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INDICE EL SUEO Definicin. 2 Ritmos circadianos... . 2 Estadios del Sueo.4 Electroencefalograma durante el Sueo y la Vigilia ..6 Sistema activador reticular ...9 Teoras fisiolgicas del sueo: Papel de la Serotonina y el GABA....11 Patologas del sueo..15 Tratamiento Farmacolgico: Las benzodiacepinas 16 Caractersticas del Hipntico Ideal .. 18 Producto Neo Gaival20 Incidencia.21 Causas del Insomnio 21 Criterios para el diagnostico de insomnio: (DSM-III-R)..22 Neogaival mecanismo de accin .23 Estudios cientficos....25 Farmacocintica. 33 Efectos farmacolgicos.. 34 Reacciones adversas..35 Interacciones medicamentosas.... 35 Precauciones / Contraindicaciones.. 36 Indicaciones.37 Presentacin...38

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EL SUEO La palabra sueo viene del latn somnus, Y se le define como la suspensin normal y peridica de la conciencia y vida de relacin, durante la cual el organismo se repara de la fatiga. Otra definicin seala que el sueo es un estado de inconsciencia del que se puede salir mediante estmulos sensoriales o de otros tipos y que se debe distinguir del coma, que es una prdida de la conciencia prolongada y en muchos casos definitiva. No cabe duda, de que dormir para el ser humano, es una necesidad de la cual no puede escapar: Por lo tanto, 6 -8 horas de sueo continuado son necesarias para que ste juegue su rol de elemento reponedor y estabilizador de las funciones somticas y psquicas. RITMOS CIRCADIANOS CICLO VIGILIA -SUEO VIGILIA La repeticin peridica del sueo y la vigilia cada 24 horas no depende slo del exterior (la aparicin del da y la noche) sino que parece estar impresa en nuestro organismo y, a que un ritmo similar (de unas 25 horas) persiste despus de suprimir todas las influencias de tiempo externas. Esto queda demostrado cuando se somete a un individuo a una condicin experimental de aislamiento temporal sin referencias cronolgicas porque el ritmo del sueo- vigilia no desaparece, sino que por el contrario se alarga alrededor de 25 horas. Otras funciones biolgicas en el hombre y otros seres vivos tienen tambin variaciones rtmicas de alrededor de 24 horas como, por ejemplo, la secrecin hormonal, la temperatura corporal, la secrecin gstrica, etc. El hecho de que estos ritmos duren ms o menos un da, hace que se conozcan como RITMOS CIRCADIANOS (Circa: alrededor). El reloj biolgico que controla los ciclos sueo -vigilia se encuentra en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo, el cual tiene con la retina conexiones directas que le hacen influenciable por el nivel de luz. El papel ms importante de dicha zona del S.N. C es el de gobernar y sincronizar los ritmos del organismo con las influencias externas (estmulos). Estos estmulos del medio ambiente actan como verdaderos sincronizadores, porque ayudan al hipotlamo a ajustar los relojes biolgicos a nuestro ritmo social
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de 24 horas. Es as que los comportamiento fsicos de comer; desplazarse acostarse y levantarse, como los factores ecolgicos de luz, oscuridad y temperatura ambiente acercan el ritmo circadiano del ciclo sueo - vigilia a 24 horas. Basados en los cambios observados en el electroencefalograma (EEG) de una persona dormida es posible definir que existen 2 tipos diferentes de sueo, que se alternan durante la noche, y son: 1.- El sueo de ondas lentas (SL) o NO REM, llamado as porque en este tipo de sueo las ondas cerebrales son muy lentas, como veremos ms adelante. 2.- El sueo REM, acrnimo del ingls, rapid eye movement, que quiere decir; movimiento rpido de los ojos, porque durante este tipo de sueo los ojos tienen movimientos rpidos a pesar de que la persona est todava dormida. La mayor parte del sueo de cada noche es de la variedad de ondas lentas; este es el tipo de sueo profundo, de descanso. La mayora de nosotros podremos entender las caractersticas del sueo profundo si recordamos a la vez el sueo profundo que tuvo lugar durante la primera hora despus de quedarnos dormidos. Aunque el sueo de ondas lentas se suele denominar "sueo sin sueos", frecuentemente se suea e incluso pueden aparecer pesadillas sin embargo la diferencia entre los sueos que aparecen durante el SL y los del sueo REM, es que estos ltimos se recuerdan mientras que los primeros normalmente no. Es decir; durante el sueo NO REM o SL no tiene lugar el proceso de consolidacin de los sueos en la memoria. ESTADIOS DEL SUEO El sueo lento se subdivide a su vez en cuatro estadios clasificados segn la intensidad de los sonidos necesaria para despertar al individuo, desde: estadio 1 o de adormecimiento, el ms liviano hasta el estadio 4, el ms profundo. La primera aparicin del estadio 2 es considerada la que marca el comienzo del sueo y los estados 3 y 4 corresponden al sueo lento propiamente. Por otro lado, en una noche de sueo normal, suelen aparecer perodos de sueo REM, intercalado entre el fin del estadio 4 y el comienzo de un nuevo estadio 1, con una duracin de entre 5 y 30 minutos. El primer sueo REM aparece entre 80 - 100 minutos despus que la persona se ha quedado dormida. Ambos tipos de sueo se suceden en el tiempo constituyendo un ciclo que se repite a lo largo de la noche a intervalos regulares. As un sueo nocturno de 8 horas est
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organizado en 5 a 6 ciclos de 60 a 100 minutos, comenzando con el SL (estadios I, II, III Y IV) Y pasando luego al REM (figura N 1).

Figura N 1. Perfil del sueo de 8 horas El sueo REM tiene varias caractersticas, entre las que es importante sealar: 1.- Se suele asociar con el soar. 2.- Es ms difcil que la persona se despierte mediante estmulos sensoriales, que durante el SL, pero a pesar de eso las personas normalmente se despiertan por las maanas durante un episodio de sueo REM y no de SL. 3.- El tono muscular de todo el cuerpo se encuentra sumamente deprimido indicando que hay una intensa inhibicin de las proyecciones medulares desde las reas excitadoras del tallo cerebral. 4.- El ritmo cardaco y la respiracin suelen volverse bajos e irregulares, lo que es caracterstico del estado de soar. 5. -A pesar de la inhibicin extrema de los msculos perifricos aparecen unos pocos movimientos irregulares entre los que se incluye el movimiento rpido de los ojos. 6.- El cerebro est muy activo durante el sueo REM y el metabolismo cerebral global puede estar aumentado hasta en un 20%. Asimismo, el EEG muestra un patrn de ondas cerebrales semejante al que aparece durante la vigilia. Es por esta razn que este tipo de sueo se denomina frecuentemente sueo paradojal (SP),

