliales (frontale mdiane ou parapharynge latrale), testiculaire (non descente dans les bourses), pancratique (duodnale ou dans un diverticule de Meckel), thyrode linguale (par absence de migration cervicale). - Restes embryonnaires: diverticule de Meckel (vestige du canal vitellin sigeant sur l'ilon terminal; il peut contenir des foyers d'htrotopie gastrique responsable d'hmorragies), fibrochondromes prtragiens et kystes amygdalodes (rsidus latero-cervicaux des fentes branchiales), kystes du tractus thyroglosse (mdians). - Dfauts d'adaptation circulatoire: persistance du canal artriel (par non rtraction du tissu ductal), constitution d'une coarctation aortique (en regard du canal artriel par rtraction du tissu ductal qui s'tend anormalement dans l'aorte). 7-3-2-2- Malformations complexes ou multiples On distingue: - les syndromes malformatifs sont des anomalies dues une cause commune, indpendamment d'une squence. Ainsi le syndrome de Down est d une trisomie 21. Le syndrome de Di George (3me et 4me poches branchiales) associe une aplasie thymique, une hypoplasie des parathyrodes et une cardiopathie congnitale touchant les gros vaisseaux de la base du coeur. Il est souvent d une microdltion du chromosome 22. - Les malformations de "squence" sont des anomalies multiples dues une cascade d'vnements secondaires un facteur initial unique. Par exemple: une fuite de liquide amniotique ou l'insuffisance du dbit urinaire foetal entrane un

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oligoamnios, lui-mme cause d'une compression foetale avec pied bot, facis cras, dislocation des hanches et souvent hypoplasie pulmonaire majeure cause de mort (squence de Potter).

- Les associations malformatives sont un ensemble d'anomalies, d'tiologie encore inconnue, qui s'observent ensemble plus souvent que ne le voudrait le hasard. Par exemple l'association VACTERL: V ertebral defect, A nal atresia, Tracheoesophageal fistula and atresia, Radial and Renal abnormalities, Limb abnormalities. L'association CHARGE: Colobome, Heart disease, A tresia choanes, Retarded Growth and development, Ear anomalies. 7-4 PHYSIOPATHOLOGIE DES MALFORMATIONS TP: polykystose rnale On peut distinguer les facteurs d'environnement in utero et les facteurs gntiques.. 7-4-1 Facteurs d'environnement in utero - Infectieux Exemple : rubole : l'infection durant les deux premiers mois de la grossesse entrane une embryopathie (les malformations dpendent de la date de l'infection par rapport la chronologie de l'embryognse: cataracte, cardiopathie congnitale, etc..;). Par opposition, les foetopathies sont des maladies infectieuses contractes in utero durant les sept derniers mois de la grossesse. - Toxique L' acide rtinoique ne doit pas tre prescrit chez les femmes enceintes car il est susceptible d'induire des malformations crnio-faciales, des fentes palatines et un syndrome ressemblant au syndrome de Di George. Le diethylstilboestrol prescrit auparavant durant la grossesse tait la cause de tumeurs vaginales malignes chez la petite fille et d'anomalies du tractus gnital responsables de strilits masculines ou fminines. - Physique L'hyperthermie peut entraner une microcphalie, une arthrogrypose de cause neurologique. Les radiations ionisantes peuvent galement tre en cause. - Nutritionnel

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L'alcoolisme entrane un retard de croissance, un facis anormal et un dysfonctionnement crbral. Le diabte et la phnylctonurie peuvent galement tre incrimins.

- Mcanique L'immobilit foetale de cause neurologique entrane une arthrogrypose; l'oligoamnios est impliqu dans une squence de Potter, les brides amniotiques entranent des amputations de membres. 7-4-2 Facteurs gntiques Les mutations chromosomiques et gnomiques sont dceles par l'examen du caryotype alors que les mutations gniques ne sont dceles que par les techniques de biologie molculaire. 7-4-2-1 Mutations chromosomiques et gnomiques La trisomie 21 est la plus frquente. Elle associe aux malformations mineures diagnostiques habituelles des malformations majeures telles, le canal atrioventriculaire, la maladie de Hirschsprung et des tumeurs comme des leucmies congnitales susceptibles de rgresser spontanment. Les autres trisomies sont beaucoup plus rares car la majorit d'entre elles sont responsables d'un avortement spontan. 7-4-2-2 Mutations chromosomiques dues des microdltions exemple : syndrome de Di George (cf 7-3-2-2) 7-4-2-3 Mutations gniques . Mutations portant sur des gnes de structure: les mutations d'un des deux gnes codant pour la chane alpha 1 du collagne de type I entranent une ostognse imparfaite, alors que les mutations de la portion clivable du procollagne donnent une hyperlaxit cutane (syndrome d'Ehlers-Danlos). . Mutations portant sur des gnes de rgulation: oncogne RET (chromosome 10): les mutations observes ont des consquences trs variables selon leur site dans le gne. Ainsi, certaines mutations de RET entranent une forme familiale de maladie de Hirschsprung rvlation prcoce. (Les mutations du gne du rcepteur de l'endothline situ sur le chromosome 13 donnent galement des

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maladies de Hirschsprung familiales). D'autres mutations de RET sont lies l'apparition d'une adnomatose endocrinienne multiple de type II qui se rvle plus tardivement dans la vie; il en est de mme des formes familiales du cancer mdullaire de la thyrode.

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Exemple: la polykystose rnale (cf TP 8): la polykystose transmission autosomique dominante: un des gnes (PKD1) est situ sur le chromosome 16. Il n'existe pas d'anomalie la naissance, mais il apparat progressivement des kystes rnaux durant l'adolescence, qui augmentent de taille et de nombre et aboutissent l'insuffisance rnale vers l'ge de 50 ans. Il se dveloppe galement des kystes hpatiques, des kystes pancratiques et des anvrysmes crbraux. La polykystose autosomique rcessive est lie un autre gne situ sur le chromosome 6 et se manifeste ds la petite enfance, voire avant la naissance par une fibrose hpatique congnitale et des kystes rnaux intressant la partie distale du nphron (reins microkystiques ou reins en ponge). Il existe de multiples cavits kystiques dans le parenchyme rnal qui rendent son identification difficile sur une coupe histologique. La prsence sous la capsule rnale de glomrules permet d'identifier l'organe et de porter le diagnostic. Les kystes intressent surtout le tube collecteur. Les phacomatoses comme la sclrose tubreuse de Bourneville, la maladie de Von Hippel Lindau, dont les gnes sont localiss, associent des anomalies complexes et une prdisposition certaines tumeurs (cf chapitre 12-4-3-1).

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CHAPITRE

GENERALITES SUR LES TUMEURS

8-1- INTRODUCTION 8-2- TUMEURS BNIGNES, TUMEURS MALIGNES 8-3- CLONALIT 8-4- DIFFRENCIATION, DDIFFRENCIATION ET ANAPLASIE 8-5- CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS 8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER 8-6-1- Cytodiagnostic 8-6-2- Biopsie 8-6-3- Examen macroscopique 8-6-4- Examen microscopique 8-6-5- Autres examens 8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES

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CHAPITRE

GENERALITES SUR LES TUMEURS

8-1- INTRODUCTION L'homme est un organisme multicellulaire regroupant plus de 1014 cellules organises en tissus, en organes et en systmes. Le dveloppement et la croissance sont conditionns par des processus complexes de rgulation de la prolifration, la diffrenciation et la mort cellulaires. Ces phnomnes sont galement mis en jeu au cours du renouvellement des cellules dure de vie limite, de la rgnration des cellules parenchymateuses dtruites et de la cicatrisation des plaies et des lsions inflammatoires. La bonne rgulation de ces processus est l'origine de l'homostasie tissulaire. Des anomalies molculaires, de cette rgulation sont l'origine de prolifrations mal contrles de groupes de cellules dont l'accumulation aboutit la formation d'une " tumeur ", macroscopiquement observable ou palpable. Actuellement, le terme de "tumeur" tend a tre employ au sens de "noplasme" ou de "noplasie", c'est--dire "toute nouvelle formation tissulaire (plus ou moins volumineuse) ressemblant (plus ou moins) au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire) aux dpens duquel elle s'est dveloppe, qui a tendance persister et s'accrotre et qui chappe aux rgles biologiques de la croissance et de la diffrenciation cellulaire". Cette dfinition permet de rendre compte de plusieurs des caractres d'une tumeur : - il s'agit de la prolifration qualitativement et quantitativement anormale des lments cellulaires d'un tissu organis - il existe un accroissement excessif et incoordonn de la tumeur par rapport aux tissus voisins - la prolifration tumorale se poursuit aprs arrt du "stimulus " qui lui a donn naissance - la prolifration tumorale est biologiquement autonome Anciennement, ou actuellement dans la littrature anglo-saxonne, on dsignait par "tumeur " ( tu mor ) toute augmentation de volume localise d'un organe ou d'une rgion du corps. Cette augmentation pouvait correspondre des processus pathologiques de nature diffrente : tumeur vraie, pseudotumeur inflammatoire,

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dysembryoplasies (hamartomes, choristomes), hyperplasies et hypertrophies. Cette dfinition correspond maintenant celle du terme "tumfaction". Les tumfactions qui ne sont pas des tumeurs vraies (noplasie) sont des "pseudo-tumeurs". Les pseudo-tumeurs inflammatoires sont des augmentations locales du volume d'un tissu ou d'un organe dues une raction inflammatoire, en gnral subaigu ou chronique. Il peut s'agir, entre autres, d'une raction corps tranger (cf. chapitre 4), d'un bourgeon charnu inflammatoire ou d'une cicatrice hypertrophique (chlode). En rponse des stimuli hormonaux, certains organes peuvent tre le sige d'une hyperplasie, d'une hypertrophie ou d'une dystrophie (cf. chapitre 2) et, ainsi, avoir un aspect pseudo-tumoral. Les troubles malformatifs peuvent galement donner lieu des phnomnes pseudo-tumoraux. Le choristome (grec choristos : spar; -ome : tumeur) rsulte de la prsence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont absentes normalement (htrotopie). Il peut s'agir de cellules surrnaliennes sous la capsule rnale, d'un nodule pancratique sous la muqueuse digestive, ou de tissu neuroglial en dehors de la cavit crnienne (ectopie neurogliale) (cf 7-3-2-1). L'hamartome (grec hamartanein : manquer le but; -ome ; tumeur) est caractris par une quantit excessive ou une disposition anormale, dans un tissu ou un organe, de cellules qui y existent normalement (il ne s'agit donc pas d'une htrotopie). Ainsi, un hamartome pulmonaire peut contenir des lots de cartilage, des vaisseaux sanguins, des structures bronchiques et du tissu lymphode. 8-2- TUMEURS BNIGNES, TUMEURS MALIGNES Certains critres distinguent classiquement les tumeurs " bnignes" des tumeurs " malignes" (cf Tableau I). Tableau I - Critres de distinction entre tumeurs bnignes et tumeurs malignes
Tumeurs bnignes Bien limite Encapsule Histologiquement semblable au tissu d'origine Cellules rgulires Croissance lente Refoulement sans destruction des tissus voisins Pas de rcidive locale aprs exrse complte Pas de mtastase Mal limite Non encapsule Plus ou moins semblable au tissu d'origine (ddiffrenciation, diffrenciation aberrante) Cellules irrgulires (cellules cancreuses) Croissance rapide Envahissement des tissus voisins Rcidive possible aprs exrse suppose totale Mtastase Tumeurs malignes

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Si cette distinction a une certaine ralit, elle doit cependant tre nuance. En effet: - Certaines tumeurs bnignes, comme les fibromatoses ou le fibrome cutan de Darrier et Ferrand, sont mal limites, sont localement invasives et rcidivent frquemment aprs exrse. - Il existe un continuum entre certaines tumeurs "bnignes" et des tumeurs "malignes" : adnomes coliques et adnocarcinomes coliques, tumeurs urothliales papillaires, astrocytomes, tumeurs papillaires du rein. Ce passage se fait par un phnomne appel "progression tumorale", qui correspond l'acquisition progressive par la tumeur d'un phnotype de malignit. - Certaines tumeurs malignes ont une volution locale et ne donnent pas de mtastase (exemples: carcinome basocellulaire cutan, gliome crbral). - Enfin, il peut arriver que les critres macroscopiques et microscopiques d'une tumeur ne permettent pas d'en affirmer la nature bnigne ou maligne (par exemple, dans le cas des tumeurs endocrines). Dans certains cas, cette nature maligne ne peut tre affirme que par la survenue de mtastases (exemple, les tumeurs de la corticosurrnale). 8-3- CLONALIT Un clone est un ensemble de cellules drives d'une seule cellule initiale. Une tumeur se dveloppant partir d'un groupe de cellules est dite polyclonale. Une tumeur se dveloppant partir de quelques cellules est dite oligoclonale. Une tumeur se dveloppant partir d'une seule cellule est dite monoclonale. Les tumeurs malignes sont monoclonales : la prolifration tumorale reprsente un mme clone cellulaire. Bien que certaines tumeurs bnignes, ou mme certaines lsions non tumorales, soient galement monoclonales, la monoclonalit peut tre un critre de malignit, en particulier dans les tumeurs lymphodes. Pour montrer la clonalit d'une population lymphode B ou T, on tudie le remaniement du gne de chane lourde d'immunoglobulines ou du gne du rcepteur T par Southern blot ou par amplification PCR. Pour les autres tumeurs, le caractre monoclonal d'une population cellulaire peut tre dmontr par diffrentes techniques de biologie molculaire (tude du profil d'inactivation du chromosome X chez la femme).

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8-4-. DIFFRENCIATION, DDIFFRENCIATION ET ANAPLASIE Les cellules tumorales expriment le plus souvent des caractres phnotypiques rappelant des cellules normales de l'organisme. Ces caractres phnotypiques peuvent tre morphologiques, immunohistochimiques ou enzymatiques. Les tumeurs bien diffrencies sont le plus souvent composes de cellules rappelant leur tissu d'origine. Les tumeurs peuvent au contraire exprimer un phnotype absent de leur organe d'origine (comme un ostosarcome rnal, par exemple). La diffrenciation peut tre telle, qu' fort grossissement, on ne peut distinguer une cellule normale d'une cellule tumorale (comme dans un liomyome utrin, par exemple). En gnral, les tumeurs bnignes sont bien diffrencies. La diffrenciation des tumeurs malignes est variable. Les tumeurs peu diffrencies ou indiffrencies sont composes de cellules exprimant peu ou pas de caractre phnotypique particulier. Lorsqu'aucun caractre phnotypique n'est prsent, on parle d'"anaplasie" et de "tumeurs anaplasiques" (cf. chapitre 2). Cette anaplasie est spcifique des prolifrations malignes. Les tumeurs anaplasiques sont frquemment le sige de grandes variations de la taille et de la forme du noyau (anisocaryose) et du cytoplasme des cellules. Les cellules sont alors dites "plomorphes". La ddiffrenciation d'une tumeur peut apparatre d'emble ou tre lie la progression tumorale. La progression tumorale est l'acquisition progressive par le clone tumoral de diffrents caractres de malignit : fort index mitotique, mitoses anormales, invasivit, anisocaryose, ddiffrenciation et anaplasie. Cette progression est lie l'accumulation dans le clone tumoral d'une succession d'anomalies gntiques. Pour certains cancers comme les cancers pidermodes, la notion de diffrenciation devra tre complte par celle de maturation : quand les cellules d'une tumeur diffrencie voluent vers une maturation naturelle plus ou moins normale (kratinisation pour un carcinome pidermode), la tumeur est dite mature ; dans le cas contraire, elle est immature. Certaines colorations histochimiques peuvent permettre de prciser la diffrenciation d'une tumeur. Le PAS et le bleu Alcian peuvent montrer la scrtion de mucoprotines par les cellules tumorales, objectivant ainsi la nature glandulaire de la prolifration (adnome, adnocarcinome). La coloration de Fontana peut montrer la prsence de mlanine, affirmant ainsi la nature mlanocytaire de la tumeur (mlanome). La coloration des graisses neutres (Huile rouge ou Oil-Red-O) peut en affirmer la nature adipocytaire (liposarcome).

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La diffrenciation d'une prolifration tumorale peut galement tre objective par d'autres mthodes que la microscopie optique conventionnelle. La microscopie lectronique (tude ultrastructurale) permet la mise en vidence d'organites cellulaires spcifiques d'un type cellulaire donn. Le tableau II montre quelle relation peut tre faite entre la prsence d'un organite cellulaire et un type histologique.

Tableau tumoral

II: Relations entre la prsence d'un lment ultrastructural et un type

Organite, lment ultrastructural

Type tumoral

desmosomes, tonofilaments microvillosits, cils grains neuroscrtoires corps de Weibel-Palade myofilaments mlanosomes

carcinome pidermode adnocarcinome carcinome neuroendocrine angiosarcome rhabdomyosarcome mlanome

L' immunohistochimie permet la mise en vidence d'antignes l'intrieur ou la surface de la cellule tumorale. Plusieurs types de molcules sont utiliss. Les immunoglobulines, les molcules du complexe du rcepteur T (CD3, CD4, CD8), les molcules prsentes la surface des cellules immunitaires permettent de caractriser les prolifrations lymphodes. Les filaments intermdiaires et les filaments contractiles sont des constituants du cytosquelette (cf. chapitre 2) que l'on peut utiliser comme marqueur de certains types tumoraux. Le tableau III montre quelques exemples de correspondance entre la prsence d'une molcule donne et le type tumoral.

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Tableau III : Correspondance entre la prsence d'une molcule donne et le type de tumeur

Molcules Molcules de surface Antigne leucocytaire commun L26, CD20 CD3 Filaments intermdiaires Cytokratine Vimentine Desmine Neurofilament Protine Gliale fibrillaire (GFA) Autres HMB45 Chromogranine Enolase Neuronale Spcifique (NSE)

Type cellulaire

Tumeur

Cellules nucles sanguines Lymphocytes B Lymphocytes T

Hmopathies Lymphomes B Lymphomes T

Cellules pithliales Cellules msenchymateuses Cellules musculaires stries Cellules neuronales Cellules gliales

Carcinomes Sarcomes Rhabdomyosarcomes Tumeurs nerveuses Gliomes

Cellules mlanocytaires Cellules neuroendocrines Cellules neuronales

Mlanomes Tumeurs carcinodes Tumeurs nerveuses Neuroblastomes

Toutefois, plus qu'une seule molcule, c'est plutt l'ensemble des molcules exprimes qui permet l'identification du type cellulaire tumoral. 8-5- CLASSIFICATION DES TUMEURS Depuis la moiti du 19me sicle, les tumeurs sont classes selon leur localisation et leur aspect morphologique microscopique. La classification nosologique des tumeurs est fonde sur leur caractre bnin ou malin et leur diffrenciation. Cette classification s'aide maintenant des techniques d'immunohistochimie, de cytogntique et de biologie molculaire tumorale (mise en vidence d'anomalies gntiques spcifiques d'un type tumoral). Elle s'appuie sur une terminologie prcise. Un nom de tumeur se compose d'une racine et d'un suffixe et peut tre associ un adjectif. La racine dfinit la diffrenciation (adno- dsigne une tumeur glandulaire, rhabdomyo- une tumeur musculaire strie, liomyo- une tumeur musculaire lisse, etc...).

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Le suffixe "-ome" est utilis pour nommer les tumeurs bnignes (adnome, rhabdomyome, liomyome, etc...). Le suffixe "-matose" dsigne la prsence de tumeurs multiples ou diffuses (angiomatose, liomyomatose, adnomatose). Le terme de "carcinome" dsigne une tumeur maligne pithliale (par exemple, adnocarcinome). Le terme de "sarcome" dsigne une tumeur maligne conjonctive (par exemple, rhabdomyosarcome). Le suffixe "-blastome" dsigne une tumeur embryonnaire (par exemple, neuroblastome ou nphroblastome). Il existe cependant des exceptions : les lymphomes, les mlanomes sont des tumeurs malignes. Les termes de tratome, de dysembryome, de gliome n'ont pas en eux-mmes de signification pronostique.

