LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM (CPL) ET LA MODULATION

DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

Gustavo Bounous, M.D., F.R.C.S. (C)

RSUM Le systme antioxydant du glutathion est le mcanisme de protection cellulaire le plus important. La diminution de cette petite molcule est une consquence rpandue de la formation acclre des espces doxygne ractives durant les activits cellulaires soutenues. Le phnomne peut se produire dans les lymphocytes pendant le dveloppement de la rponse immunitaire et dans les cellules musculaires durant un exercice vigoureux. Il ne faut pas stonner de lampleur de la recherche, passe et actuelle, sur cette petite molcule tripeptide. On a dmontr que le concentr protique de lactosrum est un fournisseur de cystine efficace et sr pour le renouvellement du glutathion, lorsque celui-ci est affaibli dans les tats dimmunodficience. La cystine est lacide amin limitant essentiel pour la synthse intracellulaire du glutathion. En outre, des expriences sur les animaux ont dmontr que les concentrs protiques de lactosrum exercent une activit antitumorale et anticancreuse grce leur effet sur la concentration du glutathion dans les tissus concerns. Ils peuvent aussi avoir un effet antitumoral sur les tumeurs faible volume par la stimulation de limmunit grce leur action sur la synthse du glutathion. On considre que la production de radicaux doxygne est souvent une tape vitale de la carcinogense, par consquent, leffet du glutathion sur les radicaux libres et la dtoxification des cancrognes pourraient jouer un rle important dans linhibition de la carcinogense induite par un certain nombre de mcanismes. Les tudes de cas ici prsentes indiquent fortement un effet antitumoral dun supplment alimentaire de concentrs protiques de lactosrum dans certains cancers urognitaux.
Adresse de correspondance : Gustavo Bounous, M.D., recherche et dveloppement, Recherche Immunotec lte, 292 rue Adrien-Patenaude, Vaudreuil-Dorion (Qubec) Canada, J7V 5V5 Mots cls : concentrs protiques de lactosrum, glutathion, cancer.

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

Il est souhaiter que cette intervention alimentaire non toxique, qui ne se fonde pas sur les principes de la chimiothrapie du cancer actuelle, attire lattention des oncologues cliniques et de laboratoire. Le glutathion

Les cellules des mammifres ont conu de nombreux mcanismes pour prvenir ou traiter les incidents prjudiciables pouvant rsulter des sous-produits oxydatifs normaux du mtabolisme cellulaire. Le systme antioxydant du glutathion est le protecteur endogne le plus important parce quil participe directement la destruction des composs doxygne ractifs par la peroxydase du glutathion et quil maintient les vitamines C et E dans des formes actives rduites, lesquelles exercent aussi un effet antioxydant1. En outre, le glutathion neutralise les composs trangers dans une raction catalyse par les transfrases du glutathion 2. Pour ces raisons, le glutathion cellulaire joue un rle de premier plan dans la dfense de lorganisme contre linfection, les radicaux libres et les cancrognes. Il nest pas tonnant que le foie, organe principal de dtoxification et dlimination des substances toxiques, dtienne la plus forte concentration de glutathion3. Le groupe sulfhydryle de la cystine est responsable des proprits chimiques de la molcule entire de glutathion (-L-glutamyl-L-cystine glycine). Comme la disponibilit systmique du glutathion oral est ngligeable chez les humains4 et que rien ne prouve que le glutathion est transport dans les cellules2, 3, celui-ci doit tre synthtis au niveau intracellulaire. Mme si lafflux de la cystine, du glutamate et de la glycine (composantes du glutathion) se rvle plus ou moins limitant dans de certaines circonstances, il semblerait que la cystine tend tre lagent limitant de la synthse du glutathion. Toutefois, la cystine libre ne reprsente pas un systme de transport idal : elle est toxique5 et soxyde instantanment. Par ailleurs, la cystine prsente sous forme de cystine (deux cystines lies par un pont disulfide) libre durant la digestion dans le tractus gastro-intestinal est plus stable que lacide amin libre : le pont disulfide rsiste la pepsine et la trypsine, mais il peut tre divis par la chaleur et le stress mcanique6.

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

Ainsi, la cystine se dplace en scurit dans le plasma et est rapidement rduite aux deux molcules de cystine lentre dans les cellules7.

Glutathion et immunit

On a dmontr que la capacit des lymphocytes de neutraliser les dommages de loxydation (durant leur expansion clonale ncessitant de loxygne et aprs cette expansion, dans la production danticorps), se mesure en dterminant la capacit de ces cellules de rgnrer les rserves intracellulaires de glutathion, ce qui leur permet de mieux ragir au stimulus antignique8, 9.

Concentr protique de lactosrum et immunit Au dbut des annes 1980, on a dcouvert que des souris normales nourries au concentr protique de lactosrum (CPL) constituant 20 % du rgime alimentaire prsentaient une hausse marque de la production danticorps en raction un antigne dpendant des cellules T10,
11

. Leffet immuno-soutenant de ce CPL, non reli son

efficacit nutritionnelle, a t confirm par leffet protecteur de ce traitement alimentaire contre linfection pneumococcique12. La courbe de croissance, les protines du srum, les lymphocytes circulants10-13 et plus prcisment, la formation de lymphocytes B dans la moelle osseuse14 ne sont pas influencs par le rgime CPL. Il semble que le contenu de cystine du CPL influe sur la bioactivit du CPL. En fait, loptimisation de la rponse immunitaire chez les animaux nourris au CPL est attribuable une production accrue de glutathion dans les lymphocytes par lapport alimentaire de doses supplmentaires du prcurseur du glutathion, la cystine13. La confirmation par Parker et coll.15 de leffet immuno-activateur du CPL a t suivie en 1995 dune autre tude indpendante corroborant cette proprit unique du CPL. Selon cette tude, lingestion de protines lactosriques de lait bovin comme supplment ou source unique de protines dun rgime quilibr amliore toujours la raction secondaire des anticorps humoraux par suite dune immunisation systmique avec lovalbumine, lorsquon la compare dautres sources de protines tels que lisolat
3

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

de protines de soya et les protines du colostrum ovin. Aprs 5 8 semaines, les protines lactosriques du lait du rgime amlioraient les rponses immunitaires mdiation cellulaire. Ces proprits ntaient pas susceptibles dtre lies leffet nutritionnel16.