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porque es una paradoja que la persona pueda estar an dormida a pesar de la marcada actividad del cerebro. En resumen, el sueo REM se caracteriza por una elevada actividad cerebral, no obstante dicha actividad no est canalizada en la direccin adecuada, para que las personas se hallen completamente conscientes de su entorno y; por tanto, despiertas. Todava se desconoce la causa del sueo REM y de su produccin cclica, sin embargo parece ser de especial importancia porque si un individuo es despertado cada vez que el EEG muestra el inicio de un sueo REM, ste se pone un poco ansioso e irritable. Estas y otras observaciones condujeron a varios investigadores a concluir que soar es necesario para mantener la salud mental, pero segn otros autores hoy da est comprobado que la privacin prolongada de esta etapa del sueo no produce ningn efecto psicolgico adverso. ELECTROENCEFALOGRAMA-ONDAS CEREBRALES La actividad enceflica fue descrita en animales no anestesiados desde el siglo XIX; pero fue analizada por primera vez de una manera sistemtica por el psiquiatra alemn Hans Berget; quin introdujo el trmino electroencefalograma (EEG) para denotar el registro de las variaciones de potencial recogidas del encfalo. Las intensidades de las ondas cerebrales sobre la superficie del cuero cabelludo oscilan entre O y 200 micro voltios (MV) y sus frecuencias varan entre 1 cada pocos segundos a 50 o ms veces por segundo. El carcter de las ondas depende mucho del grado de actividad de la corteza cerebral y las ondas muestran grandes diferencias entre los estados de vigilia, sueo y coma. La mayor parte del tiempo las ondas cerebrales son irregulares y, en el EEG no se puede discernir un patrn general. Sin embargo, otras veces aparecen patrones caractersticos. Algunos de estos son tpicos de anomalas especficas del cerebro, como la epilepsia. Otros aparecen en individuos normales y pueden clasificarse en ondas Alta, Seta, Teta y Zeta o Delta (figura N 2).

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Figura N 2. Distintos tipos de ondas electroencefalogrficas normales Las ondas Alfa: son ondas rtmicas que aparecen con frecuencias comprendidas entre 8 y 13 por segundo y se encuentran en los EEG de casi todos los adultos normales cuando estn despiertos, con actividad cerebral moderada. Estas ondas son ms intensas en la regin occipital, pero tambin se pueden registrar en las regiones parietal y frontal del crneo. Su voltaje suele ser de unos 50 micro voltios. Durante el sueo profundo las ondas alfa desaparecen por completo. Las ondas Beta: aparecen a frecuencias de ms de 14 ciclos por segundo, pudiendo llegar hasta 50 ciclos por segundo. Suelen registrarse a partir de las regiones frontales y parietales. Las ondas Zeta: tienen frecuencias comprendidas entre 4 y 7 ciclos por segundo. Aparecen principalmente en las regiones parietales y temporales de los nios, pero tambin durante situaciones de estrs emocional en algunos adultos, sobre todo durante desengaos y frustraciones. Las ondas Delta: corresponden a todas las ondas del EEG por debajo de 3.5 ciclos por segundo y a veces de frecuencias tan bajas como 1 ciclo cada 2 3 segundos. Estas se presentan en el sueo muy profundo (SL, etapa IV), en la infancia y en enfermedades orgnicas serias del cerebro. CAMBIOS ELECTROENCEFALOGRFICOS DURANTE LAS DIFERENTES FASES DEL SUEO y LA VIGILIA Vigilia: El estado alerta en la vigilia se caracteriza por ondas beta de alta frecuencia, en tanto que la vigilia en reposo suele asociarse con las ondas alfa. Etapa I: A medida que el sujeto se duerme el ritmo alfa comienza a retardarse y da lugar a un ritmo de baja amplitud, pero todava de alta frecuencia.
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Etapa II: El EEG sigue retardndose, pero esta etapa es caracterizada por la aparicin de "Husos de sueo", que son brotes de ondas tipo alfa, de 10 a 14 ciclos por segundo y de 50 micro voltios. Etapa III: El sueo contina profundizndose y el EEG tiene un patrn de menor frecuencia con aumento de la amplitud de las ondas. En esta etapa ya se evidencian los efectos fisiolgicos del sueo, vale decir; los msculos se relajan, el corazn disminuye su frecuencia, la presin arterial y temperatura disminuyen. Aqu los sujetos no se afectan mayormente por estmulos sensoriales de magnitud moderada. Etapa IV: El sueo es muy profundo; el sujeto slo despierta por estmulos enrgicos y el EEG muestra ondas ms lentas y ms grandes con una frecuencia de 2 a 3 por segundo; estas son las tpicas ondas Delta. El EEG muestra un patrn de ondas rtmicas y sincronizadas. REM: En esta etapa aparecen ondas rpidas y de bajo voltaje, es decir son ondas beta, irregulares de alta frecuencia, o que sugiere una actividad nerviosa en exceso, pero desincronizada, como la que se observa en el estado de vigilia. Es importante destacar que a pesar del movimiento rpido de los ojos, caractersticos de este perodo, el individuo tiene una marcada reduccin del tono muscular; as como tambin de la frecuencia cardaca (20 latidos por minuto) y de la presin arterial. (30 mm Hg).

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Figura N 3. Etapas del sueo, EOG: electrooculograma que registra movimientos oculares; EMG: electromiograma que registra la actividad muscular esqueltica; EEG: electroencefalograma central, frontal y occipital. SISTEMA ACTIVADOR RETICULAR Recordemos en primer trmino que el Sistema Activador Reticular est formado por neuronas que se ubican difusamente en el tronco enceflico superior (parte del bulbo y protuberancia), diencfalo y mesencfalo; pero sus axones se extienden tanto hacia la porcin baja de este tronco como hacia el resto de la masa enceflica. Cuando un animal duerme, el sistema reticular se encuentra casi totalmente inactivo. Sin embargo, el animal puede ser despertado bruscamente por mltiples estmulos que activan nuevamente su sistema reticular por ejemplo: a travs de estmulos perifricos sensitivos, dolorosos, auditivos, visuales, etc. Del mismo modo, la corteza cerebral tambin puede excitar al sistema activador reticular debido al gran nmero de fibras que salen desde sus regiones motoras hacia la formacin reticular:
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Por esto, la actividad motora se asocia con una vigilia intensa y explica en parte la importancia del movimiento para mantenerse despierto. Asimismo, la actividad intensa de cualquier otra parte del cerebro activa el sistema reticular; y tambin se acompaa de vigilia. Es el caso del insomnio que aparece cuando nuestra mente est preocupada por algo.

Figura N 4. Formacin reticular y sus conexiones; reaccin de despertar (segn Wandrey y Cols.) TEORIAS Fisiolgicas DEL SUEO Una de las primeras teoras del sueo postulaba que las reas excitadoras del tronco cerebral superior; llamado sistema reticular activador; simplemente se fatigaba durante el final del perodo diurno de vigilia y en consecuencia se volvan inactivas. Esta es la teora pasiva del sueo. Sin embargo, un experimento importante cambi este punto de vista y sent la creencia actual de que el sueo est producido probablemente por un proceso inhibidor activo. Fue en este experimento cuando se descubri que la seccin del tallo cerebral por la regin media de la protuberancia da como resultado un cerebro que nunca duerme. Dicho con otras palabras, parece que hay algn centro o centros situados por debajo de este nivel, que producen el sueo de forma activa al inhibir a otras partes del cerebro. Esta es la teora activa del sueo.

