FUNDACIN UNIVERSITARIA IBEROAMERICANA. UNIVERSIDAD DE LEN.

OBESIDAD Y NUTRIGENTICA.

Proyecto Final de Mster presentado por RUTH GARCA MORO para la obtencin del Ttulo de Mster Internacional en Nutricin y Diettica

Profesor-Tutor: Anna Marn

Valencia, Julio 2010

1.NDICE

1.NDICE 2. INTRODUCCIN 3. OBJETIVOS 3.1 OBJETIVOS GENERALES 3.2 OBJETIVOS ESPECFICOS 4. CONTENIDO 4.1 CONCEPTOS GENERALES 4.1.1 LA OBESIDAD 4.1.2 DEFINICIONES EN GENTICA 4.1.3 GENMICA NUTRICIONAL 4.1.3.1 NUTRIGENTICA 4.1.3.2 NUTRIGENMICA 4.1.4 OBESIDAD Y GENTICA 4.2 FISIOPATOLOGA DE LA OBESIDAD 4.2.1 INGESTA Y GASTO ENERGTICO 4.2.2 REGULACIN DEL BALANCE ENERGTICO CORPORAL 4.2.2.1 INFORMACIN 4.2.2.1.1 REGULACIN A CORTO PLAZO 4.2.2.1.2 REGULACIN A LARGO PLAZO 4.2.2.1.2.1 SEALES PROCEDENTES DEL TEJIDO ADIPOSO. 4.2.2.1.2.2 SEALES PROCEDENTES DEL MEDIO INTERNO. 4.2.3.INTEGRACIN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE LAS SEALES DE SACIEDAD Y OREXIGNICAS.

2 4 8 8 8 9 9 9 17 24 26 26 26 27 27

28 29 30 32

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4.2.4. RESPUESTAS A LA REGULACIN DEL BALANCE DE ENERGA. 4.2.4.1 REPUESTAS A CORTO PLAZO.38 38

4.2.4.2.RESPUESTAS A LARGO PLAZO. 4.2.4.2.1 REGULACIN DE LA INGESTA. 4.2.4.2.2. REGULACIN DEL GASTO ENERGTICO. 4.2.5. PROCESO INFLAMATORIO DE BAJO GRADO EN EL TEJIDO ADIPOSO DEBIDO A LA OBESIDAD. 4.3 GENTICA DE LA OBESIDAD HUMANA. 4.3.1. OBESIDAD MONOGNICA. 4.3.2. OBESIDAD POLIGNICA. 4.3.3 GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD MONOGNICA. 4.3.4 GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD POLIGNICA. 5. CONCLUSIONES 6. BIBLIOGRAFA

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2. INTRODUCCIN
La obesidad representa uno de los problemas ms importantes de salud pblica en el mundo, segn la OMS, afectando a unos 400 millones de personas.

Figura 2.1. Una familia de Fernando Botero. Fuente: Wikipedia.

En 2005, segn los clculos de la OMS, haba: .1600 millones de adultos (>15 aos) con sobrepeso. . 400 millones de adultos obesos.

Adems, la OMS calcula que en 2015 habr aproximadamente 2300 millones de adultos con sobrepeso, y ms de700 millones con obesidad. En 2005 haba en todo el mundo al menos 20 millones de menores de 5 aos con sobrepeso.

Figura 2.2. Distribucin geogrfica de la prevalencia de sobrepeso y obesidad en Europa. Figura: Varo JJ et al, 2002

La prevalencia de la obesidad ha aumentado de forma exponencial en las ltimas dcadas en la mayora de los pases industrializados, y avanza de forma alarmante en los pases en vas de desarrollo.

Figura 2.3. Prevalencia de la obesidad en hombres y en mujeres, as como su distribucin geogrfica segn regiones en Espaa por el estudio DORICA. Figura: Aranceta-Bartrina J et al, 2005

-En Espaa la obesidad afecta ya a aproximadamente un 15% de la poblacin, siendo un rasgo preocupante su avance en la poblacin peditrica.

-La obesidad es una causa importante de morbilidad y mortalidad.

-Existe una relacin directa entre el exceso de grasa corporal y diversas patologas entre las que destaca la diabetes tipo 2, siendo un factor de riesgo independiente para la HTA, enfermedades cardiovasculares, algunos tipos de cncer, alteraciones respiratorias, depresin, problemas de las articulaciones y algunas enfermedades de la piel.

-Es muy importante saber que muchas de las patologas asociadas a la obesidad parecen ser reversibles si se pierde peso.

- La causa de la obesidad es una ingesta calrica superior al gasto energtico del individuo. Se considera un sndrome de etiologa multifactorial, en la que se han implicado factores ambientales y genticos.

-Hasta ahora el fracaso teraputico del tratamiento de la obesidad es importante, por lo que el avance de la comprensin de los factores implicados y su abordaje estn en continua investigacin.

-El importante desarrollo de la gentica molecular ha permitido la comprensin de parte de los mecanismos que intervienen en la gentica de la obesidad. As como los genes del ser humano se han modificado solo un 1,6% desde los primates, los hbitos alimenticios y de comportamiento han cambiado sensiblemente.

Se sabe ya que estos cambios en la dieta producen mutaciones y polimorfismos en respuesta individual del organismo a los nutrientes.

El conocer las mutaciones y polimorfismos implicados en la obesidad permite un mejor abordaje teraputico de este problema, y su progreso llevar a el poder personalizar la dieta en funcin de los genes.

3. OBJETIVOS

3.1 OBJETIVOS GENERALES

-El objetivo de este trabajo es realizar una revisin sobre los conocimientos actuales en la nutrigenmica de la obesidad.

-Obtener conocimientos en un campo que considero que ser el futuro en la nutricin y el abordaje teraputico de la obesidad.

3.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

-Estudiar los conocimientos genes-ambiente en relacin con la obesidad, con el fin de valorar desde una ptica ms amplia esta patologa.

-Obtener conocimientos suficientes para poder formar un criterio sobre la aplicabilidad actual de la nutrigenmica en el abordaje teraputico de la obesidad.

-Conocer los polimorfismos ms prevalentes en relacin con la obesidad.

4. CONTENIDO
4.1 CONCEPTOS GENERALES
4.1.1 LA OBESIDAD

La obesidad es la presencia de un exceso de grasa corporal debida a una ingesta energtica superior a las necesidades calricas del individuo. Se considera que la cantidad de grasa corporal es excesiva cuando sta comporta un riesgo para la salud. Existen distintos mtodos para evaluar la grasa corporal:

Absorciometra de energa dual de rayos X (DEXA) Activacin de neutrones Antropometra (IMC, permetros de cintura y cadera, pliegues cutneos) Conductividad elctrica corporal total (TOBEC) Densitometra Ecografa Impedanciometra Interactancia infrarroja o absorciometra por infrarrojos Resonancia magntica nuclear (RMN) Tcnicas dilucionales (medicin corporal total de agua, potasio o grasa) Tomografa axial computerizada (TAC) Ultrasonidos (ecografa)

Tabla 4.1. Tcnicas de medida de la grasa corporal.

Segn la OMS, el ndice de masa corporal (IMC) constituye la medida tanto individual como poblacional ms til para identificar el sobrepeso y la obesidad.

El IMC se define como el cociente del peso medido en kilogramos por el cuadrado de la talla medida en metros.

-Se define como sobrepeso un IMC mayor o igual a 25 y obesidad como un IMC mayor o igual a 30. -Estos umbrales sirven de referencia, pero hay pruebas de que el riesgo de enfermedades crnicas en la poblacin aumenta progresivamente a partir de un IMC superior a 21.

Grados segn la OMS 1995 Cifras normales Sobrepeso grado 1 Sobrepeso grado 2 Sobrepeso grado 3 Grados segn la OMS 1998 Bajo peso Normal Sobrepeso (obesidad grado I) Obesidad grado II Obesidad grado III Obesidad grado IV

IMC (kg/m2) 18,5-24,99 25-29,99 30-39,99 40 IMC (kg/m2) <18,5 18,5-24,9 25-29,9 30-34,9 35-39,9 40

Tabla 4.2. Clasificacin del IMC segn los criterios de definicin de la OMS (1995 y 1998).