Concentr protique de lactosrum et cancer La recherche du mcanisme dimmuno-activation par le CPL a rvl que lactivit stimulant le glutathion du CPL contribuerait un effet biologique largi de nature protectrice en ce qui concerne la susceptibilit au cancer ainsi que la dtoxification gnrale des agents de lenvironnement. Une tude de luniversit du Wisconsin a dmontr de faon convaincante que les niveaux physiologiques dandrognes peuvent diminuer le contenu de glutathion dans les cellules humaines prostatiques rceptives dandrognes, ce qui pourrait fournir un mcanisme par lequel lexposition landrogne favorise la carcinogense de la prostate17. linverse, un niveau lgrement accru de glutathion dans le clon grce lalimentation au CPL est li une plus faible charge tumorale dans un modle exprimental de carcinome du clon humain (figure 1), ce qui laisse croire nouveau que les niveaux de glutathion dans les tissus modulent laction cancrigne. En 1988, on a constat quaprs 24 semaines dun traitement la dimthylhydrazine (DMH), lincidence des tumeurs du clon chez des souris nourries au CPL tait substantiellement infrieure que chez les souris nourries par un rgime quivalent de casine ou de Purina. De mme, le volume de la tumeur tait moindre chez le groupe du CPL comparativement aux groupes la casine et au Purina. Les courbes de poids corporel taient semblables dans tous les groupes alimentaires18. Dans une tude semblable subsquente, tous les animaux nourris continuellement au CPL taient vivants la fin de lexprience, alors que 32 % de ceux nourris la casine ou au Purina taient morts. Dans cette dernire tude, on a substitu le CPL au Purina dans lalimentation de certains animaux durant les huit dernires semaines. La diffrence marque du nombre et de la taille des tumeurs entre ces animaux et ceux nourris au Purina durant les 28 semaines de lexprience indique un effet conscutif linitiation de la tumeur19. Des

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

chercheurs australiens20 (figure 1) ont obtenu des rsultats presque identiques chez des rats par. Rcemment, une tude mene en Arkansas a dmontr que les rgimes base de protines de lactosrum fournissaient considrablement plus de protection que les rgimes base de casine ou de soya contre les cancers mammaires induits par des agents chimiques chez les rats21. Les proprits immuno-activatrices et anticancreuses du CPL ont t dfinies comme tant la bioactivit du produit. Lorsquon discute des effets des protines du lait sur les tumeurs, il importe de distinguer entre leffet antitumoral et leffet anti-carcinogne. Notre hypothse est que (I) le CPL peut tre important dans ces deux effets; (II) il lest par son effet sur la concentration accrue de glutathion dans les tissus concerns, probablement en fournissant des niveaux levs de substrats pour la synthse du glutathion; (III) il peut avoir un effet antitumoral sur les tumeurs faibles volumes grce la stimulation de limmunit par la synthse du glutathion; (IV) il peut avoir un effet anti-carcinogne en haussant les niveaux de glutathion aptes neutraliser les cancrognes potentiels, dans certains cas en se conjuguant un agent chimique connu comme la DMH. Dans les modles de carcinogense spontane, le glutathion peut aussi jouer un rle. Puisquon considre que la production de radicaux doxygne est souvent une tape vitale de la carcinogense22, leffet du glutathion sur la dtoxification2 des radicaux libres pourrait porter linhibition de la carcinogense induite par un certain nombre de mcanismes23. Lhypothse du cancer de la prostate17 pourrait tre un exemple typique. En outre, on a dcouvert une relation intrigante entre le glutathion des cellules cancreuses et les prcurseurs du glutathion ou prodrogues de la cystine. Ce phnomne a t spcialement mis en lumire par les tudes in vitro. Il y aurait un effet direct des systmes de diffusion de la cystine sur les cellules tumorales. En 1986, Russo et coll. ont observ que les niveaux de glutathion cellulaire taient 7 fois plus levs dans la ligne cellulaire dun adnocarcinome de poumon humain que dans la ligne dun fibroblaste humain normal. Dans la ligne cellulaire tumorale, le traitement in vitro par OTZ (oxothiazoline-4-carboxilate qui libre la cystine pour la synthse du glutathion), na pas eu deffet; cependant, la ligne cellulaire du fibroblaste normal affichait des niveaux de glutathion de 140 170 % du contrle24.