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CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS

TISSU D'ORIGINE Tissu pithlial Malpighien Transitionnel (urothlium) Glandulaire Tissu conjonctif commun Fibrocytaire Histiocytaire Tissu conjonctif spcialis Adipeux Musculaire lisse Musculaire stri Synovial Vasculaire Cartilagineux Osseux Tissu hmatopotique Lymphode Mylode Tissu nerveux Mning Nerf priphrique Tissu de soutien du SNC Tissu msothlial Tissu mlanique Tissu germinal et embryonnaire Gonies Annexes embryonnaires - Sac vitellin - Placenta Disque embryonnaire Complexes (pluritissulaires) A diffrenciation de embryonnaire

BENIGNE

MALIGNE

Papillome, condylome Papillome Adnome

Carcinome pidermode Carcinome basocellulaire Carcinome transitionnel Adnocarcinome

Fibrome Histiocytofibrome

Fibrosarcome Histiocytome malin fibreux

Lipome Liomyome Rhabdomyome Angiome Chondrome Ostome

Liposarcome Liomyosarcome Rhabdomyosarcome Synovialosarcome Angiosarcome Chondrosarcome Ostosarcome

Syndromes lymphoprolifratifs Lymphomes, Maladie de Hodgkin Syndromes myloprolifratifs

Mningiome Schwannome (neurinome) Schwannome malin Neurofibrome Astrocytome, gliome Glioblastome Msothliome bnin Naevus naevocellulaire Msothliome malin Mlanome

Sminome, dysgerminome Tumeur du sac vitellin Choriocarcinome Carcinome embryonnaire Tratome immature ou malin Tumeurs du blastme (nphroblastome, neuroblastome)

Mle hydatiforme type Tratome mature ou bnin

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8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER 8-6-1- Cytodiagnostic Il repose sur la connaissance des caractres de la cellule cancreuse (Voir Chapitre 9. La cellule cancreuse et le tissu cancreux). Plusieurs prlvements peuvent tre utiliss : - liquides d'panchement (ascite, pleursie): le liquide est centrifug; le culot est tal sur une lame. - cytoponction d'un ganglion, d'une tumeur (sein par exemple); le suc aspir dans l'aiguille peut tre tal sur une lame. - prlvement par raclage: col utrin; frottis cervico-vaginaux - apposition sur lame d'une tranche de section d'un organe frais. Cette mthode est trs employe pour l'tude des organes hmopotiques (ganglions en particulier). Exemple : Le cytodiagnostic du cancer du col utrin : c'est une mthode simple , sensible (les faux ngatifs sont rares, condition que les frottis soient effectus correctement) et spcifique (les faux positifs sont rares). Enfin c'est une mthode rentable en terme de sant publique car le dpistage systmatique du cancer du col par le frottis cervico-vaginal permet la dtection de cancers cervicaux. Ce dpistage doit tre effectu rgulirement chez les femmes aussi bien avant qu'aprs la mnopause. Trois frottis sont raliss au niveau du cul de sac vaginal postrieur, de l'exocol et de l'endocol. Les prparations sont fixes immdiatement par une laque (alcool isopropylique et glycol de polythylne) ou par un mlange alcoolther. Elles seront colores par la coloration de Papanicolaou. Seule la biopsie pratique lors d'un rsultat cytologique signalant ces cellules tumorales malignes permettra de prciser le degr d'extension du cancer (intra-pithlial ou invasif) et sa varit. 8-6-2- Biopsie (cf. chapitre 1) La biopsie ncessite certaines prcautions : - viter de brler les tissus (bistouri lectrique) - prlever la limite des tissus sain et tumoral - viter les zones de ncrose - prlever des fragments de taille suffisante

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- les fixer ou les transmettre un anatomo-pathologiste immdiatement. Une biopsie extemporane peut tre demande chaque fois que le rsultat de cette biopsie peut modifier la technique chirurgicale. Par exemple, devant une tumeur du sein, dont le diagnostic n'est pas fait par l'examen propratoire, la biopsie extemporane dfinira s'il s'agit d'une lsion bnigne (exrse simple) ou d'une tumeur maligne (exrse large, mammectomie ou non, avec curage ganglionnaire). La biopsie exrse est double vise diagnostique et curative puisqu'elle consiste rsquer une petite lsion dans sa totalit. Exemple: biopsie exrse d'un naevus cutan ou d'un polype intestinal. 8-6-3- Examen macroscopique L'examen macroscopique des tumeurs est ralis par le chirurgien, par l'endoscopiste ou par l'anatomo-pathologiste au temps macroscopique de l'examen d'une pice opratoire (cf. chapitre 1). Cet examen est important. Il permet au chirurgien ou l'endoscopiste d'avoir une forte prsomption sur la nature d'une tumeur ainsi que sur son extension. Dans un organe creux (vessie, tube digestif, bronches), l'aspect de surface est important. Une tumeur sessile est une tumeur large base d'implantation. Une tumeur pdicule est une tumeur possdant une mince base d'implantation ou pied. Dans le tube digestif, le terme de "polype" est un terme strictement macroscopique dsignant une formation en saillie dans la lumire, sessile ou pdicule, ne prjugeant pas de sa nature histologique (adnome, pseudotumeur inflammatoire, hamartome). Une tumeur villeuse possde un aspect de surface "villeux" (constitu de villosits). Une tumeur vgtante est une tumeur dont la croissance se fait vers l'extrieur (tumeur exophytique). Une tumeur infiltrante est une tumeur dont la croissance se fait, l'inverse, en profondeur. Une tumeur ulcre est une tumeur dont la surface est le sige d'une perte de substance. Au cours de l'examen macroscopique d'une pice opratoire contenant une tumeur, la pice opratoire est pese, mesure et ventuellement photographie. Des prlvements numrots, identifiant diffrentes zones, sont faits pour l'examen microscopique conventionnel. Des appositions peuvent tre ralises en apposant la tumeur sur des lames, en particulier en hmatopathologie. Dans certains cas, des prlvements sont congels dans l'azote liquide pour l'immunohistochimie ou les tudes de biologie molculaire. Un fragment tumoral peut tre fix dans la

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glutaraldhyde pour une tude en microscopie lectronique. Un autre fragment tumoral peut tre plac dans du milieu de culture cellulaire (RPMI, par exemple) pour une tude de cytogntique tumorale la recherche d'un remaniement chromosomique spcifique de la tumeur. 8-6-4- Examen microscopique Les prlvements dterminent la nature de la tumeur, sa place dans la classification nosologique, son degr de malignit (grade histopronostique) et son extension (stade). 8-6-5- Autres examens Cette tude peut tre complte par d'autres mthodes. La microscopie lectronique peut permettre de prciser la diffrenciation d'une tumeur en visualisant des organites spcifiques. L' immunohistochimie sur coupes congeles ou sur coupes en paraffine (suivant l'anticorps) permet de mettre en vidence l'intrieur ou la surface de la cellule un constituant spcifique d'un type cellulaire donn, et ainsi de prciser la diffrenciation d'une tumeur. L'utilisation d'un anticorps reconnaissant une protine du cycle cellulaire (Ki67, MIB1, PCNA) permet de prciser la proportion de cellules tumorales en cycle cellulaire et ainsi de mieux quantifier la prolifration cellulaire. La biologie molculaire permet de rechercher un remaniement du gne de chane lourde d'immunoglobuline ou du rcepteur T dans les prolifrations lymphodes, l'amplification d'un oncogne (comme le gne N-Myc dans les neuroblastomes), des pertes d'allles ou un remaniement chromosomique spcifique dans une tumeur (cf. chapitre 9-1-3). La cytogntique permet de raliser un caryotype des cellules tumorales. Il s'agit d'une technique longue (15 jours), coteuse et d'interprtation difficile. La prsence d'une anomalie chromosomique spcifique peut permettre de prciser la nature d'une tumeur (cf. chapitre 9-1-3). Pour cela, un fragment frais de tumeur doit tre plac dans un milieu de culture cellulaire. L'hybridation in situ de sondes d'ADN fluorescentes sur les chromosomes tumoraux peut permettre de mieux caractriser les remaniements en cause (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization ). 8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES L'Anatomie Pathologique permet d'apprcier le pronostic d'une tumeur. Cette apprciation se fait par l'tude de deux paramtres anatomo-pathologiques : le grade et le stade tumoral.

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Le grade histopronostique tablit un score en fonction du degr d'anomalies nuclaires et cytoplasmiques, de la diffrenciation, du nombre de mitoses. Le grade histopronostique tente de quantifier le degr de malignit de la tumeur. Le caractre du stroma, l'existence d'invasions vasculaires, de zones de ncrose, ont galement leur importance (cf Chapitre 9 - La cellule cancreuse et le tissu cancreux). Ces critres morphologiques sont diffrents pour chaque type tumoral. Par convention, le grade est not en chiffres arabes. Le stade tablit un score en fonction de l'extension de la tumeur (cf Chapitre 10 - Histoire naturelle du Cancer). Chaque tumeur a son propre systme d'valuation du stade d'extension. Par convention, le stade est not en chiffres romains. L'O.M.S. a tent d'harmoniser ces systmes en proposant une classification, dite TNM . La CLASSIFICATION TNM tient compte de la taille de la tumeur primitive (T), de l'existence ventuelle de mtastases ganglionnaires rgionales (N ) ou de mtastases distance (M). Elle peut tre tablie sur des donnes cliniques ou d'imagerie (TNM), ou sur les donnes de l'examen anatomopathologique postopratoire d'organes ayant fait l'objet d'une exrse chirurgicale (pTNM; "p" signifiant pathology ).

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CHAPITRE

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

9-1- LA CELLULE CANCREUSE 9-1-1 - Les anomalies morphologiques 9-1-1-1- Caractres cytologiques - anomalies du noyau - anomalies du cytoplasme 9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifration 9-1-3- Anomalies gntiques 9-2- LE TISSU CANCREUX 9-2-1- Les cellules cancreuses 9-2-2- Le stroma

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CHAPITRE

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

Le cancer est un processus cellulaire: c'est l'apparition, partir d'une cellule normale, de cellules de morphologie et de comportement gnralement anormaux. C'est une mutation cellulaire: il y a perte de certains caractres normaux et acquisition de nouveaux caractres qui se transmettent aux cellules filles.

9-1- LA CELLULE CANCEREUSE

La cellule cancreuse possde de nombreuses caractristiques la diffrenciant d'une cellule normale. Ces caractristiques sont dues la succession dans le clone tumoral d'anomalies molculaires, d'origine gntique ("gntique somatique"), donnant au clone cellulaire tumoral un avantage slectif et permettant sa croissance aux dpens des cellules normales. Ces caractristiques sont de plusieurs ordres. On peut arbitrairement distinguer (a) les anomalies morphologiques, (b) les anomalies de la croissance et de la prolifration cellulaire, (c) les anomalies gntiques.

9-1-1- Les anomalies morphologiques

L'apprciation des anomalies morphologiques cellulaires constitue un critre majeur du diagnostic des cancers (cytologie des cancers). Ces anomalies ne sont que la consquence phnotypique de multiples anomalies molculaires : anomalies des molcules d'adhrence, du cytosquelette, des organites intracellulaires, anomalies de la chromatine, anomalies chromosomiques (plodie). L'tude morphologique peut porter sur des prlvements cytologiques comportant des cellules indpendantes ou en amas, tales sur une lame. Cette technique permet l'analyse optimale des dtails cytonuclaires. Mais l'examen histologique est obligatoire pour le diagnostic du cancer : il permet en particulier d'apprcier les anomalies architecturales qui chappent la cytologie.

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9-1-1-1- Caractres cytologiques - Anomalies du noyau Des anomalies encore mal connues de la conformation de la chromatine, les anomalies de la chromatine, en particulier la plodie, sont l'origine de multiples anomalies nuclaires : - Les noyaux sont globalement augments de taille. Cette augmentation est, en partie, l'origine d'une augmentation du rapport nuclo-cytoplasmique. - Les noyaux sont de taille ingale d'une cellule l'autre : anisocaryose. - Les noyaux sont foncs, denses : hyperchromatisme. - La chromatine est anormalement rpartie, en mottes. - La membrane nuclaire est paissie, les contours nuclaires sont irrguliers. - Une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux : multinuclation. - Les nucloles sont multiples, volumineux, irrguliers. - Le nombre de mitoses est augment. Ces mitoses sont frquemment anormales (tri- ou ttrapolaires). - Anomalies du cytoplasme - Le cytoplasme est moins abondant, ce qui contribue aussi l'augmentation du rapport nuclo-cytoplasmique. - La taille des cellules est variable (anisocytose). - Le cytoplasme est basophile (par augmentation de son contenu en acides nucliques). - Il peut contenir des inclusions (par exemple des amas de filaments intermdiaires) et des vacuoles (de lipides ou de glycogne). Cependant, des cellules non cancreuses peuvent prsenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses, aprs irradiation... De plus, aucun de ces caractres morphologiques n'est constant; une cellule cancreuse peut avoir une morphologie normale. Ces anomalies cytologiques permettent l'identification de cellules cancreuses (dpistage du cancer) au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux), de produits d'expectoration (cytologie des crachats), de liquides biologiques (panchement pleural, pricardique, pritonal, liquide cphalo-rachidien), de ponctions de ganglions lymphatiques ou d'organes profonds (guides par chographie ou par tomodensitomtrie). Le cytodiagnostic, cependant, n'a qu'une valeur d'orientation. Avant toute sanction thrapeutique, il doit tre confirm par l'tude histologique d'une biopsie.

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Pour un mme type de tumeur, l'intensit de ces anomalies est variable et permet de dfinir des grades de malignit des tumeurs en fonction de l'importance des altrations morphologiques des cellules du clone tumoral, en particulier nuclaires. Cette "gradation" (grading ) des tumeurs permet, pour un type tumoral donn, de dfinir des tumeurs de faible malignit (bas grade) et des tumeurs de haute malignit (haut grade). Dans de nombreux modles tumoraux, un haut grade est corrl un mauvais pronostic ("grade histopronostique"). 9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifration cellulaire L'homostasie tissulaire est lie un quilibre entre la prolifration (nombre de cellules en mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). La caractristique principale des cellules tumorales est la mauvaise rgulation de cet quilibre. Par exemple, les cellules tumorales peuvent crotre en l'absence de stimuli mitognes. Dans un organisme normal, les cellules issues d'une cellule souche se diffrencient grce l'expression squentielle d'un ensemble de gnes permettant la cellule d'exprimer son phnotype (phnotype mature) et d'assurer sa fonction, parfois hautement spcialise (diffrenciation terminale). Au sein d'une tumeur, les cellules prsentent des troubles de la diffrenciation. Elles peuvent tre bien, moyennement ou mal diffrencies. En l'absence de tout critre de diffrenciation, on dit que les cellules sont indiffrencies. La tumeur est dite alors anaplasique (cf. chapitre 2). Les cellules tumorales explantes peuvent pousser dans des milieux de culture ou dans des gels semi-liquides. Les cellules tumorales peuvent crotre aprs transplantation chez des animaux syngniques ou chez des souris ayant un dficit immunitaire telles que la souris n u d e (souris athymique) et la souris SCID (Severe Combined ImmunoDepression). Cette caractristique est appele transplantabilit. A l'inverse, il est difficile d'tablir des lignes de culture de cellules normales diffrencies et spcialises. Une cellule normale en culture ne se divise qu'un nombre donn de fois. Ce nombre de division varie d'un type cellulaire l'autre; il est, en gnral, d'une dizaine de mitoses. A l'issue de ces divisions, elle "meurt" par un phnomne d'apoptose. Ce phnomne joue certainement l'tat physiologique un rle dans les phnomnes de snescence. A l'inverse, les cellules tumorales malignes survivent indfiniment dans un milieu de culture. Ainsi, la ligne de cellules HeLa est une ligne de cellules tumorales issues d'un carcinome du col utrin il y a plusieurs

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dizaines d'annes. Cette caractristique est appele "immortalit", et permet l'obtention d'une ligne tumorale. Sur le fond d'un flacon de culture cellulaire, les cellules normales cessent leurs mouvements et leur division lorsque qu'une couche monocellulaire est ralise. Cette inhibition de la croissance par la densit cellulaire est appele "inhibition de contact". A l'inverse, les cellules tumorales en culture s'entassent et forment des amas multistratifis : il y a perte de l'inhibition de contact. En culture, les cellules tumorales ne requirent que de faibles concentrations de milieu nutritif. Ces caractristiques montrent l'indpendance des cellules tumorales vis--vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu, d'une part, et de l'environnement cellulaire d'autre part. Ces 2 lments rgulent la croissance par les rcepteurs des facteurs de croissance et par les molcules d'adhrence exprimes la surface de la cellule (cf. Chapitre 2 - Lsions lmentaires des cellules, tissus et organes). La cohsion des cellules tumorales entre elles est diminue. Il s'agit d'une autre manifestation des anomalies de rgulation des molcules d'adhrence. 9-1-3- Anomalies gntiques L'hypothse selon laquelle le cancer aurait pour origine des anomalies du matriel gntique a t formule ds le dbut du sicle par Boveri. Depuis les annes 60, les progrs raliss dans les techniques de culture des cellules tumorales ont permis l'obtention de mitoses in vitro et la ralisation de caryotypes tumoraux. Ces caryotypes ont montr la grande frquence de remaniements chromosomiques dans les cellules tumorales. Il peut s'agir de remaniements numriques (monosomie, trisomie, ttrasomie) ou structuraux (translocations, isochromosomes, chromosomes en anneaux). On observe frquemment des anomalies de la plodie ("aneuplodie") o le gnome tumoral ne contient pas 46 (2n) chromosomes mais 23 (haplodie, n), ou 69 (triplodie, 3n) ou 92 (ttraplodie, 4n) chromosomes. Inititialement considres comme des vnements secondaires ("instabilit" gntique du processus tumoral), ces anomalies sont maintenant au coeur de la recherche en oncognse. Dans les prolifrations lymphodes, des translocations mettent en contact, de part et d'autre du point de cassure, un oncogne et un promoteur soit du gne des immunoglobulines (Ig) (lymphomes B), soit du gne du rcepteur T (TCR) (lymphome T). Soumise la "stimulation" du promoteur du gne d'Ig, l'expression de l'oncogne est fortement augmente et entrane la transformation de la cellule sige du remaniement et l'apparition d'un clone tumoral la croissance drgule.

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Dans un grand nombre d'hmopathies (leucmie mylode chronique, par exemple) et dans certaines tumeurs solides (sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcome alvolaire), une translocation met en contact deux gnes avec cration d'un gne de fusion, exprimant un transcrit de fusion et une protine de fusion. Cette protine de fusion pourrait servir de cible diagnostique ou thrapeutique. Des anticorps spcifiques peuvent tre produits contre elles et tre utiliss titre diagnostique, par exemple en immunohistochimie. Des peptides spcifiques du site de fusion pourraient tre injects au malade et tre l'origine d'une vaccination antitumorale. Cette protine de fusion a des proprits nouvelles, oncogntiques. Son expression entrane la transformation du clone cellulaire sige du remaniement. Les remaniements chromosomiques spcifiques d'un type tumoral peuvent tre dtects titre diagnostique par la technique de Southern ou par amplification PCR. Pour cette dernire technique, on utilise des amorces oligonuclotidiques situes de part et d'autre du point de cassure. Ces techniques sont utilises en routine pour le diagnostic des lymphomes et du sarcome d'Ewing. De nombreux remaniements entranent des pertes de matriel gntique (monosomies, dltions, translocations). Les rgions chromosomiques perdues sont suspectes de contenir un gne suppresseur de tumeur. Ces gnes sont rcessifs, c'est-dire que deux allles (maternel et paternel) doivent tre inactivs pour que se produise la transformation tumorale. Cette inactivation est squentielle, en 2 vnements : par exemple, dans un premier temps, une dltion a lieu au cours du dveloppement. Dans un deuxime temps, un gne suppresseur de tumeur situ dans la rgion dlte est inactiv par une mutation. Les gnes suppresseurs de tumeurs sont galement l'origine de syndromes de prdisposition aux tumeurs lorsqu'ils sont muts de faon constitutionnelle (polyadnomatose colique familiale et gne APC, neurofibromatose de von Recklinghausen et gne NF1). 9-2- LE TISSU CANCREUX Le tissu cancreux est constitu . des cellules cancreuses proprement dites, disposes en formations plus ou moins architectures . du stroma, c'est--dire d'un tissu conjonctif assurant le soutien et la nutrition de la tumeur.