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Grado Peso insuficiente Normal Sobrepeso grado I Sobrepeso grado II (pre obesidad) Obesidad tipo I Obesidad tipo II Obesidad tipo III (mrbida) Obesidad tipo IV (extrema)

IMC (kg/m2) <18,5 18,5-24,9 25-26,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 40-49,9 50

Tabla 4.3. Clasificacin del IMC segn los criterios de definicin de la SEEDO (2000)

-Estas clasificaciones solo sirven para el individuo adulto; para la poblacin infantil y juvenil Espaola se pueden utilizar las curvas y tablas de crecimiento del instituto de investigacin sobre el crecimiento y desarrollo de la Fundacin Faustino Orbegozo Eizaguirre, utilizadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo Espaol, dentro del programa PERSEO (programa piloto escolar de referencia para la salud y el ejercicio, contra la obesidad).

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Tabla 4.4 Curva y tabla de crecimiento para nios de 0 a 18 aos. Fuente: Instituto de Investigacin sobre crecimiento y desarrollo Fundacin Faustino Orbegozo Eizaguirre.

Tabla 4.5 Curva y tabla de crecimiento para nias de 0 a 18 aos. Fuente: Instituto de Investigacin sobre crecimiento y desarrollo Fundacin Faustino Orbegozo Eizaguirre.

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Los nios y nias con IMC equivalente a percentiles entre el 85 y el 95 se consideran poblacin con sobrepeso, y los nios y nias con IMC equivalente a percentiles superiores al 95 se consideran obesos segn fuentes del programa Perseo auspiciado por la Agencia Espaola de Seguridad Alimentaria y Nutricin.

-El permetro de cintura es un buen indicador de obesidad porque tiene correlacin ms estrecha con la cantidad de grasa perivisceral y en los cambios que se producen por la prdida de peso. El permetro de cintura es tambin un buen marcador de riesgo cardiovascular y metablico. Aumenta el riesgo si el permetro de cintura es mayor que 88 cm en mujeres y 102 en hombres en los estudios americanos; 80 cm y 94 cm segn los estudios europeos.

-La relacin permetro de cintura / permetro de cadera tambin tiene un valor predictivo, siendo el lmite de 0,85 en mujeres y 1 en hombres el valor a partir del cual existe un mayor riesgo cardiovascular. La limitacin de esta proporcin est en individuos con IMC mayor a 35kg por metro cbico.

Figura 4.1. Medicin de los permetros de la cintura y la cadera. Fuente: Mataix, J., 2008.

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-En el estudio del paciente obeso es necesario conocer la distribucin de la grasa, no solo la cantidad, ya que est relacionada directamente con la morbilidad y el riesgo cardiovascular.

- Para ello se distinguen tres tipos de obesidad segn la distribucin de la grasa: obesidad mixta obesidad androide obesidad ginoide

Figura 4.2. Obesidad androide y ginoide. Fuente: Mataix, J. 2008

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-Obesidad mixta es aquella en que el exceso de grasa corporal se halla sin predominar en ningn rea concreta.

-Obesidad glteo-femoral o ginoide es ms frecuente en mujeres, acumulndose la grasa a nivel de caderas y muslos, siendo mucho menor la grasa perivisceral. Se representa por la forma de una pera. Este tipo de obesidad presenta un cociente cintura-cadera menor de 1 en varones y menor a 0,85 en mujeres. Los individuos con este tipo de obesidad presentan una mayor prevalencia de trastornos circulatorios, respiratorios y mecnicos.

-Obesidad abdominal o androide es ms frecuente en varones. Se ha asociado a la hipertrofia e hiperplasia de las clulas del tejido adiposo perivisceral, que son metablicamente ms activos, ya que aumentan la liberacin de cidos grasos a la circulacin portal, afectando al aclaramiento de insulina a nivel heptico, provocando importantes alteraciones metablicas.

Hay dos tipos de obesidad androide en funcin de la localizacin de la grasa: -Obesidad androide de localizacin subcutnea abdominal. -Obesidad androide de localizacin intra-abdominal.

Figura 4.3. Distribucin de grasa mediante tomografa. a: paciente con obesidad visceral; b: paciente con obesidad perifrica. Fuente: Mataix, J. 2008

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Es esta ltima la que est asociada de forma importante con el sndrome plurimetablico y con alto riesgo cardiovascular.

Para poder valorar esta distribucin ser necesario realizar una tomografa axial computerizada (TAC) o una resonancia magntica nuclear (RMN), no siendo suficientes los dems mtodos.

En general en consulta, los sistemas ms utilizados para valorar el grado de obesidad son el ndice de masa corporal (IMC), los permetros de cintura y cadera y su proporcin, la bioimpedancia y los pliegues cutneos. Son normalmente suficientes, poco costosos y slo dependen de la habilidad profesional.

Figura 4.4 Medicin de los ocho pliegues cutneos de las zonas superior e inferior del cuerpo. Fuente: Mataix, J. 2008

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Los dems sistemas, aunque ms fidelignos (TAC, resonancia magntica) son excesivamente caros para su uso habitual. Para tipificar el riesgo del paciente obeso es importante saber que si a la obesidad se le asocian otras patologas u otros factores de riesgo, el riesgo absoluto se puede clasificar segn el cuadro siguiente: Factores que condicionan un riesgo muy elevado La presencia de alguno de estos factores condicionan un riesgo absoluto muy elevado Presencia de enfermedad coronaria Presencia de enfermedad arterioesclertica Diabetes tipo II Sndrome de apneas del sueo

Factores que condicionan un riesgo elevado La presencia de tres o ms de estos factores condiciona un riesgo absoluto elevado Tabaquismo Hipertensin arterial (TAS 130 o TAD 85mm Hg) c-LDL 169mg / dL ( > 130mg dL) c-HDL < 40mg /dL en el hombre o < 50mg / dL en la mujer Glucemia basal alterada ( glucemia en ayunas a 100mg / dL o PTOG alterada) Historia familiar de muerte prematura por enfermedad cardiovascular Edad 45 aos (varones o > 55 aos en mujeres) Hipertriglicerina > 150mg / dL Protena C reactiva 3mg / L

Otros factores de riesgo Su presencia incrementa el riesgo absoluto y la necesidad de tratamiento Inactividad fsica Niveles de homocistena Tabla 4.5. Tipificacin del riesgo en la obesidad. Fuente: Consenso SEEDO 2007.

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Lo que facilita la clasificacin de la intervencin teraputica necesaria en funcin de estos tres parmetros: 12Grado de sobrepeso u obesidad segn IMC. Presencia de grasa abdominal estimada segn permetros de cintura y cadera. 3Presencia de factores de riesgo cardiovascular o comorbilidades asociadas.

4.1.2 DEFINICIONES DE GENTICA

Gentica: Es una ciencia que estudia la herencia biolgica de caracteres especficos. Las diferencias entre los distintos individuos y las funciones fisiolgicas vienen dictadas por la informacin gentica contenida en el DNA.

El ADN: Es una molcula polimrica constituida por una doble hlice, compuesta por la secuencia de 4 tipos de nucletidos formados por tres subunidades: una base nitrogenada (4 tipos A,G,C,T) una desoxirribosa y un fosfato. que contiene el material gentico. La informacin que contiene se expresa por la secuencia de nucletidos de ATGC. Se encuentra predominantemente en el ncleo celular. El ADN de cada clula est emparejado en 46 cromosomas dispuestos en 23 pares (22 pares autosmicos y dos pares sexuales).

Cromosomas: Cada cromosoma es una molcula de ADN con una longitud aproximada de 50 a 250 millones de pares de bases. Contienen alrededor de 30.000 o 40.000 genes codificadores de protenas.

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Genes: Un gen es la unidad bsica fsica y funcional de la herencia. Los genes son secuencias son secuencias especficas de bases que codifican instrucciones sobre cmo fabricar protenas.

Los genes solo representan alrededor del 2% del genoma humano, siendo el resto regiones no codificadas, cuyas funciones pueden incluir proporcionar la integridad a la estructura de los cromosomas y regular dnde, cundo y en qu cantidad se sintetizan las protenas.

La informacin biolgica contenida dentro de un genoma es medida por protenas de unin que se insertan en la doble hlice y regulan la actividad de los genes contenidos en l.

Figura 4.5. ADN. Fuente: Wikipedia Commons.