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

Le mme phnomne a t observ dans un modle in vivo de carcinome mammaire chez les rats, o la concentration de glutathion tait forte dans la moelle osseuse et paradoxalement faible dans le tissu tumoral25. Un systme naturel de transport de la cystine prsentait galement, sur les cellules tumorales in vitro, leffet antiglutathion des produits synthtiques. Ainsi, un essai in vitro a indiqu que, des concentrations qui induisent la synthse et la prolifration du glutathion dans les cellules normales, un CPL a caus la diminution du glutathion et linhibition de la prolifration des cellules dans le carcinome mammaire des rats et les lymphocytes T Jurkat26. La slectivit dmontre dans ces expriences peut sexpliquer par le fait que la synthse du glutathion est rigidement contrle et quelle est inhibe ngativement par sa propre synthse. Puisque le glutathion intracellulaire de base dans les cellules tumorales est beaucoup plus lev que dans les cellules normales, il est plus facile datteindre le niveau auquel se produit linhibition rtroactive ngative dans ce systme cellulaire que dans un systme cellulaire non tumoral. Toutes ces observations peuvent aider comprendre linhibition observe in vitro de la croissance de la tumeur par le CPL, o lon ne peut faire valoir la participation de limmuno-surveillance systmique. Par exemple, lajout de protines lactosriques bovines au milieu de culture des cellules cancreuses humaines du sein et de la prostate entrane une rduction significative de la croissance des cellules. Il faut noter que leffet inhibiteur de ces protines nest manifeste quaprs une incubation de 24 heures27. Il est intressant quon ait dmontr que les protines du CPL comme lalbumine srique, lalpha-lactalbumine et la lactoferrine contenant la plus forte concentration de cystine entranaient individuellement linhibition des cellules tumorales. Lorsquelles sont non dnatures, ces protines contiennent presque le mme nombre de rsidus de cystine par acide amin total 28, 29 . Ainsi, dans lalbumine srique, on dnombre 17 rsidus de cystine par molcule de 66 000 p.m., et six dipeptides de glutamylcystine (Glu-Cys)28; dans la lactoferrine, 17 rsidus de cystine par 77 000 p.m., et quatre dipeptides de Glu-Cys29, et dans lalpha-lactalbumine, quatre rsidus de cystine par molcule de p.m. 14 00028. linverse, la bta-lactoglobuline ne compte que deux rsidus de cystine par molcule de p.m. 18 40028, et lIgG1, limmunoglobuline prdominante du srum de lait de vache, na que quatre ponts disulfides (cystine) par molcule de p.m. 166 000. Lalbumine srique

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

bovine inhibe in vitro la croissance de la ligne cellulaire du cancer du sein humain rceptive dstrogne30. Lapoptose slective (mort cellulaire) des cellules cancreuses humaines a t obtenue par incubation avec lalpha-lactalbumine31. Larticle a recueilli la faveur du grand public parce que le titre annonait cet effet dune protine de lait humain paralllement au fait que les bbs allaits ont une incidence infrieure dinfection et de cancer infantile. Il est vrai que lalpha-lactalbumine est une protine prdominante du lait humain (tableau 1), mais il est galement vrai que le CPL bovin contient de 22 24 % dalpha-lactalbumine et que la plupart des protines de lait non bovin sont homologues aux familles reconnues de celles des taureaux Bos, et cela inclut des alpha-lactalbumines qui sont codes pour un seul gne32. Dans la culture de tissus, la lactoferrine dmontre un effet antitumoral contre la ligne cellulaire du cancer du pancras humain33. Ces trois protines lactosriques partagent un contenu relativement lev de cystine. En raison de leffet antitumoral dcrit ci-dessus des prodrogues de la cystine in vitro, il est raisonnable de supposer que leffet antitumoral dmontr in vitro par les protines lactosriques riches en cystine est aussi reli leur potentiel de livraison de la cystine. Il apparat ainsi que les cellules cancreuses diminuent normalement et perdent leur glutathion en prsence de systmes de livraison naturels ou synthtiques de la cystine. On a dmontr rcemment que plusieurs antioxydants contenant du soufre, comme NAC et OTZ, induisent slectivement lapoptose dpendante de la protine p53 dans les cellules transformes mais non dans les cellules normales. Par contre, les antioxydants dont laction se limite ravager les radicaux libres ne semblent pas comporter cette activit. Cette dernire est relie une induction 5 10 fois suprieure de la protine p53 mais non la formation glutathion34. Ainsi, un fournisseur naturel de cystine comme le concentr protique de lactosrum (CPL) pourrait aussi inhiber les tumeurs en accroissant directement les niveaux de cystine cellulaire.
Remerciements Les travaux du Dr Gustavo Bounous ont t soutenus par le Conseil de recherches mdicales du Canada dont il a t chercheur de carrire de 1968 1993, anne o il a pris sa retraite de lUniversit McGill. La contribution inestimable de John H. Molson est souligne avec reconnaissance.

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

BIBLIOGRAPHIE : 1 Meister A. The antioxidant effects of glutathione and ascorbic acid. In: Oxidative Stress, Cell Activation and Viral Infection. C. Pasquier et al (Eds.). Birkauser Verlag, Basel, Switzerland, 101-11, 1994. Meister A, Anderson ME. Glutathione. Ann Rev Biochem 52: 711-60, 1983. Kaplowitz N, Aw TY, Ookhtens M. The regulation of hepatic glutathione. Ann Rev Pharmacol Toxicol 25: 715-44, 1985. Witschi A, Reddy S, Stofer B, Lauterburg BH. The systemic availability of oral glutathione. Eur J Clin Pharmacol 43: 667-9, 1992. Meister A. New aspects of glutathione biochemistry and transport selective alteration of glutathione metabolism. Nutr Rev 42: 397-410, 1984. Bounous G, Gold P. The biological activity of undenatured dietary whey proteins: role of glutathione. Clin Invest Med 14: 296-309, 1991. Drege W, Eck HP, Mihm S, Galter D. Abnormal redox regulation in HIV infection and other immunodeficiency diseases. In: Oxidative Stress, Cell Activation and Viral Infection. C. Pasquier et al (Eds). Birkauser Verlag, Basel, Switzerland, 285-99, 1994. Noelle RJ, Lawrence DA. Determination of glutathione in lymphocytes and possible association of redox state and proliferative capacity of lymphocytes. Biochem J 198: 571-9, 1981. Fidelus RK, Tsan MF. Glutathione and lymphocyte activation: A function of aging and autoimmune disease. Immunology 61: 503-8, 1987. Bounous G, Stevenson MM, Kongshavn PAL. Influence of dietary lactalbumin hydrolysate on the immune system of mice and resistance to Salmonellosis. J Infect Dis 144: 281, 1981. Bounous G, Letourneau L, Kongshavn PAL. Influence of dietary protein type on the immune system of mice. J Nutr 113: 1415-21, 1983. Bounous G, Kongshavn PAL. Influence of protein type in nutritionally adequate diets on the development of immunity. In: Absorption and Utilization of Amino Acids. M. Friedman (Ed.). Boca Raton, Florida: CRC Press, Vol. 2, 219-32, 1989. Bounous G., Batist G, Gold P. Immunoenhancing property of dietary whey protein in mice: role of glutathione. Clin Invest Med 12: 154-61, 1989. Bounous G, Shenouda N, Kongshavn PAL, Osmond DG. Mechanism of altered B-cell response induced by changes in dietary protein type in mice. J Nutr 115: 1409-17, 1985. Parker N.T., Goodrum K.J. A comparison of casein, lactalbumin, and soy protein, effect on the immune response to a T-dependent antigen. Nutrit Res 10: 781-792, 1990. Wong C.W., Watson D.L. Immunomodulatory effects of dietary whey proteins in mice . J. of Dairy Res. 62: 350-368, 1995. Ripple MO, Henry W, Rago R, Wilding G. Prooxidant-antioxidant shift induced by androgen treatment of human prostate carcinoma cells. J Nat Cancer Inst 89: 40-8, 1997. Bounous G, Papenburg R, Kongshavn PAL, Gold P., Fleiszer D. Dietary whey protein inhibits the development of dimethylhydrazine-induced malignancy. Clin Invest Med 11: 213-7, 1988.

