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OH OMe OH CHO

Stphane Quideau, Ph.D.

La Chimie Organique dans la Conception des Mdicaments et dans leurs Modes dAction
Cours de la Licence de Chimie Molculaire du Vivant
Universit Bordeaux 1 351 cours de la Libration 33405 Talence Cedex

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Textes de Rfrences

! Silverman, Richard B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 1992, Academic Press (ISBN: 0-12643730-0) ! Diederichsen, U.; Lindhorst, T. K.; Westermann, B.; Wessjohann, L. A. Bioorganic Chemistry, 1999, Wiley-VCH (ISBN: 3-527-29665-4) ! Patrick, G. Medicinal Chemistry, 2001, BIOS Scientific Publishers Ltd (ISBN: 1-85996-207-6)

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La Chimie Mdicinale

La chimie mdicinale est la sous-discipline des sciences chimiques qui concerne la dcouverte et la conception de composs chimiques exprimant une activit thrapeutique et leur dveloppement en mdicaments utiles. ! Synthse de substances naturelles, de leurs analogues et de nouveaux composs ! Etude des relations structure-activit ! Elucidation des modes daction ! Etude de la biodisponibilit (absorption, transport et distribution) ! Etude des transformations mtaboliques
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1. Ce Quil Faut Savoir sur la Mise sur le March dun Mdicament

Phase 0: dcouverte et tests prcliniques sur animaux (6 ans et demi) et description du protocole dvaluation chez lhomme. Phase I: test de toxicit " administration du mdicament des volontaires en bonne sant (de 20 80 personnes), dtermination de la posologie et des effets secondaires, tude du mtabolisme du mdicament (1 an et demi). en moyenne 2 molcules sur 5 progressent en phase II Phase II: test defficacit " administration du mdicament des malades volontaires (de 100 500 personnes, 2 ans). 1 molcule sur 2 progressent en phase III
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2. Ce Quil Faut Savoir sur la Mise sur le March dun Mdicament

Phase III: administration du mdicament un plus grand nombre de malades volontaires (de 1000 5000 personnes, 3 ans et demi) " dpt dun dossier de demande de mise sur le march incluant le protocole de prparation du mdicament. 1 molcule sur 5 reoit une autorisation de mise sur le march Phase IV: tudes des effets long terme et de lutilisation du mdicaments sur dautres populations de malades, exploration de nouvelles applications. " 10 15 ans de recherche et de dveloppement de la dcouverte dune substance active ou tte de srie sa mise sur le march.
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I. Dcouverte dun Mdicament

Il y a principalement trois faons de dcouvrir un nouveau mdicament: 1) 2) 3) Criblage de substances naturelles Conception rationnelle Approche combinatoire

" En gnral, une molcule tte de srie est dabord repre pour son potentiel thrapeutique, puis optimiser par modification structurale selon une logique rationnelle et/ou combinatoire.

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1. Mdicaments sans Tte de Srie


N Cl NHCH3

! Le librium (tranquilisant)

N O

Librium

7-chloro-2-(methylamino)5-phenyl-3H-1,4benzodiazepine 4-oxide]

! Les pnicillines (antibiotiques)


O

H N N O

H N O O N

Pnicilline G

CO2H

Pnicilline V

CO2H

NB: les pnicillines bloquent la synthse de la paroi cellulaire des bactries.

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a) Dcouverte du Librium
(1955-1957, Roche, Leo Sternbach)
N CH2Cl N O CH3NH2 N CH2NHCH3 N O

Cl

Cl

CH3NH2 H N Cl NHCH3 Cl N O -H Cl NHCH3 Cl N O Cl NHCH3

N O

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b) Pnicillines et Morphine au secours des GIs...

HO
H N O O N CO2H
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O NMe H HO
O

Morphine

Pnicilline V

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Pnicilline, le vtran des antibiotiques !


! Alexander Fleming dcouvre la pnicilline en 1928 !

O O

H N O N

Pnicilline V
CO2H

Penicillium notatum
une moisissure

Robinson, Folkers (1943)

! Leffort de la seconde guerre mondiale par les allis conduira la production industrielle de la pnicilline par fermentation partir de Penicillium chrysogenum (Merck) ! Fleming, Florey et Chain (PN Mdecine & Physiologie 1945)
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c) La Morphine, Analgsique Naturel


! Les Sumriens utilisaient dj le pavot en 3400 BC

comme analgsique et drogue euphorisante !La fleur du Bonheur! ! Elle contient un substance naturelle de la famille des opiodes, la morphine qui fut isole par Friedrich Serturner en 1805 partir dopium !
Papaver somniferum
HO

Quest-ce que lopium ?

Morphine
HO

NMe H

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! La morphine est la premire substance naturelle commercialise comme mdicament (E. Merck, 1826) ! Elle constitue lun des analgsiques les plus pluissants, toujours largement utilis en mdecine. ! Premire synthse par Gates en 1956 ! Il reste le pire...
HO AcO

O NMe H HO

O NMe H AcO

Morphine

Hroine
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Un Autre Driv de la Morphine dIntrt Pharmacologique : la Codine

MeO
Analgsique ou antalgique stupfiant Empirin (codine + aspirine) Tylenol (codine + paracetamol)

O NMe H HO
Codine

Utilis aussi contre la toux Phenergan (codine + promethazine) Robitussin AC (codine + guaifenesin)

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2. Comment identifier une tte de srie ?