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9-2-1- Les cellules cancreuses Les cellules cancreuses s'agencent entre elles pour raliser ou baucher des structures architecturales (agencement trabculaire, glandulaire, tubulo-papillaire, etc...) qui vont permettre au mme titre que la cytologie de dfinir le type de la tumeur. 9-2-2- Le stroma Le stroma est un tissu conjonctif noform, fourni par l'hte, non tumoral, assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales. Il reprsente une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l'organe, qui s'adapte la prolifration tumorale et la destruction du tissu normal. Il est en remaniement constant, puisqu'il doit suivre la croissance de la tumeur; si celle-ci est rapide, la nutrition est insuffisante et le tissu cancreux se ncrose. Le stroma est constitu de cellules conjonctives normales, de fibres collagnes et lastiques, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et mme de nerfs. Dans certaines tumeurs (cancers endocriniens diffrencis, carcinome hpatocellulaire), le stroma s'adapte (stroma adaptatif) la diffrenciation de la tumeur, il prend un type endocrine. Le stroma peut tre le sige d'une raction inflammatoire. Cette "stroma raction" peut prsenter un aspect exsudatif (oedme), tre trs cellulaire ou riche en collagne (fibrose). On a parfois donn au stroma une valeur pronostique: une stroma-raction riche en amas lymphodes tmoignerait d'une raction immunologique au cancer. Cette raction inflammatoire est dans certaines tumeurs corrle avec un meilleur pronostic, comme dans les adnocarcinomes coliques ou les mlanomes. Cependant, dans le carcinome mammaire, une importante raction inflammatoire est corrle avec un pronostic dfavorable. L'abondance et la structure du stroma conditionnent l'aspect clinique et macroscopique du cancer. Ainsi le "squirrhe" mammaire et la "linite" gastrique sont des tumeurs o un stroma fibreux trs abondant donne la tumeur une consistance dure. Le stroma tumoral peut tre le sige de mtaplasies (laboration de cartilage, d'os), de dpts amylodes (carcinome mdullaire de la thyrode), d'imprgnations calcaires (calcosphrites). Si le stroma est souvent abondant et facile voir dans les carcinomes, il est par contre difficile distinguer dans les sarcomes.

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CHAPITRE

GENERALITES SUR LES TUMEURS

8-1- INTRODUCTION 8-2- TUMEURS BNIGNES, TUMEURS MALIGNES 8-3- CLONALIT 8-4- DIFFRENCIATION, DDIFFRENCIATION ET ANAPLASIE 8-5- CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS 8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER 8-6-1- Cytodiagnostic 8-6-2- Biopsie 8-6-3- Examen macroscopique 8-6-4- Examen microscopique 8-6-5- Autres examens 8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES

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CHAPITRE

GENERALITES SUR LES TUMEURS

8-1- INTRODUCTION L'homme est un organisme multicellulaire regroupant plus de 1014 cellules organises en tissus, en organes et en systmes. Le dveloppement et la croissance sont conditionns par des processus complexes de rgulation de la prolifration, la diffrenciation et la mort cellulaires. Ces phnomnes sont galement mis en jeu au cours du renouvellement des cellules dure de vie limite, de la rgnration des cellules parenchymateuses dtruites et de la cicatrisation des plaies et des lsions inflammatoires. La bonne rgulation de ces processus est l'origine de l'homostasie tissulaire. Des anomalies molculaires, de cette rgulation sont l'origine de prolifrations mal contrles de groupes de cellules dont l'accumulation aboutit la formation d'une " tumeur ", macroscopiquement observable ou palpable. Actuellement, le terme de "tumeur" tend a tre employ au sens de "noplasme" ou de "noplasie", c'est--dire "toute nouvelle formation tissulaire (plus ou moins volumineuse) ressemblant (plus ou moins) au tissu normal homologue (adulte ou embryonnaire) aux dpens duquel elle s'est dveloppe, qui a tendance persister et s'accrotre et qui chappe aux rgles biologiques de la croissance et de la diffrenciation cellulaire". Cette dfinition permet de rendre compte de plusieurs des caractres d'une tumeur : - il s'agit de la prolifration qualitativement et quantitativement anormale des lments cellulaires d'un tissu organis - il existe un accroissement excessif et incoordonn de la tumeur par rapport aux tissus voisins - la prolifration tumorale se poursuit aprs arrt du "stimulus " qui lui a donn naissance - la prolifration tumorale est biologiquement autonome Anciennement, ou actuellement dans la littrature anglo-saxonne, on dsignait par "tumeur " ( tu mor ) toute augmentation de volume localise d'un organe ou d'une rgion du corps. Cette augmentation pouvait correspondre des processus pathologiques de nature diffrente : tumeur vraie, pseudotumeur inflammatoire,

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dysembryoplasies (hamartomes, choristomes), hyperplasies et hypertrophies. Cette dfinition correspond maintenant celle du terme "tumfaction". Les tumfactions qui ne sont pas des tumeurs vraies (noplasie) sont des "pseudo-tumeurs". Les pseudo-tumeurs inflammatoires sont des augmentations locales du volume d'un tissu ou d'un organe dues une raction inflammatoire, en gnral subaigu ou chronique. Il peut s'agir, entre autres, d'une raction corps tranger (cf. chapitre 4), d'un bourgeon charnu inflammatoire ou d'une cicatrice hypertrophique (chlode). En rponse des stimuli hormonaux, certains organes peuvent tre le sige d'une hyperplasie, d'une hypertrophie ou d'une dystrophie (cf. chapitre 2) et, ainsi, avoir un aspect pseudo-tumoral. Les troubles malformatifs peuvent galement donner lieu des phnomnes pseudo-tumoraux. Le choristome (grec choristos : spar; -ome : tumeur) rsulte de la prsence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont absentes normalement (htrotopie). Il peut s'agir de cellules surrnaliennes sous la capsule rnale, d'un nodule pancratique sous la muqueuse digestive, ou de tissu neuroglial en dehors de la cavit crnienne (ectopie neurogliale) (cf 7-3-2-1). L'hamartome (grec hamartanein : manquer le but; -ome ; tumeur) est caractris par une quantit excessive ou une disposition anormale, dans un tissu ou un organe, de cellules qui y existent normalement (il ne s'agit donc pas d'une htrotopie). Ainsi, un hamartome pulmonaire peut contenir des lots de cartilage, des vaisseaux sanguins, des structures bronchiques et du tissu lymphode. 8-2- TUMEURS BNIGNES, TUMEURS MALIGNES Certains critres distinguent classiquement les tumeurs " bnignes" des tumeurs " malignes" (cf Tableau I). Tableau I - Critres de distinction entre tumeurs bnignes et tumeurs malignes
Tumeurs bnignes Bien limite Encapsule Histologiquement semblable au tissu d'origine Cellules rgulires Croissance lente Refoulement sans destruction des tissus voisins Pas de rcidive locale aprs exrse complte Pas de mtastase Mal limite Non encapsule Plus ou moins semblable au tissu d'origine (ddiffrenciation, diffrenciation aberrante) Cellules irrgulires (cellules cancreuses) Croissance rapide Envahissement des tissus voisins Rcidive possible aprs exrse suppose totale Mtastase Tumeurs malignes

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Si cette distinction a une certaine ralit, elle doit cependant tre nuance. En effet: - Certaines tumeurs bnignes, comme les fibromatoses ou le fibrome cutan de Darrier et Ferrand, sont mal limites, sont localement invasives et rcidivent frquemment aprs exrse. - Il existe un continuum entre certaines tumeurs "bnignes" et des tumeurs "malignes" : adnomes coliques et adnocarcinomes coliques, tumeurs urothliales papillaires, astrocytomes, tumeurs papillaires du rein. Ce passage se fait par un phnomne appel "progression tumorale", qui correspond l'acquisition progressive par la tumeur d'un phnotype de malignit. - Certaines tumeurs malignes ont une volution locale et ne donnent pas de mtastase (exemples: carcinome basocellulaire cutan, gliome crbral). - Enfin, il peut arriver que les critres macroscopiques et microscopiques d'une tumeur ne permettent pas d'en affirmer la nature bnigne ou maligne (par exemple, dans le cas des tumeurs endocrines). Dans certains cas, cette nature maligne ne peut tre affirme que par la survenue de mtastases (exemple, les tumeurs de la corticosurrnale). 8-3- CLONALIT Un clone est un ensemble de cellules drives d'une seule cellule initiale. Une tumeur se dveloppant partir d'un groupe de cellules est dite polyclonale. Une tumeur se dveloppant partir de quelques cellules est dite oligoclonale. Une tumeur se dveloppant partir d'une seule cellule est dite monoclonale. Les tumeurs malignes sont monoclonales : la prolifration tumorale reprsente un mme clone cellulaire. Bien que certaines tumeurs bnignes, ou mme certaines lsions non tumorales, soient galement monoclonales, la monoclonalit peut tre un critre de malignit, en particulier dans les tumeurs lymphodes. Pour montrer la clonalit d'une population lymphode B ou T, on tudie le remaniement du gne de chane lourde d'immunoglobulines ou du gne du rcepteur T par Southern blot ou par amplification PCR. Pour les autres tumeurs, le caractre monoclonal d'une population cellulaire peut tre dmontr par diffrentes techniques de biologie molculaire (tude du profil d'inactivation du chromosome X chez la femme).

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8-4-. DIFFRENCIATION, DDIFFRENCIATION ET ANAPLASIE Les cellules tumorales expriment le plus souvent des caractres phnotypiques rappelant des cellules normales de l'organisme. Ces caractres phnotypiques peuvent tre morphologiques, immunohistochimiques ou enzymatiques. Les tumeurs bien diffrencies sont le plus souvent composes de cellules rappelant leur tissu d'origine. Les tumeurs peuvent au contraire exprimer un phnotype absent de leur organe d'origine (comme un ostosarcome rnal, par exemple). La diffrenciation peut tre telle, qu' fort grossissement, on ne peut distinguer une cellule normale d'une cellule tumorale (comme dans un liomyome utrin, par exemple). En gnral, les tumeurs bnignes sont bien diffrencies. La diffrenciation des tumeurs malignes est variable. Les tumeurs peu diffrencies ou indiffrencies sont composes de cellules exprimant peu ou pas de caractre phnotypique particulier. Lorsqu'aucun caractre phnotypique n'est prsent, on parle d'"anaplasie" et de "tumeurs anaplasiques" (cf. chapitre 2). Cette anaplasie est spcifique des prolifrations malignes. Les tumeurs anaplasiques sont frquemment le sige de grandes variations de la taille et de la forme du noyau (anisocaryose) et du cytoplasme des cellules. Les cellules sont alors dites "plomorphes". La ddiffrenciation d'une tumeur peut apparatre d'emble ou tre lie la progression tumorale. La progression tumorale est l'acquisition progressive par le clone tumoral de diffrents caractres de malignit : fort index mitotique, mitoses anormales, invasivit, anisocaryose, ddiffrenciation et anaplasie. Cette progression est lie l'accumulation dans le clone tumoral d'une succession d'anomalies gntiques. Pour certains cancers comme les cancers pidermodes, la notion de diffrenciation devra tre complte par celle de maturation : quand les cellules d'une tumeur diffrencie voluent vers une maturation naturelle plus ou moins normale (kratinisation pour un carcinome pidermode), la tumeur est dite mature ; dans le cas contraire, elle est immature. Certaines colorations histochimiques peuvent permettre de prciser la diffrenciation d'une tumeur. Le PAS et le bleu Alcian peuvent montrer la scrtion de mucoprotines par les cellules tumorales, objectivant ainsi la nature glandulaire de la prolifration (adnome, adnocarcinome). La coloration de Fontana peut montrer la prsence de mlanine, affirmant ainsi la nature mlanocytaire de la tumeur (mlanome). La coloration des graisses neutres (Huile rouge ou Oil-Red-O) peut en affirmer la nature adipocytaire (liposarcome).

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La diffrenciation d'une prolifration tumorale peut galement tre objective par d'autres mthodes que la microscopie optique conventionnelle. La microscopie lectronique (tude ultrastructurale) permet la mise en vidence d'organites cellulaires spcifiques d'un type cellulaire donn. Le tableau II montre quelle relation peut tre faite entre la prsence d'un organite cellulaire et un type histologique.

Tableau tumoral

II: Relations entre la prsence d'un lment ultrastructural et un type

Organite, lment ultrastructural

Type tumoral

desmosomes, tonofilaments microvillosits, cils grains neuroscrtoires corps de Weibel-Palade myofilaments mlanosomes

carcinome pidermode adnocarcinome carcinome neuroendocrine angiosarcome rhabdomyosarcome mlanome

L' immunohistochimie permet la mise en vidence d'antignes l'intrieur ou la surface de la cellule tumorale. Plusieurs types de molcules sont utiliss. Les immunoglobulines, les molcules du complexe du rcepteur T (CD3, CD4, CD8), les molcules prsentes la surface des cellules immunitaires permettent de caractriser les prolifrations lymphodes. Les filaments intermdiaires et les filaments contractiles sont des constituants du cytosquelette (cf. chapitre 2) que l'on peut utiliser comme marqueur de certains types tumoraux. Le tableau III montre quelques exemples de correspondance entre la prsence d'une molcule donne et le type tumoral.

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Tableau III : Correspondance entre la prsence d'une molcule donne et le type de tumeur

Molcules Molcules de surface Antigne leucocytaire commun L26, CD20 CD3 Filaments intermdiaires Cytokratine Vimentine Desmine Neurofilament Protine Gliale fibrillaire (GFA) Autres HMB45 Chromogranine Enolase Neuronale Spcifique (NSE)

Type cellulaire

Tumeur

Cellules nucles sanguines Lymphocytes B Lymphocytes T

Hmopathies Lymphomes B Lymphomes T

Cellules pithliales Cellules msenchymateuses Cellules musculaires stries Cellules neuronales Cellules gliales

Carcinomes Sarcomes Rhabdomyosarcomes Tumeurs nerveuses Gliomes

Cellules mlanocytaires Cellules neuroendocrines Cellules neuronales

Mlanomes Tumeurs carcinodes Tumeurs nerveuses Neuroblastomes

Toutefois, plus qu'une seule molcule, c'est plutt l'ensemble des molcules exprimes qui permet l'identification du type cellulaire tumoral. 8-5- CLASSIFICATION DES TUMEURS Depuis la moiti du 19me sicle, les tumeurs sont classes selon leur localisation et leur aspect morphologique microscopique. La classification nosologique des tumeurs est fonde sur leur caractre bnin ou malin et leur diffrenciation. Cette classification s'aide maintenant des techniques d'immunohistochimie, de cytogntique et de biologie molculaire tumorale (mise en vidence d'anomalies gntiques spcifiques d'un type tumoral). Elle s'appuie sur une terminologie prcise. Un nom de tumeur se compose d'une racine et d'un suffixe et peut tre associ un adjectif. La racine dfinit la diffrenciation (adno- dsigne une tumeur glandulaire, rhabdomyo- une tumeur musculaire strie, liomyo- une tumeur musculaire lisse, etc...).

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Le suffixe "-ome" est utilis pour nommer les tumeurs bnignes (adnome, rhabdomyome, liomyome, etc...). Le suffixe "-matose" dsigne la prsence de tumeurs multiples ou diffuses (angiomatose, liomyomatose, adnomatose). Le terme de "carcinome" dsigne une tumeur maligne pithliale (par exemple, adnocarcinome). Le terme de "sarcome" dsigne une tumeur maligne conjonctive (par exemple, rhabdomyosarcome). Le suffixe "-blastome" dsigne une tumeur embryonnaire (par exemple, neuroblastome ou nphroblastome). Il existe cependant des exceptions : les lymphomes, les mlanomes sont des tumeurs malignes. Les termes de tratome, de dysembryome, de gliome n'ont pas en eux-mmes de signification pronostique.

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CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS

TISSU D'ORIGINE Tissu pithlial Malpighien Transitionnel (urothlium) Glandulaire Tissu conjonctif commun Fibrocytaire Histiocytaire Tissu conjonctif spcialis Adipeux Musculaire lisse Musculaire stri Synovial Vasculaire Cartilagineux Osseux Tissu hmatopotique Lymphode Mylode Tissu nerveux Mning Nerf priphrique Tissu de soutien du SNC Tissu msothlial Tissu mlanique Tissu germinal et embryonnaire Gonies Annexes embryonnaires - Sac vitellin - Placenta Disque embryonnaire Complexes (pluritissulaires) A diffrenciation de embryonnaire

BENIGNE

MALIGNE

Papillome, condylome Papillome Adnome

Carcinome pidermode Carcinome basocellulaire Carcinome transitionnel Adnocarcinome

Fibrome Histiocytofibrome

Fibrosarcome Histiocytome malin fibreux

Lipome Liomyome Rhabdomyome Angiome Chondrome Ostome

Liposarcome Liomyosarcome Rhabdomyosarcome Synovialosarcome Angiosarcome Chondrosarcome Ostosarcome

Syndromes lymphoprolifratifs Lymphomes, Maladie de Hodgkin Syndromes myloprolifratifs

Mningiome Schwannome (neurinome) Schwannome malin Neurofibrome Astrocytome, gliome Glioblastome Msothliome bnin Naevus naevocellulaire Msothliome malin Mlanome

Sminome, dysgerminome Tumeur du sac vitellin Choriocarcinome Carcinome embryonnaire Tratome immature ou malin Tumeurs du blastme (nphroblastome, neuroblastome)

Mle hydatiforme type Tratome mature ou bnin

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8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER 8-6-1- Cytodiagnostic Il repose sur la connaissance des caractres de la cellule cancreuse (Voir Chapitre 9. La cellule cancreuse et le tissu cancreux). Plusieurs prlvements peuvent tre utiliss : - liquides d'panchement (ascite, pleursie): le liquide est centrifug; le culot est tal sur une lame. - cytoponction d'un ganglion, d'une tumeur (sein par exemple); le suc aspir dans l'aiguille peut tre tal sur une lame. - prlvement par raclage: col utrin; frottis cervico-vaginaux - apposition sur lame d'une tranche de section d'un organe frais. Cette mthode est trs employe pour l'tude des organes hmopotiques (ganglions en particulier). Exemple : Le cytodiagnostic du cancer du col utrin : c'est une mthode simple , sensible (les faux ngatifs sont rares, condition que les frottis soient effectus correctement) et spcifique (les faux positifs sont rares). Enfin c'est une mthode rentable en terme de sant publique car le dpistage systmatique du cancer du col par le frottis cervico-vaginal permet la dtection de cancers cervicaux. Ce dpistage doit tre effectu rgulirement chez les femmes aussi bien avant qu'aprs la mnopause. Trois frottis sont raliss au niveau du cul de sac vaginal postrieur, de l'exocol et de l'endocol. Les prparations sont fixes immdiatement par une laque (alcool isopropylique et glycol de polythylne) ou par un mlange alcoolther. Elles seront colores par la coloration de Papanicolaou. Seule la biopsie pratique lors d'un rsultat cytologique signalant ces cellules tumorales malignes permettra de prciser le degr d'extension du cancer (intra-pithlial ou invasif) et sa varit. 8-6-2- Biopsie (cf. chapitre 1) La biopsie ncessite certaines prcautions : - viter de brler les tissus (bistouri lectrique) - prlever la limite des tissus sain et tumoral - viter les zones de ncrose - prlever des fragments de taille suffisante