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PAPEL DE LA SEROTONINA La estimulacin de diversas reas especficas del encfalo puede producir un sueo de caractersticas muy semejantes a las del sueo natural. As por ejemplo: El rea de estimulacin ms destacada para producir sueo son los ncleos del rafe de la mitad inferior de la protuberancia y bulbo raqudeo. Las fibras nerviosas procedentes de estos ncleos se extienden ampliamente por la formacin reticular; hipotlamo, tlamo, corteza, sistema lmbico y mdula espinal. Se sabe, que muchas de estas fibras provenientes de neuronas del rafe secretan serotonina y se ha visto que cuando se administra a un animal un frmaco que bloquea la formacin de este neurotransmisor, le produce insomnio durante varios das. Por tanto, se supone que la serotonina es el principal neurotransmisor asociado con la produccin del sueo. (Figura5). EFECTO DE LESIONES EN LOS CENTROS QUE PROVOCAN SUEO Tambin es posible demostrar la participacin activa de estas reas cerebrales en la gnesis del sueo a travs de su ablacin, es decir; si lesionamos los ncleos del rafe y la porcin supraquiasmtica del hipotlamo podramos provocar un alto estado de vigilia. En ambos casos, parece que dichas lesiones permiten que el sistema reticular activador se libere del efecto inhibidor que favorece la aparicin del sueo. Es tan as que las lesiones del hipotlamo pueden a veces producir un estado de vigilia tan intenso que los animales de experimentacin mueren exhaustos.

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Figura N 5. Teora activa y centros del sueo: ncleos del Rafe. Cmo se explica la operacin cclica del perodo sueo -vigilia? Cuando los centros del sueo se encuentran inactivos se pierde la accin inhibitoria de stos sobre las neuronas de la formacin reticular; permitiendo que esta regin se active espontneamente. Esto a su vez excita tanto a la corteza cerebral como al sistema nervioso perifrico, los cuales envan numerosas seales de retroalimentacin positiva a las mismas neuronas reticulares para activarlas an ms. De este modo una vez que comienza la vigilia existe una tendencia natural a mantenerse despierto gracias a toda esta actividad de retroalimentacin positiva. No obstante, despus de que el cerebro permanece activado durante muchas horas se fatiga en alguna medida, probablemente debido a una fatiga de la transmisin sinptica causada por el agotamiento de la reserva de neurotransmisores. En consecuencia la retroalimentacin positiva entre el sistema reticular activador corteza cerebral SNP se debilita, mientras que los efectos inhibidores de los centros del sueo toman el mando, conduciendo a una rpida transicin desde el estado de vigilia al estado de sueo. Entonces podra postularse que durante el sueo las neuronas excitadoras del sistema reticular se van haciendo cada vez ms excitables debido al descanso prolongado, mientras que las neuronas inhibidoras de los centros del sueo se hacen menos excitables debido a su hiperactividad, conduciendo as a un nuevo ciclo de vigilia.
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PAPEL DEL SISTEMA GABA Sabemos que el cido gama-aminobutrico (GABA) es un neurotransmisor eminentemente inhibidor; que interviene prcticamente en todas las funciones del S.N.C. De hecho, de todas las sinapsis que existen en el S.N.C., se estima que un 30 - 40% son del tipo GABA rgico. El locus niger; el globo plido y el tlamo son los que ms GABA contienen, pero tambin existen cantidades importantes de ste en todas las principales estructuras del cerebro. En la organizacin del sueo, se cree que su participacin es del tipo positivo permisiva, ya que al contribuir con un efecto inhibidor sobre el sistema reticular activador; obstaculiza o impide que impulsos exitatorios provenientes de cualquier sector neutralicen o contrarresten la accin inhibitoria de los centros del sueo. Cmo opera el GABA? El GABA se forma en las neuronas GABA rgicas por descarboxilacin del cido glutmico y al igual que otros neurotransmisores es almacenado en las vesculas sinpticas y es liberado por despolarizacin de los botones sinpticos, siendo los iones calcio el factor indispensable para estimular su salida a la hendidura sinptica. Luego el GABA produce su efecto inhibidor al acoplarse con receptores especficos de la membrana post-sinptica. Se han identificado dos tipos de receptores GABA rgicos a saber: R-GABA A Y R-GABA B. La ocupacin de estos receptores por este neurotransmisor activa (abre) el canal para iones cloro, incrementando la permeabilidad de la membrana para ese in. Por lo tanto, el ingreso de estos iones con carga negativa hiperpolarizar la membrana, alejndola de su umbral de excitacin, debido a que ahora el potencial elctrico de la membrana post-sinptica es ms negativo que el potencial de reposo en que se encontraba (Figura N 6). En algunas neuronas el gradiente de concentracin del cloro es menor; por lo tanto su flujo una vez abierto el canal clrico no alcanza para hiperpolarizar; pero s es suficiente para mantener el potencial de reposo cuando esa membrana sea afectada a la vez por un potencial excitador contrarrestando su efecto, y por ende evitando la propagacin del impulso nervioso.

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Figura N 6. Tres estados de una neurona. A: neurona en reposo; B: neurona en estado excitado con un potencial intraneuronal ms positivo, producido por el flujo de entrada de iones sodio; C: neurona en estado inhibido con un potencial intraneuronal ms negativo, producido por el flujo de salida de iones potasio, el flujo de entrada de ion es cloro, o ambos.

PATOLOGIA DEL SUEO Se distinguen tres tipos de insomnio: a) Insomnio de conciliacin: Consiste en la dificultad del paciente para conciliar el sueo. Este tipo de insomnio es ms frecuente en sujetos normales sometidos a estrs, neurticos y/o ansiosos y pacientes depresivos. b) Insomnio caracterizado por sueo intermitente: El sujeto despierta en forma repetida durante la noche. c) Insomnio de despertar precoz: El sujeto concilia el sueo sin problemas, pero despierta en forma definitiva a las pocas horas sin alcanzar a dormir lo suficiente para lograr un efecto verdaderamente reparador: Esta alteraciones ms comn en pacientes seniles y/o con trastornos orgnicos (demencia senil, arterioesclerosis, etc.). TRATAMIENTO Clsicamente se han usado los derivados benzodiazepnicos para el tratamiento del insomnio. El mecanismo de accin de estos derivados es la potenciacin de los mecanismos fisiolgicos de inhibicin sinptica en diversos puntos del S.N.C.
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Los derivados benzodiazepnicos se ligan a receptores especficos en el S.N.C., fundamentalmente en el sistema lmbico y la corteza cerebral. En estas sinapsis el neurotransmisor inhibitorio GABA produce una hiperpolarizacin celular; por lo cual se van a necesitar estmulos excitatorios de mayor intensidad (que sean capaces de alcanzar el umbral de descarga de un potencial de accin) para excitar el aparato reticular: LAS BENZODIAZEPINAS Con la introduccin en la medicina clnica del primer frmaco benzodiazepnico, el clordiazepxido, se inicia a partir de 1961 la era de estos frmacos. As le siguieron posteriormente otros como el Diazepam, Axazepam, Lorazepam, Alprazolam, Flunitrazepam, Midazolam, etc. Como ya se dijo, las acciones de la mayor parte de estos frmacos tienen que ver con la potenciacin de la inhibicin mediada por el GABA, gracias a que tienen la propiedad de unirse al complejo macromolecular receptor de este neurotransmisor inhibitorio, acoplndose especficamente en las sub unidades del complejo receptor: Como consecuencia de esto las benzodiacepinas incrementan la probabilidad de que se abra un canal clrico como respuesta una concentracin dada de GABA. En otras palabras, las benzodiacepinas aceleran la apertura de canales cloro provocada por el GABA, sin influir en su conductancia o el tiempo que permanecen abiertos. (Figura N 7).