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El genotipo: Es el conjunto de genes heredados en forma de ADN que el individuo recibe por herencia de sus progenitores. Es la informacin hereditaria completa de un organismo, incluso si no se expresa.

El fenotipo: Es la expresin del genotipo en un determinado ambiente. Este medio ambiente est conformado para un gen por otros genes, el citoplasma celular y el ambiente exterior (dieta, ejercicio fsico, etc.). En conclusin, es cualquier caracterstica o rasgo observable de un individuo, como su morfologa, desarrollo, propiedades bioqumicas, fisiologa y comportamiento.

GENOTIPO + AMBIENTE = FENOTIPO

Ambiente: El ambiente est constituido por todos aquellos factores no genticos: estilos de vida (dieta, ejercicio fsico, consumo de tabaco estrs), el medio ambiente (contaminantes fsicos y qumicos, microorganismos) y la asistencia sanitaria (frmacos, intervenciones quirrgicas, otros cuidados de la salud).

De esta forma, la informacin aportada por un anlisis gentico tan solo nos indicara una situacin provisional de riesgo que podramos modular en funcin de los factores ambientales a los que estuvisemos expuestos. De entre los factores ambientales, la dieta es cuantitativamente ms importante que cualquier otro, ya que continuamente se est expuesto a la misma y ofrece grandes posibilidades de modificacin y adaptacin a los requerimientos de la persona.

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Figura 4.5: Los individuos de la especie de molusco Dorex Variabilis muestran una extraordinaria diversidad fenotpica, tanto en color como en el patrn de sus conchas. Fuente: Wikipedia.

Mutacin gentica: Son cambios que alteran la secuencia de nucletidos del ADN, que puede ir desde un simple nucletido a una prdida importante de material gentico. Por tanto engloba tambin a los polimorfismos. Normalmente las mutaciones se consideran patolgicas, puede llevar a la sustitucin de aminocidos en las protenas resultantes. Si la mutacin da lugar a un cambio de aminocidos fuera del sitio activo de la protena puede no ser importante, de lo contrario puede tener severas consecuencias generando patologas.

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Polimorfismo: Son diferencias en la secuencia de ADN entre individuos, presente en ms del 1% de la poblacin. Los polimorfismos se consideran variantes de la normalidad del material gentico individual, que no dan lugar a patologa.

Polimorfismos de nucletido simple o nico: Los polimorfismos de nucletido simple SNP consisten en la sola sustitucin de una base nitrogenada (por ejemplo adenina por guanina) y tienen gran inters en la nutrigenmica nutricional. Los SNPs aparecen cada 100 a 300 millones de bases aproximadamente, por lo que el genoma humano contiene unos 10 millones de SNPs. La obesidad modula el efecto de las variantes genticas. Un tema comn es observar que los polimorfismos de nucletido simple que se han asociado con un fenotipo de mayor riesgo lo hacen principalmente en el contexto de la obesidad. Por el contrario, los alelos que se consideran de proteccin pueden perder su proteccin en presencia de la obesidad.

Figura 4.6: Single Nucleotide Polimorphism (SNP) Fuente: David Hall (Wikipedia)

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Epigentica: Cambios reversibles en el ADN que provocan que determinados genes se expresen o no en funcin de condiciones exteriores. Es decir, la informacin epigentica modula la expresin de los genes sin alterar la secuencia de ADN. En el campo de la nutricin, la epigenmica nutricional se ocupa de las modificaciones reversibles del ADN en funcin de la alimentacin. Por ejemplo, la metilacin del ADN est fuertemente regulada por determinados compuestos de los alimentos.

Haplotipo: Constitucin gentica de un cromosoma industrial. Es una combinacin de alelos ligados a mltiples loci que se transmiten juntos. Es la mitad del genotipo diploide. Conjunto de alelos, genes o polimorfismos que se heredan como un bloque.

Figura 4.7. Dibujo de haplotipo. Fuente: www.inmegen.gob.mx.

Alelo: Una de las dos variantes (padre o madre, dominante o recesivo) en que puede presentarse un gen o un polimorfismo en una posicin especfica del genoma. Un alelo puede ser dominante o recesivo: AAaa Aa / AA

Locus: Es el espacio fsico donde se encuentra un gen.

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Homocigotos: Las clulas diploides cuyos cromosomas tienen el mismo alelo en un locus se llaman homocigotos.

Heterocigotos: Las clulas diploides cuyos cromosomas tienen distinto alelo en un locus se llaman heterocigotos.

4.1.3 GENMICA NUTRICIONAL

La genmica nutricional estudia las relaciones genoma-nutricin incluyendo todas las dems micas derivadas de la genmica.
Nivel de anlisis, definicin y disciplinas integradas en la Genmica Nutricional Nivel de anlisis GENOMA Definicin Conjunto completo de genes de un organismo Conjunto completo de TRANSCRIPTOMA molculas de ARN mensajero presentes en una clula, tejido u rgano Total e molculas proteicas PROTEOMA presentes en una clula, tejido u rgano Conjunto completo de METABOLOMA metabolitos en una clula, tejido u rgano Ciencia que integra a todas SERVICIO COMPLETO las ciencias denominadas micas en el contexto de un ser vivo BIOLOGA DE SISTEMAS METABOLMICA PROTEMICA TRANSCRITMICA Disciplina GENMICA

Tabla 4.6. Nivel de anlisis, definicin y disciplinas integradas en la Genmica Nutricional Fuente: Genutrn, 2008

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-Algunos principios de la genmica nutricional son:

1. Hay acciones de los componentes de la dieta sobre el genoma humano, que de forma directa o indirecta pueden alterar la estructura o la expresin de los genes.

2. La dieta puede ser un factor de riesgo para determinadas enfermedades en algunas personas y en determinadas circunstancias.

3. Hay genes regulados por la dieta (y sus polimorfismos tambin) que pueden tener un importante papel en el inicio, progresin, prevalencia y gravedad de determinadas enfermedades crnicas.

4. El grado en que la dieta influye en el binomio salud-enfermedad depende de la informacin gentica individual.

5. Cualquier intervencin diettica que se sustente en el conocimiento del estado nutricional, las necesidades individuales nutricionales y el genotipo, ser til para la prevencin, curacin o mejora de determinadas enfermedades crnicas.

Figura 4.8. Esquema descriptivo de las interacciones gen-nutriente en nutricin molecular. Fuente: Modificado de Guillis y cols.2.

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4.1.3.1 NUTRIGENTICA

Nutrigentica es la disciplina que estudia la respuesta fenotpica a la dieta en funcin del genotipo de cada individuo. Se preocupa de la influencia gentica (presencia de polimorfismos) sobre la utilizacin de los nutrientes por el organismo.

4.1.3.2 NUTRIGENMICA

Nutrigenmica es la disciplina que estudia los mecanismos moleculares que explican la distinta respuesta fenotpica a la dieta en funcin del genotipo de cada individuo, es decir, como los nutrientes regulan la expresin de los genes, y como los polimorfismos afectan a la expresin y la regulacin de esos genes. Su objetivo es hacer recomendaciones en relacin a los riesgos y beneficios de utilizar dietas o compuestos nutricionales determinados, para cada individuo. La nutrigenmica se suele asociar a la idea de nutricin personalizada o nutricin individualizada . Un ejemplo seran las diferentes respuestas de los individuos a los mismos nutrientes obteniendo diferentes valores de colesterol en sangre y presin arterial debido a sus variaciones genticas. Por otro lado, la tecnologa microarray y la ingeniera informtica.

4.1.4 OBESIDAD Y GENTICA

Los vnculos entre los genes, los factores ambientales, la fisiologa, comportamiento y balance energtico son un sistema complejo. La presencia de polimorfismos, como los relacionados con el control de la ingesta y la saciedad, o el mantenimiento energtico pueden predisponer a la obesidad.

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Figura 4.9: Vnculos causales fundamentales entre genes, efectos ambientales, fisiologa, comportamiento y balance energtico. Fuente: Speakman, 2004

En el siguiente punto se intentar desarrollar ms este esquema para intentar comprender mejor la fisiopatologa de la obesidad.

4.2. FISIOPATOLOGIA DE LA OBESIDAD

4.2.1 INGESTA Y GASTO ENERGTICO

-La ingesta energtica bsicamente se produce como respuesta a seales de hambre, pero en el ser humano entra otro factor que es el apetito.