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- les fixer ou les transmettre un anatomo-pathologiste immdiatement. Une biopsie extemporane peut tre demande chaque fois que le rsultat de cette biopsie peut modifier la technique chirurgicale. Par exemple, devant une tumeur du sein, dont le diagnostic n'est pas fait par l'examen propratoire, la biopsie extemporane dfinira s'il s'agit d'une lsion bnigne (exrse simple) ou d'une tumeur maligne (exrse large, mammectomie ou non, avec curage ganglionnaire). La biopsie exrse est double vise diagnostique et curative puisqu'elle consiste rsquer une petite lsion dans sa totalit. Exemple: biopsie exrse d'un naevus cutan ou d'un polype intestinal. 8-6-3- Examen macroscopique L'examen macroscopique des tumeurs est ralis par le chirurgien, par l'endoscopiste ou par l'anatomo-pathologiste au temps macroscopique de l'examen d'une pice opratoire (cf. chapitre 1). Cet examen est important. Il permet au chirurgien ou l'endoscopiste d'avoir une forte prsomption sur la nature d'une tumeur ainsi que sur son extension. Dans un organe creux (vessie, tube digestif, bronches), l'aspect de surface est important. Une tumeur sessile est une tumeur large base d'implantation. Une tumeur pdicule est une tumeur possdant une mince base d'implantation ou pied. Dans le tube digestif, le terme de "polype" est un terme strictement macroscopique dsignant une formation en saillie dans la lumire, sessile ou pdicule, ne prjugeant pas de sa nature histologique (adnome, pseudotumeur inflammatoire, hamartome). Une tumeur villeuse possde un aspect de surface "villeux" (constitu de villosits). Une tumeur vgtante est une tumeur dont la croissance se fait vers l'extrieur (tumeur exophytique). Une tumeur infiltrante est une tumeur dont la croissance se fait, l'inverse, en profondeur. Une tumeur ulcre est une tumeur dont la surface est le sige d'une perte de substance. Au cours de l'examen macroscopique d'une pice opratoire contenant une tumeur, la pice opratoire est pese, mesure et ventuellement photographie. Des prlvements numrots, identifiant diffrentes zones, sont faits pour l'examen microscopique conventionnel. Des appositions peuvent tre ralises en apposant la tumeur sur des lames, en particulier en hmatopathologie. Dans certains cas, des prlvements sont congels dans l'azote liquide pour l'immunohistochimie ou les tudes de biologie molculaire. Un fragment tumoral peut tre fix dans la

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glutaraldhyde pour une tude en microscopie lectronique. Un autre fragment tumoral peut tre plac dans du milieu de culture cellulaire (RPMI, par exemple) pour une tude de cytogntique tumorale la recherche d'un remaniement chromosomique spcifique de la tumeur. 8-6-4- Examen microscopique Les prlvements dterminent la nature de la tumeur, sa place dans la classification nosologique, son degr de malignit (grade histopronostique) et son extension (stade). 8-6-5- Autres examens Cette tude peut tre complte par d'autres mthodes. La microscopie lectronique peut permettre de prciser la diffrenciation d'une tumeur en visualisant des organites spcifiques. L' immunohistochimie sur coupes congeles ou sur coupes en paraffine (suivant l'anticorps) permet de mettre en vidence l'intrieur ou la surface de la cellule un constituant spcifique d'un type cellulaire donn, et ainsi de prciser la diffrenciation d'une tumeur. L'utilisation d'un anticorps reconnaissant une protine du cycle cellulaire (Ki67, MIB1, PCNA) permet de prciser la proportion de cellules tumorales en cycle cellulaire et ainsi de mieux quantifier la prolifration cellulaire. La biologie molculaire permet de rechercher un remaniement du gne de chane lourde d'immunoglobuline ou du rcepteur T dans les prolifrations lymphodes, l'amplification d'un oncogne (comme le gne N-Myc dans les neuroblastomes), des pertes d'allles ou un remaniement chromosomique spcifique dans une tumeur (cf. chapitre 9-1-3). La cytogntique permet de raliser un caryotype des cellules tumorales. Il s'agit d'une technique longue (15 jours), coteuse et d'interprtation difficile. La prsence d'une anomalie chromosomique spcifique peut permettre de prciser la nature d'une tumeur (cf. chapitre 9-1-3). Pour cela, un fragment frais de tumeur doit tre plac dans un milieu de culture cellulaire. L'hybridation in situ de sondes d'ADN fluorescentes sur les chromosomes tumoraux peut permettre de mieux caractriser les remaniements en cause (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization ). 8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES L'Anatomie Pathologique permet d'apprcier le pronostic d'une tumeur. Cette apprciation se fait par l'tude de deux paramtres anatomo-pathologiques : le grade et le stade tumoral.

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Le grade histopronostique tablit un score en fonction du degr d'anomalies nuclaires et cytoplasmiques, de la diffrenciation, du nombre de mitoses. Le grade histopronostique tente de quantifier le degr de malignit de la tumeur. Le caractre du stroma, l'existence d'invasions vasculaires, de zones de ncrose, ont galement leur importance (cf Chapitre 9 - La cellule cancreuse et le tissu cancreux). Ces critres morphologiques sont diffrents pour chaque type tumoral. Par convention, le grade est not en chiffres arabes. Le stade tablit un score en fonction de l'extension de la tumeur (cf Chapitre 10 - Histoire naturelle du Cancer). Chaque tumeur a son propre systme d'valuation du stade d'extension. Par convention, le stade est not en chiffres romains. L'O.M.S. a tent d'harmoniser ces systmes en proposant une classification, dite TNM . La CLASSIFICATION TNM tient compte de la taille de la tumeur primitive (T), de l'existence ventuelle de mtastases ganglionnaires rgionales (N ) ou de mtastases distance (M). Elle peut tre tablie sur des donnes cliniques ou d'imagerie (TNM), ou sur les donnes de l'examen anatomopathologique postopratoire d'organes ayant fait l'objet d'une exrse chirurgicale (pTNM; "p" signifiant pathology ).

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CHAPITRE

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

9-1- LA CELLULE CANCREUSE 9-1-1 - Les anomalies morphologiques 9-1-1-1- Caractres cytologiques - anomalies du noyau - anomalies du cytoplasme 9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifration 9-1-3- Anomalies gntiques 9-2- LE TISSU CANCREUX 9-2-1- Les cellules cancreuses 9-2-2- Le stroma

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CHAPITRE

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

Le cancer est un processus cellulaire: c'est l'apparition, partir d'une cellule normale, de cellules de morphologie et de comportement gnralement anormaux. C'est une mutation cellulaire: il y a perte de certains caractres normaux et acquisition de nouveaux caractres qui se transmettent aux cellules filles.

9-1- LA CELLULE CANCEREUSE

La cellule cancreuse possde de nombreuses caractristiques la diffrenciant d'une cellule normale. Ces caractristiques sont dues la succession dans le clone tumoral d'anomalies molculaires, d'origine gntique ("gntique somatique"), donnant au clone cellulaire tumoral un avantage slectif et permettant sa croissance aux dpens des cellules normales. Ces caractristiques sont de plusieurs ordres. On peut arbitrairement distinguer (a) les anomalies morphologiques, (b) les anomalies de la croissance et de la prolifration cellulaire, (c) les anomalies gntiques.

9-1-1- Les anomalies morphologiques

L'apprciation des anomalies morphologiques cellulaires constitue un critre majeur du diagnostic des cancers (cytologie des cancers). Ces anomalies ne sont que la consquence phnotypique de multiples anomalies molculaires : anomalies des molcules d'adhrence, du cytosquelette, des organites intracellulaires, anomalies de la chromatine, anomalies chromosomiques (plodie). L'tude morphologique peut porter sur des prlvements cytologiques comportant des cellules indpendantes ou en amas, tales sur une lame. Cette technique permet l'analyse optimale des dtails cytonuclaires. Mais l'examen histologique est obligatoire pour le diagnostic du cancer : il permet en particulier d'apprcier les anomalies architecturales qui chappent la cytologie.

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9-1-1-1- Caractres cytologiques - Anomalies du noyau Des anomalies encore mal connues de la conformation de la chromatine, les anomalies de la chromatine, en particulier la plodie, sont l'origine de multiples anomalies nuclaires : - Les noyaux sont globalement augments de taille. Cette augmentation est, en partie, l'origine d'une augmentation du rapport nuclo-cytoplasmique. - Les noyaux sont de taille ingale d'une cellule l'autre : anisocaryose. - Les noyaux sont foncs, denses : hyperchromatisme. - La chromatine est anormalement rpartie, en mottes. - La membrane nuclaire est paissie, les contours nuclaires sont irrguliers. - Une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux : multinuclation. - Les nucloles sont multiples, volumineux, irrguliers. - Le nombre de mitoses est augment. Ces mitoses sont frquemment anormales (tri- ou ttrapolaires). - Anomalies du cytoplasme - Le cytoplasme est moins abondant, ce qui contribue aussi l'augmentation du rapport nuclo-cytoplasmique. - La taille des cellules est variable (anisocytose). - Le cytoplasme est basophile (par augmentation de son contenu en acides nucliques). - Il peut contenir des inclusions (par exemple des amas de filaments intermdiaires) et des vacuoles (de lipides ou de glycogne). Cependant, des cellules non cancreuses peuvent prsenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses, aprs irradiation... De plus, aucun de ces caractres morphologiques n'est constant; une cellule cancreuse peut avoir une morphologie normale. Ces anomalies cytologiques permettent l'identification de cellules cancreuses (dpistage du cancer) au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux), de produits d'expectoration (cytologie des crachats), de liquides biologiques (panchement pleural, pricardique, pritonal, liquide cphalo-rachidien), de ponctions de ganglions lymphatiques ou d'organes profonds (guides par chographie ou par tomodensitomtrie). Le cytodiagnostic, cependant, n'a qu'une valeur d'orientation. Avant toute sanction thrapeutique, il doit tre confirm par l'tude histologique d'une biopsie.

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Pour un mme type de tumeur, l'intensit de ces anomalies est variable et permet de dfinir des grades de malignit des tumeurs en fonction de l'importance des altrations morphologiques des cellules du clone tumoral, en particulier nuclaires. Cette "gradation" (grading ) des tumeurs permet, pour un type tumoral donn, de dfinir des tumeurs de faible malignit (bas grade) et des tumeurs de haute malignit (haut grade). Dans de nombreux modles tumoraux, un haut grade est corrl un mauvais pronostic ("grade histopronostique"). 9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifration cellulaire L'homostasie tissulaire est lie un quilibre entre la prolifration (nombre de cellules en mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). La caractristique principale des cellules tumorales est la mauvaise rgulation de cet quilibre. Par exemple, les cellules tumorales peuvent crotre en l'absence de stimuli mitognes. Dans un organisme normal, les cellules issues d'une cellule souche se diffrencient grce l'expression squentielle d'un ensemble de gnes permettant la cellule d'exprimer son phnotype (phnotype mature) et d'assurer sa fonction, parfois hautement spcialise (diffrenciation terminale). Au sein d'une tumeur, les cellules prsentent des troubles de la diffrenciation. Elles peuvent tre bien, moyennement ou mal diffrencies. En l'absence de tout critre de diffrenciation, on dit que les cellules sont indiffrencies. La tumeur est dite alors anaplasique (cf. chapitre 2). Les cellules tumorales explantes peuvent pousser dans des milieux de culture ou dans des gels semi-liquides. Les cellules tumorales peuvent crotre aprs transplantation chez des animaux syngniques ou chez des souris ayant un dficit immunitaire telles que la souris n u d e (souris athymique) et la souris SCID (Severe Combined ImmunoDepression). Cette caractristique est appele transplantabilit. A l'inverse, il est difficile d'tablir des lignes de culture de cellules normales diffrencies et spcialises. Une cellule normale en culture ne se divise qu'un nombre donn de fois. Ce nombre de division varie d'un type cellulaire l'autre; il est, en gnral, d'une dizaine de mitoses. A l'issue de ces divisions, elle "meurt" par un phnomne d'apoptose. Ce phnomne joue certainement l'tat physiologique un rle dans les phnomnes de snescence. A l'inverse, les cellules tumorales malignes survivent indfiniment dans un milieu de culture. Ainsi, la ligne de cellules HeLa est une ligne de cellules tumorales issues d'un carcinome du col utrin il y a plusieurs

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dizaines d'annes. Cette caractristique est appele "immortalit", et permet l'obtention d'une ligne tumorale. Sur le fond d'un flacon de culture cellulaire, les cellules normales cessent leurs mouvements et leur division lorsque qu'une couche monocellulaire est ralise. Cette inhibition de la croissance par la densit cellulaire est appele "inhibition de contact". A l'inverse, les cellules tumorales en culture s'entassent et forment des amas multistratifis : il y a perte de l'inhibition de contact. En culture, les cellules tumorales ne requirent que de faibles concentrations de milieu nutritif. Ces caractristiques montrent l'indpendance des cellules tumorales vis--vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu, d'une part, et de l'environnement cellulaire d'autre part. Ces 2 lments rgulent la croissance par les rcepteurs des facteurs de croissance et par les molcules d'adhrence exprimes la surface de la cellule (cf. Chapitre 2 - Lsions lmentaires des cellules, tissus et organes). La cohsion des cellules tumorales entre elles est diminue. Il s'agit d'une autre manifestation des anomalies de rgulation des molcules d'adhrence. 9-1-3- Anomalies gntiques L'hypothse selon laquelle le cancer aurait pour origine des anomalies du matriel gntique a t formule ds le dbut du sicle par Boveri. Depuis les annes 60, les progrs raliss dans les techniques de culture des cellules tumorales ont permis l'obtention de mitoses in vitro et la ralisation de caryotypes tumoraux. Ces caryotypes ont montr la grande frquence de remaniements chromosomiques dans les cellules tumorales. Il peut s'agir de remaniements numriques (monosomie, trisomie, ttrasomie) ou structuraux (translocations, isochromosomes, chromosomes en anneaux). On observe frquemment des anomalies de la plodie ("aneuplodie") o le gnome tumoral ne contient pas 46 (2n) chromosomes mais 23 (haplodie, n), ou 69 (triplodie, 3n) ou 92 (ttraplodie, 4n) chromosomes. Inititialement considres comme des vnements secondaires ("instabilit" gntique du processus tumoral), ces anomalies sont maintenant au coeur de la recherche en oncognse. Dans les prolifrations lymphodes, des translocations mettent en contact, de part et d'autre du point de cassure, un oncogne et un promoteur soit du gne des immunoglobulines (Ig) (lymphomes B), soit du gne du rcepteur T (TCR) (lymphome T). Soumise la "stimulation" du promoteur du gne d'Ig, l'expression de l'oncogne est fortement augmente et entrane la transformation de la cellule sige du remaniement et l'apparition d'un clone tumoral la croissance drgule.

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Dans un grand nombre d'hmopathies (leucmie mylode chronique, par exemple) et dans certaines tumeurs solides (sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcome alvolaire), une translocation met en contact deux gnes avec cration d'un gne de fusion, exprimant un transcrit de fusion et une protine de fusion. Cette protine de fusion pourrait servir de cible diagnostique ou thrapeutique. Des anticorps spcifiques peuvent tre produits contre elles et tre utiliss titre diagnostique, par exemple en immunohistochimie. Des peptides spcifiques du site de fusion pourraient tre injects au malade et tre l'origine d'une vaccination antitumorale. Cette protine de fusion a des proprits nouvelles, oncogntiques. Son expression entrane la transformation du clone cellulaire sige du remaniement. Les remaniements chromosomiques spcifiques d'un type tumoral peuvent tre dtects titre diagnostique par la technique de Southern ou par amplification PCR. Pour cette dernire technique, on utilise des amorces oligonuclotidiques situes de part et d'autre du point de cassure. Ces techniques sont utilises en routine pour le diagnostic des lymphomes et du sarcome d'Ewing. De nombreux remaniements entranent des pertes de matriel gntique (monosomies, dltions, translocations). Les rgions chromosomiques perdues sont suspectes de contenir un gne suppresseur de tumeur. Ces gnes sont rcessifs, c'est-dire que deux allles (maternel et paternel) doivent tre inactivs pour que se produise la transformation tumorale. Cette inactivation est squentielle, en 2 vnements : par exemple, dans un premier temps, une dltion a lieu au cours du dveloppement. Dans un deuxime temps, un gne suppresseur de tumeur situ dans la rgion dlte est inactiv par une mutation. Les gnes suppresseurs de tumeurs sont galement l'origine de syndromes de prdisposition aux tumeurs lorsqu'ils sont muts de faon constitutionnelle (polyadnomatose colique familiale et gne APC, neurofibromatose de von Recklinghausen et gne NF1). 9-2- LE TISSU CANCREUX Le tissu cancreux est constitu . des cellules cancreuses proprement dites, disposes en formations plus ou moins architectures . du stroma, c'est--dire d'un tissu conjonctif assurant le soutien et la nutrition de la tumeur.

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9-2-1- Les cellules cancreuses Les cellules cancreuses s'agencent entre elles pour raliser ou baucher des structures architecturales (agencement trabculaire, glandulaire, tubulo-papillaire, etc...) qui vont permettre au mme titre que la cytologie de dfinir le type de la tumeur. 9-2-2- Le stroma Le stroma est un tissu conjonctif noform, fourni par l'hte, non tumoral, assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales. Il reprsente une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l'organe, qui s'adapte la prolifration tumorale et la destruction du tissu normal. Il est en remaniement constant, puisqu'il doit suivre la croissance de la tumeur; si celle-ci est rapide, la nutrition est insuffisante et le tissu cancreux se ncrose. Le stroma est constitu de cellules conjonctives normales, de fibres collagnes et lastiques, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et mme de nerfs. Dans certaines tumeurs (cancers endocriniens diffrencis, carcinome hpatocellulaire), le stroma s'adapte (stroma adaptatif) la diffrenciation de la tumeur, il prend un type endocrine. Le stroma peut tre le sige d'une raction inflammatoire. Cette "stroma raction" peut prsenter un aspect exsudatif (oedme), tre trs cellulaire ou riche en collagne (fibrose). On a parfois donn au stroma une valeur pronostique: une stroma-raction riche en amas lymphodes tmoignerait d'une raction immunologique au cancer. Cette raction inflammatoire est dans certaines tumeurs corrle avec un meilleur pronostic, comme dans les adnocarcinomes coliques ou les mlanomes. Cependant, dans le carcinome mammaire, une importante raction inflammatoire est corrle avec un pronostic dfavorable. L'abondance et la structure du stroma conditionnent l'aspect clinique et macroscopique du cancer. Ainsi le "squirrhe" mammaire et la "linite" gastrique sont des tumeurs o un stroma fibreux trs abondant donne la tumeur une consistance dure. Le stroma tumoral peut tre le sige de mtaplasies (laboration de cartilage, d'os), de dpts amylodes (carcinome mdullaire de la thyrode), d'imprgnations calcaires (calcosphrites). Si le stroma est souvent abondant et facile voir dans les carcinomes, il est par contre difficile distinguer dans les sarcomes.