2 3 4 5 6 7

8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

BIBLIOGRAPHIE : (suite) 19 20 21 Papenburg R, Bounous G, Fleiszer D, Gold P. Dietary milk proteins inhibit the development of dimethylhydrazine-induced malignancy. Tumor Biol 11: 129-136, 1990. McIntosh GH, Regester GQ, Le Leu RK, Royle PJ. Dairy proteins protect against dimethylhydrazine-induced intestinal cancers in rats. J Nutr 125: 809-16, 1995. Hakkak R., Korourian S., Ronis M., Irby D., Kechclaua S., Rowland C., Benson J., Weatherford C., Lensing S., Badgber T. Dietary prevention of mammary cancer in multiparous female rats by whey protein, but not soy protein isolate. Proc American Ass for Cancer Res 40: 2010, March 1999. Cerutti P.A. Prooxidant state and tumor protection. Science 227: 375-381, 1985. Bounous G., Batist G., Gold P. Whey proteins in cancer prevention. Cancer letters 57, 91-94, 1991. Russo A., DeGraff W., Friedman N., Mitchell J.B. Selective modulation of glutathione levels in human normal versus tumor cells and subsequent differential response to chemotherapy drugs. Cancer Research 26: 2845-2848, 1986. Baruchel S., Wang T., Farah R., Alaoui-Jamali M., Batist G. In vivo selective modulation of tissue glutathione in a rat mammary carcinoma model. Biochem Pharmacol 50: 1499-1502, 1995. Baruchel S., Viau G. In Vitro Selective Modulation of Cellular Glutathione by a Humanized Native Milk Protein Isolate in Mammal Cells and Rat Mammary Carcinoma Model. Anticancer Res. 15: 1095-1100, 1996. Bourtourault M., Buleon R., Samperez S., Jouan P. Effet des protines du lactosrum bovin sur la multiplication de cellules cancreuses humaines. C.R. Soc. Biol 185, 319-323, 1991. Eigel WN, Butler JE, Ernstrom CA, Farrell HM et al. Nomenclature of proteins of cows milk. Fifth revision. J Dairy Sci 67: 1599-631, 1984. Goodman RE, Schanbacher FL. Bovine lactoferrin in RNA: Sequence, analysis, and expression in the mammary gland. Biochem Biophys Res Commun 180: 75-84, 1991. Laursen I., Briand P., Lyekesfeldt A.E. Serum albumin as a modulator on growth of the human breast cancer cell line, MCF-7. Anticancer Res 10: 343-352, 1990. Hakanson A., Zhivotovsky Bl, Orrenius S., Sabharwal H., Svanborg C. Apoptosis induced by a human milk protein. Proc Natl Acad Sci USA 92: 8064-8068, 1995. Jennes R. Comparative aspects of milk proteins. J. of Dairy Res 46: 197-210, 1979. Sakamoto N. Antitumor effect of human lactoferrin against newly established human pancreatic cancer cell line SPA. Gan to Kagako Ryoho 10: 1557-63, 1998. Liu M., Pelling J.G., Ju J., Chu E., Brash D.E. Antioxidant action via 53-mediated apoptosis . Cancer Res. 48: 1723-29, 1998.

22 23 24

25 26

27 28 29 30 31 32 33 34

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

FIGURE 1

Rsultats dtudes dmontrant le rle de CPL alimentaires spcialement prpars dans la croissance des tumeurs Le carcinogne tait le dimthylhydrazine-dihydrochlorure (DMH), qui induit des tumeurs du clon semblables celles quon trouve chez les humains (en ce qui concerne le type de lsion1 et la raction la chimiothrapie2). Les rgimes alimentaires ont t administrs avant et durant les 24-semaines du traitement au DMH. Aucun effet diffrentiel du rgime sur le poids corporel na t constat.
tude mene au Canada : Bounous G. et al. Clin Invest Med 11: 213, 1988 (souris A/J) tude mene en Australie : McIntosh G. et al. J Nutr 125: 809, 1995 (rats Sprague-Dawley)

Charge tumorale (tumeurs/groupe)

30

Charge tumorale (tumeurs/groupe)

30

20

20

10

10

0 CPL Casine Purina

0 CPL Casine Viande Soya

P=0,02

P<0,02 Glutathion du clon CPL Casine 1,01 0,92

Viande 0,92

Ces rsultats ont confirm et tendu des observations antrieures dun groupe de recherche canadien [Bounous et coll., 1991] qui ont galement constat que les protines du lait, notamment les protines lactosriques, protgent contre le dveloppement de cancers induits par le DMH.
1. 2. Enker WE, Jacobitz JL. Experimental carcinogenesis of the colon induced by 1,2-dimethylhydrazine-dl HCL : Value as a model of human disease. J Surg Res 21 : 291, 1976. Corbett TH, Griswold DP, Roberts GJ, Peckham JC et al. Evaluation of single agents and combinations of chemotherapeutic agents in mouse colon carcinogenesis. Cancer 40 : 2650, 1977. Nourriture pour rongeurs (Purina) contenant diverses quantits de boeuf, de poisson, de mas et de protines lactosriques.