El hambre es la respuesta fisiolgica innata inconsciente a un estado nutricional deficitario fundamentalmente energtico teniendo como fin la supervivencia, mientras que el apetito es una respuesta consciente que busca placer en la ingesta de determinados alimentos y que depender de los hbitos alimenticios y de las caractersticas organolpticas.

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Ambos componentes tienen distintas vas de integrarse en el sistema nervioso central para dar una respuesta, ya que el hambre responde a reflejos inconscientes y el apetito a reflejos condicionados de las formas intelectualizadas de alimentacin.

-El gasto energtico est formado por tres componentes bsicos: actividad fsica metabolismo basal termognesis facultativa.

4.2.2 REGULACIN DEL BALANCE ENERGTICO CORPORAL

Figura 4.10: Visin general de la regulacin fisiolgica del balance de energa corporal. Fuente: Mataix, J. 2008.

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4.2.2.1. INFORMACIN

Las distintas seales perifricas y controles del balance energtico van a integrarse al sistema nervioso central. En el control de la ingesta hay dos sistemas de regulacin: sistema de regulacin a corto plazo y sistema de regulacin a largo plazo.

4.2.2.1.1 SISTEMA DE REGULACIN A CORTO PLAZO

Se producen seales aferentes procedentes de la comida que se est ingiriendo.

-seales de tipo metablico: los niveles sanguneos de glucosa, de aminocidos y de cidos grasos envan seales al sistema nervioso central.

-seales de tipo digestivo: pueden ser de dos tipos: De tipo nervioso. Por activacin de receptores ceflicos, quimioreceptores intestinales y mecanoreceptores intestinales (se activan por distensin gstrica) se produce una respuesta de saciacin y saciedad. De tipo hormonal: el paso de la comida a travs del tracto digestivo provoca la liberacin y sntesis de hormonas con efecto orexgeno y anorexgeno, que actuarn en su mayora de forma doble, de forma endocrina a nivel del hipotlamo y por va nerviosa, fundamentalmente en los receptores colinrgicos del vago.

.Las hormonas se secretan con cierta especifidad y por determinados nutrientes, por ejemplo la colecistokinina (CCK). El estmulo ms potente es el cido oleico. .Unas hormonas se liberan durante la comida, como por ejemplo CCK, bombesina, pptido liberador de la gastrina (GRP), amilina, y otras se liberan en los periodos interdigestivos, como el pptido similar al glucagn-1 (GLP-1) polipptido pancretico (PP), pptido YY (PYY), o grelina.

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Figura 4.11: Seales en la regulacin de la ingesta a corto plazo Fuente: Palou A et al, 2004

.De entre estas hormonas, algunas han sido relacionadas con la aparicin y mantenimiento de la obesidad:

-La grelina es una hormona secretada por el estmago. Es liberada al torrente sanguneo por la pared gstrica ante la falta de alimento (efecto orexgeno), y es inhibida por las caloras consumidas en forma de caloras de protenas y glcidos ms que en forma de lpidos, lo que podra explicar que haya menor saciedad y mayor ingesta, y por tanto aumento de peso con las dietas ricas en grasas.

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Tambin tiene efecto a largo plazo; los niveles de grelina estn bajos en los individuos obesos y muy altos en los individuos anorxicos y caqucticos. Parece ser una respuesta adaptativa al exceso de grasa en los obesos y a la falta de ella en los anorxicos y caqucticos.

-Colecistokinina (CCK): Segregada en respuesta al alimento, desencadena fenmenos de saciedad a nivel troncoenceflico Tambin existen circuitos cerebrales CCK-rgicos relacionados con respuestas conductales asociadas al periodo postprandial dentro de una compleja reaccin del SN para regular cundo se produce la ingesta.

-El

pptido YY (PYY) y el polipptido pancretico (PP): Actan en los

receptores hipotalmicos Y2 y Y4 respectivamente, provocando una respuesta de saciedad. La alteracin de la liberacin posprandial de PYY, disminuye la sensacin de saciedad y por tanto ayuda a mantener la obesidad o puede ser causa primaria de ella.

-La oxintomodulina y el pptido similar al glucagn (GLP-1): Son productos del gen del preglucagn, que se expresa en el pncreas, en las clulas L intestinales y en el ncleo del tracto solitario (NTS). En el pncreas se expresa glucagn y polipptido relacionado con la glicentina (GRRP). En el intestino y en el cerebro el gen expresa oxintomodulina, GRRP, GLP-1 y GLP-2. GLP-1, oxintomodulina, PYY y CCK son secretadas por las clulas L del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes, provocando seales de saciedad, por lo que podran formar parte de la regulacin del peso a largo plazo. La administracin de GLP-1 antes de las comidas en pacientes obesos, parece disminuir la ingesta y, por tanto, favorecen la prdida de peso.

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4.2.2.1.2. SISTEMA DE REGULACIN A LARGO PLAZO

Se basa en la informacin por parte de las hormonas y otros componentes humorales de la magnitud de los depsitos de energa.

4.2.2.1.2.1 SEALES PROCEDENTES DEL TEJIDO ADIPOSO

-Leptina: es una hormona peptdica producida por el tejido adiposo blanco y tiene un efecto anorexgeno, actuando a corto plazo como seal perifrica reguladora del hambre, y como sealizador del estado de las reservas energticas a largo plazo.

Figura 4.12: cromosoma 7, gen de la leptina. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

Acta mediante la unin y activacin de sus receptores especficos en el hipotlamo, provocando una disminucin de la ingesta y un aumento del gasto energtico.

Sus niveles plasmticos son proporcionales al tamao de las reservas de grasas, dndose la paradoja de que suele estar ms elevada en los obesos, debido a la resistencia hipotalmica a la misma por alteracin, probablemente, de los receptores.

Los animales con dficit de leptina o con alteraciones en el receptor de la misma se caracterizan por hiperfagia, obesidad y diabetes.

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Figura 4.13: Esquema de la accin central y perifrica de la leptina. Fuente: de Palou A et al, 2004 -Factor de necrosis tumoral (TNF-): es una citokina liberada principalmente en el tejido adiposo, que se explicar con el resto de citokinas.

-Adiponectina: es una adipokina, que se expresa de forma importante en el tejido adiposo. Tiene un papel importante en la regulacin de la lipolisis, y ejerce un efecto potente de sensibilizacin al receptor de la insulina, con lo que est implicada en la regulacin de la homeostasis energtica.

Tambin interviene en los mecanismos inflamatorios, y en el mantenimiento de la inflamacin de bajo grado del tejido adiposo que se da con frecuencia en los obesos, en los que su expresin se encuentra reducida.

-Resistina: Es una adipokina que tiene efectos antagnicos a la insulina.

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4.2.2.1.2.2 SEALES PROCEDENTES DEL MEDIO INTERNO:

-Insulina hormona pancretica que se secreta en respuesta a la glucosa, los aminocidos circulantes y a otras hormonas incretinas. Sus niveles basales circulantes en sangre dependen de las reservas de grasa, inhibiendo el hambre y aumentando la actividad simptica central y el gasto energtico .

En la mayora de las personas obesas hay una hiperinsulinemia debido a la resistencia a la insulina, mientras que en las personas con normopeso los niveles de insulina son proporcionales a la ingesta reciente y a la grasa corporal . Las personas con baja secrecin de insulina podran tender a la hiperfagia y al consumo de dietas ricas en grasa.

-Grelina: Como ya se explic en el punto 4.3.1.2.2, sistema de regulacin a corto plazo, es liberada al torrente sanguneo por la pared gstrica ante la falta de alimento (efecto orexgeno), y es inhibida por las caloras consumidas en forma de caloras de protenas y glcidos ms que en forma de lpidos.

-Citokinas: Molculas pleiotrpicas liberadas por diferentes tejidos y que tienen un papel importante en la regulacin del balance energtico y la adiposidad,por disminucin de la ingesta y control del apetito y de la liplisis. Destacan el factor de necrosis tumoral- (TNF-), y la Interleukina 1 (IL-1). Estas citokinas estn involucradas en la inflamacin de bajo grado del tejido adiposo blanco, que puede llevar a resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa e incluso diabetes, que puede predisponer a la arterosclerosis a los individuos obesos.