" Il faut tout dabord avoir un moyen dvaluer, gnralement in vitro, lactivit biologique des molcules candidates: 1 Criblage au hasard, e.g., la streptomycine, les ttracyclines 2 Etudes du mtabolisme des drogues, e.g., sulfanilamide, un mtabolite du prontosil 3 Observations cliniques, e.g., carbutamide et tolbutamide 4 Conception rationnelle, e.g., le contraceptif (+)-norgestrel, les inhibiteurs de protases du VIH-1
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A la Recherche de Ttes de Srie

! Les pnicillines G/V et le librium sont des mdicaments qui ont t dcouverts sans tte de srie, mais ils ont servi de ttes de srie pour le dveloppement de nombreux analogues de la famille des #-lactames et des benzodiazepines. Oxacilline (R = H) Cloxacilline (R = Cl)
H N O O N CO2H
NH2 O O H N N CO2H
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R N O

Me N Cl

valium

Ampicilline (R = H) Amoxilline (R = OH)


R

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a) Antibiotiques dcouverts par criblage dchantillons de sols


NH HN C NH2 H OH H H OH

H NH H2N C NH OH H H Selman A. Waksman

R O

H N O

H N

S OAc CO2H

PN Medicine 1952
O CHO Me OH H O OH CH2OH H MeHN H OH H H

O H H O

Cephalosporines (1948)
OH O OH O OH O NH2 H OH NMe2

Cl HO Me

Streptomycine (1944) Premier antibiotique contre la tuberculose !

Chlortetracycline ou Aureomycine (1948)


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b) Mtabolisme des Drogues


Les Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930s)
NH2

H2N

N N

SO2NH2

[Red]

H2N

SO2NH2

Prontosil
Active contre streptococcus in vivo ! Inactive in vitro ?

Sulfanilamide
Active forme in vivo

La dcouverte du prontosil et du sulfanilamide marque le dbut de la chimie mdicinale moderne. Dans les annes 40, des milliers de sulfonamides ont t synthtiss et valus en tant quagents antibactriens.
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b) Mtabolisme des Drogues


Les Antibiotiques Sulfa (Bayer, 1930s)
NH2

H2N

N N

SO2NH2

[Red]

H2N

SO2NH2

Prontosil
Active contre streptococcus in vivo ! Inactive in vitro ?

Sulfanilamide
Active forme in vivo

La dcouverte du prontosil et du sulfanilamide marque le dbut de la chimie mdicinale moderne. Dans les annes 40, des milliers de sulfonamides ont t synthtiss et valus en tant quagents antibactriens.
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c) Observations Cliniques
O N H

H2N

O S N H O

Carbutamide, un agent antibactrien avec un effet secondaire antidiabtique !

Tolbutamide, mdicament antidiabtique sans activit antibactrienne

H3C

O S N H O

O N H

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d) Conception Rationnelle
Rational Drug Design

Lapproche rationnelle la conception de nouveaux mdicaments est aujourdhui la voie principale de la dcouverte de nouvelles ttes de srie. Cette approche implique une connaissance pralable bien prcise du systme biologique (i.e., cause molculaire dune maladie) contrler et se traduit par la recherche spcifique de: 1) Antagonistes ou agonistes de rcepteurs 2) Inhibiteurs denzymes 3) Bloqueurs de la biosynthse et/ou de la fonction de lADN
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i) Les Contraceptifs
O

HO

Progesterone
H H O
HO

(+)-Norgestrel
H H
H

H H
H

O
HO H

17#-Estradiol
H HO

17$-Ethynylestradiol
H H HO Molcules de synthse effets contraceptifs de longue dure
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H H

Ttes de srie naturelles e.g., hormones strodes faibles effets contraceptifs

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ii) Les Inhibiteurs de Protases


O N N H CONH2 OH H N O H N O H t-Bu N H

Ki= 0,12 nM Ki= 0,56 nM


N OH N H N O OH

Saquinavir (Hoffmann-La Roche, 1995) premier mdicament approuv par la FDA pour le traitement du SIDA
OH N O S O

t-Bu
NH2

N H

O O O

H N

Indinavir (Dupont-Merck, 1996)

Ki= 0,6 nM

Amprenavir (Vertex, 1999)


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II. Dveloppement dun Mdicament. Modification dune Tte de Srie

Une fois quune tte de srie active est identifie, il nest pas possible de prvoir avec prcision sa toxicit et ses effets secondaires, danticiper ni sa biodisponibilit , ni son mtabolisme in vivo. Sa structure pourra tre modifie jusqu obtenir une molcule rpondant ces diffrentes caractristiques, cest--dire un mdicament efficace !

Comment modifier la structure dune tte de srie pour amliorer ses proprits pharmacologiques ?
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1. Identification des Pharmacophores

! Les intractions molculaires entre une drogue et son rcepteur biologique sont trs spcifiques, et lactivit qui en dcoule nest souvent due qu une petite partie de la molcule! ! Il sagit alors didentifier ces motifs structuraux ou pharmacophores essentiels lactivit dune tte de srie dans le but dentreprendre les modifications structurales judicieuses lamlioration de lefficacit, voire la modification de lactivit, de la drogue. garder lessentiel, rajouter le ncessaire et supprimer linutile !

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Pharmacophore Commun aux Agents Stabilisateurs des Microtubules


AcO O OH

O S
O

NH

O O H O HO O O O

N O
OH HO O AcO O MeO O

OH

OH

Taxol

OH

Epothilones

Discodermolide
O O OH O O NH2

N N O O

OH

OH

Eleutherobin
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Ojima et al., PNAS, 1996, 96, 4256

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Polymrisation des Tubulines en Microtubules

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Au Cur de la Fort Californienne... Un Mdicament contre le Cancer !!!


AcO NH O O OH H HO O OAc O Ph O O OH

O Ph Ph

Taxol Paclitaxel (Brystol-Myers Squibb) Dcouverte en 1962 Premire synthse en 1994 (Nicolaou et Holton)

Taxus brevifolia Le sacrifice dun arbre centenaire fournirait 300 mg de taxol, l"quivalent dune seule dose du mdicament...
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Taxol and Analogues


AcO O OH
O

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NH

O O H O HO O O O O
O

AcO NH O O OH

O OH

OH

Taxol/Paclitaxel (BMS)

H O HO O O O

O O NH O O OH

HO

O OH

Nonataxel (2 8 fois plus actif que le taxol)

HO O OAc O

Taxotre (Aventis)

Taxus baccata
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a) Simplification du Squelette de Base. Les Morphinodes


Me N

Me N O OR1 OR2
HO

OH OH

Levorphanol 3 4 fois plus analgsique que la morphine, mais conserve les proprits narcotiques

Cyclazocine analgsique moins narcotique


N Me Me

R1 = H, R2 = H " Morphine R1 = Me, R2 = H " Codine R1 = Ac, R2 = Ac " Hrone

NB: le pharmacophore des morphinodes est noirci!