Figura N 7. Complejo macromolecular GABA receptor y sitio de unin de las benzodiacepinas en los receptores Bz1, Bz2 o Bz3 (Omega1, Omega2, o Omega3).
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EFECTO SOBRE EL EEG Y LAS ETAPAS DEL SUEO Los efectos de las benzodiacepinas sobre el EEG durante el sueo se asemejan a las de otros sedantes hipnticos, es decir la actividad alta disminuye, aumentando en cambio la actividad rpida de bajo voltaje, vale decir la actividad beta. Con respecto a su efecto sobre las etapas del sueo la mayor parte de las benzodiacepinas disminuyen notablemente la duracin de la etapa del sueo de ondas lentas (etapas 3 y 4 principalmente) aumentando la latencia REM, sea el tiempo que pasa desde el inicio del sueo a la primera etapa REM. El tiempo de sueo REM habitualmente se acorta, sin embargo el nmero de ciclos de sueo REM en general aumenta, sobre todo en la etapa final del tiempo de sueo. A pesar del acortamiento del sueo REM y de la etapa 3 y 4 del sueo lento, el efecto neto de la administracin de las benzodiacepinas habitualmente es un aumento en el tiempo total del sueo, a travs de un aumento de los ciclos REM. Este efecto es ms notorio en los sujetos que tienen un total de tiempo de sueo ms corto, ya que el tiempo de sueo total puede llegar a triplicarse. El uso de las benzodiacepinas produce en el paciente la sensacin de sueo profundo o reparador, pero no hay certeza de como explicarlo, ya que las benzodizepinas, como ya se dijo anteriormente, acortan las etapas 3 y 4 del SL. Algunos autores le han atribuido esa sensacin al acortamiento del sueo REM, pero ste tampoco es un hallazgo consistente. SECUNDARISMOS Y DESVENTAJAS DE LAS BENZODIAZEPINAS 1.- Tienen efecto negativo sobre la memoria al producir amnesia antergrada, es decir; imposibilidad de fijar recuerdos en la memoria a corto plazo. 2.- Provocan insomnio de rebote al suspender el tratamiento. 3.- Desarrollan taquifilaxia o tolerancia a la accin hipntica (necesidad de aumentar las dosis progresivamente, a medida que avanza el tratamiento, para recuperar el efecto clnico conseguido con la dosis inicial).
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4.- Provocan dependencia fsica o acostumbramiento. 5.- Provocan alta incidencia de efectos residuales (Hang - over), en la maana siguiente. 6.- Presentan elevado sinergismo con alcohol. 7.- Prescripcin bajo receta retenida y control de stock, debido a su elevado potencial de abuso. 8.- En dosis altas pueden llegar a deprimir el centro respiratorio bulbar en el SNC. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DEL HIPNOTICO IDEAL

Las caractersticas metablicas y cinticas deben ser tales que el compuesto se absorba rpidamente, alcance niveles hipnticos, plasmticos y cerebrales, dentro de 15 a 30 minutos despus de la ingestin. Estos niveles efectivos deben mantenerse por no ms de 5 a 8 horas, sin grandes variaciones interindividuales. Los metabolitos deben ser inactivos. Estas caractersticas deberan permitir un rpido inicio del sueo, una duracin del sueo dentro del promedio de las necesidades fisiolgicas, y debera evitar los efectos residuales. La arquitectura fisiolgica del sueo debe ser preservada o restablecida (no disminuyendo las etapas 3 y 4 del sueo lento, ni tampoco el sueo paradojal o REM). La importancia fisiolgica de las etapas 3 y 4, como tambin las implicaciones patolgicas de su disminucin espontnea o farmacolgicamente inducida no estn
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completamente comprendidas, sin embargo, la clara asociacin de estos cambios con una pobre calidad del sueo es altamente evocativa de un rol principalmente restaurador del sueo de ondas lentas. Depresin respiratoria, efectos sobre la memoria corta, interaccin con otros frmacos y sinergismo con el alcohol deben estar ausentes. Insomnio de rebote, lo cual lleva a menudo al abuso de estas drogas y tolerancia a la accin hipntica deben estar tambin ausentes. Esto podra evitar el incremento de las dosis y limitar la dependencia fsica. Una hiptesis general que podra ayudar a encontrar este hipntico con caractersticas cercanas al perfil ideal, tiene que ver con la especificidad del compuesto para unirse, a nivel cerebral, con un receptor benzodiazepnico especfico.