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Figura 4.14:Esquema resumen neuroanatmico de las vas por el que las seales adipocticas (leptina segregada por los adipocitos e insulina segregada por el pncreas endocrino) interactan con los circuitos anatmicos centrales regulando la cuanta de la ingesta y la seales de saciedad se transmiten por el nervio vago y el ganglio cervical superior hacia el ncleo del tracto solitario donde son integradas con la informacin descendente desde el hipotlamo. Fuente: modificada de Michael W. Schwarsz y Cob 2000

4.2.3. INTEGRACIN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE LAS SEALES DE SACIEDAD Y OREXIGNICAS.

El ncleo arcuato del hipotlamo es un centro clave en el control del balance de la energa corporal y por tanto de la ingesta a corto y largo plazo y del gasto energtico.

El ncleo arcuato ejerce sus funciones a travs de sus vas aferentes y eferentes (orexgenas y anorexgenas).

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El ncleo arcuato tiene receptores para la leptina y la insulina y contiene dos zonas bien diferenciadas en las que hay dos tipos de neuronas implicadas en la homeostasis energtica, una orexgena y otra anorexgena.

-La zona orexgena: se activa por balance de energa negativo segregando neuropptido Y (NPY) y pptido relacionado con agout (AGRP). Bajos niveles de leptina e insulina hacen que se activen estas neuronas estimulando el ncleo paraventricular (NPV) del hipotlamo

desencadenando un aumento de la ingesta y una disminucin el gasto energtico.

-La zona anorexgena se activa por balance de energa positivo, es decir, altos niveles de leptina e insulina que reflejan mayores almacenes de grasa corporal. Esto aumenta la sntesis de pro-opiomelanocortinas (POMC) a partir de la cual se sintetiza hormona melanocito estimulante (-MSH) que activa los receptores de melanocortinas MC3-R y MC4-R cuya activacin genera una disminucin de la ingesta. Las neuronas que expresan -MSH en el ncleo arcuato del hipotlamo coexpresan con frecuencia otro neuropptido denominado CART (cocaine and anphetamine related transcript) que supone un refuerzo en la accin anorexgena del sistema de las melanocortinas.

El AGRP tambin acta como antagonista fisiolgico del receptor MC4 frenando la actividad de las vas melanocortinrgicas y provocando por tanto efecto hiperfgico.

Las estructuras sobre las que proyectan las neuronas del ncleo arcuato son, adems de otras zonas del hipotlamo (hipotlamo lateral y ncleo paraventricular) distintas reas localizadas en el tallo enceflico (ncleo del tracto solitario (NTS) complejo dorsal del vago) mesencfalo (rea tegmental ventral), y teleencfalo.

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Hay otros neuropptidos integrantes de las vas hipotalmicas que parecen ser los mediadores de leptina e insulina en el sistema nervioso central: - molculas orexgenas: galaninas, orexinas y tiroliberina (TRH) - molculas anorexgenas: corticoliberina (CRH) neurotensina, pptido tipo glucagn-1 (GLP-1), interleukina-1 (IL-1).

Figura 4.15: Regulacin del balance energtico a travs de MC4R, formando parte del sistema central de melanocortina. Fuente:List y Habener,2003

4.2.4. RESPUESTAS A LA REGULACIN DEL BALANCE DE ENERGA

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4.2.4.1 REPUESTAS A CORTO PLAZO. Se produce una respuesta endocrina al aumento de glucosa, aminocidos y cidos grasos. En los periodos interdigestivos disminuyen esos sustratos en sangre, aumenta la saciacin de hormonas como la grelina, provocando de nuevo el inicio de la ingesta de alimentos.

4.2.4.2. RESPUESTAS A LARGO PLAZO

4.2.4.2.1 REGULACIN DE LA INGESTA

En caso de un aumento de adiposidad los niveles de leptina e insulina aumentan, actuando en el encfalo provocando la disminucin e la ingesta y aumentando el gasto energtico. Y al contrario, en caso de una disminucin de adiposidad los niveles de leptina e insulina disminuyen, actuando en el encfalo provocando el aumento de la ingesta y disminuyendo el gasto energtico.

4.2.4.2.2. REGULACIN DEL GASTO ENERGTICO

Aunque los mecanismos que regulan el control de la ingesta sean cuantitativamente los ms simples, no parecen ser suficientes para explicar a largo plazo la regulacin del peso y composicin corporales.

Existen determinados ajustes a largo plazo segn el balance energtico. As, si hay un balance positivo de energa, aumenta la disposicin de la misma en forma de calor, ocurriendo lo contrario en caso inverso.

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En un obeso, el gasto energtico es mayor del esperado, lo que se traduce como una disminucin en la eficiencia en la utilizacin de la energa procedente de los macronutrientes, con el fin de producir resistencia al aumento de peso.

Los mecanismos que estn involucrados en este sistema de regulacin son:

-Las protenas desacoplantes (UCPs) -Los ciclos ftiles o ciclos de sustrato -El gasto energtico de reposo -El gasto energtico ligado a la actividad fsica.

- Las protenas desacoplantes (UCPs) Se encuentran en el tejido adiposo marrn. El tejido adiposo marrn tiene la capacidad de generar calor a partir de energa metablica almacenada. La estimulacin por el sistema nervioso simptico provoca aumento hipertrfico e hiperplsico del tejido adiposo marrn, aumenta el flujo de sangre y recluta lpidos e hidratos de carbono con destino al metabolismo oxidativo. En el caso de un exceso de energa, el tejido adiposo marrn tiene un mecanismo para disiparla en forma de calor.

- La UCP-1

Localizada en la membrana interna mitocondrial de la grasa parda, controla la prdida de protones mitocondriales que se generan en la cadena respiratoria como consecuencia de la oxidacin de nutrientes, transportando los protones al interior. de las mitocondrias sin sntesis de adenosin trifosfato (ATP), disipando la energa en forma de calor.

Figura 4.16: cromosoma 11, gen UCP-1. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

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Se provoca as un desacoplamiento mitocondrial (produccin de calor y bloqueo en la produccin de ATP

Figura : 4.17:Mecanismo de accin de la protena desacoplante mitocondrial UCP1 Fuente:Sheila Collins y cols,2001

La leptina y la insulina son potentes estimuladores de la expresin de UCP-1 y de la termognesis en la grasa parda. La leptina contribuye as a aumentar el consumo de energa, lo que unido a su capacidad de disminuir el apetito y disminuir la ingestin de alimentos, la convierten en una hormona importante en el tratamiento de la obesidad.

-La UCP-2

Podra tener un papel importante en la etiopatogenia de la obesidad. Se expresa en varios tejidos con diferentes funciones, como el msculo esqueltico, clulas pancreticas, pulmones, placenta, riones, hipotlamo e hipfisis.

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Figura 4.18: cromosoma 11, gen UCP-2. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

Parece ser regulada por la leptina y los cidos grasos ingeridos en la dieta. Tiene una accin protectora sobre la funcin celular, al preservar el potencial de membrana afectado por el superxido. El desacople de la mitocondria inducido por UCP-2 disminuye la concentracin de ATP en las clulas del pncreas, con lo que dificulta la secrecin de insulina en respuesta a la glucosa.

-La UCP-3

Se expresa proporcionalmente en el msculo esqueltico y en la grasa parda, apareciendo en menor grado en esta ltima. Estar vinculada a la produccin de calor, facilitando la combustin de cidos grasos en la cadena respiratoria mitocondrial.

Figura 4.19: cromosoma 11, gen UCP-3. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

-Los ciclos ftiles o ciclos de sustrato: Son los ciclos en que en una misma va metablica, una enzima se opone a otra, actuando simultneamente, con lo que se consume ATP que se disipa en forma de calor, no produciendo ningn cambio neto ni en las concentraciones de sustrato de la reaccin, ni en sus productos.

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-El gasto energtico de reposo: Existen variaciones interindividuales, y en funcin del ambiente en la eficacia en el metabolismo energtico de reposo de sus dos componentes, tanto del metabolismo basal, como del efecto trmico de los alimentos. As por ejemplo, ante una disminucin del aporte energtico, se ha visto que existe una disminucin adaptativa del gasto energtico de reposo, posiblemente mediado por una respuesta de modificacin neuroendocrina . Tambin se ha visto que determinados polimorfismos, ante una ingesta con un porcentaje mayor de grasa, aumentan las reservas energticas en forma de grasa corporal.