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HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

10-1- ETATS PRCANCREUX ET PHASE INITIALE DU CANCER 10-1-1- Etats prcancreux - Dysplasie 10-1-2- Carcinome in situ (carcinome non invasif, carcinome intra-pithlial)

10-2- PHASE LOCALE DU CANCER 10-2-1- Envahissement d'un organe 10-2-2- Extension loco-rgionale au del de l'organe

10-3- PHASE GNRALE DU CANCER: CONSTITUTION DE MTASTASES 10-3-1- Les voies de la dissmination mtastatique 10-3-1-1- L'essaimage 10-3-1-2- La transplantation 10-3-1-3- L'extension lymphatique 10-3-1-4- L'extension hmatogne 10-3-1-5- Autres voies de dissmination 10-3-2- Frquence et mode volutif des mtastases 10-3-3- Sige des mtastases 10-3-4- Aspect anatomopathologique des mtastases

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CHAPITRE

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HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

Le dveloppement du cancer (du dveloppement clonal initial partir d'une cellule-souche la dissmination mtastatique du processus cancreux) passe par diffrents stades, caractrisables sur le plan morphologique, mais galement sur le plan gntique ou molculaire. Nous prendrons comme modle de description un carcinome dont les diffrentes phases d'extension sont caractristiques. 10-1- ETATS PRCANCEREUX ET PHASE INITIALE DU CANCER TP: cancer du col 10-1-1- Etats prcancreux - Dysplasie L'O.M.S. distingue: - les conditions prcancreuses, tats cliniques associs un risque significativement lev de survenue de cancer. - les lsions prcancreuses, anomalies histopathologiques qui, si elles persistent suffisamment longtemps, peuvent aboutir l'apparition d'un cancer. Ce terme est souvent considr comme synonyme de dysplasie dont la dfinition exacte est: lsion acquise caractrise par l'association d'anomalies de maturation, de diffrenciation et de multiplication d'un tissu pithlial (ex: dysplasie du col utrin, de la vessie, dysplasie sur gastrite chronique). Attention : le terme de "dysplasie" a un deuxime sens, plus prs de son tymologie (grec: dys- anomalie; platein : construire) (cf. chapitre 7). Il dsigne toute lsion rsultant d'une anomalie du dveloppement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme (par exemple, dysplasie rnale, dysplasie dentaire). Il est galement utilis pour dsigner certaines maladies constitutionnelles rares caractre malformatif plus ou moins manifeste (exemple: dysplasie fibreuse des os). Certains cancers apparaissent sur des lsions prexistantes: carcinomes cutans dvelopps sur cicatrice (par exemple, de brlure), sur kratose solaire ou sur radiodermite; carcinome pidermode du col utrin sur dysplasie du col. Par

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ailleurs, un cancer colique se dveloppe plus volontiers partir d'un adnome tubuleux ou villeux qu' partir d'une muqueuse digestive normale. 10-1-2- Carcinome in situ (carcinome non invasif, carcinome intra-pithlial) C'est un carcinome au stade initial de son dveloppement qui est dfini par une prolifration de cellules pithliales cancreuses ne franchissant pas la membrane basale de l'pithlium. Il n'existe donc que dans les structures pithliales limites par une membrane basale (pithlium de revtement, glandes et canaux excrteurs) et est propre aux carcinomes. Le carcinome in situ s'oppose au carcinome invasif dont les cellules envahissent le tissu conjonctif. Il a donc un meilleur pronostic ce qui justifie un traitement beaucoup plus limit que celui du cancer invasif. A l'examen microscopique, le carcinome in situ peut tre dtect par l'existence de signes cytologiques de malignit : . densit cellulaire . basophilie cytoplasmique . augmentation du rapport nuclo-cytoplasmique . polymorphisme et anomalies nuclaires . mitoses nombreuses, situes dans toutes les couches de l'pithlium, et parfois anormales. Ces signes sont l'origine d'une discontinuit nette entre l'pithlium tumoral et l'pithlium normal. Ce sont les anomalies architecturales et cytologiques de l'pithlium concern qui ralisent le carcinome in situ mais il n'y a pas obligatoirement d'paississement de l'pithlium et surtout la basale de l'pithlium n'est pas franchie par les cellules noplasiques. Le cancer demeure donc limit son tissu pithlial d'origine et ne rompt pas la basale qui le spare du chorion. Exemple: Cancer du col (cf ch. 11-1-2 - TP 11): Au niveau du col de l'utrus, le carcinome in situ peut voluer environ une dizaine d'annes avant de devenir invasif. Toutefois, il faut savoir que le mme aspect histologique peut tre dcouvert de faon transitoire, sans volution secondaire vers un cancer invasif. C'est le cas au niveau de la muqueuse du col utrin chez la femme enceinte, ou, exprimentalement, chez l'animal, par application de certaines substances. Par contre, ce phnomne ne s'observe pas au niveau de la muqueuse de la sphre ORL.

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Des carcinomes in situ s'observent au niveau d'pithliums malpighiens (lvres, bouche, larynx, bronches, col utrin, muqueuses gnitales et peau) ou non malpighiens (voies urinaires, muqueuses digestives, glande mammaire). Pour des raisons molculaires mal connues, certaines tumeurs ont une extension plus particulirement intra-pithliale. Ainsi, la maladie de Paget du mamelon est l'extension l'pithlium cutan du mamelon d'un adnocarcinome mammaire; le mlanome d'extension superficielle (SSM, Superficial Spreading Melanoma) a initialement (stade I) une extension intra-pidermique. 10-2- PHASE LOCALE DU CANCER L'extension du cancer au-del de son pithlium d'origine est dtermine par une proprit spcifique des cellules tumorales : l'invasion (A l'tat normal, le seul tissu ayant cette proprit est le trophoblaste, permettant ainsi la nidation de l'embryon dans la muqueuse utrine). Les mcanismes de l'invasion sont encore mal connus. Cependant, plusieurs d'entre eux s'associent comme la pression physique due la croissance tumorale, la rduction de l'adhsivit et de la cohsion des cellules tumorales, leur mobilit accrue, la perte de l'"inhibition de contact", la production d'enzymes protolytiques (collagnases, hydrolases lysosomales, activateur du plasminogne). 10-2-1- Envahissement d'un organe Cette phase correspond au dveloppement du processus cancreux dans l'organe touch. Les cellules cancreuses, qui ont remplac les cellules normales du tissu, vont se multiplier, s'organiser, envahir les tissus avoisinants et entraner un bouleversement de l'architecture de l'organe, avec remaniements de la trame conjonctive et constitution de la stroma raction. A partir de l'pithlium, le clone tumoral rode la membrane basale et envahit la partie adjacente du chorion. A ce stade, le carcinome est appel "microinvasif". Ces cancers invasifs, mais trs superficiels, ont un pronostic bien meilleur que celui des cancers plus volus de mme type. La prolifration tumorale progresse ensuite dans la profondeur du chorion de la muqueuse pour atteindre le tissu sous-jacent : sous-muqueuse colique, musculeuse vsicale, hypoderme, bronche. Dans le tube digestif, il est possible d'individualiser un cancer "intra-muqueux" : il s'agit d'un cancer envahissant le chorion muqueux sans franchissement de la musculaire muqueuse. Son pronostic

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est nettement plus favorable que celui des cancers ayant envahi les couches paritales plus externes. De tissu en tissu, la prolifration envahit les diffrents constituants de l'organe, de proche en proche, par continuit. Les tissus normaux sont ainsi progressivement remplacs par la formation tumorale. Dans un organe plein et homogne (foie, reins), elle forme une masse arrondie, unique. Dans un organe stratifi comme le tube digestif, elle envahit plus ou moins rapidement et successivement les diffrents plans (muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l'extension du processus. L'extension peut galement se faire par voie canalaire, par exemple dans les carcinomes urothliaux. Les cellules tumorales peuvent envahir les vaisseaux (veines ou lymphatiques) ou les gaines nerveuses (cancer de la prostate, en particulier). Leur migration le long de ces axes peut tre l'origine de foyers tumoraux accessoires, formant des masses multiples dans l'organe intress. A cette phase, la tumeur peut avoir une manifestation clinique par diffrents mcanismes : - effet de masse (exemple : distension douloureuse d'une capsule rnale ou hpatique) - obstruction d'un canal par compression (exemple : ictre par compression du choldoque par un adnocarcinome pancratique) - effraction d'un canal (exemple : hmaturie par envahissement des cavits pyliques par un carcinome rnal) - envahissement d'un plexus nerveux (exemple : douleurs de l'envahissement du plexus coeliaque par un adnocarcinome pancratique) 10-2-2- Extension loco-rgionale au-del de l'organe Par contiguit, la tumeur va envahir les organes voisins et les structures adjacentes (paroi). Elle peut ainsi s'tendre jusqu' la peau pour raliser un "nodule de permation". Elle peut dpasser la sreuse adjacente l'organe (pricarde, plvre et pritoine) et essaimer dans la cavit correspondante (cf. infra "les voies de la dissmination mtastatique"). Malgr son caractre local ou loco-rgional, une tumeur peut avoir une expression gnrale par la scrtion d'une substance agissant distance par les cellules tumorales. Ce phnomne est appel " syndrome paranoplasique". La substance scrte peut tre une hormone (syndrome de fminisation par une tumeur ovarienne scrtant des oestrognes; hyponatrmie due la scrtion d'hormone antidiurtique

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par un carcinome pulmonaire petites cellules), une cytokine (syndrome inflammatoire due la scrtion d'interleukine-6 par un carcinome rnal). 10-3- PHASE GNRALE DU CANCER: CONSTITUTION DE MTASTASES TP: mtastase ganglionnaire Cette phase se caractrise par la diffusion du processus cancreux dans l'organisme, avec atteinte, distance, d'autres organes (constitution de mtastases). Elle est spcifique des tumeurs malignes. D'une faon gnrale, une mtastase se dfinit comme l'apparition, en un autre point de l'organisme, d'une lsion identique au processus pathologique prexistant. Une mtastase cancreuse ou tumeur secondaire est un foyer noplasique situ distance de la tumeur initiale, de mme nature qu'elle et sans relation de contiguit avec elle. Les mtastases font la gravit du processus cancreux, contre-indiquant en gnral toute exrse. 10-3-1- Les voies de la dissmination mtastatique La dissmination mtastatique des cancers peut se faire selon 4 voies : 10-3-1-1- L'essaimage direct par une cavit naturelle peut se produire lorsqu'une tumeur maligne s'tend jusqu' cette cavit comme les cavits pleurale ou pritonale, les espaces mnings ou une cavit articulaire. (exemples : extension pritonale d'un carcinome ovarien, extension ovarienne d'un adnocarcinome gastrique (tumeur de Krukenberg). Cet essaimage peut galement se faire par la rupture de la tumeur dans une cavit (exemple : rupture d'un nphroblastome dans la cavit pritonale). 10-3-1-2- La transplantation est le transport mcanique d'un fragment tumoral par un instrument, par exemple, lors de la biopsie d'une tumeur. Bien document chez l'animal, c'est en ralit un mode de dissmination exceptionnel chez l'homme, en dpit du dveloppement des ponctions diagnostiques. Les exemples en sont les rcidives dcrites d'ostosarcomes le long de la voie d'abord d'une biopsie d'un ostosarcome ou les rcidives paritales de msothliomes ayant t ponctionns (pour cette raison, la pice d'exrse d'un ostosarcome comporte l'ensemble du trajet de la biopsie osseuse antrieure, de la peau la tumeur).

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10-3-1-3- L'extension lymphatique est la voie la plus frquente de dissmination des carcinomes, mais peut se rencontrer galement au cours des sarcomes. Les cellules tumorales envahissent les vaisseaux lymphatiques, migrent dans la lumire par un phnomne voisin de la diapdse leucocytaire et gagnent le sinus priphrique du ganglion lymphatique le plus proche (ganglion de drainage) dans lequel elles se multiplient (mtastase ganglionnaire). L'atteinte ganglionnaire reproduit le drainage ganglionnaire de la rgion tumorale : atteinte des ganglions axillaires des cancers mammaires du quadrant supro-externe, atteinte de la chane ganglionnaire mammaire interne des cancers mammaires du quadrant interne, localisation sus-claviculaire gauche des cancers digestifs ("ganglion de Troisier"). En dehors d'une atteinte mtastatique proprement dite, la migration dans les ganglions de drainage d'antignes ou de dbris tumoraux peut induire dans le ganglion plusieurs ractions inflammatoires : hyperplasie lymphode folliculaire (cellules B) ou paracorticale (cellules T), prolifration histiocytaire dans les sinus (histiocytose sinusale), raction tuberculode, transformation vasculaire du sinus. La prsence d'un gros ganglion lymphatique dans la zone de drainage d'un cancer n'est donc pas synonyme d'une mtastase ganglionnaire. 10-3-1-4- L'extension hmatogne est due l'effraction de la paroi vasculaire sanguine par les cellules tumorales. Cette effraction est d'autant plus facile que les vaisseaux du stroma ont une paroi mince et qu'il existe, dans certaines tumeurs (sarcomes), des lacunes vasculaires bordes de cellules tumorales. La diffusion par voie sanguine est commune aux sarcomes et aux carcinomes. Cette extension hmatogne est le mode d'extension mtastatique aux organes relais, en particulier le poumon, le foie et les os. 10-3-1-5- Autres voies de dissmination Dans les cavits , pleurale ou pritonale, il est frquent de trouver de multiples foyers mtastatiques vraisemblablement dus une migration de cellules dans la cavit, avec greffe et multiplication secondaire. Il existe galement une diffusion de cellules cancreuses dans les gaines des nerfs (cancer des voies biliaires, de la prostate), dans le liquide cphalo-rachidien et parfois le long des trajets de ponction (pleurale, pritonale ou viscrale). Par contre, les foyers multiples dcouverts dans un canal (voies respiratoires suprieures, tube digestif, uretres) semblent dus au transport de cellules par les vaisseaux paritaux et la formation

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de colonies rsurgentes. Ces modes de dissmination expliquent la survenue de foyers multiples simultans ou successifs. 10-3-2- Frquence et mode volutif des mtastases La frquence des mtastases varie selon le type de prolifration. Il n'y a jamais de mtastase dans les gliomes (systme nerveux central); les mtastases des carcinomes cutans sont exceptionnelles. A l'inverse, les mlanomes malins, certains carcinomes bronchiques, sont frquemment l'objet d'une dissmination mtastatique. Les mtastases peuvent apparatre tardivement, longtemps aprs l'exrse de la tumeur primitive (plus de 5 ans, dlai classique thorique de gurison d'un cancer). Par contre, il est frquent qu'elles soient le premier signe de la maladie cancreuse, la localisation primitive pouvant tre difficile ou mme impossible retrouver du fait de sa petite taille. Les mtastases peuvent voluer de faon trs rapide (syndrome mtastatique aigu), ou au contraire tre tolres longtemps, ou mme exceptionnellement rgresser. Elles peuvent donner des tumeurs secondaires volumineuses et peu nombreuses ou tre l'origine de l'infiltration diffuse d'un organe. Ainsi, dans le poumon, site frquent de mtastase, peuvent s'observer une mtastase unique, susceptible d'exrse, des mtastases nodulaires multiples ("lcher de ballon") ou une infiltration diffuse des lymphatiques pulmonaires ("lymphangite" carcinomateuse). Par ailleurs, une mtastase ganglionnaire cervicale unique peut tre rvlatrice d'un carcinome de la thyrode ou de la sphre ORL. Mtastase ganglionnaire (cf TP 13) : Il existe une structure ganglionnaire identifiable sur la persistance de quelques follicules lymphodes et d'un sinus marginal. Le ganglion est remani par u n e colonie tumorale de cellules pithliales (jointives, gros noyau irrgulier). Celles-ci s'agencent soit en amas peu diffrencis (mtastase d'un carcinome pidermode), soit en structures glandulaires anarchiques (mtastases d'un adnocarcinome). 10-3-3- Sige des mtastases Les mtastases touchent de faon prfrentielle des organes filtres, dans lesquels il y a un important dbit circulatoire: - ganglions: c'est le sige le plus frquent, particulirement pour les carcinomes (filtre de la circulation lymphatique)

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- poumons (dans lesquels passe le sang de la grande circulation) - foie (circulation porte). La rate constitue une exception notable. En effet, malgr son rle de "filtre", elle est rarement le sige d'une localisation mtastatique. Moins nombreuses sont les mtastases qui touchent: - l'os (mtastases lytiques ou condensantes). Le sige de la tumeur primitive est alors le plus souvent le poumon, la prostate, le rein, le sein et la thyrode. - le rein, le cerveau, la surrnale - puis la peau, l'ovaire (dans ce cas, la tumeur primitive est le plus souvent un carcinome gastrique ou un lymphome). Beaucoup plus exceptionnelles sont les localisations utrines, mammaires, thyrodiennes, cardiaques... Le sige des mtastases est, dans une certaine mesure, dtermin par l'emplacement de la tumeur primitive (lois de Walter) : - tumeur primitive du tube digestif: mtastase hpatique (veine porte) - tumeur primitive de la grande circulation: mtastase pulmonaire. Mais il existe des affinits lectives de certaines tumeurs pour certains organes: - mtastases osseuses des cancers du sein, de la thyrode, du rein, de la prostate, du poumon - mtastases ovariennes des cancers gastriques (tumeur de Krukenberg) - mtastases ganglionnaires sus-claviculaires des cancers digestifs (ganglion de Troisier). 10-3-4- Aspect anatomopathologique des mtastases Macroscopie Une mtastase forme une masse gnralement arrondie, blanchtre, homogne si elle est petite, avec des remaniements ncrotiques, hmorragiques ou kystiques lorsqu'elle est devenue volumineuse. Elle n'entrane pas forcment une augmentation de volume du viscre ou du ganglion atteint. Dans le foie, les mtastases sous-capsulaires sont ombiliques (laparoscopie). Dans le poumon, il peut exister des nodules multiples, une miliaire ou une lymphangite noplasique. Microscopie La structure des mtastases est gnralement identique celle de la tumeur primitive: la diffrenciation peut tre plus pousse ou au contraire moindre. L'identit de structure permet parfois, si la mtastase est le premier signe du cancer,

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d'orienter les investigations vers l'organe d'origine (comme, par exemple, dans le cas des carcinomes cellules claires du rein). A l'inverse certaines mtastases peuvent tre prises pour des tumeurs primitives (mtastase pulmonaire unique d'un carcinome pidermode). Parfois, en cas de mtastase d'une tumeur indiffrencie, aucune orientation tiologique ne peut tre donne. Comme pour les tumeurs primitives, des techniques d'tudes complmentaires peuvent aider orienter le diagnostic: immunohistochimie, microscopie lectronique.