OH
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Me N O OEt

Me N Me Me O O

Meperidine (Demerol) analgsique conservant 10-12 % de lefficacit de la morphine


Me N Me Me O

Dextropropoxyphene (Darvon) analgsique conservant 50-66 % de lefficacit de la codine

Methadone analgsique aussi puissant que la morphine, utilise dans le traitement du syndrome dabstinence aux opiodes chez les toxicomanes.
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b) Elaboration du Squelette de Base


Me N O OH HO Me Pr

OMe

Etorphine 1000 fois plus puissant que la morphine, utilise en mdecine vtrinaire pour limmobilisation des gros animaux.

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2. Modifications de Groupes Fonctionnels

! Sparation de lactivit antidiabtique de lactivit antibactrienne:


antidiabtique antibiotique
O N H H3C O N H

antidiabtique

H2N

O S N H O

O S N H O

Carbutamide

Tolbutamide

NB: le remplacement du groupe amino de lantibiotique carbutamide effet secondaire antidiabtique par un groupe mthyle a donn lieu la formation du tolbutamide, antidiabtique sans effet antibiotique.

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! Sparation de lantihypertension de leffet diurtique:


groupe sulfonamide responsable de leffet diurtique
Cl H2NSO2 N S O NH O
Cl O N S NH O

Chlorothiazide, agent antihypertension avec un fort effet diurtique (augmentation de lexcrtion durine)

Diazoxide, agent antihypertension sans effet diurtique

NB: ces observations des consquences de la modification de groupes fonctionnels mettent en vidence la relation qui existe entre la structure molculaire dune molcule et son activit! Mais comment savoir quelle(s) modification(s) raliser pour amliorer une tte de srie ?

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3. Amlioration de lEfficacit et de lIndice Thrapeutique

! Des annes dtudes des relations structure-activit de srie de drogues ont conduit au dveloppement dapproches systmatiques de modifications structurales en vue de laugmentation de lefficacit dun mdicament. Cette efficacit peut se dterminer par la mesure de lindice thrapeutique, cest--dire du rapport entre les effets indsirables et dsirables de la drogue: e.g., LD50/ED50 LD50 = dose lthale pour 50% des animaux tests ED50 = dose defficacit maximale pour 50% des animaux tests NB: plus lindice thrapeutique est grand, plus la marge de scurit du mdicament est grande! ! Les modifications structurales systmatiquement envisages sont: a) b) c) d) Homologation Ramification Cyclisation Bioisostrisme

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a) Homologation

! Une srie homologue est un groupe de molcules diffrentes les unes des autres par un motif commun, gnralement un groupe mthylne CH2.

Efficacit
1

10 11 12

Longueur de la Chane (nbre de carbones)

! Cet effet gnral de laugmentation de la longueur dune chane carbone sur lefficacit dune drogue est lie laugmentation du caractre lipophile de la molcule et, donc, sa meilleure pntration des membranes cellulaires jusqu ce que son caractre hydrophobe accru pnalise sa solubilit et, donc, son transport dans les milieux aqueux. 35/95

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Activit Antibiotique des 4-n-Alkylrsorcinols


OH

R OH

Phenol Coefficient

Phenol Coefficient

Phenol Coefficient

n-propyl n-butyl n-pentyl n-hexyl

5 22 33 51

n-heptyl n-octyl n-nonyl n-decyl

30 0 0 0

n-undecyl i-butyl i-amyl i-hexyl

0 15.2 23.8 27

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b) Ramification de Chane

! En gnral, la ramification dune chane carbone occasionne une diminution


de lefficacit lorsque celle-ci est simplement lie au caractre lipophile de la molcule (voir Tableau prcdent); ! La ramification perturbe aussi souvent linteraction entre une drogue et son rcepteur biologique. ! Les amines primaires sont souvent plus efficaces que les amines secondaires, elles-mmes plus efficaces que les amines tertiaires. ! Une ramification peut engendrer une modification de lactivit:
S

Promethazine (antispasmodique et antihistaminique)


N R R = CH2CH(CH3)N(CH3)2 R = CH2CH2CH2N(CH3)2

Promazine (sdatif et tranquilisant)


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c) Cyclisation de Chane

! Une autre modification structurale qui peut tre envisage est la transformation dune chane alkyle en son analogue cyclique:
S N N
S N N

Trimeprazine

Methdilazine

! Ces deux composs expriment une activit antipruritique similaire chez lhomme. NB: prurit = sensation de dmangeaison provoque par une lsion locale ou symptomatique dune maladie.
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d) Bioisostrisme

! Les bioisostres sont des substituants ou groupes qui exhibent des similitudes physico-chimiques et qui expriment des proprits biologiques similaires. Le bioisostrisme est une approche la modification structurale dune tte de srie qui a dmontr maintes reprises son utilit dans lattnuation de la toxicit, de la modification de lactivit et dans laltration du mtabolisme dune tte de srie. ! Isostres classiques = atomes ou groupes datomes, ions ou molcules dont la couche priphrique dlectrons peut tre considre comme identique (Erlenmeyer, 1948) " mme nombre dlectron de valence, mme taille approximative. ! Bioisostres non classiques = leur nombre datomes, leur nombre dlectron de valence et/ou leur demande strique peuvent tre diffrents, mais ils expriment une certaine similarit dans leur activit biologique. Voir Tables 2.2 et 2.3!
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S N R

N R

Phenothiazines neuroleptiques NB: un neuroleptique est un mdicament utilis dans le traitement de psychoses accompagnes dexcitation et comme rducteurs des mcanismes dlirants et hallucinatoires.