-El gasto energtico ligado a la actividad fsica: La actividad fsica puede ser voluntaria o involuntaria, Ambas son poco eficaces, aunque la inconsciente lo es mucho menos. Por ello pequeas variaciones en la misma, son un mecanismo de autorregulacin. As en casos de sobrealimentacin, aumenta la actividad fsica espontnea, y en casos de disminucin de la alimentacin, se reduce. Se ha llegado a considerar que ms del 60% del gasto energtico diario total en respuesta a una sobrealimentacin, puede deberse a una actividad fsica espontnea, lo que resulta muy interesante, ya que sera un factor de susceptibilidad o resistencia interindividual al desarrollo de la obesidad.

4.2.5. PROCESO INFLAMATORIO DE BAJO GRADO EN EL TEJIDO ADIPOSO DEBIDO A LA OBESIDAD

La obesidad adquirida es capaz de aumentar la expresin de los macrfagos y los marcadores inflamatorios, as como disminuir la adiponectina en el tejido adiposo. La mayora de los pacientes obesos tienen una inflamacin de bajo grado del tejido adiposo blanco, causada por una activacin crnica del sistema inmune, que puede llevar a un aumento de la resistencia a la insulina, llegando incluso a

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desarrollar diabetes, y provocar un aumento de la predisposicin a la arterosclerosis en los individuos obesos. Los estudios en ratones han demostrado efectos pleiotrpicos de la IL-1 y la IL-6 sobre el sistema neuro-inmuno endocrino, estando ambos involucrados en la regulacin de la grasa corporal.

Figura 4.20: procesos asociados con la excesiva acumulacin de lpidos (hipertrofia) y la diferenciacin celular(hiperplasia) en el adipocito. Fuente:Goyenechea et al 2005

4.3 GENTICA DE LA OBESIDAD HUMANA.

En la mayora de los casos la obesidad tiene una base polignica compleja, con interacciones entre estos y el ambiente, lo que dificulta su investigacin. No obstante, ya hay estudios que avalan la implicacin de determinados genes en el desarrollo de la obesidad.

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Distintos autores dan un peso a la gentica en el desarrollo de la obesidad de hasta un 70%, mientras que para otros representa tan solo el 30%.

Figura 4.21: modelo de interaccin entre la contribucin gentica y ambiental en la etiologa de la obesidad Fuente: Genutren 2008

4.3.1. OBESIDAD MONOGNICA

La obesidad monognica solo se da en un pequeo porcentaje de casos, pero su identificacin ha permitido abrir lneas de investigacin, comprobando qu genes inicialmente implicados en la obesidad monognica, pueden tener importancia en la obesidad polignica.

4.3.2. OBESIDAD POLIGNICA.

Los estudios de obesidad polignica se basan en anlisis de polimorfismos de nucletido nico (SNP) o la repeticin de las bases (polyCAS o microsatlites) situados dentro o cerca de un gen candidato.

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Un gen candidato es aquel que cumple una serie de requisitos, como estar prximo a un locus de rasgos cuantitativos, o tener un efecto fenotpico tras su manipulacin gentica. Las variantes de un gen candidato, estudios in vitro y en modelos animales, y su asociacin con el fenotipo de obesidad, pueden ser examinados en casos y estudios de familia. Sin embargo, a diferencia de la obesidad monognica, hay muchos genes implicados en la definicin del fenotipo de obesidad comn.

Estos genes han sido implicados en muchas funciones biolgicas como: la regulacin de la ingesta de alimentos el gasto de energa la regulacin del metabolismo de los lpidos la regulacin del metabolismo de la glucosa la termorregulacin.

La evolucin en el conocimiento de nuevos polimorfismos genticos asociados a obesidad, hace que cada da se descubran nuevas variables relacionadas con la obesidad.

En la herencia polignica de la obesidad, cuanto mayor sea el nmero de genes anmalos, ms probabilidad de que su patologa sea ms grave; y sus familiares de primer grado constituirn una poblacin de riesgo a la que los cambios medioambientales pueden producir alteraciones cuando a otros individuos no les afectaran, y a su vez son susceptibles de una modificacin del mismo favorable para la prevencin de la aparicin de la obesidad.

4.3.3 GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD MONOGNICA

Las formas de obesidad monognica aunque no son frecuentes, tienen gran importancia ya que constituyen los prototipos para la comprensin de los

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mecanismos moleculares de formas frecuentes de obesidad. Constituyen herramientas para el diseo de nuevos frmacos para tratar esta enfermedad.

Se clasifica en: 1-obesidad monognica no sindrmica 2-obesidad monognica sindrmica

1-obesidad monognica no sindrmica Est constituda por las formas no sindrmicas de obesidad producidas por mutaciones raras responsables del 2 al 4% de los casos de obesidad humana. Los genes implicados hasta ahora en la obesidad monognica no sindrmica son: -el gen del receptor 4 de la melanocortina (MC4R). -el gen de la leptina (Lep) -el gen del receptor de la leptina (Rlep) -el gen de la propiomelanocortina (POMC)

EL GEN MC4R. La deficiencia de MC4R es la causa ms comn de obesidad de herencia monognica en humanos en la infancia y de inicio precoz.

El receptor de la melanocortina se expresa en el hipotlamo provocando la inhibicin de ingesta, mediante la estimulacin de las vas orexgenas.

Estos nios se caracterizan por un aumento de talla, de peso corporal, de su ndice de masa corporal (IMC), de la masa magra y la masa grasa, as como un significativo aumento de la densidad mineral sea.

Este aumento acelerado del crecimiento lineal es debido a una hiperinsulinemia precoz.

Se han detectado mutaciones en ms del 6% de individuos obesos.

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Las alteraciones causadas por la mutacin del gen MC4R tienen cuatro patrones de herencia mendeliana AD, AR, ligada a X dominante, ligada a X recesiva. Los distintos fenotipos resultantes que se expresan en heterocigosis, homocigosis o hemicigosis se correlacionan con los distintos grados de severidad de la obesidad, y del grado de disfuncin del receptor de la melanocortina.

Figura 4.22: cromosoma 18, gen MC4R. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

Los determinantes genticos de las formas monognicas de obesidad, se solapan con los correspondientes a las formas polignicas que veremos en su apartado correspondiente.

EL GEN de la pro-opiomelanocortina(POMC)

Figura 4.23: cromosoma 2, gen POMC. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

La pro-opiomelanocortina es el precursor de la hormona alfa melanocito estimulante (-MSH) y de las -endorfinas. La -MSH es el principal agonista del sistema de las melanocortinas, constituyendo el principal sistema inhibidor de la ingesta, induciendo un efecto de saciedad a travs de la MC4R.

La POMC presenta una expresin regulada por feed-back aumentada por la leptina, y las deficiencias en el gen provocan la falta de pptidos en el hipotlamo dando lugar a obesidad mrbida.

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El cuadro clnico del dficit de POMC se caracteriza por crisis suprarrenales por dficit de ACTH (el POMC es un precursor de la ACTM en la hipfisis), piel plida, y cabello rojo debido a la falta de melanocortina. EL GEN DE LA LEPTINA La deficiencia congnita de leptina se caracteriza por hiperfagia severa desde los cuatro meses de edad.

Figura 4.24: cromosoma 7, gen de la leptina. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

Los nios tienen un acmulo selectivo de grasa, alteraciones en las rodillas con cinco o seis aos, apnea del sueo, un incremento en la incidencia de infecciones en la infancia y atopia.

Se produce un hipotiroidismo hipotalmico precoz, con lo que desarrollan un hipogonadismo hipogonadotrfico con lo que no se desarrollan en la pubertad.

El tratamiento de la deficiencia congnita de la leptina, ha sido realizado con xito con leptina reconvinante, produciendo prdida de peso a expensas de la masa grasa de forma importante por una desaparicin de la hiperfagia severa.

Figura 4.25:nio con dficit de leptina antes y despus del tratamiento con leptina Fuente:I.S.Farooqi y S ORahilly,2005

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GEN DEL RECEPTOR DE LA LEPTINA La alteracin del gen del receptor de la leptina provoca que dicho receptor no responda a la leptina endgena o exgena.