10

LE CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM ET LA MODULATION DU GLUTATHION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

TABLEAU 1 : COMPOSITION PROTIQUE DU LAIT DE VACHE ET HUMAIN

Composition (g/L) Protine Lait de vache 26 3,2 1,2 0,4 0,14 8,19 x 10-4 6,.4 Lait humain Cystine/molcule

CASINE Bta-lactoglobuline Alpha-lactalbumine Albumine srique Lactoferrine Total de cystine (mol/L) Total de cystine (mg/g de protines)
*La casine a de 0 2 cystines par molcule.

3,2 Ngligeable 2,8 0,6 2,0 13,87 x 10-4 38,7

0* 2 4 17 17

Adapt de : Jennes R. Inter-species comparison of milk proteins, dans : Developments in Dairy Chemistry1. Fox W. (Ed.). ASP NY : 87, 1982; et Eigel WN, Butler JE, Ernstrom CA, Farell HM et coll. Nomenclature of proteins of cows milk. J Dairy Sci 67 : 1599-631, 1984 - Fifth revision.

11

TUDES DE CAS
Leffet du concentr protique de lactosrum (CPL)1 sur les tumeurs malignes urognitales

Le concentr protique de lactosrum, spcifiquement un isolat dfini par classe protique, sous forme native non instantanise, commercialis sous le nom dImmunocal/HMS90, a t obtenu auprs de RECHERCHE IMMUNOTEC LTE.

12

TUDES DE CAS

TRAITEMENT DU CARCINOME UTRIN

IN SITU

: TUDE DE CAS

DANIEL MOREAU, M.D. F.R.C.S. (C) - (OBSTTRIQUE ET GYNCOLOGIE) Hpital Civic dOttawa - Canada

M.A., DDN : 13 SEPTEMBRE 1962

Le 15 mai 1997, le spcialiste a t consult parce que la cytologie effectue par le mdecin de famille avait rvl une dysplasie modre compatible avec linfection au papillomavirus. Un curetage endocervical a rvl, le 15 mai 1997, une grave dysplasie cellulaire. Le 9 fvrier 1998, le test de Papanicolaou montrait une dysplasie grave. Le 30 avril 1998, celle-ci tait toujours prsente sur le test de Papanicolaou. Un curetage du col utrin effectu le mme jour a rvl des fragments pithliaux atteints de grave dysplasie. Le 7 aot 1998, un curetage du col a dmontr un carcinome in situ. La mme opration rpte le 10 septembre 1998 confirmait la prsence du carcinome in situ. La patiente a t avise de la possibilit dune hystrectomie. Celle-ci a plutt commenc prendre, en novembre 1998, 20 g par jour dun concentr protique de lactosrum spcialement prpar. Le 8 mars 1999, la cytologie prsentait des cellules possiblement atypiques . Le 9 avril 1999, une biopsie du col et un curetage endocervical naffichaient quune lgre dysplasie. Le 13 juillet 1999 et de nouveau le 22 dcembre 1999, la cytologie tait parfaitement normale.

13

TUDES DE CAS

PROTINES LACTOSRIQUES DANS LE TRAITEMENT DES MTASTASES DU CANCER

DU REIN

ROBERT BENDER, M.D., DIRECTEUR MDICAL Groupe mdical communautaire de Corona Corona, CA

DDN : 7 janvier 1948 La patiente est une femme de race blanche ge de 52 ans qui, en novembre 1996, prsente des saignements vaginaux. Un examen pelvien rvle une grande lsion en forme de fraise louverture de lurtre jusqu lentre du vagin. Le 29 janvier 1997, la lsion a t excise. La cystoscopie tait ngative. Le rapport du pathologiste dmontrait un cancer du rein mtastatique. La radiographie pulmonaire ne rvlait rien. Lchographie pelvienne ne montrait aucune pathologie autre que la preuve dune hystrectomie antcdente. Le tomodensitogramme de labdomen du 7 fvrier 1997 rvlait une masse de 10 cm sur 8,6 cm sur 10 cm du rein gauche, englobant le ple suprieur avec ncrose centrale stendant au gras prirnal et aux fascias latraux. La tomographie par ordinateur du bassin tait normale, tout comme la scintigraphie osseuse. Le 11 mars 1997, la patiente a subi une nphrectomie gauche radicale. On a dcouvert que la masse adhrait la partie suprieure du muscle psoas, mais nattaquait ni la rate ni le clon. Aucune adnopathie lymphatique significative na t observe dans la chane priaortique. Le foie ne montrait rien de particulier et aucune masse pelvienne na t observe. La veine rnale tait libre. La qualit nuclaire tait de 2+4. La glande surrnale tait bnigne. Les ganglions lymphatiques taient ngatifs.. La tumeur de la paroi vaginale est rapparue aprs lexcision initiale. Lorsque la patiente a subi un examen en aot 1997, un tomodensitogramme de la poitrine dmontrait de multiples petits nodules pars la priphrie des poumons, principalement installs la base des poumons avec une adnopathie prtrachale et paratrachale droite associe, typique de mtastases pulmonaires. De mme, deux lsions de faible densit sur les lobes gauche et droit du foie taient susceptibles de mtastases. La scintigraphie osseuse a aussi rvl une zone du bassin droit dans los iliaque mdian prs de larticulation sacroiliaque qui tait susceptible de mtastases.