Dibenzazpines antidpresseurs NB: un antidpresseur est un mdicament capable damliorer ltat dpressif dun sujet.

! Le succs des modifications bioisostriques est remarquable lorsque lon


considre les nombreux changements de paramtres physico-chimiques qui peuvent en dcouler: taille et forme de la molcule, rpartition lectronique, liposolubilit, hydrosolubilit, pKa, ractivit chimique, liaisons hydrogne.
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! Si lunit remplace par un bioisostre assure la distribution gomtrique de groupes fonctionnels importants, les changements de taille, de forme et de liaisons hydrognes occasionns par le bioisostre doivent tre considrs avec attention. ! Si lunit remplace par un bioisostre est implique dans une interaction spcifique avec un rcepteur, la taille, la forme, la rpartition lectronique, le pKa, la ractivit chimique et les liaisons hydrogne sont tous des facteurs importants. ! Si lunit remplace par un bioisostre est ncessaire labsorption, au transport et/ou lexcrtion de la molcule, alors les caractres lipophile et hydrophile, le pKa et les liaisons hydrogne sont les facteurs importants. ! Si lunit remplace par un bioisostre est implique dans le blocage ou la facilitation du mtabolisme, alors la ractivit chimique est le facteur important . NB: la pharmacocintique est ltude de labsorption, du transport, du mtabolisme et de lexcrtion dune drogue.
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III. Interactions !Drogue-Rcepteur!

! De faon spcifique, un rcepteur est une protine imbrique dans la bicouche phospholipidique des membranes cellulaires dont la fonction biologique comprend une composante de reconnaissance molculaire et une composante damplification de signal. Ces composantes peuvent correspondre un mme site ou des sites diffrents sur la structure de la protine:

! De faon gnrale, les rcepteurs et autres cibles biologiques peuvent tre diviss en deux classes: 1) Les rcepteurs non-catalytiques, e.g., rcepteurs membranaires, ADN/ARN 2) Les rcepteurs catalytiques, i.e., enzymes NB: ltude physico-chimique de linteraction dune drogue avec son rcepteur constitue la pharmacodynamique.

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1. Constante de Dissociation KD

! La force monitrice dune interaction drogue-rcepteur est la formation dun


complexe stable caractris par un tat de basse nergie:

drogue + rcepteur

kon koff

droguercepteur complexe

KD =

[drogue] [rcepteur] [droguercepteur complexe]

! Lactivit biologique dune drogue est corrle son affinit pour le rcepteur.
Cette affinit est mesure par la constante KD. Il sagit dune constante de dissociation , donc plus KD est faible, plus la concentration en complexe est grande et, donc, plus laffinit entre la drogue et son rcepteur est grande.
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OH OMe OH

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CHO

a)
!

2. Les Forces Rgissant lAffinit ! Drogue-Rcepteur ! Gnralits


Les liaisons assurant laffinit entre une drogue et son rcepteur sont en gnrale des interactions faibles non-covalentes. Laffinit et les effets qui en dcoulent sont donc rversibles, et la drogue devient inactive aussitt que sa concentration dans les fluides extracellulaires dcrot. Les interactions faibles non-covalentes ne sont gnralement possibles quentre des surfaces molculaires relativement proches et complmentaires. Ltablissement dune liaison saccompagne dune diminution de lnergie libre du systme considr (%G < 0), et tout changement de cette nergie libre est li la constante dquilibre de laffinit drogue-rcepteur par lquation suivante: %G = RT ln Keq

NB: 37C, une faible diminution de %G de 2.7 kcal/mol change la valeur de la constante dquilibre de 1 100! 44/95

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Il est souvent dsirable quune drogue nest quun effet temporaire de faon pouvoir mettre fin laction pharmacologique. Une action prolonge dun antidpresseur ou dun analgsique narcotique peut tre dangereux. Par contre, un agent chimiothrapeutique utilis contre un pathogne ou une tumeur doit pouvoir avoir une action prolonge et donc former un complexe irrversible avec son rcepteur. La formation de liaisons covalentes peut alors tre recherche.

b) Types de liaisons
i) Liaisons Covalentes " %G = 40 110 kcal/mol; ce type de liaison forte est rarement tablie entre une drogue et son rcepteur, lexception des enzymes et de lADN. Interaction Ioniques (ou Electrostatiques) " %G = 5 10 kcal/mol; ces liaisons restent efficaces des distances relativement plus grandes que pour les autres types de liaisons.
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ii)

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liaison ionique with actylcholine


O O N O

surface du rcepteur

iii) Interactions Ion-Dipole et Dipole-Dipole " %G = 1 7 kcal/mol; ce type dinteraction stablit lorsque les charges de signes opposs sont adquatement aligns. Les charge dun dipole tant plus faible que celle dun ion, une interaction dipole-dipole est plus faible quune interaction ion-dipole, ellemme plus faible quune interaction ionique. ion-dipole
!O NH3 ! O ! OH ! N H ! O !

dipole-dipole
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iv) Liaisons Hydrogne " %G = 3 5 kcal/mol; les liaisons hydrogne sont des cas particuliers dinteractions dipole-dipole entre un atome dhydrogne attach un atome lectrongatif X et un autre atome lectrongatif Y pourvu dun doublet lectronique non-liant.
X H Y

H O

OH MeO O

OMe

Methyl salicylate, utilis contre les douleurs musculaires, est un faible agent antibactrien

Lisomer para, methyl p-hydroxybenzoate, dont la fonction phnol est libre, est un antibactrien actif, aussi utilis comme agent de conservation alimentaire
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v)