Los nios con alteracin en el receptor de la leptina nacen con un peso normal pero aumenta rpidamente, debido a una hiperfagia severa.

Figura 4.26: cromosoma 7, gen receptor de la leptina. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

2-obesidad monognica sindrmica Est provocada por mutaciones de un gen nico disfuncional y representa un grupo pequeo de casos severos que aparecen en la edad infantil y se acompaan de fenotipos muy severos con alteraciones neuroendocrinas, del desarrollo y la conducta.

Existen aproximadamente treinta sndromes que presentan obesidad como parte del cuadro clnico.

Generalmente la obesidad se acompaa de retraso mental y dismorfismos. Los ms frecuentes son:

El sndrome de Prader Willi(PWS),el Sndrome de Alstrom,El sndrome de Bardet-Biedl (BBS),el sndrome de Cohen, el sndrome de Borjeson-ForssmanLehmann y la Osteodistrofia Hereditaria de Albright.

Es difcil determinar el origen de la obesidad en estos sndromes, ya que las personas que los padecen suelen vivir en instituciones, en las que los factores ambientales pueden tener una gran importancia en el desarrollo de su obesidad, no obstante en al menos cuatro de estos sndromes hay una marcada hiperfagia y

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otros signos de disfuncin hipotalmica, que sugieren que en el origen del aumento de masa grasa pueda estar en alteraciones del SNC.

Principales formas sindrmicas de la obesidad.

Sndrome

Localizacin cromosmica

Modo de Herencia

Prader-Willi (PWS)

15q1113

Defecto con prdida de paternidad

Alstrom Bardet-Biedl (BBS)

2p13 11q13, 16q21 3p1213 15q2223 2q31, 20p12 4q27, 14q32

Autosmico recesivo Oligognica: autosmica recesiva

Cohen BorjesonForssman Lehmann Osteodistrofia hereditaria de Albright

8q2223 Xq26

Autosmico recesivo Dominante ligada a X

2q37

Anormalidad cromosmica de novo o herencia de portador de translocacin balanceada

Tabla 4.7: Principales formas sindrmicas de obesidad

Sndrome de Prader-Willi (PWS) Es el caso ms frecuente de obesidad sindrmica. Es un trastorno autosmico dominante que se caracteriza por baja actividad fetal, obesidad temprana, hiperfagia, baja estatura, hipotona muscular e hipogonadismo hipogonadotrpico que se desarrolla entre los 12 y 18 meses de edad. Su incidencia es de 1 cada 25.000 nacimientos. La causa de la hiperfagia parece ser debida a una alteracin en el hipotlamo que provoca alteraciones endocrinas. Tambin se cree que hay un aumento de la

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secrecin de grelina por el estmago, lo que podra aumentar el apetito al interactuar con las neuronas hipotalmicas POMC/CART y NPY.

Sndrome de Alstrm Se caracteriza por obesidad, distrofia de retina, sordera neurosensorial y diabetes.

Bardet-Biedl (BBS) Se caracteriza por obesidad, dismrfismo de las extremidades, distrofia de retina o retinopata pigmentaria, hipogonadismo y anomalas estructurales del rin o insuficiencia renal funcional

El sndrome de Cohen Caracterizado por prominentes incisivos centrales, oftalmopata, microcefalia y obesidad.

Sndrome de Borjeson -Forssman -Lehmann Caracterizado por dedos afilados, ginecomastia y obesidad

Osteodistrofia hereditaria de Albright Los afectados por este sndrome presentan obesidad, estatura baja, braquidactilia y osificacin ectpica de los tejidos blandos ms resistencia a las varias hormonas (por ejemplo, la hormona paratiroidea).

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4.3.4 ALGUNOS GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD POLIGNICA

EL GEN FTO Est situado en el cromosoma 16

Figura 4.27: cromosoma 16, gen FTO. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

-Varios estudios han relacionado distintos polimorfismos del gen FTO (por ejemplo las variantes rs9930506 y rs9939609) con un riesgo elevado para el desarrollo de la obesidad.

-Distintas variaciones genticas comunes se asocian con un aumento del IMC, aumento del permetro de cadera y un incremento del peso corporal.

-Los datos indican que distintos SNP en el locus FTO provocan una ingesta de energa cada vez mayor y una disminucin de la saciedad.

-Algunas variantes estn involucradas en las vas de regulacin de las conductas de adiccin y recompensa, lo que puede explicar algo de los mecanismos de aumento de la ingesta.

-Se ha demostrado en diversos estudios que la presencia de un ambiente obesgeno, con la falta de actividad fsica como uno de los factores, es un requisito para la asociacin de la variante rs9939609 del gen FTO con la obesidad.

-Existen referencias, sin embargo, que demuestran la participacin del gen FTO en la homeostasis energtica a travs del control del gasto energtico, y de que su inactivacin disminuye el tejido adiposo porque aumenta el gasto energtico y la activacin simptica sistmica ,aunque se disminuya el ejercicio fsico y no se disminuya la ingesta.

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EL GEN PLIN

Figura 4.28: cromosoma 15, gen PLIN-2. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

Tabla 4.8:

Frecuencias genotpicas y desequilibrio de ligamento entre los

polimorfismos comunes en el gen de la perilipina (PLIN) en poblacin mediterrnea espaola. Fuente: Genutren, 2008.

Los polimorfismos del gen PLIN. -La perilipina es una protena presente en la membrana de las gotas lipdicas de los adipocitos, las clulas productoras de esteroides y las placas aterosclerticas. Tienen un papel fundamental en la regulacin celular de los depsitos de triglicridos porque disminuye la liplisis facilitando la formacin y almacenamiento de liposomas y aumenta la liplisis en respuesta a las catecolaminas.

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Figura 4.29: Representacin de la localizacin y funcionalidad de la perilipina (PLIN) en la gota de grasa. En condiciones basales (panel A), la perilipina se encuentra situada recubriendo la membrana de la gota de grasa, mientras quela lipasa sensible a hormonas (LSH) se encuentra en el citosol, junto con otras protenas como la fatty acid binding protein (FABP). En condiciones del estmulo lipoltico ( panel B), tiene lugar una fosforilacin de la perilipina y de la LSH, as como una traslocacin de la LSH a la membrana de la gota lipdica, con el consiguiente desplazamiento de PLIN y la hidrlisis de los triglicridos, liberndose cidos grasos (AG). Fuente: Genutren, 2008.

Por tanto, la obesidad asociada a el aumento de liplisis produce resistencia a la insulina, lo que evoluciona rpidamente a una obesidad de tipo II.

-En la poblacin obesa, a pesar del potencial de un incremento en la liplisis asociada a este alelo, la vida sedentaria y la dieta inadecuada, anula la proteccin ofrecida por el aumento de liberacin de cidos grasos desde el adipocito, y aumenta el desequilibrio metablico producido por un exceso de cidos grasos no especificados en la circulacin sangunea.

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En un estudio de la Dra. Corella se demostr que los obesos portadores del polimorfismo PLIN11482AG son resistentes a la prdida de peso con dieta baja en energia, mientras que los portadores del gen T PLIN 6 14995T tienen una mejor respuesta para perder peso. De lo anterior se deduce que este polimorfismo puede predecir el resultado de estrategias de prdida de peso con este tipo de dieta.

La variante A del PLIN, se muestra como una variante protectora contra la obesidad, pero paradjicamente, una vez que la obesidad se ha establecido podra ser un obstculo para recuperar la homeostasis metablica.

Este polimorfismo en condiciones de dieta estndar acta protegiendo en cierta medida al individuo, una vez el sobrepeso se alcanza, este polimorfismo actuara dificultando la prdida de peso.

Polimorfismos del gen POMC Hay numerosas referencias que asocian las mutaciones R236G en el gen POMC a la susceptibilidad hereditaria a la obesidad a travs de la produccin de una protena de fusin aberrante, que tiene una capacidad disminuida para activar el receptor MC4R.

Figura 4.30: cromosoma 2, gen POMC. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

El polimorfismo C7406G est presente en individuos obesos que muestran adems hiperinsulinemia e hiperfagia a partir del nacimiento.