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INCIDENCIA Aproximadamente el 30% de la poblacin general padece de trastornos del sueo, estando a menudo relacionados con alguna situacin como el estrs, enfermedades, envejecimiento y/o tratamiento con frmacos. La falta de sueo afecta de manera negativa el humor y el desempeo diurno, y de ser persistente se asocia con un riesgo mayor de desarrollar ansiedad o depresin. Dicho de otra forma, la inversin del ciclo sueo - vigilia pueden ser los primeros sntomas de un delirio en desarrollo. Segn el Comit para la clasificacin de los trastornos del sueo (Sleep Disorders Classification Committee) existen cuatro categoras principales de trastornos del sueo: a).- Trastornos para iniciar y mantener el sueo (insomnio). b).- Trastornos del ciclo sueo-vigilia c).- Disfunciones asociadas con el sueo, etapas de sueo vigilias parciales (parasomnias). d).- Trastornos de somnolencia excesiva. INSOMNIO.- El insomnio es un sntoma que puede tener causas muy diferentes. Algunas de estas causas empiezan a ser entendidas ahora; cada ao se descubren causas nuevas. CAUSAS DEL INSOMNIO 1.- Insomnio al comienzo del sueo (Problemas para dormirse, Insomnio de conciliacin) Ansiedad o tensin Cambio ambiental Activacin emocional Miedo al Insomnio Fobia al sueo Ambiente molesto Dolor o malestar Sndrome de piernas inquietas Cafena Medicamentos Abstinencia de drogas
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Cambio horario (sndrome del jet lag ) Cambios del turno de trabajo Fase del sueo retrasada Acatisia 2.- Insomnio en el transcurso del sueo (Problemas para mantenerse dormido, despertares frecuentes,despertar precoz) Depresin Cambio Ambiental Apnea de sueo Mioclonia nocturna Factores de la dieta Parasomnias Frmacos Alcohol Interacciones medicamentosas Abstinencia de drogas Interrupcin del sueo Dolor o malestar Enfermedad Edad avanzada Fase de sueo adelantada 3.- Otras posibles causas del insomnio pueden ser: -Disfuncin tiroidea. -Lesiones del tallo cerebral e hipotalmicas CRITERIOS PARA EL DIAGNOSTICO DE INSOMNIO: (DSM-III-R) a) El sntoma predominante es la dificultad para iniciar o mantener el sueo, o la falta de sueo reparador (sueo aparentemente adecuado en cantidad, pero que deja al sujeto con la sensacin de no haber descansado). b) La alteracin se presenta por lo menos tres veces a la semana durante un mes y es lo suficientemente grave como para dar lugar a cansancio diurno o a la observacin por parte de los dems de otros sntomas atribuibles a una alteracin del sueo, como irritabilidad o deterioro de la actividad diurna. c) El trastorno no aparece solamente en el curso de un trastorno del ritmo sueovigilia o de una parasomnia.
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HAY NUEVOS TRATAMIENTOS PARA EL INSOMNIO? El insomnio es un sntoma que puede tener diferentes causas y formas de tratamiento. La National Sleep Foundation estima que alrededor de 45 millones de norteamericanos sufren de insomnio. En 2004 la FDA de Estados Unidos aprob Eszopiclona para el tratamiento del insomnio, la cual haba sido probada durante 10 aos en ese pas y en Europa, mostrando ser efectiva y segura cuando es correctamente prescripta. NEOGAIVAL (ESZOPICLONA)

Escopiclona en agente hipntico no benzodiazepinico pyrrolo-pyrazinico de la clase cyclopyrrolona. El nombre qumico es (+)-(5S)-6-(chloropyridin-2-yl)-7-oxo6.7-dihydro-5h-pyrrolo (3.S)-pyrazin-5-yl-4-methyl-piperazine-1-carboxylato. Su peso molecular es 388.81 y su formula emprica es C17H17CIN6OR. Posee una nica cadena central con una configuracin (S)-.

Mecanismo de accin El agente hipntico: Eszopiclona, es el S-enantimero de la zopiclona; la presentacin comercial disponible en la actualidad corresponde a la formulacin racemica. Es un agonista de los receptores del acido gamma aminobutirico tipo A (GABA-A), con el que interacta en forma similar a las benzodiacepinas; sin embargo la Eszopiclona actuaria en un dominio diferente o producira un cambio conformacional de distinto al de las benzodiacepinas. De tal manera que cada tipo de frmaco tiene un perfil farmacodinamico particular; en el caso de la accin ansioltica de la Eszopiclona esta es similar a la de las
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benzodiacepinas pero la administracin de la primera supone menos riesgo de dependencia y tolerancia. El S-enantiomero de la zopiclona (eszopiclona) desempeara un papel importante en la accin hipntica del frmaco, posee una afinidad 50 veces mayor sobre el receptor GABA-A, que la zopiclona. Ezopiclona es el nico frmaco utilizado en el insomnio que ha demostrado ser seguro y efectivo por encima de 6 meses. Fue aprobada por la FDA en diciembre de 2004. La dosis usual para mejorar o mantener el sueo en muchos adultos es de 2 o 3 mg. Debe ser tomado inmediatamente antes de acostarse dado que el comienzo de la sedacin puede ocurrir rpidamente a los 10 minutos. Debe ser ingerido solo por individuos que intenten dormir por lo menos 8 horas, dado que sus efectos pueden finalizar por encima de las 6 horas. Entre las interacciones encontramos el alcohol y otros frmacos que tengan efectos sedantes ya que se potenciaran dichos efectos. Eszopiclona no debe usarse durante el embarazo ni en la lactancia ya que no es conocido cuanto es excretado por la leche humana. La mujer no debe dar el pecho mientras tome el medicamento. Eszopiclona no est restringida a un uso de corto plazo, como ocurre con zolpidem u otros. ESTUDIOS CIENTIFICOS La eficacia en el mantenimiento del sueo no ha sido consistentemente demostrada con los hipnticos anteriores, y los datos de eficacia a largo plazo y seguridad estn faltando para dichos agentes. En un estudio clnico realizado por Scharf M., Eszopiclona 3 mg mejoro objetivamente la medida del sueo en adultos con insomnio transitorio o crnico. El tratamiento por las noches con Eszopiclona 1 mg induce efectivamente el sueo en pacientes ancianos y la dosis de 2 mg indujo y mantuvo el sueo de igual manera. La disponibilidad de Eszopiclona 2 mg mejora significativamente el funcionamiento al da siguiente y la actividad diaria (como se demostr por el numero y la duracin
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de sueos) en los ancianos, objetivo importante en los estudios clnicos, siendo nico en una clase de agentes hipnticos para el tratamiento del insomnio. Eszopiclona fue bien tolerado en estudios clnicos menores o iguales a 12 meses de duracin, sin evidencia clnica de tolerancia farmacolgica, repercusin de insomnio o dependencia. Eszopiclona es el nico hipntico sedante no benzodiazepnico que ha sido evaluado a largo plazo en el tratamiento del insomnio. Eszopiclona es el nico hipntico sedante no benzodiazepinico que ha sido evaluado a largo plazo en el tratamiento del insomnio. EVALUACION DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE ESZOPICLONA EN PACIENTES CON INSOMNIO CRNICO PRIMARIO A 12 MESES En un trabajo a 12 meses con Eszopiclona realizado por Roth T, Walsh JK, Krystal A, Wessel T y Roehrs TA; a doble ciego controlado con placebo los investigadores relatan que encontraron significativa y sustancial mejora en el sueo y la funcin diaria, describindose aqu. Los 6 meses de la fase del estudio abierto. Los pacientes incluidos eran de una edad ente 21 a 64 aos con insomnio primario que reportaron una duracin del sueo inferior a 6.5 hs/noche o una latencia del sueo mayor a 30 minutos. Los reportes de los pacientes incluyeron el sueo y la funcin diaria. La seguridad y el cumplimiento fueron medidos mensualmente con visitas clnicas. Un grupo de pacientes que fueron inicialmente randomizados para el estudio doble ciego con placebo fueron luego cambiados a un estudio abierto con Eszopiclona (n=111), informndose apreciablemente lo siguiente: 1) Decrecimiento de la latencia del sueo, del despertar despus del comienzo del sueo, y del nmero de despertares. 2) Incremento del tiempo total del sueo y de la calidad del mismo. 3) Tasa de mejora de la funcin de actividad diaria, alerta y sensacin de bienestar comparada a la lnea de base. (P<o=0.0001). No hubo evidencia de tolerancia en ninguna medida en cualquier grupo.