Complexation de Transfert de Charges " %G = 1 7 kcal/mol; cette interaction stablit lorsquune molcule (ou un groupe) lectro-donneuse (i.e., systmes lectroniques & tels que des alcnes, alcynes ou cycles aromatiques porteurs de substituants lectro-donneurs ou des groupes constitus datomes avec des doublets non-liants tels que loxygne, lazote et le souffre) contacte une autre molcule lectro-acceptrice (i.e., systmes possdant des orbitales & dficientes en lectron tels que des alcnes, alcynes ou cycles aromatiques porteurs de substituants lectro-accepteurs ou des protons faiblement acides). Il sagit en fait dune interaction dipole-dipole molculaire.
Cl N

HN

Des interactions de ce type sont considres lorigine de lintercalation de certaines drogues antimalariques aromatiques,telles que la chloroquine, dans lADN parasite
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vi) Interactions Hydrophobes " Ces interactions correspondent la diminution denergie libre qui rsulte du rapprochement de rgions non-polaires dune drogue et de son rcepteur en consquence de laugmentation dentropie des molcules deau avoisinantes. vii) Interactions de van der Waals ou Forces de London " %G = 0.5 kcal/mol; ces interactions stablissent lorsque les dipoles temporaires entre atomes dun groupe non polaire induisent des dipoles opposs au sein du groupe dune autre molcule duquel ils se rapprochent. Lattraction qui en rsulte peut contribuer de faon significative laffinit entre la drogue et son rcepteur si la surface de contact entre les atomes des deux molcules est grande, cest--dire lorsque la complmentarit des deux molcules permet la combinaison de nombreuses interactions atomiques contribuant chacune environ 0.5 kcal/mol lenergie libre du complexe drogue-rcepteur.

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OH OMe OH CHO

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3. Ionisation

! Ltat dionisation dune drogue est un facteur dterminant non seulement de son affinit avec son rcepteur, mais aussi de sa biodisponibilit.
Ph N Ph N O Ph N Ph N O

HO

O Ph S O

Ph N Ph N O

Phenylbutazone, une drogue uricosurique est active sous sa forme anionique que lon trouve seulement en faible quantit dans lurine; son pKa est de 4.5, mais le pH de lurine est 4.8. NB: un agent uricosurique augmente la scretion dacide urique dans lurine.

Sulfinpyrazone a un pKa de 2.8. Plus acide, la concentration de sa forme anionique dans lurine est plus grande, et son activit est 20 fois suprieure celle de la phenylbutazone.
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! ! !

A pH physiologique (pH 7.4), mme les groupes faiblement acides comme les acides carboxyliques (pKa 4-5) sont sous la forme danions carboxylates. Les phnols (pKa 8-11) peuvent tre partiellement ioniss. Les groupes basiques comme les amines sont partiellement ou totalement ionises sous la forme de cations. Groupes acides et basiques des rcepteurs biologiques: groupes anioniques dans lADN " acides phosphoriques (pKa 1.5 ou 6.5), purines et pyrimidines (pKa ~9) groupes anioniques dans les protines " acides carboxyliques (acide aspartique et glutamique; pKa 3.5-5), phnols (tyrosine; pKa 9.5-11), thiols (cystine; pKa 8.5), alcools (srine et thronine; pKa 13.5) groupes cationiques dans lADN " amines (adnine, cytidine; pKa 3.5-4) groupes cationiques dans les protines " imidazole (histidine; pKa 6.5-7), amino (lysine; pKa ~10), guanido (arginine; pKa ~13)

NB: les valeurs de pKa de nombreux groupes imbriqus dans un rcepteur peuvent varier considrablement dans certains microenvironnements jusqu sortir de leur gamme habituelle de valeurs. 51/95

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a) Gnralits
!

4. Chiralit de la Drogue et de son Rcepteur

Les rcepteurs biologiques sont des protines constitues dacides amins chiraux. Les deux complexes qui peuvent se former entre un rcepteur et deux drogues nantiomres sont Emil Fischer des diastroisomres, caractriss par des nergies et des (PN 1902) proprites physico-chimiques diffrentes! Les constantes de concept dissociation des deux complexes peuvent donc aussi tre cl-serrure diffrentes, voire mme impliquer des sites daffinit diffrents ! Une drogue chirale peut tre active (eutomre), et son nantiomre inactif (distomre). Le rapport defficacit de deux nantiomres est le rapport eudismique. Pour quun rapport eudismique important soit observ, il faut bien sr que le pharmacophore de la drogue soit porteur de la chiralit de faon ce que linteraction avec le rcepteur puisse tre stroslective.
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Le Drame des Thalidomides...

Un distomre est en fait souvent une impurit inutile si la drogue est utilise sous la forme dun mlange racmique. Il peut malheureusement aussi tre la source deffets secondaires indsirables, voire dune toxicit.
H acide !
N O N H O HO N H O O O O N O H

N O O

O H

S
!

N H

Le thalidomide racmique tait commercialise dans les annes 60 en tant que sdatif-hypnotisant pour les femmes grossesse douloureuse. Seul lnantiomre S est un sdatif, lnantiomre R est un tratogne causant des malformations chez le nourisson. Pas de solution ! Les deux nantiomres squilibrent en moins de 10 minutes dans le sang. 53/95

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O
S

Ibuprofne analgsique non-stupfiant antipyrtique

OH

Advil, Motrin, Nuprin antiinflammatoire non strodien Inhibition de la cyclooxygnase, une enzyme responsable de la conversion de lacide arachidonique en prostaglandines " mdiation des rponses inflammatoires Actif contre larthrite!

NB: Seul lnantiomre de configuration S de libuprofne est actif et inhibe la cyclooxygnase! La racmisation seffectue in vitro!
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Dans certains cas, les deux nantiomres sont dsirables car leurs activits biologiques se compltent.
Cl O Me
!

Indacrinone, un agent diurtique dont lnantiomre-d est responsable de lactivit diurtique (augmentation de lexcrtion deau) et de la rtention dacide urique. Par contre, lnantiomre-l est un agent uricosurique! !