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CHAPITRE

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TUMEURS EPITHELIALES

11-1-.TUMEURS MALPIGHIENNES 11-1-1- Tumeurs bnignes 11-1-2- Carcinome in situ 11-1-3- Carcinome pidermode infiltrant 11-1- 4- Carcinome basocellulaire cutan 11-2- TUMEURS UROTHLIALES 11-2-1- Tumeurs bnignes 11-2-2- Tumeurs urothliales papillaires 11-2-3- Cas particulier: le carcinome in situ 11-3- TUMEURS GLANDULAIRES 11-3-1- Tumeurs des organes creux 11-3-2- Tumeurs des parenchymes exocrines 11-3-3- Tumeurs des parenchymes endocrines

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CHAPITRE

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TUMEURS EPITHELIALES

11-1- TUMEURS MALPIGHIENNES TP: Carcinome in situ du col utrin, carcinome malpighien du col utrin, carcinome spinocellulaire cutan, carcinome basocellulaire, carcinome malpighien des bronches, Les tumeurs malpighiennes, bnignes et malignes, se dveloppent surtout partir des pithliums malpighiens. Elles sigent: a) sur les pithliums malpighiens : . cutan: piderme . muqueux: muqueuses malpighiennes - du tube digestif: cavit buccale, pharynx, oesophage, canal anal - de l'appareil gnital b) sur les muqueuses paramalpighiennes: voies excrtrices du rein, vessie, urtre. c) sur des pithliums glandulaires. Elles constituent alors des carcinomes mtaplasiques (qui ressemblent histologiquement un pithlium diffrent de leur pithlium d'origine). La forme la plus frquente est celle qui survient dans les bronches (cancer du poumon) et sur le larynx; il en existe, de faon beaucoup plus exceptionnelle, dans d'autres muqueuses glandulaires (voies biliaires, muqueuses digestives) et dans les parenchymes glandulaires pleins (isolment ou en association avec un carcinome glandulaire). 11-1-1- Tumeurs bnignes Ce sont les papillomes et les condylomes. Le papillome est macroscopiquement une tumeur vgtante, exophytique, en saillie sur le plan du revtement malpighien qui lui donne naissance. Histologiquement, il associe trois lments: a) L'hyperpapillomatose est cre par l'allongement et le caractre trs sinueux de la couche basale de l'pithlium malpighien, qui entranent un allongement des crtes de cet pithlium, et des papilles dermiques qui les sparent (d'o le nom d'hyperpapillomatose). schma

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b) L'hyperacanthose dsigne l'paississement du corps muqueux de Malpighi (fait de cellules polygonales qui semblent runies par des ponts d'union et portent le nom de "cellules pines"). c) L'hyperkratose reprsente l'paississement de la couche de kratine superficielle, faite de squames anucles (orthokratose) ou ayant conserv des noyaux pycnotiques (parakratose). Il s'agit d'une tumeur bnigne: - la couche basale de l'pithlium qui prolifre est partout respecte; sur une coupe totale, bien oriente, la totalit de la prolifration pithliale sige audessus du plan de l'pithlium voisin normal: il n'y a donc pas invasion du tissu conjonctif sous-jacent (derme ou chorion). - la diffrenciation malpighienne et la maturation kratosique restent normales ou voisines de la normale dans toute l'paisseur de la prolifration pithliale; les mitoses sont plus nombreuses que normalement mais restent rgulires et localises aux couches profondes de l'pithlium; les cellules sont dpourvues d'anomalies: l'architecture gnrale de l'pithlium malpighien est conserve. Le papillome est une tumeur cutane (verrue vulgaire) ou muqueuse. Il est frquemment d'origine virale, li un virus du groupe HPV (Human Papilloma Virus). Le condylome sige sur les muqueuses et est galement li au virus HPV. Dans la zone ano-rectale, il forme une prolifration pithliale malpighienne plus ou moins intense qui peut s'associer une augmentation de volume du tissu conjonctif sous-jacent (qui peut tre plus importante que la prolifration pithliale). Cette lsion porte le nom de condylome acumin. Sur l'exocol utrin, il existe aussi des condylomes viraux dits "plans" car dpourvus de prolifration conjonctive sous jacente. 11-1-2- Carcinome in situ Les pithliums malpighiens peuvent tre le sige de cancers intra-pithliaux (in situ) ne franchissant pas la basale. Exemple: Le carcinome in situ du col utrin (cf TP 11). L'exocol est bord par un pithlium malipighien tandis que l'endocol est une muqueuse glandulaire mucoscrtante. A la jonction entre les 2, existe la "zone de transformation" entre ces 2 types de muqueuse avec souvent un pithlium malpighien un peu mince en surface et des glandes dans le chorion. C'est partir de cette zone importante que survient la grande majorit des dysplasies (ou NCI) ainsi que le carcinome in situ du col.. Dans certains territoires, l'pithlium de surface est d'architecture trs remanie, avec notamment une hypercellularit accompagne d'une diminution de la maturation de la base jusqu'en superficie. Il existe galement d'importantes atypies cytonuclaires, et de nombreuses mitoses prsentes jusqu'au niveau du tiers suprieur de l'pithlium. 11-1-3- Carcinome pidermode infiltrant Macroscopie: plusieurs aspects sont possibles:

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a) En gnral, la tumeur forme soit un bourgeon saillant obstructif (forme vgtante), soit une induration mal limite (forme infiltrante), soit une ulcration. Ces diverses formes peuvent tre associes. b) suivant le sige, les aspects macroscopiques varient: - dans l'oesophage, il existe surtout des carcinomes ulcroinfiltrants: centrs par une ulcration plus ou moins profonde, fond irrgulier recouvert de ncrose, ils infiltrent largement la paroi. Les formes bourgeonnantes, vgtant dans la lumire sous forme de masses friables rodes en surface, associes une infiltration paritale sous-jacente, sont plus rares. - dans le col utrin, les mmes aspects ulcro-infiltrants et vgtants sont possibles. - dans les grosses bronches, il s'agit surtout de carcinomes vgtants dans la lumire, partiellement ncross en surface, associs une infiltration qui dtruit la paroi bronchique et peut envahir les ganglions voisins et le poumon. Quand il s'agit de volumineuses tumeurs dtruisant largement le tissu pulmonaire, la ncrose est souvent assez abondante pour raliser, aprs vacuation, un aspect excav.

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Histologie Le carcinome malpighien reproduit plus ou moins parfaitement la structure d'un pithlium malpighien kratinis. Exemple: Carcinome malpighien du col utrin, carcinome spinocellulaire cutan (TP 11), carcinome malpighien des bronches (TP 12), Le carcinome malpighien diffrenci est fait de lobules et de traves qui sont bordes en priphrie par des cellules cubiques basophiles gros noyaux, rappelant les cellules de la couche basale de l'pithlium malpighien. La diffrenciation se fait de la priphrie vers le centre: les cellules carcinomateuses, tout en prsentant des caractres cytologiques anormaux de cellules cancreuses, subissent une diffrenciation malpighienne: elles sont plus grandes que les cellules basales, polygonales, cytoplasme plus clair, rapport nuclo-cytoplasmique plus faible, avec des pines inter-cellulaires ; elles ressemblent donc aux cellules qui constituent le corps muqueux de Malpighi de l'pithlium normal. Parfois, cette diffrenciation malpighienne, s'ajoute une maturation, c'est--dire une dification de kratine. Il s'agit rarement d'une kratinisation normale ou d'une orthokratose faite de squames anucles. Plus souvent, il s'agit d'une parakratose faite de squames ayant conserv un noyau pycnotique, qui se groupent en masses arrondies de structure concentrique, appeles "globes corns" parakratosiques. Enfin, on peut observer des images de dyskratose faite de cellules isoles les unes des autres, qui sont entoures de cellules plus ou moins diffrencies, et qui se transforment en un petit amas de kratine, en conservant souvent un noyau pycnotique. Un carcinome malpighien diffrenci mature ("pidermode") comprend une kratinisation (sous forme d'un ou de plusieurs de ces trois aspects), alors qu'un carcinome malpighien diffrenci immature est dpourvu de kratine. Le carcinome malpighien peu diffrenci est fait de lobules dans lesquels les cellules tumorales conservent souvent un aspect voisin des cellules de la couche basale ou bauchent un dbut de diffrenciation. Parfois, au centre des lobules, les cellules tumorales deviennent partiellement fusiformes. Ailleurs, la ncrose dtruit le centre des lobules (aspect assez frquent dans le carcinome du col utrin). Mme si le carcinome est peu diffrenci, on peut retrouver des caractres de diffrenciation malpighienne par la microscopie lectronique qui retrouve des tonofilaments intracytoplasmiques attachs sur des desmosomes de la membrane cytoplasmique. Quelle que soit sa structure histologique, le carcinome malpighien s'accompagne d'un stroma, tissu conjonctif plus ou moins abondant qui contient des vaisseaux et peut tre infiltr de cellules inflammatoires (en particulier au voisinage des foyers de ncrose et des ulcrations). 11-1-4- Le carcinome basocellulaire cutan

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Il survient sur peau saine ou sur kratose snile. Macroscopie: il a des aspects trs divers: - le carcinome plan cicatriciel, ou perl, le plus frquent, est une plaque arrondie, borde par un ourlet continu ou par un chapelet de perles pithliomateuses translucides, centre par une cicatrice blanchtre - le carcinome basocellulaire superficiel est une plaque bien limite, trs tendue, peu indure; - le carcinome basocellulaire ulcreux ou ulcus rodens est une ulcration avec bourgeonnement priphrique qui peut voluer vers une forme trbrante. - le carcinome basocellulaire saillant est bourgeonnant, non ulcr. Histologie: Le carcinome basocellulaire (cf TP 11) est constitu de cellules ressemblant toutes aux cellules de la couche basale de l'pithlium malpighien. Ces cellules sont groupes: . soit en traves minces irrgulirement anastomoses . soit en lobules volumineux, pleins ou creuss de cavits de dsintgration. Le carcinome basocellulaire se caractrise, dans la plupart des cas, par son volution lente et locale (sans mtastases) et par sa gurison aprs exrse chirurgicale complte.

11-2- TUMEURS UROTHLIALES Les tumeurs urothliales se dveloppent partir des pithliums transitionnels (ou urothliums), revtant les voies excrto-urinaires : - bassinet, uretres - vessie, o elles sont trs frquentes 11-2-1-Tumeurs bnignes Le papillome invers cellules transitionnelles de Mostofi est une tumeur extrmement rare caractrise par une prolifration urothliale endophytique sans atypie cytonuclaire, avec persistance en superficie d'un revtement urothlial normal. 11-2-2-Tumeurs urothliales papillaires Ce sont les plus frquentes des tumeurs de vessie : 6 nouveaux cas par an en France pour 100.000 habitants. Elles surviennent de prfrence chez l'homme aprs 40 ans. Les facteurs de risque sont le tabac, l'exposition professionnelle certains colorants (aniline). Les signes cliniques les plus frquents sont l'hmaturie et les troubles mictionnels (pollakiurie, brlures mictionnelles). La plupart des tumeurs urothliales sont exophytiques et papillaires. Les papilles prsentent un axe conjonctivo-vasculaire troit et ramifi, revtu d'un pithlium transitionnel comprenant plus de 7 couches de cellules. Leur volution est trs difficle prvoir; il peut s'agir d'une tumeur bnigne isole, d'une tumeur rcidivant au fil des annes et ncessitant des exrses itratives, ou enfin d'un carcinome d'volution rapidement svre.

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Certains critres histologiques permettent de prvoir en partie cette volution. Il s'agit du grade, et du stade de ces tumeurs. Le grade (OMS-UICC) est bas essentiellement sur des critres cytologiques - Grade 1: les vgtations papillaires ont plus de 7 couches cellulaires. Il existe une dsorganisation faible des cellules les unes par rapport aux autres, avec prservation de la couche cellulaire superficielle. Les atypies nuclaires sont rares, les mitoses exceptionnelles. - Grade 2: les vgtations sont plus paisses, souvent coalescentes, avec des aspects nodulaires. Les troubles architecturaux sont notables, avec des chevauchements nuclaires et une perte de la couche cellulaire superficielle. Les atypies cytonuclaires sont modres, l'activit mitotique est accrue. - Grade 3: les formations papillaires sont mal individualises. Il existe d'importantes modifications architecturales, avec des cellules entasses sans ordre, souvent ncroses en surface. Les irrgularits nuclaires sont importantes avec des noyaux parfois monstrueux. Les mitoses sont nombreuses et anormales. Le stade (OMS-UICC) est bas sur la profondeur de l'infiltration - pTa : tumeur superficielle, intrapithliale avec respect de la membrane basale - pT1 : infiltration du chorion (effraction de la membrane basale) - pT2 : infiltration de la couche musculaire superficielle - pT3 : infiltration de la couche musculaire profonde (pT3a), ou du tissu adipeux privsical (pT3b) - pT4 : infiltration des organes adjacents Les tumeurs dites "superficielles", c'est--dire n'infiltrant pas le muscle (pTa ou pT1) sont de pronostic actuellement imprvisible. Le traitement consiste en une rsection endoscopique, et une surveillance rgulire par cytologie urinaire et/ou endoscopie vsicale. En cas de rcidive n'infiltrant pas le muscle (pTa ou pT1), les rsections itratives peuvent tre associes un traitement local. Ce traitement consiste en des instillations intravsicales de BCG, ou ventuellement d'une drogue cytotoxique (Amticine). Ces tumeurs peuvent voluer terme vers une tumeur urothliale infiltrante. Les tumeurs dites "infiltrantes", c'est--dire infiltrant le muscle (stade au moins gal pT2) sont considres comme de vritables carcinomes. Un traitement plus agressif, associant suivant les quipes cystectomie ou radio-chimiothrapie est propos d'embl. La cytologie urinaire a pris depuis ces dernires annes une place importante dans le dpistage et la surveillance des tumeurs vsicales. Le prlvement urinaire est filtr ou cytocentrifug, puis les lames sont colores par le Papanicolaou et le MayGrunwald-Giemsa. Le cytologiste apprcie l'importance de la desquamation urothliale et recherche la prsence de cellules atypiques, isoles ou en amas. En cas de positivit, le cytodiagnostic implique des investigations complmentaires.

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11-2-3- Cas particulier: le carcinome in situ Le carcinome in situ (CIS). Ce terme est rserv une lsion plane (non papillomateuse), de haut grade cytologique, intrapithliale (stade pTis). Le plus souvent, le CIS est associ d'autres lsions urothliales tumorales ; c'est alors un facteur pjoratif pour le pronostic de ces tumeurs. L'tude cytologique des urines apparat primordiale dans le dpistage du CIS, souvent difficile identifier en cystoscopie. 11-3- TUMEURS GLANDULAIRES TP: Le polype adnomateux colo-rectal, l'adnocarcinome colique, l'adnocarcinome mammaire, l'adnocarcinome prostatique Ce sont les tumeurs les plus frquentes ; elles sont bnignes ou malignes. Leurs aspects macroscopiques et histologiques varient selon le type d'organe qu'elles touchent: elles intressent les organes creux, les parenchymes glandulaires exocrines et endocrines. Les tumeurs bnignes ou adnomes ont en commun d'tre constitues de formations trs diffrencies proches du tissu normal (exemple: adnome vsiculaire thyrodien). Les tumeurs malignes ou adnocarcinomes (carcinomes glandulaires) peuvent tre: - typiques ou diffrencis quand la prolifration rappelle le tissu d'origine: structure canalaire et acineuse d'un cancer du sein, mais avec une architecture modifie, une absence de cellules myopithliales et de tissu pallal, une disparition de l'architecture en lobules. La diffrenciation peut se traduire galement par une activit secrtoire : par exemple, du mucus dans un adnocarcinome colique. - atypiques ou indiffrencis quand les caractres glandulaires sont moins nets ou absents. La structure est alors trabculaire ou cellules indpendantes. Dans ce cas, des caractres de diffrenciation peuvent tre mis en vidence par : . des colorations histochimiques (prsence de mucus) . la microscopie lectronique (prsence de micro-villosits, de grains de scrtion) . l'immunohistochimie (thyroglobuline dans les tumeurs thyrodiennes, antigne prostatique spcifique (PSA) dans les cancers de la prostate, protines neuroscrtoires dans les tumeurs neuro-endocrines). - mtaplasiques, quand la prolifration prsente des caractres habituellement rencontrs dans des tumeurs d'autre origine: adnocarcinome lieberkhnien, c'est--dire de type colique, dvelopp dans l'estomac. 11-3-1- Tumeurs des organes creux Ce sont les tumeurs des revtements muqueux glandulaires. - des muqueuses digestives - des voies biliaires - des bronches qui sont par ailleurs le sige de carcinomes pidermodes mtaplasiques

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Les tumeurs bnignes forment des masses saillantes sur la surface de la muqueuse, soit sessiles, soit pdicules, ce sont les polypes glandulaires ou adnomateux. Les tumeurs malignes prsentent trois aspects le plus souvent imbriqus: bourgeonnant, ulcr, infiltrant. Les petites tumeurs (forme dbutante) sont souvent purement bourgeonnantes; plus tendues elles sont ulcres avec une infiltration paritale et un aspect bourgeonnant en priphrie. Certaines tumeurs sont purement infiltrantes (linite gastrique). D'autres ont, la coupe, un aspect macroscopique qui voque, par sa consistance glatineuse, celui de la colle (adnocarcinome mucineux ou collode muqueux): cet aspect macroscopique est d une trs abondante scrtion de mucus. Tumeurs colorectales Tumeurs dites bnignes: a) polypes adnomateux (synonyme: adnomes tubuleux) Ils s'observent le plus souvent sur le rectosigmode avec une frquence maximale entre 50 et 60 ans. Ils ralisent une formation en saillie sur la muqueuse, arrondie ou polylobe, de 2 10 mm de diamtre, sessile ou pdicule, le pdicule pouvant tre trs long (5 cm et plus). Histologie: Exemple: Le polype adnomateux colo -rectal (cf TP 10) II est constitu d'une prolifration de glandes identiques aux glandes de Lieberkhn dont elles naissent; les cellules sont cylindriques, avec une mucoscrtion sous forme d'une vacuole ouverte au ple apical. Il peut exister une ddiffrenciation marque par une diminution ou une disparition de la mucoscrtion et un aspect basophile du cytoplasme. schma

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b) tumeurs villeuses (synonyme: adnome villeux) Plus rares, apparaissant chez des sujets plus gs, elles forment des masses sessiles, molles, recouvertes de mucus, et constitues de fines digitations. Histologie Elles sont faites d'axes conjonctifs recouverts d'une couche de cellules pithliales, comportant ou non une mucoscrtion comme l'pithlium colique superficiel dont elles drivent. Comme les adnomes tubuleux, les tumeurs villeuses peuvent prsenter des aspects ddiffrencis; les rcidives aprs exrse sont trs frquentes. Adnocarcinomes L'adnocarcinome du colon et du rectum est un cancer trs frquent, observ un ge moyen de 60 65 ans; il sige le plus souvent (66%) sur le rectosigmode, plus rarement sur le colon gauche, le caecum ou le transverse. Il se traduit cliniquement par des troubles du transit et des hmorragies. Macroscopie C'est une tumeur le plus souvent ulcre sa partie centrale, avec un bourgeonnement plus ou moins marqu en priphrie et une infiltration paritale qui s'tend vers la sreuse; elle est rarement vgtante (caecum). Elle occupe une partie ou la totalit de la circonfrence colique. Histologie Exemple: L'adnocarcinome colique (cf TP 10) est une prolifration gnralement bien diffrencie (adnocarcinome lieberkhnien), faite de grandes cellules basophiles, cylindriques, disposes en structures glandulaires, papillaires ou polyadnodes. Il existe parfois une mucoscrtion trs abondante, dissociant les formations pithliales et le stroma (adnocarcinome mucineux). L'extension se fait vers la sreuse, avec souvent une pntration des lymphatiques par le tissu tumoral.

Relations entre les tumeurs bnignes et les tumeurs malignes Un certain nombre d'adnomes (10 15%) apparaissant histologiquement ddiffrencis sont susceptibles de cancrisation, aboutissant la constitution d'un adnocarcinome lieberkhnien banal. Ainsi, la grande majorit des adnocarcinomes coliques drive d'un polype adnomateux. L'volution vers la malignit d'une tumeur bnigne est donc frquente dans la muqueuse colique, ce qui ne permet pas de conserver l'opposition absolue entre tumeurs bnignes et tumeurs malignes: il existe seulement des tumeurs prsentant des grades diffrents d'volutivit. 11-3-2- Tumeurs des parenchymes exocrines Ce sont des tumeurs dveloppes dans des organes pleins.

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- glandes annexes du tube digestif : foie, pancras, glandes salivaires - glandes drives de l'piderme : seins (+++), glandes sudorales - reins, ovaires (pithlium ovarien) A noter que le foie, le pancras, les ovaires sont galement le sige de tumeurs de leur contingent endocrine. Les tumeurs bnignes ou adnomes forment une masse unique, rgulirement arrondie, encapsule sur toute sa circonfrence; cette masse est gnralement homogne, de mme consistance et de mme coloration que le tissu normal, qu'elle repousse et dforme. Les tumeurs malignes ou adnocarcinomes constituent des formations uniques ou multiples de forme irrgulire, mal limites, envoyant des prolongements dans le tissu sain. Il existe des remaniements ncrotiques (pouvant raliser des pseudo-kystes) et hmorragiques. La consistance est gnralement ferme, sauf en cas de ncrose. Deux formes particulires sont individualisables: - le squirrhe est particulier par sa duret et son caractre rtractile, dus l'existence d'un stroma fibreux abondant. - le cancer encphalode voque, par sa consistance molle, l'aspect de l'encphale. Tumeurs mammaires - Tumeurs bnignes : adnofibromes Au niveau de la glande mammaire, la prolifration adnomateuse est associe un dveloppement du tissu conjonctif ralisant une tumeur double composante. Les adnofibromes surviennent chez la femme jeune. Macroscopiquement, ils forment un nodule rond, dur, encapsul, mobile. schma glandulaire Histologiquement, c'est une prolifration des galactophores: canaux double assise cellulaire cylindrique interne et myopithliale externe. Les canaux sont refouls en fentes tires par la prolifration du tissu conjonctif. - Tumeurs malignes : carcinomes Ils surviennent avec un maximum de frquence chez la femme de 50 ans, parfois chez la femme ge. La localisation la plus frquente est le quadrant suproexterne puis la rgion rtro-mamelonnaire. a) Macroscopie La forme la plus frquente est la forme nodulaire: masse dure, mal limite, adhrente (rtraction du mamelon quand il est proche). Les autres formes sont : - la forme squirrheuse: s'observe chez la femme ge et ralise une induration "en cuirasse" - la forme intracanalaire: faite de vgtations friables intragalactophoriques entranant un coulement sanglant par le mamelon - la forme inflammatoire (pseudo-abcs, mastite carcinomateuse) de la femme jeune.

