BIOSNTESIS: La sntesis de la insulina, se lleva a cabo en los islotes de Langerhans, del pncreas.

En el islote, se han distinguido, por lo menos cuatro tipos celulares: clulas alfa: secretoras del glucagon pancretico (tambin es producido por las clulas argentafi nes de la mucosa gastrointestinal).Clulas beta: productoras de insulina, Clulas D: secretoras de la somatostatina pancretica, que inhibe a la hormona del crecimiento, la secrecin de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina, y colecistoquinina. La somatostatina, tambin se produce en hipotlamo, cerebro, mdula, ganglios, y mucosa gastrointestinal. Clulas PP: secretoras del polipptido pancretico. La insulina se sintetiza en los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso de las clulas beta de los islotes, como preproinsulina , que tiene 109 a.a. Este precursor pierde enzimti camente algunos aminocidos, y se transforma en proinsulina de 83 aminocidos de cadena nica en espiral. La proinsulina, se transforma en insulina en el aparato de Golgi de las clulas beta, por un proceso enzimtico, dando lugar a la insulina y a un pptido conector o pptido C, de 32 aminoc idos, que se acumula en grnulos secretorios ligados al Golgi, en el citoplasma celular. Los grnulos que contienen cantidades equimoleculares de insulina y

pptido C, son liberados por emiocitosis, con participacin del calcio como activador de los microtbulos y K, y Zn. La proinsulina posee una serie de acciones similares a la insulina. El pptido C, en cambio carece de acciones, desconocindose su rol fisiolgico. Tanto la proinsulina (en pequeas cantidades), como el pptido C, circulan en el plasma sanguneo. La insulina circ ula en plasma formando dmeros o hexmeros, los que se separan en molculas individuales para Lacat igvalurc eols rae ceesp teolr .secretagogo ms importante de la insulina , activa un receptor de membrana en la clula beta, glucorreceptor. En general, todos los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activacin de la adenilciclasa (glucagon, estim. beta), o por inhibicin de la fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secrecin de insulina. Receptores de la insulina El receptor de la insulina (R), es una glucoprotena de la membrana celular, de PM 360 000, cuya funcin primaria es el reconocimiento e interaccin con la insulina. Tienen una estructura similar a las inmunoglobulinas, y estn constitudas por dos subunidades alfa (PM 125. 000) y dos subunidades beta (PM 90. 000 aproximadamente). Estas subunidades se disponen en forma simtrica. Las subunidades alfa

se ligan entre s por puentes de disulfuro, en tanto las subunidades beta, tambin , a travs de puentes de disulfuro, se unen a cada subunidad alfa. En el R de insulina existira un componente de elevado PM, regulador de la afinidad (o dominio de la afinidad), que estara dado por la subunidad alfa y un componente de bajo PM constitudo por la subunidad beta, responsables de la eficacia o la actividad intrnseca del complejo R- insulina. Luego de la interaccin de la insulina con las subunidades alfa, ocurre una movilizacin o desplazamiento lateral de los R, que conduce a una agregacin de los mismos, fenmeno indis pensable para el desarrollo de la accin biolgica de la insulina. En la agregacin, se unen tambin algunos receptores libres, no ligados a insulina, posiblemente activados por la hormona por un contacto previo. Si no se produce la agregacin, la unin de la insulina al R, es lbil, reversible, puede ser desplazada por competicin. En cambio luego de la agregacin, la unin se vuelve irreversible. Aunque el mecanismo ntimo de la agregacin de R, no se conoce bien, parece ser evidente que ocurre un gasto de energa. Luego de la agregacin el complejo R- insulina sufre la INTERNALIZACIN o endocitosis. Este proceso ocurre solo en lugares

especiales de la clula, llamados hoyos tapizados o revestidos (coated pits), con una protena llamada cla trina. Estos sitios de la membrana carecen de colesterol lo que disminuye la rigidez de la membrana. En el interior, el complejo Rinsulina (complejo agregados), que incluso incluye un trozo de membrana celular, forma una unidad citoplasmtica llamada receptosoma, que se liga al aparato de Golgi, el que luego se convierte en lisos oma. En el proceso, la insulina desencadena su accin fisiofarmacolgica, y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular. Los R de insulina, son sintetizados en el retculo endoplsmico celular, son organizados en el aparato de Golgi y mediante mecanismos similares a protenas liberadas por clulas, se desplazan y ubican en la membrana celular. Otros, como vimos, vuelven tambin a la membrana, manteniendo su nmero y funcin apro piados. Se ha postulado que las acciones de la insulina podran desarrollarse gracias a la activacin o participacin de un mediador intracelular. As se sugiri que la insulina podra causar una inhibicin de la adenilciclasa y disminucin de AMPc intrac elular. Algunas acciones de la insulina podran tener este origen . Tambin el GMPc (guanosina monofosfato

cclico), fue considerado como un posible mediador de la insulina, y el catin Ca++, desencadenante de numerosos procesos biolgicos por su entrada o salida de las clulas. Pero an no fue posible demostrar con certeza la participacin de los media dores mencionados en el mecanismo de accin de la insulina. Recientemente fue aislado un pptido pequeo de PM 1000- 1.500, que aparece en las clulas como un producto de la protelisis parcial del R de insulina. En los procesos de internalizacin, movilizacin y posterior reinstalacin del receptor en la membrana, se produciran tambin la reparacin del R, con recuperacin del pptido perdido. Este pptido sera el mediador de varias funciones intracelulares de la insulina como estmulo a desfosforilaciones (activacin de ciertas fosfatasas, o a fosforilaciones (activacin de kinasas) de sustratos especficos. De cualquier manera no todos los efectos de la insulina necesitan la presencia de un mediador especfico. As por ej. el incremento del transporte de hexosas, glucosa en particular, a travs de la membrana ocurrira por estmulo de transportadores de glucosa ubicados en el interior de la membrana, por la insulina. La oxidacin de la glucosa tampoco necesita de un mediador especfico. Regulacin de los receptores de Insulina

La actividad de los receptores y su interaccin con la insulina son en general regulados por la misma insulina. Por ej. el aumento de la concentracin plasmtica de insulina disminuye el nmero de receptores a la insulina, como ocurre en la obes idad; (down regulation) mientras que el descenso produce el fenmeno inverso (up regulation). El ayuno prolongado produce un aumento de afinidad de los receptores de la insulina y tambin aumento del nmero de los mismos. Cuando los cambios del nivel plasmtico de insulina ocurren rpidamente (administracin de glucosa i.v.) se producen modificaciones en la afinidad del receptor a la insulina. Si los cambios se producen lentamente, se modifican parcialmente el nmero de R celulares. Factores Insulino-smiles de crecimiento: Insulin-like Growth Factors (ILGFs): Son un grupo de polipptidos similares a la insulina que interaccionan con recept ores especficos, propios, desencadenando acciones relacionadas con el crecimiento, como aumento de la sntesis de DNA. Tambin son capaces de interaccionar con el R de insulina, aunque con menor afinidad. Los diferentes factores han sido individualizados: -ILGF-1(insulin-like growth factor -1) -ILGF-2(insulin-like growth factor-2) Somatomedina A y C

NGF (nerve growth factor) EGF (epidermal growth factor)