Cl O CO2H

Dans dautres cas, les deux nantiomres peuvent avoir des activits thrapeutiques diffrentes, voire opposes!
Me N Me O Me * *

Darvon, (2S,3R)-(+)-dextropropoxyphne, est un analgsique, alors que lnantiomre-l, Novrad, est un agent contre la toux ! NB: les noms commerciaux sont nantiomriques !
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b) Reconnaissance Drogue-Rcepteur Trois Points

! Lhormone pinphrine, plus connue sous le nom dadrnaline, est un stimulateur cardiaque et augmente la tension sanguine en se liant au rcepteur adrnergique $. ! Si lon considre la reconnaissance des deux nantiomres de lpinphrine avec un rcepteur deux points de liaisons, il devient apparent que cette reconnaisance ne peut pas tre stroslective.

HO H HO HO Ar

R
NH2CH3

HO OH HO H Ar

S
NH2CH3

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! Trois points dattachement sont ncessaires pour que la strodiffrentiation soit possible:
HO H HO HO Ar H

R
NH2CH3

HO OH HO H Ar H

S
NH2CH3

Easson and Stedman, 1933 ! La forme dune drogue, la topologie de ses motifs structuraux, en dautres termes sa configuration et sa libert conformationnelle sont des lments cls du contrle de son interaction avec son rcepteur et, par consquent, des rponses biologiques et thrapeutiques qui peuvent en rsulter.
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IV. Enzymes, Rcepteurs Catalytiques

Les enzymes sont des protines qui catalyzent des ractions chimiques dans les systmes biologiques.

a) Mcanismes de la catalyse enzymatique


Une fois que le substrat (i.e., la drogue) se lie au site actif de lenzyme (i.e., le rcepteur), il existe diffrents mcanismes par lesquels lenzyme catalyse la transformation du substrat en produit i) Approximation " lenzyme force les substrats se disposer dans le site actif de telle faon que les centres ractionnels soient proches les uns des autres pour faciliter la raction et donc accrotre la vitesse de celle-ci. Il sagit en quelque sorte dun blocage des substrats dans leur conformation ractive (i.e., tat de transition); il y a perte de lentropie de rotation et de translation des substrats, mais les substrats ainsi imbriqus dans le site actif de lenzyme ne font plus quun, et la raction devient cintiquement du premier ordre plutt que du second ordre lorsque les substrats sont libres en solution.
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ii)

Catalyse Covalente " certaines enzymes utilisent les groupes nuclophiles de leur chane latrale de leur site actif pour former des liaisons covalentes avec le substrat. Un second substrat peut alors ragir avec lintermdiaire ractionnel form entre le premier substrat et lenzyme pour donner le produit. Il sagit dune catalyse nuclophile.

X R O Y

X R

Y Y O Z

X O

X R O Z

NB: sites enzymatiques nuclophiles les plus communs " le groupe thiol de la cystine, le groupe hydroxyle de la srine, limidazole de lhistidine, le groupe amino de la lysine, le groupe carboxylate de laspartate ou du glutamate.
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iii) Catalyse Gnrale Acide-Base " dans toute raction chimique au cours de laquelle un transfert de proton se droule, la catalyse gnrale acide et/ou la catalyse gnrale basique est oprationnelle. e.g., hydrolyse de lactate dthyle:
O H O O H O O H2O + HO OH

H3O +

O O + H2O OH + HO

+ HO

O OH + O

O O + HO

NB: La raction devrait tre doublement acclre si une base et un acide sont prsents! Right?

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En fait, une enzyme a la capacit de prsenter un acide et une base de faon simultane !
B

H O R Y

e.g., cas de l$-chymotrypsine, une srine protase qui exprime la fois une catalyse covalente et une catalyse gnrale acide-base charge relay system
NHR' O N

H OH B

O RHN R1 N H

R2

pKa 6.1
N H

NB: les pKa indiqus correspondent aux valeurs dtermines en solution. Il est vident que les pKa des mmes groupes sont diffrents au sein du site actif de lenzyme!

Ser

O H

pKa 3.9
OOC Asp

pKa 14
His

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iv) Catalyse Electrostatique et Dsolvatation " une enzyme catalyse une raction en dstabilisant ltat fondamental des substrats et en stabilisant ltat de transition.La dstabilisation de ltat fondamental peut se faire par la dsolvatation des groupes chargs du site actif lors de lentre du substrat (limination des molcules deau avoisinantes), exposant ainsi le substrat un microenvironnement de plus basse constante dilectrique, voire hydrophobe. Ceci aura aussi pour consquence de dstabiliser le substrat sil est lui-mme porteur de charges. Cette desolvatation a aussi pour consquence de favoriser la stabilisation dune charge naissante ltat de transition par interactions lectrostatiques avec les groupes chargs du site actif.
NH3 O RHN R1 N O O R2 NHR' RHN NH3 O N R1 O O
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R2 NHR'

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V. Inhibition dEnzymes 1. Inhibition Rversible


E koff EI + kon E + P I +S -S ES EP

Ki = koff / kon

NB: plus la valeur de Ki est faible, plus linhibiteur rversible et comptitif est efficace. Un apport continu de linhibiteur rversible est ncessaire pour maintenir la comptition, i.e., la formation du complexe EI !
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Les Inhibiteurs de Protases du VIH


O CONH2 OH H N O H N O H t-Bu N H

N H

Ki= 0,12 nM Ki= 0,56 nM


N OH N H N O OH

Saquinavir (Hoffmann-La Roche, 1995) premier mdicament approuv par la FDA pour le traitement du SIDA
OH N O S O

t-Bu
NH2

N H

O O O

H N

Indinavir (Dupont-Merck, 1996)

Ki= 0,6 nM

Amprenavir (Vertex, 1999)


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Structure de la Protase du VIH

99 amino acides !