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b) Histologie Exemple: L'adnocarcinome mammaire (cf TP 12) La prolifration tumorale - ne forme pas de lobules (perte de l'architecture) - forme des tubes un seul type cellulaire (pas de cellules myopithliales) ou des traves pleines dans les formes peu diffrencies. - est faite de cellules cylindriques ou polygonales prsentant des atypies nuclaires et des mitoses plus ou moins marques. La prolifration tumorale se dveloppe: - soit dans les canaux galactophores: forme vgtante intracanalaire - soit en dedans et en dehors des canaux dont la limite basale est franchie: forme infiltrante. La maladie de Paget du mamelon se voit chez la femme ge. C'est une ulcration prurigineuse du mamelon due la colonisation de l'piderme par des cellules tumorales dissmines partir d'un cancer sous jacent. Le stroma des cancers du sein est fibreux, trs abondant dans les formes squirrheuses, inflammatoire dans la mastite carcinomateuse. Il peut tre remani aprs radiothrapie (calcifi ou ossifi). c) Le degr de malignit et d'extension est valu par deux indices: - un indice de malignit histologique (indice de Scarff et Bloom) comportant le degr de diffrenciation (d'aprs la capacit former des structures glandulaires) le nombre de mitoses l'importance des anomalies cytonuclaires - un indice d'extension qui est le T.N.M. clinique (taille de la tumeur, nombre et sige des adnopathies mtastatiques, mtastases distance) d) L'volution des carcinomes mammaires se fait - localement par invasion des structures voisines (peau, mamelon, muscle pectoral) et par dissmination ganglionnaire axillaire, frquente et conditionnant le pronostic - distance par diffusion mtastatique au poumon, la plvre, l'os. e) Les carcinomes mammaires sont souvent des tumeurs hormono-sensibles contenant des rcepteurs hormonaux oestrogniques dont la stimulation ou l'inhibition favorisent ou freinent la croissance tumorale. L'existence et le taux de ces rcepteurs doivent tre recherchs lors du prlvement histologique et indiquent un traitement antioestrognique (surtout dans les diffusions mtastatiques des cancers hormono-sensibles). Adnocarcinome prostatique L'adnocarcinome prostatique est une tumeur trs frquente, touchant jusqu' 1 homme sur 3, aprs 70 ans. Le diagnostic est suspect devant des troubles

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fonctionnels urinaires, une prostate dure et asymtrique au toucher rectal et une lvation des PSA (Antigne Spcifique de Prostate) sriques. Il est confirm par des biopsies trans-rectales. Le diagnostic peut galement tre fait fortuitement sur des copeaux de rsection d'une hyperplasie adnomyomateuse. L'adnocarcinome prostatique (cf TP 12) La prostate est reconnaissable grce la prsence de nodules contenant des glandes bordes par une double assise pithliale, spares par un tissu conjonctif riche en fibres musculaires. Par endroits, ce parenchyme est envahi et parfois dtruit par des structures glandulaires tumorales de plus petite taille, tasses les unes contre les autres, bordes par une seule assise de cellules fortement nucloles. La tumeur a parfois un aspect diffrent avec de grandes structures glandulaires d'aspect cribriforme. Tumeurs ovariennes - Tumeurs pithliales communes Les tumeurs pithliales de l'ovaire sont dtailles dans la question d'internat correspondant, la fin du polycopi. - Autres tumeurs L'ovaire tant une structure complexe, l'ensemble des cellules et des structures prsentes dans le parenchyme ovarien peuvent tre l'origine de prolifration tumorale. On dcrit ainsi des tumeurs des cordons sexuels et du msenchyme (tumeur de la granulosa, tumeur du groupe fibrothcome, tumeur des cellules de Leydig ou de Sertoli), des tumeurs cellules lipidiques, des tumeurs germinales (sminome, tratome) et enfin des tumeurs mixtes germinales et des cordons sexuels (gonadoblastome). Certaines de ces tumeurs sont capables d'entraner une hyperscrtion endocrine avec des manifestations cliniques en rapport ; d'autres surviennent dans des contextes particuliers, notamment les gonadoblastomes dans le cadre des dysgnsies gonadiques. 11-3-3- Tumeurs des parenchymes endocrines Dveloppes partir de l'hypophyse, de la thyrode, de la surrnale, du pancras endocrine, du foie, des glandes gnitales (stroma ovarien ou testiculaire) ou du systme endocrinien diffus, elles prsentent un aspect macroscopique univoque de masse arrondie, unique ou multiple, encapsule, de coloration jaune ou beige. Histologiquement, elles sont constitues de traves ou de vsicules (thyrode), spares les unes des autres par un riche rseau capillaire (structure endocrine). Les cellules sont le plus souvent rgulires: les anomalies cytonuclaires n'ont gnralement aucune signification. La distinction entre tumeur bnigne et tumeur maligne est trs difficile car ce sont des prolifrations le plus souvent trs diffrencies, et seule l'existence des mtastases permet d'affirmer leur potentiel malin. Il est gnralement aussi difficile de sparer les tumeurs bnignes endocrines des hyperplasies constitues la suite d'un dsquilibre hormonal; il est possible d'observer la transformation d'une hyperplasie ractionnelle en hyperplasie autonome, indpendante de sa cause, donc tumorale (parathyrode).

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La diffrenciation n'est pas seulement morphologique, elle est aussi fonctionnelle; ces tumeurs scrtent le plus souvent des hormones normales, responsables d'un syndrome clinique caractristique. Ces produits de scrtion peuvent tre mis en vidence - en microscopie lectronique sous forme de granules - en immunohistochimie par marquage par des anticorps spcifiques

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CLASSIFICATION DES TUMEURS EPITHELIALES

TUMEURS

MALPIGHIENNES

UROTHELIALES ( cellules transitionnelles)

GLANDULAIRES

Bnignes

Papillome

Papillome

Adnome

Malignes

Carcinome pidermode - diffrenci . mature . immature - peu diffrenci

Carcinome transitionnel - Grade I - Grade II - Grade III

Adnocarcinome

- diffrenci - peu diffrenci

Carcinome indiffrenci ou anaplasique

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CHAPITRE

12

TUMEURS NON EPITHELIALES

12-1- INTRODUCTION 12-2- TUMEURS LYMPHODES 12-2-1- Lymphomes non hodgkiniens 12-2-2- Maladie de Hodgkin 12-3- TUMEURS MLANIQUES 12-3-1- Bnignes 12-3-2- Malignes 12-3-2-1- Les formes superficielles 12-3-2-2- Mlanome nodulaire 12-4- TUMEURS DES TISSUS MOUS 12-4-1- Fibroblastiques 12-4-2- Musculaires 12-4-2-1- Tumeurs musculaires lisses 12-4-2-2- Tumeurs musculaires stries 12-4-3- Vasculaires 12-4-3-1- Hmangiomes 12-4-3-2- Lymphangiomes 12-4-4- Synoviales 12-4-5- Msothliales 12-4-6- Nerveuses priphriques 12-4-7- Neuroectodermiques 12-5- TUMEURS DU SQUELETTE (TISSUS DURS) 12-5-1- Les tumeurs bnignes 12-5-2- Les tumeurs malignes 12-5-2-1- Ostosarcomes 12-5-2-2- Chondrosarcomes 12-5-2-3- Sarcome d'Ewing 12-5-2-4- Chordomes 12-6- TUMEURS CRBRALES 12-7- A UTRES TUMEURS 12-7-1- Germinales 12-7-1-1- Sminome 12-7-1-2- Tumeur du sac vitellin 12-7-1-3- Choriocarcinome 12-7-1-4- Carcinome embryonnaire 12-7-1-5- Tratomes 12-7-2- Tumeurs particulires l'enfant

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12-7-2-1- Rtinoblastome 12-7-2-2- Tumeurs rnales 12-7-2-3- Tumeurs neuroectodermiques

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CHAPITRE

12

TUMEURS NON EPITHELIALES

12-1- INTRODUCTION Les tumeurs non pithliales doivent tre subdivises en plusieurs groupes selon leur type car elles sont prises en charge par diffrentes spcialits mdicales: l'hmatologie traite des leucmies et des lymphomes, la dermatologie des mlanomes, les orthopdistes voient les tumeurs squelettiques, les chirurgiens viscraux voient des tumeurs des tissus mous et les neurochirurgiens les tumeurs crbrales. Il faut mettre part quelques tumeurs de pathognie plus difficile comprendre: les tumeurs germinales et les tumeurs impliquant un processus de dveloppement de type embryonnaire qui sont plus frquentes chez l'enfant et ralisent les tapes de diffrenciation d'un tissu blastmateux. 12-2- TUMEURS LYMPHOIDES TP: lymphome de l'intestin grle , localisation ganglionnaire d'une maladie de Hodgkin Les lymphomes sont des tumeurs lymphodes malignes; on distingue les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin. 12-2-1 - Les lymphomes non hodgkiniens Les ganglions et tous les organes contenant du tissu lymphode (rate, thymus, amygdale, tube digestif, poumon, moelle osseuse) sont susceptibles de donner naissance une prolifration lymphode tumorale maligne, ayant diffrents degrs de maturation. La maladie peut atteindre un ganglion isol, un groupe ganglionnaire ou un organe isol. Des organes non lymphodes peuvent galement tre le sige de lymphome (peau, cerveau...). La maladie peut apparatre comme une atteinte diffuse avec localisations viscrales et ganglionnaires multiples. Il peut y avoir passage dans le sang de cellules tumorales. Macroscopie Quel que soit le type histologique, l'aspect macroscopique est assez univoque. L'examen d'un ganglion ncessite une biopsie-exrse. Avant la fixation, il est ncessaire de raliser des empreintes par apposition de la tranche de section, pour permettre une tude cytologique. Le ganglion est en gnral volumineux, blanchtre, homogne en coupe. La localisation splnique primitive est rare. Elle ralise une splnomgalie parfois volumineuse, irrgulire et bossele. A la coupe, la tumeur est soit massive et homogne refoulant le tissu splnique normal, soit multinodulaire avec confluence de nodules de tailles varies.

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Dans le tube digestif, il existe un paississement blanchtre de la paroi et des plis muqueux. Il peut s'agir d'une atteinte trs localise ou au contraire trs tendue. En surface, on peut voir une ulcration. Plusieurs localisations tumorales peuvent exister d'emble. La localisation hpatique est frquente, le plus souvent secondaire. Le foie peut tre extrieurement normal, ou augment de volume. En coupe, le parenchyme peut tre normal ou parsem de plusieurs nodules blanchtres ou de masses volumineuses. Histopathologie La classification histologique des lymphomes non hodgkiniens repose sur des critres cytologiques, des critres architecturaux et sur le phnotype B ou T. Elle permet de distinguer des formes de faible degr histologique de malignit et des formes de haut degr histologique de malignit. - Caractres gnraux: dans un ganglion l'architecture normale a disparu, il ne persiste habituellement pas de structure folliculaire, pas de centre germinatif. La capsule est souvent dpasse par l'infiltration cellulaire lymphode qui atteint le tissu conjonctivo-adipeux priganglionnaire. - Formes architecturales - forme diffuse, en nappe homogne monomorphe de cellules lymphodes (lymphocytes, plasmocytes, immunoblastes, lymphoblastes) - forme nodulaire ou folliculaire, faite d'amas, de nodules, de cellules lymphodes (centroblastes et centrocytes). Ces formes folliculaires ont un pronostic habituellement meilleur que les formes diffuses.

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- Aspects cytologiques La prolifration tumorale peut tre constitue de - lymphocytes, plasmocytes } lymphomes de - petites cellules lymphodes clives (centrocytes) } "bas grade" }

- petites ou grandes cellules lymphodes non clives } (centroblastes) } lymphomes de - immunoblastes } "haut grade" - lymphoblastes } ce qui individualise autant de types de lymphomes dont le pronostic s'aggrave, du type lymphocytaire au type lymphoblastique. Exemple: Le lymphome de l'intestin grle (cf TP 13). La paroi intestinale est reconnaissable par la prsence des diffrentes tuniques: muqueuse, musculaire muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse, sreuse. Toutefois, ces structures sont en grande partie infiltres et dtruites par une prolifration cellulaire dense constitue de nappes de cellules non jointives. Ces cellules tumorales sont arrondies, avec un cytoplasme peine visible, et un gros noyau arrondi, clair comportant souvent deux ou trois petits nucloles. L'immunohistochimie permet de prciser le phnotype B ou T. - Etude phnotypique et gnotypique Comme les cellules lymphodes normales, les cellules tumorales des lymphomes possdent des molcules de diffrenciation, essentiellement membranaires. Ces molcules sont antigniques et peuvent tre reconnues par des anticorps monoclonaux. Il est possible de dterminer le phnotype d'un lymphome avec ces anticorps monoclonaux grce une tude immunohistochimique. Le plus souvent cette tude est ralise en utilisant des techniques immunoenzymatiques indirectes (exemple : peroxydase anti-peroxydase) sur coupes conglation ou sur coupes en paraffine. Dans la majorit des cas, il est ainsi possible de diffrencier : - des lymphomes de phnotype B dont le caractre monotypique peut tre affirm en dmontrant que les cellules tumorales ne synthtisent qu'une seule chane lgre d'immunoglobuline kappa ou lambda. - des lymphomes de phnotype T. Les tudes gnotypiques concernent les gnes codant pour les rcepteurs de l'antigne des cellules B (immunoglobulines) et des cellules T (TCR:T cell receptor). Elles permettent la confirmation gnotypique de la nature B ou T, et du caractre

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monoclonal des cellules B ou T. Il existe une troite corrlation entre phnotype et gnotype. L'tude gnotypique est ainsi rserve aux lymphomes dont le phnotype ne peut tre prcis. 12-2-2- Maladie de Hodgkin C'est une affection tumorale du tissu lymphode, prsentant deux pics d'ge (vers 20-30 ans et vers 50 ans). Le diagnostic peut se poser devant une adnopathie isole, volontiers unilatrale et cervicale. Les signes d'orientation diagnostique sont dj des signes d'activit volutive; fivre, prurit, cutiraction ngative, hyperleucocytose, augmentation de la vitesse de sdimentation, augmentation des alpha 2 globulines. Anatomopathologie Exemple: Localisation ganglionnaire d'une maladie de Hodgkin (cf TP 13). L'architecture ganglionnaire est en grande partie dtruite par de larges bandes de sclrose dlimitant des nodules. Au sein de ces nodules, la population cellulaire est trs polymorphe, associant : - des cellules de Sternberg: ce sont des cellules monstrueuses, gros noyau central ou excentr, anfractueux, polylob, dont la chromatine est abondante et irrgulirement dispose, avec plusieurs nucloles volumineux en "oeil de hibou". Leur prsence est ncessaire au diagnostic. - des cellules de Hodgkin qui prsentent des anomalies plus ou moins accentues - des cellules ractionnelles abondantes: lymphocytes, plasmocytes, polynuclaires osinophiles, macrophages Selon l'aspect histologique de l'atteinte ganglionnaire, une classification en quatre types a t propose (classification de Lukes-Rye). Les deux types principaux sont: . le type sclronodulaire (type 2) est caractris par une abondante sclrose qui dlimite des nodules dans le ganglion, la population cellulaire varie selon les cas. . le type cellulaire mixte (type 3), qui comprend une population cellulaire anormale abondante, avec de nombreuses cellules de Sternberg, et un granulome polymorphe. Atteintes extra-ganglionnaires - atteinte splnique: frquente. Macroscopiquement, la rate est augmente ou non de volume et comprend en coupe des nodules dissmins blanchtres, de tailles trs varies. - atteinte mdullaire: recherche systmatiquement par biopsie mdullaire, elle se prsente histologiquement comme une fibrose destructrice avec un infiltrat polymorphe contenant des cellules de Sternberg. - atteinte hpatique: la ponction biopsie hpatique peut montrer des lsions hodgkiniennes typiques de localisation portale. Il peut exister, aprs une longue volution de la maladie, des nodules blanchtres ou ncross, dissmins, d'aspect tumoral.

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- atteinte pulmonaire: le plus souvent mdiastinale et ganglionnaire, la maladie peut tre galement pulmonaire; dans ce cas, il s'agit soit de masses vritablement tumorales et destructrices, soit d'une infiltration tumorale systmatise, le long des axes bronchovasculaires, sous la plvre et le long des septums. Le bilan d'extension de la maladie de Hodgkin aboutit une classification en 4 stades: - stade I: forme locale: atteinte d'un seul groupe ganglionnaire ou de deux groupes contigus. - stade II: forme rgionale: atteinte de plusieurs chanes ganglionnaires, mais d'un seul ct du diaphragme. - stade III: atteinte ganglionnaire des deux cts du diaphragme. - stade IV: forme dissmine avec atteinte viscrale. Toutes ces formes se subdivisent de plus en: - A : formes sans signes gnraux - B : formes avec signes gnraux

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12-3- TUMEURS MLANIQUES TP: Mlanome cutan nodulaire Ce sont des tumeurs dveloppes partir des cellules laborant le pigment mlanique; elles sigent essentiellement au niveau de la peau o elles sont favorises par l'exposition solaire excessive, exceptionnellement dans l'oeil, le systme nerveux ou les muqueuses arodigestives. Sur coupes standard, le pigment mlanique apparat comme des masses brunes ou noirtres, selon sa quantit; il peut tre caractris par la raction de Fontana, l'argent ; il peut tre peu abondant ou absent (mlanome achromique). Les lsions cutanes circonscrites pigmentes sont de 4 types: - les augmentations localises de la pigmentation physiologique sans prolifration cellulaire; la pigmentation peut tre superficielle, pidermique, dans les phlides (taches de rousseur et les lentigos), ou dermique, dans la tache mongolique. - la pigmentation contingente de tumeurs cutanes pithliales bnignes (verrue sborrhique) ou malignes (pithlioma basocellulaire): ces lsions sont parfois difficiles distinguer cliniquement des tumeurs mlaniques proprement dites. - les tumeurs mlaniques bnignes (naevus). - les tumeurs mlaniques malignes (mlanome). 12-3-1- Tumeurs mlaniques bnignes: naevi naevo-cellulaires Macroscopie: Ce sont des lsions arrondies ou ovalaires, gnralement de petite taille, exceptionnellement trs tendues, parfois accompagnes de pilosit anormale; elles sont: - planes ou peine saillantes: naevus plan - en saillie: naevus tubreux, surface irrgulire verruqueuse Histologie: La tumeur est caractrise par des groupements de petites cellules polygonales, les "thques", faites de 5 20 cellules, disposes dans le derme ou la partie profonde de l'piderme. La bnignit est affirme sur la bonne individualisation des thques, l'absence d'atypie et l'absence d'infiltrat inflammatoire.