14

TUDES DE CAS

La patiente a refus la recommandation dun faisceau de rayonnements externe pelvien et de chimiothrapie interfron, interleukine et 5-FU. Une nouvelle valuation effectue en octobre 1997 et rpte en dcembre 1997 pour un tomodensitogramme de labdomen rvlait un accroissement du nombre des mtastases du foie. Le tomodensitogramme du thorax montrait une adnopathie mdiastinale tendue et un parenchyme pulmonaire avec de multiples petits nodules dans les deux champs pulmonaires. La patiente a de nouveau t value en avril 1998 et le rsultat indiquait une maladie progressive avec une taille et un nombre croissants de nodules dans le foie et une adnopathie mdiastinale persistante et tendue, et des nodules pulmonaires. Parce que la patiente souffrait dune maladie mtastatique et quon ne pouvait lui offrir de plan de traitement qui aurait un quelconque pronostic satisfaisant, elle a cherch dautres mthodes de traitement. Par consquent, en juin 1998, elle a commenc prendre un concentr protique de lactosrum spcialement prpar . Elle prenait un sachet (10 g) le matin et deux sachets le soir. Dans les deux premires semaines o elle a pris le concentr protique, la nause a disparu. De mme, la patiente dclarait un meilleur apptit et une grande amlioration de son niveau dnergie. Les tomodensitogrammes de labdomen et du thorax, en aot 1998, nont montr aucun changement significatif au niveau du foie et des poumons. Dans lensemble, la patiente continuait de samliorer sur le plan clinique. En novembre 1998, une radiographie pulmonaire indiquait une diminution des nodules des poumons et aucune progression de ladnopathie mdiastinale. En janvier 1999, une radiographie pulmonaire indiquait que les poumons taient exempts dopacits. En mars 1999, la patiente a eu des vomissements en fuse et lon a entrepris dautres examens. Un tomodensitogramme de labdomen nindiquait aucune obstruction de lintestin et les lsions mtastatiques du foie avaient une taille rduite avec ncrose centrale accrue. Un tomodensitogramme du bassin ne montrait rien signaler except la post-nphrectomie gauche. Un transit oeso-gastro-duodnal dmontrait labsence de maladie, except une indication de duodnite. Aucun autre vomissement na eu lieu.

15

TUDES DE CAS

Les tomodensitogrammes de labdomen, du thorax, du bassin et de la poitrine en juillet 1999 continuaient de dmontrer la rsolution des nodules pulmonaires et la rsolution presque totale de ladnopathie pritrachale et sous-cardinale. Le foie semblait stable sans indication danomalie additionnelle. Le tomodensitogramme de labdomen de novembre 1999 compar celui de juillet 1999 indique une lgre diminution probable de lapparence de la zone de faible densit dans le foie, que lon supposait tre le sige de la maladie mtastatique. Aucune autre zone nouvelle de maladie mtastatique na t observe.. Le tomodensitogramme du bassin ne prsentait rien signaler et celui de suivi de la poitrine demeure libre de nodularit dans les champs pulmonaire. Aucune indication de maladie. ce jour, la patiente continue de mener une vie active et son seul traitement se rsume un concentr protique de lactosrum spcialement prpar .

16

TUDES DE CAS

UNE TUDE PROSPECTIVE DE LEFFET DUN CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM SPCIALEMENT PRPAR SUR LA PROGRESSION DU CANCER DE LA PROSTATE
JOHN M. ZABOROWSKI, M.D. Physicians Care Center Chicago, IL

Objectif : Vrifier lhypothse selon laquelle la manipulation des niveaux de glutathion par un supplment oral dun concentr protique de lactosrum spcialement prpar, causant ainsi la conjugaison des carcinognes lectrophiles qui participent la gense du cancer de la prostate, peut mener la rmission ou la destruction (apoptose) des cellules cancreuses chez le patient atteint du cancer de la prostate.

Mthodes : On a donn 10 grammes deux fois par jour dun concentr protique de lactosrum spcialement prpar des patients en sant par ailleurs mais ayant des taux levs dantigne spcifique prostatique (ASP) et le cancer de la prostate. Chaque patient a subi un premier test de dpistage dASP, puis un autre durant le traitement. Ces patients ne prenaient aucun mdicament apte modifier les taux dASP. Rsultats :
Patient JR ZR LD SK HS --

ge
65 63 67 69 70 --

Dbut
5-3-2000 7-7-1999 7-6-1999 5-5-1999 20-1-1999 19-1-2000

Fin
En cours 18-1-2000 4-10-1999 31-8-1999 9-6-1999 En cours

Premier ASP
6,7 11,5 7,9 17,5 7,3 8,7

Date
5-3-2000 8-7-1999 25-6-1999 4-5-1999 16-9-1998 19-1-2000

Dernier ASP
4,4 1,6 7,6 15,9 6,7 7,5

Date
8-4-2000 29-12-1999 5-10-1999 31-8-1999 9-6-1999 5-4-2000

17

TUDES DE CAS

Des 10 patients que jai pu choisir dans ma pratique, cinq ont opt pour une chirurgie. Trois ont dmontr une amlioration initiale, cest--dire une baisse de lASP, puis se sont dsists de ltude pour diverses raisons. Les deux patients restants ont tous deux ragi de faon positive. Lun avait un niveau dASP suprieur au niveau initial aprs avoir arrt le supplment pendant deux mois. Aprs lavoir repris, sont taux dASP tait infrieur lASP initial aprs seulement deux mois de traitement.

Conclusion : Il faut appliquer la recherche une population largie afin de confirmer ces rsultats. Tous les patients ayant pris le supplment disolat de protines lactosriques avaient des taux dASP plus faibles. La peur dun traitement par un produit naturel et la pression de se conformer au traitement rgulier actuel du cancer de la prostate peuvent expliquer le taux de dsistement lev et la pitre observance dans la population de mes patients.