NB: Cest un homodimre prsentant un seul site actif de symtrie C2

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Structure de la Protase du VIH

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Structure de la Protase du VIH

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Conception Rationelle partir du Mcanisme Enzymatique


HO

HO

N R R N O H H H O O H O O O ASP25' ASP25

N R R N O H H H O H O O ASP25 O O ASP25'

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HO

intermdiaire ttrahdrique
N

HO

N R H O O H R O R N O H O H H O O ASP25' O ASP25

R N O O H H H O O

ASP25'

HO N H R O H O ASP25 O

ASP25

HO N H H

O R N H O

O R N H O O

R O

O H

H O

O ASP25'
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ASP25'

ASP25

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Conception disostres de ltat de transition correspondant


H N OH P H N O P H HO OH N N H P O intermdiaire ttrahdrique OH P OH N P P O P P N O H

hydroxyethylene H N OH O P statine

O phosphonamide

P H HO OH N Si P silanediol O

H N P

H N

OH O

dihydroxyethylene

O hydroxyethylamine

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Lexemple de la Conception de Saquinavir


H N P OH N O hydroxyethylamine

O N N H

CONH2 OH H N O

H N O H t-Bu N H

Ki= 0,12 nM

Saquinavir (Hoffmann-La Roche, 1995) Bas sur un isostre de type hydroxthylamine de ltat de transition dun clivage Phe-Pro !

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2. Inhibition Irrversible

! Un inhibiteur irrversible a une structure similaire celle du substrat ou du produit de lenzyme cible et, gnralement, forme une liaison covalente avec lun des rsidus du site actif via un mcanisme dacylation ou dalkylation.

KI

E I

kinact

EI

! Il nest pas ncessaire dassurer un apport continu de linhibiteur, puisquune fois quil a ragi avec lenzyme, le complexe covalent form (EI) ne peut, gnralement, plus se dissocier. Ceci se traduit par lutilisation moins frquente de doses plus petites, mais laction de la drogue nest pas permanente, car lorganisme continue dencoder de nouvelles copies de lenzyme cible. ! Lexcellence dun inhibiteur irrversible dpend de sa facult reconnatre de faon spcifique le site actif de lenzyme cible pour former le complexe E.I, qui se comporte ensuite comme une molcule unique dans une raction unimolculaire rapide (108 fois plus rapide quune raction bimolculaire non spcifique).
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a) Aspirine, Inhibiteur Irrversible de la Prostaglandine Synthase


! Il y a plus de 2000 ans, les Sumriens utilisaient des feuilles de saule (Salix alba) comme antidouleur ! Hippocrate (460-377 BC) prconisait une dcoction dcorce de saule blanc pour soulager les douleurs de laccouchement et faire baisser la fivre ! En 1835, Karl J. Lwig isole et identifie lacide salicylique comme principe acif dune autre plante antipyrtique, la reine des prs (Spirea ulmaria)

Salix alba
CO2H OH

Acide salicylique

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! Lacide salicylique a des effets secondaires trop prononcs (mauvais got, irritation de la bouche et de lestomac) ! Une raction chimique permet dobtenir un driv tout aussi actif, mais moins dsagrable; il sagit de lacide actylsalicylique (Charles Gerhardt, 1853), plus connu sous le nom daspirine (A- pour actyl et spirine de Spirea ulmaria) ! Synthse mis au point par Hoffmann en 1897 et commercialisation par Bayer en 1899 comme antipyrtique, anti-inflammatoire (arthrite) et analgsique. ! Premier mdicament commercialis et driv dune substance naturelle. ! En 1997, 40 000 tonnes de cet anti-inflammatoire sont produits dans le monde. ! Cest aussi un antiagrgant plaquettaire prconis pour le traitement de linfarctus du myocarde.
CO2H O O
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Me

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Biosynthse des Prostaglandines


CO2H PG synthase (cyclooxygenase) O2 O O OOH CO2H O HO HO CO2H O HO OH O OH CO2 H CO2H

Acide arachidonique
O

PGG2

PGE2

PGH2
CO2H

OH

PGD2

HO

EJ Corey (PN 1990)

OH PGF 2$
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Prostaglandines et Inflammation

! Les prostaglandines sont impliques dans la pathogense de linflammation et de la fivre et sont secrtes lorsque les cellules sont endommages. ! Une injection de prostaglandines provoquent les effets de linflammation tels que lapparition de rougeurs sur la peau et laugmentation local du flux sanguin. ! Les prostaglandines ont un effet vasodilatateur de longue dure, peuvent provoquer des maux de tte, et sont lorigine de llvation de la temprature du corps lors dune infection. " Linhibition de la prostaglandine synthase est ainsi apparue comme une approche approprie la conception de drogues anti-inflammatoire, antipyrtique et analgsique !

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Inhibition de la Prostaglandine Synthase

Hme Actyl-serine Salicylate

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CO2H O O

Inactivation de la PG Synthase par Transestrification avec lAspirine


Ph N H H N O + CO2H O O O N H OH Ph H N O + CO2H OH O

CH3

Aspirine

O O

CH3

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b) Penicillines, Inhibiteurs Irrversible de la Peptidoglycan Transpeptidase

! Les pnicillines ont un mode daction particulier: elles bloquent la ramification des petites chanes peptidiques des peptidoglycanes des parois cellulaires des bactries. Les bactries sont alors incapables de maintenir une rigidit suffisante des parois pour rsister la pression osmotique et finissent par se lyser. Les images cidessous montrent des cellules de Bacillus cereus mises en culture en absence de pnicilline (gauche) ou en prsence dune faible dose dampicilline (droite). En affectant la ramification des parois cellulaires, lampicilline poussent les bactries grossir sans se diviser aussi frquemment.