La insercin de nueve nucletidos entre las posiciones 6997 y 6998 del gen, aparece con una frecuencia de 9/87 obesos.

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Polimorfismos del gen TFN Est localizado en el cromosoma 6. Es una citokina implicada en la respuesta inflamatoria, citotoxicidad y productora de otras citokinas proinflamatorias como la IL-1 y la IL-6, y en la resistencia a la insulina.

Est involucrada en la patognesis de la obesidad, al igual que otras citokinas, al predisponer a la resistencia a la insulina asociada a la obesidad por un aumento importante de su expresin. Este aumento de TFN y de otras citokinas involucradas en la inflamacin, provoca una reaccin inflamatoria del tejido adiposo en exceso, adems de estimular la produccin de protena quimiotctica de monocitos 1 (MCP-1) por los adipocitos y las clulas endoteliales, atrayendo macrfagos al tejido adiposo que perpetan el estado inflamatorio. El polimorfismo del gen TFN 308G/A que consiste en el cambio de una adenina por una guanina ha sido asociado en un estudio de mujeres negras de Surfrica a un aumento de la sensibilidad de las mujeres a la obesidad por el incremento del porcentaje de grasa de la dieta.

Este polimorfismo se ha asociado en estudios en Espaa a un mayor ndice de masa corporal.

Polimorfismos del gen GEN UCP-1 Se han descrito mltiples polimorfismos asociados con un aumento de ndice de masa corporal y resistencia a la glucosa.

Figura 4.31: cromosoma 4, gen UCP-1. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

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-El polimorfismo A-3826G en el gen UCP-1: Los individuos con este genotipo presentan un mayor ndice de masa corporal, e influye en la tasa de desarrollo de la obesidad.

Existe un efecto aditivo con el polimorfismo Trp64Arg del gen receptor adrenrgico 3, estando demostrado que los individuos que poseen ambas variantes ganan ms peso en la vida adulta.

Polimorfismos del gen GEN UCP-3 -El polimorfismo 55C-T Las personas con este polimorfismo tienen mayor peso, mayor masa grasa y resistencia a la insulina que los del grupo de tipo salvaje.

Figura 4.32: cromosoma 11, gen UCP-3. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

Polimorfismos del gen de la ADIPONECTINA Es una adipokina, que se expresa de forma abundante y especfica en el tejido adiposo. Como ya expliqu, tiene un importante papel en la homeostasis energtica. Bajos niveles de adiponectina en sangre se han relacionado con un aumento del ndice de masa corporal, resistencia a la insulina y diabetes tipo II.

Se han descrito varios polimorfismos, entre ellos los SNPs (polimorfismos de nucletido nico) en el gen de la adiponectina (ADIPOQ; 45T>G; rs2241766 y 276 G>T rs 1501299) que se han relacionado en un estudio con el aumento del desarrollo de resistencia a la insulina en mujeres blancas obesas.

Polimorfismos del gen PPARG Los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPARG) forman parte de los receptores hormonales nucleares de los factores de transcripcin.

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El PPAR gamma (PPARG) se expresa casi exclusivamente en el tejido adiposo, y se ha demostrado su papel en la diferenciacin de adipocitos y en el metabolismo lipdico mediante la activacin de genes especficos en el tejido adiposo, en el transporte de cidos grasos y en el metabolismo de la glucosa. El polimorfismo pro12 del gen PPARG se ha asociado en individuos obesos a la promocin de la deposicin perifrica de tejido adiposo, la hiperlipemia, y el aumento de la resistencia a la insulina.

Figura 4.33: cromosoma 3, gen PPARG. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009 Polimorfismos del gen receptores beta-adrenrgicos ADR-2 El genotipo GLU27GLU en el receptor 2 adrenrgico se asocia con un mayor ndice de masa corporal, masa grasa y obesidad en mujeres.

Figura 4.34: cromosoma 5, gen ADR- 2. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009

Este polimorfismo parece ser uno de los factores responsables de las grandes diferencias a largo plazo en la ganancia de peso por alteracin del balance energtico.

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5. CONCLUSIONES
La obesidad es heredable. A pesar de la importancia de los factores ambientales, entre un 30 y un 80% de la obesidad depende de factores genticos.

Se sabe que los nutrientes (macronutrientes y micronutrientes) y antinutrientes alteran a nivel molecular la estructura del ADN y el metabolismo, con lo que pueden iniciar una enfermedad, hacer que progrese, o que se agrave.

Por otro lado, las diferencias genticas individuales (polimorfismos) pueden modificar la asimilacin, metabolizacin, almacenamiento y excrecin de los nutrientes por el organismo.

Los anlisis de SNP, perfiles de expresin gentica, protemica, metabolmica y va informtica se estn utilizando para valorar las respuestas individuales a la alimentacin.

Las investigaciones que analizan las interacciones nutriente-gen son relativamente recientes, y estn lejos de la comprensin completa por parte de la comunidad cientfica. El principal problema de la obesidad es que es una enfermedad polignica en la mayora de los casos, y la comprensin de la fisiopatologa de la obesidad an no est completamente lograda, lo que hace muy complejo el desentraar el papel de los distintos polimorfismos y su interaccin con el ambiente para su estudio.

Por otra parte, la realizacin de anlisis genticos cada vez ms rpidos y sofisticados, que nos permite ver las variaciones en cualquier lugar del genoma, y el alto nmero de investigaciones en marcha, auguran que en un futuro no muy lejano la dieta personalizada en funcin del perfil gentico ser un hecho que

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permitir tener una herramienta importantsima para la prevencin y el tratamiento de la obesidad. A nivel de salud pblica, la gentica nutricional es un campo cientfico que se est desarrollando rpidamente y podra modificar las pautas dietticas recomendables a una poblacin determinada o a la poblacin en general, para prevenir la obesidad en un futuro, lo que adems de mejorar la salud de la poblacin, traera aparejado una disminucin de los costes sanitarios por esta patologa y todas la complicaciones que conlleva.

Actualmente el tratamiento de la obesidad tiene un alto ndice de fracasos, entre otras cosas probablemente porque no estemos considerando el papel de la gentica en el inicio y progresin de esta patologa. El realizar un enfoque nutrigenmico de la obesidad permitir proponer un tratamiento diferente al actual con el fin de conseguir una mejora en la salud de estas personas.

La salud segn la definicin de la OMS es alcanzar un bienestar fsico, psquico y social. Con el fin de conseguir este objetivo o una mejora importante de esta enfermedad:

-a nivel fsico podremos hacer una dieta personalizada en funcin de los genes con un mejor resultado.

- A nivel psquico el individuo podr tener un mejor conocimiento de su enfermedad y sus causas, lo que le llevara a no sentirse culpable sabiendo que no es solo, una cuestin de voluntad, sino que padece una enfermedad y que esta tiene tratamiento. Evidentemente, esto facilitara tambin la aceptacin de su patologa, del riesgo de padecerla y posibles complicaciones de la misma a las que est genticamente predispuesto y que puede prevenir su aparicin, siendo ms probable la cumplimentacin de la dieta con estos conocimientos y una mejora de la autoestima y patologas psiquitricas muchas veces asociadas a esta enfermedad.

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-A nivel social el que la poblacin tenga un mayor conocimiento y formacin de la dependencia de la gentica de esta enfermedad, y de que las personas obesas no son culpables de su patologa, sino que son enfermos, har que la estigmatizacin e incomprensin que existe actualmente, por considerarles responsables de su estado por su falta de voluntad, pueda llegar a desaparecer, lo que tambin interviene en mejorar la salud del paciente. -Pese a que como ya he explicado esta disciplina esta en sus comienzos, dada la actual velocidad de su desarrollo, los profesionales que nos dedicamos al tratamiento de la obesidad, debemos estar al da en los conocimientos y aplicacin de la nutrigenmica, ya que creo que si en breve ser un arma bsica para el tratamiento de est patologa, en un futuro a corto plazo, probablemente sea su solucin. Habr que estar pendientes, tambin del desarrollo de frmacos basndose en la genmica de este problema, ya que sern una apoyo fundamental, y muchas veces definitivo, en el tratamiento de esta patologa Actualmente, la industria farmacutica, esta desarrollando multitud de estudios sobre frmacos para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones utilizando el enfoque gentico, que esperemos que de sus frutos en breve.

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