18

TUDES DE CAS

LES PROTINES LACTOSRIQUES DANS LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE MTASTATIQUE

ROGER G. MAZLEN, M.D., F.A.C.N. Mount Sinai Medical School and Medical Center New York

tude de cas dun homme de 77 ans (J.) prsentant un carcinome mtastatique de la prostate avec de nombreuses mtastases osseuses et une propagation localise la zone du rectum. 1) Avant de participer ltude
9-8-98 ASP 205,3 (<4,01 mg/ml) ASP libre --

chec des traitements rguliers et interruption de la chimiothrapie cause de la toxicit cardiaque. Ne prend que 10 mg par jour de prednisone, en octobre 1998. Nombreuses mtastases osseuses prsentes sur le tomodensitogramme le 2 octobre 1998. 2) A commenc le CPL raison de 10 g une fois par jour
20-11-98 01-99 ASP 11,35 15

29 10 98

ASP libre 11 % ( Se sent bien ) --

Augmentation de la dose de CPL (20 g par jour) 3) A commenc le CPL raison de 20 g une fois par jour
ASP 3-99 4-99 5-99 6-99 7-99 8-99 29-11au 10-12-99 10-1-00 18-1-00 14-3-00 68 102,4 66 A recommenc le CPL comme prescrit Se sent mieux. 26,8 27,7 36,4 52 37 53 ASP libre --- (Lupren IM) -- (Cytoxan) ---- (bonne nergie) Mauvais usage du CPL en nov. et dc. (dans leau chaude dnaturante) Radiothrapie locale sur les mtastases osseuses Total de 10 traitements

3-1-99

19

TUDES DE CAS

LES PROTINES LACTOSRIQUES DANS LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA VESSIE Patient : A.G. I homme de 74 ans

Antcdents mdicaux Hypertrophie bnigne de la prostate (HBP) en 1987. Cancer de la prostate diagnostiqu en 1993. Trait par radiothrapie, avec un tuteur de lartre du rein gauche. ASP rcent : 0,9. Hypertension vasculaire rnale,1997. Rein droit atrophi,1997. Coronaropathie et angine de poitrine.

II

Antcdents sociaux Tabagisme raison de 50 paquets de cigarettes par anne, cess en 1989.

III

A)

Cancer de la vessie, 1995. Multiples rcurrences depuis le premier diagnostic. Des tumeurs de la vessie multifocales de grade I ont t rsques le 10 juin 1999 cinq sites (carcinomes papillaires de type transitionnel). A reu un traitement BCG auparavant. Subit une cystoscopie de la vessie tous les trois mois.

B)

Prescription de CPL sa visite au bureau le 8 juillet 1999 raison de 1 sachet de 10 g par jour. Ses cystoscopies daot 1999, de fvrier et aot 2000 nindiquent aucune rcurrence des carcinomes papillaires de type transitionnel.

20

TUDES DE CAS

UNE TUDE PROSPECTIVE DE LEFFET DUN CONCENTR PROTIQUE DE LACTOSRUM SPCIALEMENT PRPAR SUR LA PROGRESSION DU CANCER DE LA PROSTATE
BELA S. DENES, M.D., FACS DIRECTEUR The Prostate Center of Greater St-Louis - Missouri

Nous prsentons notre premire exprience de traitement de 8 patients atteints dun carcinome de la prostate confirm par biopsie traits uniquement au moyen dun supplment nutritionnel de protines lactosriques. La raction au traitement a t surveille par les niveaux conscutifs dASP. LASP est un marqueur tumoral extrmement sensible du cancer de la prostate et son usage est trs rpandu comme mesure de la raction au traitement. La rgression spontane na pas t dcrite.

Donnes dmographiques sur les patients Ce sont des hommes de notre pratique durologie rgulire qui ont subi des biopsies endorectales de la prostate en cabinet. Tous ces hommes avaient des taux levs dASP avec ou sans durcissement palpable de la prostate. Aucun navait eu de traitement prcdent du cancer de la prostate. Lge moyen tait de 82,5 ans (de 77 89 ans). Le taux moyen dASP au diagnostic tait de 14,2 ng/ml (de 5,0 44 ng/ml). Tous les chantillons sriques dASP ont t examins par Smith-Kline-Beecham Labs, par essai hybertech. Le taux moyen de testostrone tait de 391 ng/ml (de 253 619 ng/ml). Le rsultat moyen lchelle de Gleason tait de 5,5 (de 4 7). Lactivit physique de tous les patients tait excellente, tous vivaient de faon autonome. Aucun patient ne prsentait de symptme de maladie cliniquement active (p. ex., douleur aux os, hmaturie, adonpathie priphrique, insuffisance rnale) et dans notre pratique, ils auraient t troitement surveills jusqu une progression significative de lASP ou des signes de maladie cliniquement active.

21

TUDES DE CAS

Protocole thrapeutique Aprs examen du matriel de biopsie et obtention du consentement clair, les patients ont t inscrits ltude. Les supplments de protines lactosriques leur ont t fournis. La dose prescrite administre tait de 3 sachets de 10 g par jour (total de 30 g). Aucun autre mdicament ou traitement sans ordonnance na t prescrit. Les patients ont t expressment aviss de ne pas utiliser de chou palmiste ou de ses drivs. Les taux sriques dASP ont t vrifis 0, 6 et 12 semaines, et les taux sriques de testostrone, aux 12 semaines. Les patients pouvaient se retirer de ltude en tout temps. Rsultats Des 10 patients inscrits, 8 ont termin les 3 mois de traitement. Six des 8 patients (76 %) ont affich une baisse dASP 6 et 12 semaines. Un patient (12 %) avait une stabilisation dASP et un autre (12 %) prsentait une hausse lente mais continue dASP 6 et 12 semaines. Aucun patient nest devenu cliniquement symptomatique ce jour. Un patient (T.M.) a maintenant termin 24 semaines de traitement. Son taux initial dASP tait de 44. 12 semaines, il avait baiss 37, et a continu de descendre 28. La baisse moyenne dASP 3 mois tait de 8 ng/ml (de 0,2 7,0 ng/ml), ce qui reprsente une baisse de 12,8 % de lASP moyen pour le groupe.