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Los sujetos que prosiguieron en el tratamiento doble ciego (n=360) sustentaron una ganancia en el sueo y los parmetros diarios con muy amplia y significativa mejora en numerosas evaluaciones. Eszopiclona fue bien tolerado en ambos grupos; el mal sabor fue el nico efecto indeseable reportado en >5% de los pacientes. Se concluye que la significativa mejora en el sueo y en la funcin diaria fueron evidentes en aquellos pacientes que fueron cambiados desde el estudio doble ciego placebo a l de 6 meses abierto con Eszopiclona. Durante 12 meses el tratamiento nocturno con Eszopiclona 3mg tuvo buena tolerabilidad. EVALUACIN EN ADULTOS SANOS CON INSOMNIO TRANSITORIO En este estudio doble ciego controlado con placebo, hecho por Rosenberg R, Caron J, Roth T, Amato D. u publicado en Sleeo Med. Se evalu la eficacia y seguridad de Eszopiclona, un agente hipntico no benzodiazepinico en adultos sanos utilizando como modelo el efecto de primera noche del ataque de insomnio. Se enrolaron 436 pacientes sanos que fueron randomizados para recibir: 1, 2, 3 o 3.5 mg de Eszopiclona o placebo. La eficacia y los efectos de da siguiente fueron evaluados va polimonografia (PSG), Digital Symbol Substitucin Test (DSST), y reportes de los mismos pacientes. Los que fueron tratados con Eszopiclona tuvieron menos latencia de PSG a un sueo persistente (todas las dosis excepto 1 mg; P<o=0.001), el tiempo de despertar luego de finalizado el sueo (todas las dosis P<o= 0.05 y la cantidad de despertares (dosis de 3 y 3.5 mg; P<0.005, y gran eficiencia en el sueo (todas las dosis; P<o=0.02) comparadas con placebo. Los resultados de los reportes propios fueron similares a PSG. Los escores de la somnolencia fueron significativamente mejores para Eszopiclona 3 y 3.5 mg comparados con placebo (P<0.05). El tratamiento fue bien tolerado por los pacientes y el efecto adverso ms comn fue el gusto desagradable. En este modelo de insomnio transitorio, todas las dosis de Eszopiclona fueron ms efectivas que placebo y mejor toleradas por los pacientes. ESZOPICLONA POTENCIADOR DE LA ACTIVIDAD GABAERGICA Segn expresan los autores de este artculo, en la actualidad, se est evaluando entre las drogas para el tratamiento del insomnio, a un agente hipntico agonista del receptor del acido gamma aminobutirico tipo A: Eszopiclona. En la introduccin y objetivos hacen notar que el insomnio es una dificultad para la conciliacin del sueo; su mantenimiento o ambas cosas; que un tercio de los
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habitantes de los pases desarrollados se ve afectado por l y que entre un 9 a un 5% de la poblacin mundial sufre insomnio crnico. Analizando el origen del trastorno sostienen que este puede ser variado; el del insomnio transitorio o de corto plazo seria una consecuencia del estrs agudo o de una alteracin del ritmo circadiano. A su vez el crnico con una duracin de ms de un mes se encontrara asociado mas a una condicin clnica, psiquitrica, trastornos primarios del sueo, abuso de sustancias, higiene inadecuada del sueo o insomnio psicosocial. Cuando se sufre la alteracin persistente del sueo, esto podra influir en el desempeo durante el da; constituye un factor de riesgo para el trastorno depresivo mayor, los accidentes automovilsticos o industriales, las dificultades laborales, conyugales y sociales y el deterioro de la salud. Cul sera la finalidad del tratamiento?: ella estara dirigida a tratar la causa subyacente, a prevenir la cronicidad en los casos agudos y a mejorar la calidad de vida. La causa subyacente es clara y el tratamiento se basa en la administracin de una medicacin hipntica a corto plazo, en el caso del insomnio crnico el tratamiento es de mayor complejidad; utilizndose tratamientos farmacolgicos y no farmacolgicos en principio con actuaciones educativas y conductuales; sin embargo la farmacoterapia es empleada con frecuencia obtenindose, que la casi mitad de los pacientes presenten algn resultado clnico y un tercio pueda dormir bien. En la historia del insomnio, nos indican, y a partir de los aos 70 las benzodiacepinas fueron la base de su tratamiento. Su efectividad es clara a corto plazo, sin embargo su administracin implica efectos adversos tales como: dependencia, efectos residuales, insomnio de rebote, dificultades psicomotoras, amnsicas, alteracin de la arquitectura del sueo y depresin respiratoria. Es de mencionar que los agentes no benzodiazepinicos fueron elaborados para evitar por lo menos algunos de esos efectos. La Zopiclona, el Zolpidem y el Zaleplon son las 3 frmacos disponibles en esa categora con una eficacia similar a la de las benzodiacepinas, con una tolerabilidad mejor, bajo riesgo de tolerancia, abuso, sntomas residuales y efectos rebote. El uso de antidepresivos como Doxepina, Aminotriptilina, Impramina y Trazodona, podra ser efectiva en especial en pacientes con insomnio asociado a depresin. Tambin son utilizados otros agentes como sedativos: los antihistamnicos, las curas alternativas como la valeriana, aunque su eficacia no ha sido bien establecida. Los investigadores afirman que esta revisin se realizo para evaluar el perfil pre clnico y clnico de la Eszopiclona.
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EFICACIA SOSTENIDA DE ESZOPICLONA DURANTE 6 MESES DE TRATAMIENTO NOCTURNO. En la introduccin y de acuerdo a lo expresado por los autores, la epidemiologia indica que el 2.5% de la poblacin de EEUU consume hipnticos para el tratamiento del insomnio y el 23% lo toma por la noche durante 4 meses o ms. As mismo los estudios clnicos con hipnticos poseen una duracin media de una semana y por otro lado se han publicado estudios a doble ciego, aleatorizados con placebo con una duracin de entre 5 hasta 8 semanas. Se ha tratado de desalentar el uso de estos frmacos a largo plazo por distintas razones: aparicin de tolerancia, potencial de abuso y el pensar que el insomnio es un sntoma y no una enfermedad que remite con la supresin de las causas subyacentes sean estas clnicas o psiquiatras, segn expresan los investigadores. El potencial de abuso de los pacientes que padecen esta afeccin es reducido y circunscripto a aquellos que consumen varios frmacos, siendo poco frecuente el escalamiento de dosis en ellos. No existen pruebas de que la prolongacin en el uso de hipnticos desemboque en el abuso, afirman los autores. La tolerancia del efecto inductor del sueo no aparece en los estudios doble ciego, realizados con hipnticos. Sin embargo todava no se ha establecido si esta puede aparecer en periodos de tratamiento superiores a cinco semanas. La idea de que el insomnio siempre es secundario no se coincide con los datos de que se dispone. Cerca del 20% de los que reportaron insomnio crnico no presentaron condiciones clnicas o psiquitricas adicionales. La Zopiclona racmica es utilizada en muchos pases con dosis de 7.5 mg, 3.75 mg de cada ismero (R) y (S), en este estudio se empleo Eszopiclona una ciclopirrolona no benzodiazepinica, que es un ismero S de la zopiclona racmica. Aparece muy rpidamente en la circulacin sistmica, con concentraciones mximas una hora luego de ingerida y una vida media de aproximadamente 5 a 7 horas. En los estudios preliminares da ha sugerido que 3 mg de Eszopiclona son eficaces para disminuir la latencia del sueo y mejorar las dificultades para su conciliacin en un modelo de insomnio transitorio y en un estudio de insomnio crnico de 6 mese de duracin. El objetivo del estudio, segn se expresa, fue para determinar la seguridad y eficacia de la Eszopiclona en dosis de 3 mg en un grupo de pacientes con insomnio crnico y durante 12 meses. En los primeros 6 meses el estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y continuado por otro periodo de 6 meses de extensin con un diseo abierto.
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En material y mtodos los autores nos refieren que se incluyeron a los pacientes con diagnostico de insomnio segn el DSM-4, escogindose pacientes para la aleatorizacin que haban comunicado una utilizacin del tiempo destinado al sueo menor de 6.5 hs por noche, o una latencia de ms de 30 minutos, un mes antes de la deteccin sistmica. Los parmetros medidos fueron: 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) Latencia del sueo. Momento de despertar una vez conciliado el sueo. Tiempo total del sueo. Nmero de despertares, Nmero de noche que se despertaron esta semana. Calidad del sueo. Funcionalidad diurna. Alerta diurna. Sensacin de bienestar fsico. Se programaron visitas mensuales para evaluar la seguridad de la droga y la adhesin al tratamiento. Los investigadores al dar a conocer los resultados expresan que: se estudiaron 1194 pacientes de los cuales 791 cumplieron los criterios de inclusin y 788 fueron aleatorizados a recibir Eszopiclona 3 mg o placebo. Ambos grupos mostraron demogrficamente caractersticas similares, igualmente aconteci con los antecedentes de insomnio. Las tasas de abandono fueron aproximadamente del 40%, similar en ambos grupos. La tasas de interrupcin del tratamiento por eventos adversos fueron de 7.1% y 12.8%, en el grupo placebo y Eszopiclona respectivamente y las suspensiones voluntarias mostraron un 26% para el grupo placebo y 13.8% para Eszopiclona. La tasa de adhesin fue del 94.4% y 96.6% (Eszopiclona y placebo respectivamente). Al comentar su eficacia los autores sostienen que durante la 1 semana la latencia del sueo fue de 30 minutos para el grupo que recibi Eszopiclona y de 60 minutos para el placebo. Luego de 6 meses de tratamiento los resultados mostraron 30 y 45 minutos respectivamente. Con relacin al momento de despertar luego de conciliado el sueo los pacientes con Eszopiclona tuvieron una mediana de 20 minutos y los de placebo de 45 minutos, este efecto se mantuvo durante todo el tiempo de tratamiento. Diferencias significativas tambin se detectaron respecto del nmero de despertares nocturnos, a los 6 meses de tratamiento con una mediana de 1.6 para Eszopiclona y de 2.0 para placebo; respecto a la mediana de noches que los pacientes despertaron esta fue de 5.2 y 4.0 para placebo y Eszopiclona respectivamente.

