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CBQ - SNTESE DE COMPOSTOS PIRAZOLIDNICOS E AVALIAO DA ATIVIDADE ANTIBACTERIANA

rea: Qumica Orgnica TTULO: SNTESE DE COMPOSTOS PIRAZOLIDNICOS E AVALIAO DA ATIVIDADE ANTIBACTERIANA AUTORES: Ribeiro, T.F.1; Souza, W.C.3; Figueredo, A.S.4; Aquino, G.L.B.4;
1UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS

Email:tiagof.ribeiro@hotmail.com; 3UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS Email:sonzym@hotmail.com; 4UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS Email:andreza--figueredo@hotmail.com; 4UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS Email:gilbaqui@hotmail.com; RESUMO: Os pirazis constituem uma srie de compostos heterocclicos que apresentam uma boa gama de atividades farmacolgicas. So sintetizados utilizando chalconas como precursores. Esta pesquisa relata a sntese, caracterizao e avaliao da atividade antibacteriana de pirazis acetilados e no acetilados. Em uma primeira etapa, as chalconas foram obtidas atravs da clssica reao de condensao aldlica de ClaisenSchmitd utilizando uma srie de acetofenonas e benzaldedos com diferentes substituintes. Em uma etapa seguinte, os pirazis foram obtidos a partir de uma reao entre chalconas e hidrazina. A confirmao das estruturas foi obtida por RMN H1 e C13 e IV. A atividade antibacteriana dos pirazis foi avaliada frente algumas espcies de bactrias gram positivas e gram negativas. PALAVRAS CHAVES: pirazis ; sntese; atividade antibacteriana INTRODUO: A busca por molculas novas, que apresentem atividade biolgica promissora constante e, nas ultimas dcadas, passou a ser guiada por mtodos racionais de desenvolvimento de frmacos. Nesse contexto, duas estratgias tm grande destaque: a triagem experimental e a triagem virtual (BARREIRO et al., 2002). A existncia de frmacos que contem o ncleo pirazolidnico em sua estrutura torna a sntese dos pirazis uma alternativa interessante na busca de molculas bioativas. Estes apresentam um anel de cinco membros contendo dois tomos de nitrognio nas posies 1 e 2 do ciclo. Os compostos pirazolidnicos tem atuao sobre o sistema nervoso central (BEKHIT, ABDEL, 2004), alm de atividade quimioterpica, imunossupressora e imunoestimulante, antiviral, antibacteriana, antiparasitria, antiprotozoria e fungicida) (SELVAM et al., 2004). As chalconas, alm de precursoras na biossntese das flavonas (FOWLER; KOFFAS, 2009) servem como esqueleto na sntese dos pirazis e tambm apresentam um leque extenso de atividades biolgicas. O objetivo deste trabalho foi sintetizar pirazis com diferentes padres de substituio aromtica com o intuito de obter compostos biologicamente ativos e avaliar sua atividade antibacteriana. MATERIAL E MTODOS: Sntese de chalconas As chalconas foram obtidas atravs da reao de Claisen-Scmidt entre as seguintes acetofenonas (4-fluoracetofenona, 4-metoxiacetofenona, 4- nitroacetofenona e 4-metilacetofenona) e uma srie de benzaldedos com diferentes padres de substituio (3,4,5-trimetoxibenzaldedo, vanilina, 4hidroxibenzaldedo, 4-nitrobenzaldedo e Seringaldedo). As reaes ocorreram via catlise cida com SOCl2 e bsica, com NaOH. Sntese dos pirazis acetilados Os pirazis acetilados foram sintetizados
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utilizando as chalconas anteriormente obtidas, cido actico e hidrazina, sobre refluxo. Sntese dos pirazis no acetilados Essa srie foi obtida reagindo as chalconas, em etanol, com a hidrazina sobre refluxo. A pureza de todos os compostos foi avaliada por cromatografia gasosa e a identificao estrutural feita atravs de mtodos espectroscpicos (RMN e IV). Ensaios biolgicos Foi testada a susceptibilidade de bactrias gram positivas e gram negativas seguindo a metodologia proposta pela Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI 2002) com modificaes. As cepas foram plaqueadas em caldo Agar Muller Hinton (CMH) e incubado por 24 horas a 35C. As amostras de pirazis foram dissolvidas em dimetilsufxido (DMSO) e