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12-3-2- Tumeurs mlaniques malignes: mlanomes Ces tumeurs peuvent se dvelopper sur un naevus prexistant (1% environ); beaucoup plus souvent elles apparaissent en peau saine; elles sont rares chez l'enfant, plus frquentes aprs 45 ans, elles sont frquentes dans certaines populations (Australiens blonds d'origine anglaise), rares chez d'autres (Japonais). Les formes les plus frquentes voluent en 2 stades: - d'abord extension lente, superficielle purement pidermique, par talement centrifuge - puis pntration dans le derme, sous forme d'un nodule qui va rapidement s'tendre en profondeur et donner des mtastases. Toutefois, dans environ 30% des cas, le mlanome est nodulaire d'emble, sans qu'il soit pass par un stade superficiel individualisable. 12-3-2-1- Les formes superficielles se rpartissent en 3 groupes. - Mlanome d'extension superficielle proprement dit (S.S.M.: superficial spreading melanoma) (70%) Il se voit tout ge et dans toutes les localisations; il ralise une tache de forme irrgulire, polychrome, lgrement palpable. Histologiquement, il existe des thques et des cellules mlaniques dissmines dans toute la hauteur de l'piderme et parfois dans le derme, accompagnes d'une raction inflammatoire souvent intense du derme. - Mlanose de Dubreuilh (L.M.: lentigo melanoma) (5%) Elle touche des sujets plus gs et se voit sur les parties dcouvertes (pommettes); la tache est de forme irrgulire, de coloration bistre ingale; elle est gnralement plane, non palpable. Histologiquement, l'atteinte, purement pidermique (au dbut), est surtout faite de cellules dissmines, avec peu de thques. L'volution est essentiellement locale. Les mtastases distance sont trs rares et tardives. - Mlanome acro-lentigineux (8%) Il sige essentiellement sur les zones palmo-plantaires et sous les ongles chez les sujets peau pigmente. Il reste localis l'piderme pendant une trs courte priode et envahit le derme rapidement. Les mtastases sont frquentes. 12-3-2-2- Mlanome nodulaire (15%) Macroscopie: Il constitue une lsion tumorale en saillie, monochrome, noire bleute ou gris rose, parfois achromique, qui va s'accompagner d'un halo inflammatoire et s'ulcrer. Histologie: Il existe une prolifration en nappe, sans thques, situe dans le derme; le pronostic dpend de l'extension en profondeur, il est pratiquement toujours fatal si l'envahissement va jusqu' l'hypoderme. En pratique, on mesure l'paisseur de la tumeur en millimtres. Une paisseur suprieure ou gale 0,75 mm est un lment de mauvais pronostic et

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s'accompagne de mtastases ganglionnaires, viscrales, hpatiques, pulmonaires et crbrales et d'un risque de mortalit accru (25% des cas). L'volution est rapide avec des mtastases multiples, ganglionnaires, hpatiques, pulmonaires et nerveuses. La gravit de ces tumeurs, lorsqu'elles sont arrives au stade nodulaire, commande l'ablation de toute lsion pigmente suspecte: lsion extensive, de forme encoche, de coloration ingale, naevus qui se modifie. Mlanome cutan nodulaire (cf TP 14). Ce prlvement cutan est reconnu par un piderme reposant sur le derme qui contient des annexes pilosbaces. Le derme et l'hypoderme sont envahis par une grande lsion nodulaire. En superficie, cette lsion contient des thques de cellules tumorales enroules les unes sur les autres. Sur certaines lames, quelques thques sont visibles la jonction dermopidermique. En profondeur, ces cellules tumorales ont un aspect plus fusiforme. Les cellules tumorales sont de grande taille avec un noyau fortement nuclol. Elles contiennent parfois du pigment noir (mlanine). 12-4- TUMEURS DES TISSUS MOUS 12-4-1- Tumeurs fibroblastiques Les tumeurs ont en commun une prolifration de fibroblastes (vimentine positifs) qui peuvent prendre une diffrenciation soit fibrohistiocytaire (CD68 ou KP1 positive), soit myofibroblastique (actine positive).

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12-4-1-1-Tumeurs fibroblastiques pures - Les fibromes sont des prolifrations bnignes fibroblastiques pures. Les exemples sont essentiellement dermatologiques. Exemple : le fibrome mou ou molluscum pendulum: petite tumeur cutane trs frquente, de consistance molle et allonge, parfois pdicule, souvent situe sur le cou, le thorax ou les aisselles. - Les fibromatoses sont des maladies fibroblastiques multifocales volutives. Par exemple, la maladie de Dupuytren est une fibromatose nodulaire rtractile de l'aponvrose palmaire. Elle est souvent bilatrale. L'atteinte peut tre plantaire ou mme il peut y avoir une atteinte gnitale des corps caverneux. - Le fibrome envahissant ou tumeur desmode (desmos = tendon) correspond une tumeur fibroblastique qui produit en abondance du tissu collagne hyalinis de type tendon. Elle est souvent mal limite et envahit les tissus avoisinants. Son exrse doit donc tre large afin d'viter les rcidives locales. Elle peut se dvelopper dans les grands droits de l'abdomen aprs une opration ou atteindre les racines des membres chez l'enfant. Les formes abdominales surviennent en post opratoire chez les patients ayant un syndrome de Gardner (polypose colique familiale avec ostome sinusal). - Le fibrosarcome est une prolifration conjonctive maligne diffrenciation purement fibroblastique qui se dveloppe dans les membres ou le tronc. L'volution se fait vers la rcidive locale et les mtastases distance. 12-4-1-2- Tumeurs fibrohistiocytaires - L'histiocytome fibreux est une tumeur bnigne sous-cutane (dermohypodermique) frquente chez l'adulte alors que le xanthogranulome juvnile survient chez l'enfant. - Les HistiocytoFibromes Malins (MFH) regroupent tout un spectre de tumeurs conjonctives de l'adulte de morphologie variable qui ont en commun une prolifration de fibrohistiocytes tumoraux malins. 12-4-2- Tumeurs musculaires Celles-ci peuvent tre divises selon leur musculaires lisses (liomyo-) et stries (rhabdomyo-). diffrenciation en tumeurs

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12-4-2-1- Tumeurs musculaires lisses - Les liomyomes sont des tumeurs musculaires lisses bnignes bien diffrencies (actine muscle lisse positive). - Les liomyosarcomes sont des tumeurs musculaires lisses malignes. Elles surviennent lectivement chez l'adulte tant au niveau de la peau que des viscres creux (utrus, tube digestif). 12-4-2-2- Tumeurs musculaires stries - Les rhabdomyomes sont des tumeurs bnignes. Par exemple, les rhabdomyomes cardiaques sont frquents au cours de la sclrose tubreuse de Bourneville. - Les rhabdomyosarcomes sont des tumeurs plus frquentes chez l'enfant. Ils se dveloppent lectivement au niveau des cavits cphaliques (orbite, nez, sinus, oreille) ou de la sphre urognitale (vessie, prostate, vagin, cordon spermatique). Plus rarement, ils sont musculaires au niveau des membres. Les cellules tumorales sont plus ou moins bien diffrencies. Elles peuvent tre rubannes avec une double striation cytoplasmique ou tre caractrises par l'immunocytochimie (desmine). Un cas part est le rhabdomyosarcome alvolaire. 12-4-3- Tumeurs vasculaires 12-4-3-1- Hmangiomes Il s'agit de tumeurs vasculaires dont les composants sont des constituants de la circulation sanguine distale. - Les hmangiomes capillaires (sont galement considrs comme des dysplasies tissulaires lors du dveloppement) (cf ch. 7-3-2-1). Ils sont composs de la juxtaposition de nombreux capillaires ayant ou non une lumire centrale o se trouvent des hmaties. Ils sigent principalement sur la peau et les muqueuses. On distingue: . les hmangiomes plans ("taches de vin") . les hmangiomes nodulaires (tumoraux) dermohypodermiques . les hmangiomes caverneux qui forment de larges cavits kystiques juxtaposes remplies de sang.

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- Les angiomatoses La prsence d'hmangiomes multiples caractrise divers syndromes, parmi lesquels il faut citer: . l'angiomatose hrditaire hmorragique ou maladie de Rendu Osler qui est systmique (hmangiomes multiples cutano-muqueux localiss sur la peau, les muqueuses buccale, nasale..., les viscres) ; . l'angiomatose encphalotrigmine de Sturge-Weber (hmangiome plan de la face associ un hmangiome pie-mrien voire un hmangiome chorodien) (mtamrique); . la maladie de Von Hippel-Lindau qui associe une angiomatose rtinienne, un hmangioblastome du cervelet et des atteintes viscrales multiples (phochromocytome, cancer du rein). Le gne a t localis sur le chromosome 3. Ces deux dernires maladies entrent, avec la neurofibromatose de Von Recklinghausen et la sclrose tubreuse de Bourneville, dans le cadre des phacomatoses, entits souvent hrdo-familiales, caractrises par la prsence d'anomalies congnitales du dveloppement d'un ou de plusieurs feuillets embryonnaires. Ces anomalies sont plus ou moins diffuses, intressant principalement, mais non exclusivement, les formations d'origine ectodermique (peau, systme nerveux, rtine), ainsi que les lments vasculaires de ces formations. Les lsions des phacomatoses possdent un potentiel prolifratif plus ou moins accus. - Les angiosarcomes sont des tumeurs malignes peu diffrencies qui prdominent sur la peau et dans les tissus mous. On en rapproche: . les hmangio-endothliomes malins qui se manifestent essentiellement par une diffrenciation endothliale. Ils peuvent apparatre aussi bien dans les tissus mous que dans les os voire dans les viscres (foie). . la maladie de Kaposi qui ralise une prolifration de cellules fusiformes, creuses de fentes vasculaires, spares par du tissu collagne, parsem de nombreux macrophages surchargs en hmosidrine. Cette tumeur est habituellement unique et localise dans le derme chez les sujets gs. Une forme d'volution rapide avec localisations multiples (cutanes mais aussi viscrales) est dcrite en Afrique mais aussi chez les sujets atteints de SIDA. Une origine infectieuse est fortement suspecte.

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12-4-3-2- Lymphangiomes Il s'agit toujours de tumeurs bnignes de l'enfant constitues de vaisseaux lymphatiques qui forment des cavits de taille trs varie, remplies de lymphe auxquelles s'associent souvent des bauches imparfaites de ganglion lymphatique et des troncs veineux anormaux. Leur sige d'lection est cervicomdiastinal unilatral. Plus rarement, ils seront du plancher buccal ou du msentre. Les lymphangiomatoses sont des entits soit mtamriques, soit systmiques plus rares qui grvent le pronostic vital de par leur diffusion. 12-4-4- Tumeurs synoviales Les synovialosarcomes sont des tumeurs malignes de l'adulte extraarticulaires, dveloppes aux dpens des bourses sreuses ou des aponvroses. Les siges d'lection sont les extrmits autour du genou et parapharynges. Microscopiquement, la tumeur peut tre monophasique cellules fusiformes ou biphasique avec constitution de fentes pithliales tumorales au sein d'une tumeur cellules fusiformes. Les marqueurs immunocytochimiques sont la kratine, l'antigne de membrane pithliale (EMA) et la vimentine. 12-4-5- Tumeurs msothliales - Les fibromes msothliaux du feuillet viscral de la plvre pulmonaire sont bnins. - Les autres msothliomes sont malins et sont lis une exposition l'amiante (asbeste) dans les 20 ans prcdents. Ils donnent au dbut une prolifration msothliale papillaire paritale puis ultrieurement une atteinte massive de tous les feuillets de la plvre avec formation de masses multiples. Microscopiquement, il existe une prolifration biphasique cellules fusiformes et en fentes pithliales. Les cas monophasiques cellules fusiformes sont de diagnostic plus difficile. Les marqueurs immunochimiques sont nouveau kratine, EMA et vimentine. 12-4-6- Tumeurs nerveuses priphriques - Les schwannomes sont des prolifrations tumorales bnignes de cellules de la gaine des nerfs (S100 positives). - Les neurofibromes sont des prolifrations de cellules conjonctives de type fibroblastique qui dissocient une structure nerveuse. Ils peuvent tre sporadiques isols ou multiples compliquant une maladie de Recklinghausen. TUMEURS DES TISSUS MOUS

TISSU

T. BENIGNES

T. RECIDIVANTES OU MULTIFOCALES

T. MALIGNES

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Fibreux

Fasciite nodulaire Fibrome

Fibromatose Tumeur desmode Angiofibrome nasopharyngien Histiocytome fibreux angiomatode

Fibrosarcome

Fibrohistiocytaire

Histiocytome fibreux Xanthogranulome juvnile

Histiocytome fibreux malin

Adipeux Muscle lisse

Lipome Liomyome Myofibroblastome Rhabdomyome Hmangiome Lymphangiome Tumeur glomique Tenosynovite cellules gantes Msothliome fibreux Tumeur adnomatode (de la vaginale)

Lipomatose Liomyomatose invasive

Liposarcome Liomyosarcome

Muscle stri Vaisseaux

Rhabdomyosarcome Angiomatose Lymphangiomatose Angiosarcome

Tissu synovial

Synovialosarcome

Msothlium

Msothliome malin

Nerfs priphriques

Schwannome (neurinome) Neurofibrome Tumeur granuleuses

Schwannome malin Neurofibromatose cellules Tumeur maligne des gaines nerveuses

Neuroectodermique

Ganglioneurome Paragangliome Phochromocytome

Neuroblastome Phochromocytome malin

- Les tumeurs malignes sont les schwannomes malins et les tumeurs malignes des gaines nerveuses priphriques. - Toutes les tumeurs nerveuses priphriques peuvent tre rencontres au cours de la maladie de Recklinghausen (neurofibromatose). 12-4-7- Tumeurs neuroectodermiques - Les ganglioneuromes sont des tumeurs bnignes de l'enfant associant une prolifration schwannienne et une prolifration de cellules ganglionnaires matures. - Les neuroblastomes sont une prolifration maligne de neuroblastes chez l'enfant. Ils surviennent lectivement sur le trajet du systme nerveux sympathique et secrtent des catcholamines. Le stroma schwannien est plus ou moins dvelopp.

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Il s'agit du cancer le plus frquent chez l'enfant. Curieusement son pronostic est bon avant 1 an et mauvais ultrieurement. Le mauvais pronostic est li une dltion du chromosome 1p et une amplification de l'oncogne N-myc. - Les paragangliomes et les phochromocytomes scrtent galement des catcholamines. 12-5- TUMEURS DU SQUELETTE TP: Ostosarcome 12-5-1- Les tumeurs bnignes sont les exostoses ostocartilagineuses, les chondromes, les ostomes ostodes et les ostoblastomes. La maladie des exostoses multiples et les chondromatoses multiples ont un risque de dgnrescence maligne qui justifie leur surveillance et leur ventuelle exrse pour analyse. 12-5-2- Les tumeurs malignes sont multiples. 12-5-2-1- Les ostosarcomes sont des tumeurs malignes frquentes de l'adolescence lors de la croissance des membres. Les garons sont touchs lectivement, notamment au niveau des membres infrieurs prs du genou (extrmit infrieure du fmur et suprieure du tibia). Il existe une destruction osseuse et une infiltration des parties molles. La biopsie diagnostique permet une chimiothrapie puis une exrse secondaire de la tumeur qui enlvera le trajet de biopsie au cas o il aurait t ensemenc.

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Ostosarcome (cf TP 14) . Il s'agit d'un ostosarcome ostognique car il y a une prolifration tumorale sarcomateuse cellules indpendantes monstrueuses qui laborent de la substance ostode au sein de laquelle elles s'isolent. L'os adjacent est le sige d'une lyse de rsorption et les cellules tumorales envahissent la moelle osseuse. (Les ostosarcomes donnent lectivement des mtastases pulmonaires et osseuses). 12-5-2-2- Les chondrosarcomes sont des tumeurs rares d'volution lente qui atteignent les os plats des ceintures. 12-5-2-3- Le sarcome d'Ewing est une prolifration tumorale prioste qui touche les petits os, les os plats et les vertbres. La prolifration tumorale est souvent peu diffrencie petites cellules basophiles. Les cellules contiennent du glycogne PAS + et /ou l'antigne de groupe sanguin Mic-2. Il existe de faon quasi constante une translocation 11;22. La mise en vidence par biologie molculaire du gne de fusion est une aide au diagnostic. 12-5-2-4- Les chordomes sont des tumeurs rares produisant des cellules physaliphores qui ressemblent la notochorde. Ils surviennent lectivement aux extrmits du rachis: coccyx et sphnode. 12-6- TUMEURS CRBRALES PRIMITIVES Elles sont nombreuses et correspondent souvent un domaine d'hyperspcialisation. Seuls quelques exemples seront envisags: - les tumeurs des plexus chorodes sont : . soit bnignes : papillomes . soit malignes : carcinomes - les tumeurs gliales comportent : . les astrocytomes qui sont le plus souvent bnins . les glioblastomes qui sont trs malins - les tumeurs neuronales de la couche des grains du cervelet sont les mdulloblastomes - les tumeurs bnignes des mninges sont les mningiomes qui forment des enroulements et des psammomes (calcifications stratifies). Elles sont le slge d'une monosomie 22. - les autres tumeurs sont plus rares: pendymome, oligodendrogliome. 12-7- A UTRES TUMEURS 12-7-1- Tumeurs germinales L'usage est de regrouper sous ce terme toutes les tumeurs qui driveraient d'une cellule germinale totipotente capable de donner naissance soit d'autres cellules germinales, soit des cellules somatiques, les unes reproduisent des annexes embryonnaires (sac vitellin, villosits choriales), les autres donnant les trois feuillets embryonnaires et leurs drivs. 12-7-1-1- Sminome

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Il s'agit d'une tumeur maligne testiculaire de l'adulte jeune qui ralise une prolifration en nappes de cellules tumorales germinales accompagnes d'un stroma lymphode. L'chantillonnage doit toujours tre minutieux afin de ne pas manquer une autre composante tumorale associe. Le dysgerminome est l'quivalent ovarien qui est trs rare. 12-7-1-2- Tumeur du sac vitellin La prolifration tumorale cellules claires est agence en rseau et peut former des structures vgtantes endoluminales (corps de Schiller Duval). Il existe des globules hyalins cytoplasmiques. L'immunochimie rvle la scrtion d'alphafoetoprotine. Cette tumeur maligne peut tre pure ou associe un sminome ou un tratome. 12-7-1-3- Choriocarcinome La prolifration tumorale maligne comporte deux populations cellulaires; l'une cellules gantes mimant le syncytiotrophoblaste et l'autre cellules claires adhrant les unes aux autres mimant le cytotrophoblaste. Cette tumeur tend envahir les vaisseaux et est trs hmorragique ce qui est une aide son reprage macroscopique dans une tumeur composite. Elle peut survenir comme complication d'un avortement molaire ou tre primitive pure ou associe par exemple un sminome. Le marqueur immunochimique est la bta HCG.

12-7-1-4- Carcinome embryonnaire Cette tumeur maligne testiculaire embryonnaires d'aspec tumoral.

est

rare

et

reproduit

des

boutons

12-7-1-5- Tratomes La majorit de ces tumeurs sige soit dans les gonades soit sur la ligne mdiane (sacrococcygien, rtropritonal, mdiastinal, piphysaire). Les tratomes sacrococcygiens sont toujours bnins avant 2 ans et potentiel malin au-del. Ils comportent des tissus crbraux (glie, plexus chorode, rtine), des tissus ectodermiques: peau, associs des lments msodermiques: muscle, tissu conjonctif et endodermiques: tube digestif et bronches, organiss dans le dsordre. Dans les formes malignes, il apparat une tumeur du sac vitellin. Les tratomes testiculaires du petit garon sont gnralement matures et bnins alors que ceux de l'adulte jeune ont souvent une composante maligne. Les tratomes de l'ovaire de la petite fille sont souvent malins quand ils ont une composante neurogliale immature alors que ceux de la femme adulte sont bnins. On rattache aux tratomes des formes simplifies toujours bnignes, kystes dermodes de l'ovaire comportant de l'piderme, des poils et des dents. La gntique a montr la prsence d'un isochromosome 12p dans la majorit des tratomes de l'adulte. Cette anomalie n'est pas retrouve dans les tratomes congnitaux (prsents la naissance).

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12-7-2- Tumeurs particulires l'enfant Ce sont des tumeurs constitues de cellules immatures semblables celles drives de l'bauche embryonnaire (blastme) d'un organe ou d'un tissu. Elles apparaissent le plus souvent dans l'enfance. 12-7-2-1- Le rtinoblastome Cette tumeur peut tre sporadique ou hrditaire. Dans ce dernier cas, le gne Rb a t clon (chromosome 13) et l'atteinte est souvent bilatrale. Il s'agit d'une tumeur petites cellules basophiles de type neuroectodermique qui se dveloppe au niveau de la rtine. Le traitement est l'nuclation associe la chimiothrapie ou la radiothrapie selon le bilan d'extension. Les ostosarcomes post-thrapeutiques sont frquents dans la zone irradie.

12-7-2-2- Tumeurs rnales - Le nphrome msoblastique est une tumeur rnale congnitale bnigne ressemblant une fibromatose localise. - Le nphroblastome est une tumeur rnale du sujet jeune. La forme triphasique orthotypique qui associe blastme, diffrenciation tubulaire et glomrulaire est curable 90%. Il peut exister des diffrenciations htrotypiques: muscle stri, muscle lisse, kyste pidermique qui n'ont pas de consquence pronostique. Seule l'anaplasie est un lment pjoratif. Les formes cellules claires ou rhabdodes par contre ont un pronostic pouvantable. 12-7-2-3- Tumeurs neuroectodermiques Ganglioneurome et neuroblastome (cf 12-4-7)

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