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De igual modo se detectaron mejoras en los tiempos de induccin y mantenimiento del sueo, aumentando significativamente la media de sueo total, prolongndose entre 30 a 40 minutos en los pacientes tratados con Eszopiclona, los resultados fueron similares con respecto a la calidad del sueo. Los puntajes mensuales de funcionamiento al da siguiente tambin favorecieron significativamente a la Eszopiclona, de igual modo que el estado de alerta y la sensacin de bienestar fsico. Respecto de la seguridad, los autores comentan que durante los 6 meses de tratamiento no se observaron condiciones que afectaran la seguridad del frmaco. Todos los efectos adversos tuvieron una frecuencia del 5%, la mayora leves a moderados, los ms frecuentes fueron: gusto desagradable del frmaco, cefaleas, infecciones, dolor, nauseas y faringitis. La tasa de interrupcin debida a eventos graves fue baja en ambos grupos. La tasa de adhesin fue elevada para los pacientes tratados con Eszopiclona. En la discusin del estudio se refiere, que el mismo ha mostrado indicios de significacin sobre la eficacia a largo plazo del tratamiento del insomnio crnico, sealando consecuencias clnicas sustanciales como aumento de morbilidad del insomnio crnico no tratado, la naturaleza no remisible de esta enfermedad y los tratamientos realizados por periodos prolongados sin sustento emprico. Los resultados obtenidos estn en contraposicin de la idea de que prolongar el tratamiento no resulta eficaz para estos pacientes. Debe sealarse que la Eszopiclona mantuvo una eficacia sostenida simultnea cuando se cuantifico la iniciacin, el mantenimiento y la calidad del sueo. La eficacia de estos parmetros fue evaluada previamente en varias benzodiacepinas en estudios a corto plazo, as como tambin en frmacos no benzodiazepinicos como Zolpidem que mostraron eficacia solo en la induccin del sueo. Siendo lo mas importante en el tratamiento del insomnio crnico la mejora de la iniciacin, el mantenimiento y la calidad del mismo. Se concluye, segn los autores, que en este estudio los resultados mostraron que la administracin nocturna de 3 mg de Eszopiclona, resulto eficaz y segura en el tratamiento de pacientes con insomnio crnico, en comparacin con placebo.

Farmacocintica Absorcin.- La Eszopiclona se absorbe rpidamente luego de su administracin oral con una biodisponibilidad del 80%. Tmax.- Presenta un pico plasmtico mximo de 1 hora
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Interaccin con los alimentos.- La administracin con los alimentos puede retrasar a dos horas el pico plasmtico si se administra junto a comidas grasas. En esta situacin tambin disminuye en un 20% la concentracin plasmtica mxima pero no se altera la biodisponibilidad. Distribucin.- Posee un volumen de distribucin amplio, similar al de la zopiclona (90 litros) y circula unida a protenas plasmticas en un 55%. Metabolismo.- Sufre metabolismo heptico por enzimas del sistema de la citocromo p450 heptica, fracciones CYP3A4 y CYP2E1, a metabolitos clnicamente inactivos que posteriormente se eliminan por orina. No se observa inhibicin o estimulacin de las enzimas del sistema de la citocromo P450. Vida Media.- Posee una vida media de eliminacin de 6 horas, que puede aumentar a 9 horas en pacientes con edad superior a 65 aos. Eliminacin.- Metabolitos clnicamente inactivos se eliminan por orina. El siguiente cuadro compara parmetros farmacocinticos relevantes para el grupo de frmacos hipnticos no-benzodiacepnicos. (Adaptado de The Medical Letter, 2005)