uma parte dessa soluo foi transferida para outro tubo com Soluo diluio (SD), contendo cido clordrico e tween 80. Uma srie de diluies seriadas foi realizada. Para preparao do inculo as colnias foram suspensas em soluo fisiolgica estril, seguida de uma diluio (1/1000), em caldo Muller Hinton, obtendo assim um concentrao de aproximadamente 5x104 UFC/mL. As Concentraes Mnimas Inibitrias (CMI) dos pirazis utilizadas foram determinadas por leitura visual observando a turvao dos poos. RESULTADOS E DISCUSSO: Nesse trabalho foram sintetizadas 13 chalconas, sendo 9 reaes via catalise bsica e 4 via catlise cida. As diferenas estruturais foram obtidas pelos diferentes padres de substituio das acetofenonas e benzaldedos (grupos metil, metoxi, nitro, flor e hidrxi). Na sequencia foram sintetizados 13 pirazis acetilados por reao entre as chalconas e hidrazina em meio contendo cido actico. Nove pirazis no acetilados tambm foram obtidos. A pureza dos compostos foi satisfatria e, quando no, estes foram purificados em coluna cromatogrfica. No caso dos pirazis acetilados, houve baixo rendimento em algumas reaes, fato parcialmente explicado pela presena de cido actico no meio reacional. Segundo (BADRI et al, 2010) este reagente protona as molculas de pirazol aumentando a solubilidade delas em meio aquoso, dificultando a precipitao do produto. A formao dos pirazis foi indicada pelo IV, com o desaparecimento do estiramento entre 1630 e 1750, atribudo carbonila (existente nas chalconas) e surgimento de uma banda em 1590, caracterstica do estiramento C=N. A confirmao das estruturas foi obtida por anlise dos espectros de RMN H1 e RMN C13. A atividade antimicrobiana de alguns pirazis foi avaliada frente a cinco cepas de bactrias. Os pirazis no acetilados apresentaram valores de CMI entre 62,5 e 250 g/mL para Escherichia coli, Staphylococcus aureus e Micrococcus lutus, menores em relao ao pirazis acetilados. Os resultados da avalio biolgica indicam que os compostos no acetilados so mais promissores para o desenvolvimento de substancias antibacterianas. CONCLUSES: A sntese dos Pirazis mostrou-se um procedimento eficaz, resultando na formao de produtos com bom rendimentos . Os espectros de infravermelho e de RMN confirmaram a formao dos produtos. O mtodo em microplacas, para a determinao da atividade antibacteriana, mostrou-se muito eficiente, pois extremamente seletivo e muito simples de se realizar. Como perspectivas futuras temos a avaliao da atividade anticolinestersica dos pirazis, bem como a determinao da estrutura cristalogrfica dos compostos inditos. AGRADECIMENTOS: A Capes e FAPEG pelo apoio financeiro. Ao professor Dr. Luciano Leo, do Instituto de Qumica da Universidade Federal de Gois pelas anlises de RMN. REFERNCIAS BIBLIOGRFICA: BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M.; MIRANDA, A. L. P.; RODRIGUES C. R.; A Qumica Medicinal de N-Acilidrazonas: Novos Compostos-Prottipos de Frmacos analgsicos, Antiinflamatrios e AntiTrombticos. Quim. Nova, Vol. 25, No. 1, p. 129-148, 2002
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BEKHIT, A. A.; ALBDEL AZIEM, T. Comprehensive heterocyclic chemistry of pyrazoles. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters .v.12, p.1900-1938, 2004. SELVAM, C.; JACHAK, S.M.; THILAGATHI, R.; CHAKRABORTI, A.K. Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking of curcumin analogues as antioxidant, cyclooxygenase inhibitory and antiinflammatory agents. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. V. 15, 1793-1797, 2005.

FOWLER,Z.L.; KOFFAS, M.A.G. Biosynthesis and biotechnological production of flavanones: current state and perspectives. Appl Microbiol Biotechnol, v.83, p. 799808,2009.

BADRI, N.A; DEEPIKA, S.T; MUGDHA, T; ASISH, K.S; RAMARO, G.H; GHORPATE; SAROJ, B; MAHABIR, P.K. Synthesis and antimalarial evaluation of 1, 3, 5-trisubstituted pyrazolines. Chem.Biol.Drug.Des. v.45, p. 430-438, 2010.

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