Rsum Ces rsultats prliminaires du concentr protique de lactosrum (CPL) pour le traitement du cancer de la prostate sont encourageants. Cette cohorte de patients gs atteints dun cancer de la prostate confirm par biopsie et sans traitement prcdent ont dmontr une baisse significative de lASP srique 3 mois. Tous les patients tolraient le concentr protique de lactosrum spcialement prpar. Le supplment alimentaire de protines lactosriques semble exercer une efficacit clinique chez les hommes gs sans traitement prcdent du cancer de la prostate, selon la raction de lASP. On prvoit dautres tudes pour en valuer le rle comme traitement principal ou auxiliaire.

22

TUDES DE CAS

AMLIORATION DES VALEURS DASP LAIDE DES PRCURSEURS ORAUX DU GLUTATHION DU CONCENTR DE PROTINES LACTOSRIQUES SPCIALEMENT PRPAR (CPLSP)
JIMMY GUTMAN, M.D., FACEP Professor adjoint, Universit, McGill - Canada Dpartement de mdecine familiale, mdecine durgence avril 2000

Par tradition, les niveaux dASP servent au diagnostic du cancer de la prostate et lvaluation du succs du traitement. La raison de ces tudes de cas tait de suivre les niveaux dASP dans des cas tablis de cancer de la prostate chez des patients dont les niveaux de glutathion taient plus levs grce au CPLSP.

Mthodes : Deux patients atteints dun carcinome de la prostate confirm par biopsie ont t suivis par des examens physiques rguliers, des analyses sanguines de routine et des niveaux dASP. Les deux ont exprim un intrt pour commencer le CPLSP orale comme mesure proactive de lutte la progression de la maladie. Ils ont commenc prendre 10 g par jour de concentr, et lon a suivi les niveaux dASP subsquents.

Observations et rsultats : 1er CAS Lon souponnait un cancer de la prostate chez cet homme de descendance italienne en raison dun taux lev dASP, 66 ans. La biopsie subsquente a confirm un noplasme intra-pithlial de grade lev. Les antcdents, lexamen physique et les tudes de laboratoire nindiquaient pas de processus mtastatique. Ses mdicaments incluaient la ranitidine (Zantac) pour un ancien ulcre gastrique, et de la trazosine (Hytrin) pour lhypertension et des symptmes de prostatisme. Il tait par ailleurs en bonne sant et trs soucieux de conserver un mode vie et un rgime sains. Ses niveaux dASP se trouvent la figure 1, et affichent une baisse significative des valeurs aprs avoir commenc le CPLSP..

23

TUDES DE CAS

2e CAS lge de 54 ans, on a diagnostiqu un cancer de la prostate chez ce patient de descendance hatienne prsentant une hypertension bnigne non traite. Les biopsies ont rvl une tumeur de grade lev et il a subi une radiothrapie ainsi quun traitement au bicalutamide anti-androgne (Casodex) et lactate de goserline (Zoladex). Les niveaux dAPS montraient une raction initiale la thrapie hormonal, mais ensuite les niveaux ont augment de nouveau et son urologue a suggr un autre choix de traitement anti-androgne. Ayant trs mal ragi aux effets secondaires de la premire sance, le patient a refus de poursuivre la chimiothrapie. Il a plutt choisi de commencer le CPLSP. Ses niveaux dAPS se sont amliors comme lindique la figure 2.

Discussion : Ces deux cas prsentent une amlioration significative des niveaux dAPS chez des patients ayant un cancer de la prostate confirm par biopsie grce aux prcurseurs oraux du glutathion qui se trouvent dans un concentr protique de lactosrum spcialement prpar. Aucune thrapie concurrente ne pouvait expliquer la chute des valeurs. Il faut faire dautres essais laveugle laide de cette stratgie thrapeutique.

24

TUDES DE CAS

A B 1 2 7,5 3 7,4 4 7,3 5 7,2 6 7,1 7 7,0 8 6,9 9 6,8 10 ASP 6,7 11 6,6 12 6,5 13 6,4 14 6,3 15 6,2 16 6,1 17 6,0 18 5,9 19 5,8 20 5,7 21 5,6 22 5,5 23 5,4 24 5,3 25 5,2 26 5,1 27 5,0 28 29 30 31 32 33 4,5 34 4,4 35 4,3 36 4,2 37 4,1 38 4,0 39 3,9 40 3,8 41 3,7 42 3,6 43 3,5 44 3,4 45 3,3 46 3,2 47 ASP 3,1 48 3,0 49 2,9 50 2,8 51 2,7 52 2,6 53 2,5 54 2,4 55 2,3 56 2,2 57 2,1 58 2,0 59 60 61 62

N Biopsie

W CPL

AA

AB

AC

AD

AE

AF

AG

AH

AI

AJ

AK

AL

AM

AN

Cas no1 M. RS
Tableau 1

4/97

5/97

6/97

7/97

8/97

9/97 10/97 11/97 12/97

1/98

2/98

3/98

4/98

5/98

6/98

7/98

8/98

9/98 10/98 11/98 12/98 1/99

2/99

3/99 4/99 5/99

6/99

7/99 8/99

9/99 10/99 11/99 12/99 1/00

2/00 3/00

4/00

Cas n 1 M. RS
CPL

Cas n 2 M. MR

Tableau 2

4/97

5/97

6/97

7/97

8/97

9/97 10/97 11/97 12/97

1/98

2/98

3/98

4/98

5/98

6/98

7/98

8/98

9/98 10/98 11/98 12/98 1/99

2/99

3/99 4/99 5/99

6/99

7/99 8/99

9/99 10/99 11/99 12/99 1/00

2/00 3/00

4/00

Cas no2 M. MR