Efectos farmacolgicos En pacientes con insomnio, la administracin de Eszopiclona disminuye el tiempo para inicio del sueo, mejora el mantenimiento del sueo, la duracin del sueo, la calidad del sueo y la profundidad del sueo; junto a una mejora del desempeo diurno. En pacientes con insomnio crnico que recibieron 3 mg/da de Eszopiclona se observ una disminucin del tiempo total de vigilia luego de inicio del sueo (TTV) respecto al placebo que persiste luego de 6 meses de tratamiento. Este efecto se observa tanto en pacientes con un TTV menor a 60 minutos en el perodo pre tratamiento, como para pacientes con un TTV mayor a 60 minutos. Mejoran el tiempo de inicio del sueo, el tiempo total de sueo, el mantenimiento del sueo y
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la calidad del sueo; a la vez que mejora el desempeo diario, el estado de alerta y el estado fsico. Similares resultados se observan cuando se comparan pacientes femeninos con insomnio crnico en peri y pos menopausia. En pacientes con edades de 64 a 85 aos que recibieron 2 mg de Eszopiclona por dos semanas, se observa una mejora del tiempo para inicio del sueo, del tiempo total de vigilia, del tiempo total de sueo, de la calidad del sueo y del sueo profundo, respecto a pacientes que reciben placebo. Esta mejora en los parmetros de sueo se asocia a un mejor desempeo diurno y estado de alerta, junto con una disminucin de la somnolencia matinal. Reacciones adversas Las reacciones adversas que con mayor frecuencia se constatan comprenden sabor amargo desagradable, cefaleas, sequedad bucal, somnolencia y decaimiento. Con las dosis mximas recomendadas (3 mg) pueden observarse leves alteraciones en la memoria y en el desempeo psicomotor en la maana siguiente durante las primeras semanas de tratamiento. En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas presentes en ms del 3% de los pacientes que han participado en ensayos clnicos con Eszopiclona (traducida y adaptada de Halas, 2006): Interacciones medicamentosas La Eszopiclona, al igual que otros frmacos hipnticos del tipo de las benzodiacepinas, Zolpidem y Zaleplon, no posee importantes efectos depresores del sistema nervioso central, que si pueden ser letales si se asocian con altas dosis de otros depresores como por ejemplo el Etanol. La asociacin con 0.7 g/kg de Etanol produce alteraciones en el desempeo psicomotor por un lapso de hasta 4 horas luego de ingerido el etanol. A modo de ejemplo, otros frmacos que poseen efectos depresores del sistema nervioso central son los anticonvulsivantes, antihistamnicos y medicacin psicotrpica. La administracin de Rifampicina, potente inductor de la CYP3A4, produce una cada de los niveles plasmticos y efectos de la zopiclona siendo esperable similar interaccin con la Eszopiclona. La administracin de ketoconazol (400 mg/da por 5 das), potente inhibidor de la CYP3A4, aumenta los niveles plasmticos y efectos de la Eszopiclona. Se observa un
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aumento en el AUC, Tmax y vida media en 2.2, 1.4 y 1.3 veces, respectivamente. Similar interaccin es esperable para otros potentes inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, claritromicina, nefazodona, troleandromicina, nelfinavir y ritonavir. En estas situaciones, se recomienda que la dosis de inicio de la Eszopiclona sea de 1 mg, pudiendo llegar a 2 mg de ser necesario. La asociacin con Lorazepam muestra una disminucin del pico plasmtico de ambos frmacos, pero sin mayor importancia del punto de vista clnico. No se han descrito interacciones clnicamente significativas ante la asociacin con Digoxina o con Warfarina. Precauciones / Contraindicaciones La administracin de Eszopiclona junto con comidas grasas puede retardar el inicio del efecto hipntico. El Tmax puede duplicarse (pasa de 1 a 2 horas). Pacientes con edades iguales o superiores a 65 aos pueden, adems de expresar mayor sensibilidad a los efectos de frmacos depresores del sistema nervioso central, mostrar un aumento de la vida media de la Eszopiclona (pasa de 6 a 9 horas), por lo que se recomienda disminuir la dosis de inicio a 1 mg y de ser necesario aumentar hasta 2 mg. Se recomienda que en pacientes con alteraciones hepticas importantes no se supere una dosis diaria de 1 mg y que se use con precaucin en pacientes con un mal estado general. Pacientes con antecedentes de abuso de substancias (etanol u otras), pudieran manifestar situaciones de abuso o dependencia ante la administracin repetida de Eszopiclona (al igual que con otros frmacos hipnticos). Se han descrito manifestacin de un sndrome de retiro leve en las primeras 48 hs luego del retiro abrupto de la Eszopiclona, con insomnio de rebote y prdida de la eficiencia del sueo. Si bien existen estudios que plantean un mantenimiento de la eficacia hipntica de la Eszopiclona por perodos prolongados (6 meses), no puede descartarse el desarrollo de tolerancia en la administracin crnica. Del punto de vista de la administracin en el embarazo, la Eszopiclona es un frmaco catalogado como categora C en la clasificacin de la Food and Drug Administration (FDA USA), por lo que se recomienda su uso si el potencial
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beneficio justifica los potenciales riesgos para el feto. No se han hecho estudios en la mujer embarazada. Si bien no se conoce en qu grado se excreta por la leche materna, dadas las caractersticas farmacocinticas y que la zopiclona se excreta en forma significativa, se recomienda especial cuidado si se administra a la madre. No se han estudiado los efectos sobre nios y adolescentes de la Eszopiclona. Indicaciones La Eszopiclona est indicada en el tratamiento del insomnio con el fin de obtener una mejora tanto objetiva como subjetiva del sueo y del desempeo diurno, en mayores de 18 aos. Al igual que con otros frmacos hipnticos, el correcto tratamiento del paciente insomne comprende la aplicacin de las llamadas reglas del buen dormir as como de otras estrategias no farmacolgicas (abordajes psicoteraputicos), que condicionan tanto la evolucin del paciente como la respuesta al tratamiento medicamentoso. La Eszopiclona puede indicarse para el tratamiento del insomnio en pacientes con una latencia para inicio del sueo prolongada (rpido inicio de accin); en pacientes con alteraciones en el mantenimiento del sueo (Vida media de 6 horas que conlleva a una duracin de accin del entorno de las 8 horas); y en pacientes con insomnio transitorio o crnico dado que existen datos de mantenimiento de la eficacia teraputica por perodos de 6 meses de administracin diaria. Dosis La dosis diaria de Eszopiclona debe ser individualizada en la bsqueda de la menor dosis efectiva para disminuir la frecuencia de reacciones adversas a la maana siguiente. En pacientes con edades de 18 a 64 aos, y con buen estado general, la dosis diaria de inicio es de 2 mg al acostarse. De ser necesario podr aumentarse a 3 mg. En pacientes con edad de 65 aos o ms, se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 1 mg al acostarse. De ser necesario podr aumentarse a 2 mg. En pacientes con falla heptica grave, se recomienda una dosis mxima diaria de 1 mg antes de acostarse.
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En pacientes que asocien frmacos inhibidores del sistema de la citocromo P450, se recomienda una dosis mxima diaria de 1 mg antes de acostarse. Presentacin Neogaival: comprimidos de 2 mg y 3mg x 20 Comprimidos

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