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Stphane Quideau, Ph.D. NAG NAM NAG NAG NAM NAG OH O O NAG NAM NAG CHO CHCH3 CHCH3 O C O C O CHCH3 L- Ala L- Ala C O D-!- Glu D-!- Glu L- Ala L- Lys (Gly)5NH2 L- Lys (Gly)5NH2 D-!- Glu NH NH L- Lys (Gly)5NH2 transpeptidase CHCH3 CHCH3 NH Ser O O C O C CHCH3 D- Ala O D-Ala D- Ala C O Ser NH D- Ala L- Lys (Gly)5NH CHCH3 B H D- Ala D-!- Glu COO L- Lys (Gly)5NH2 L- Ala D-!- Glu C O L- Ala CHCH3 C O NAG = "-D-N-acetylglucosamine O NAM = "-D-N-acetylmuramic acid CHCH3 NAG NAM NAG O NAG NAM NAG 80/95
OMe

OH

OH OMe OH CHO

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c) 5-Fluorouracil, un Inactivateur Mcanistique de la Thymidylate Synthase

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VI. Drogues qui Interagissent avec lADN

1. Les Intercalants 2. Les Alkylants 3. Les Coupeurs de Brins

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OH OMe OH CHO

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1. Les Intercalants
NH2 N Br HO

O O N

H2N

Campthotcine bloque lactivit de N la topoisomrase I


O

Ethidium bromide est un pigment fluorescent ! Les intercalants sont en gnral des structures aromatiques planes qui sinsre en sempilant entre les paires de bases de la double hlice de lADN. Il sagit dune opration nergtiquement favorise par lvacuation de la drogue du milieu aqueux et par leffet hydrophobe de lintercalation.

OH

O X OH

CH3O

OH

O O NH3

OH

Daunorubicine/daunomycine (X = H) et doxorubicine/adriamycine (X = OH) bloquent lactivit de la topoisomrase II


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2. Les Alkylants

! La diffrence entre les alkylants et les intercalants de lADN est analogue celle entre les inhibiteurs irrversibles et rversibles denzymes. Les intercalants se lient lADN de manire non-covalente alors que les alkylants ragissent avec lADN pour former des liaisons covalentes. ! Les premiers pas de la chimiothrapie moderne pour la lutte contre le cancer commence dans les annes 30(recherche militaire classifie et rvle au publique amricain en 1946)
Cl S
R N

Cl

gaz moutarde !
R N Nu1 R N

Cl

Cl

Cl

Cl R N

Nu1

analogues azots moins ractifs

ions aziridinium
N R Nu1 Nu2 Nu2 Nu1

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LAlkylation Biologique, Application Simple des Ractions de Substitution Nuclophiles SN1 et SN2

! Lordre de ractivit des bionuclophiles vis--vis des ractions de substitutions SN2 pH physiologique (7.4) en solution aqueuse 37C est: thiolate > amino > phosphate > carboxylate ! Pour lADN, lordre de ractivit des sites des bases des nuclosides est: N-7 guanine > N-3 adnine > N-1 adnine > N-1 cytosine
O
7

N N

purines
NH NH2

NH2
7

NH2
1

N N N

N
3

N3 N
1 Sucre

pyrimidines thymine N

NH O
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Sucre

guanine

Sucre

adnine

cytosine

Sucre

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Mchlorthamine et Analogues
O HN N N O N N N NH NH2 O P O O

N N O H2N O O P O O Cl N Cl O O P O O

O O O P O O

Mchlorthamine est un prototype dagents moutarde azots, trs ractif, mais encore utilis pour le traitement de la maladie dHodgkin. Cette drogue peut ragir avec 2 guanines de lADN. Cette alkylation produit un ion ammonium en position N-7 de la guanine, rendant celle-ci plus acide et capable dadopter sa forme nol pour former une paire de base avec la cytosine au lieu de la thymine !
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Cl Cl N

Paire de base GC au lieu de GT " mauvais codage la N rplication !!! DNA


Cl

O N H O H N H

H N

O N N

Drogue

N DNA

NB: instable en milieu aqueux, la mchlorthamine est vendu sous forme dun sel mettre en solution juste avant linjection Les analogues moins ractifs
CO2H CO2H NH2 CO2H

Cl
Silverman, p. 249

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl
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Chlorambucil

Melphalan

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3. Les Coupeurs de Brin(s)


NADPH O OH O X OH OH CH3O O OH O 1e NADP O

OH

O X

CH3O

OH O

Sucre

Sucre

Daunorubicine (X = H) Doxorubicine (X = OH)


HO 2 O2 O2

.
+ +

O2 HO 2H +

O2 H2O2 H2O2 HO

H2O2

+ +

O2 HO +

O2
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OH OMe OH CHO

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Cission par Rarrangement de Criegee


O Base H-abstraction via OR O P O O OR Base O P O Base O O O . O2 O .O O O O P O O P O OR' OR' OH O O O O P O OR'
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OR O P O O

H O O P O OR' OR O P O O HO

HO . Drogue DrogueFe(V) =O

e H

_ +

O O O O P O OR'

Base Criegee

OR O P O O

Base

OH OMe OH CHO

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OR O P O O O HO

Base
2 R'OPO3

OR O P O O O O

Base

O O P O OR'

OH

Base + O

OR O P O O O

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OH OMe OH CHO

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La Dynemicine A, un Enediyne

! Les enedyines, comme la dynemicine A, sont des antibiotiques qui ont t isols de diffrents microorganismes dans les annes 80. Ce sont des agents antitumoraux prsentant un motif enediyne macrocyclique et ils ont aussi en commun deux modes daction. Dans un premier temps, ces molcules sintercallent dans le petit sillon de lADN, puis, en gnral via une activation biorductrice, un thiol ou NADPH dclenche une raction qui permet la cyclisation de Bergman de seffectuer pour donner lieu la formation dun biradical phnyle, qui clive lADN.
B HN CO2H O OMe 2e 2 H+ _ H OH O HN CO2H O OMe

3.54
OH O

OH O

OH

Dynemicine A

OH OH OH
92/95

OH OMe OH CHO

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Cyclisation de Bergman
3.17
OH O HN CO2H HO OMe H OH O
CO2H HO OMe H OH O OH
93/95

OH O

HN

CO2H HO H+ OMe

OH OH OH

OH

OH O Bergman

HN

Clivage de l'ADN

OH OMe OH CHO

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The End

94/95

OH OMe OH CHO

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