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ANOMALAS GENTICAS

0. INTRODUCCIN Las anomalas genticas producidas por ausencia o efectos anmalos de genes nicos ( dominantes o recesivos) se denominan monogenticas (implican un solo gen). En este tema nos ocupamos de las anomalas genticas resultantes de grandes modificaciones del material gentico y que pueden afectar al n de cromosomas ( numricas ) a la estructura de los cromosomas ( estructurales ) Estas anormalidades afectan tanto a animales como !umanos y en muc!as ocasiones dan lugar a a"ortos espont#neos. $us efectos pueden afectar a los organismos so"re sus caractersticas morfolgicas fisiolgicas conductuales estas anomalas pueden afectar a autosomas cromosomas se%uales am"os tipos simult#neamente 1. ANOMALAS DEL NMERO DE LOS CROMOSOMAS &eteroploida' cuando en un individuo se da una dotacin cromosmica diferente a lo normal. (odemos distinguir dos ' - euploida ' si la !eteroploida es un mltiplo e%acto del n !aploide de cromosomas (n) - aneuploida ' e%istencia anormal de cromosomas por la ausencia o presencia de un cromosoma e%tra )neuploida ' es la anomala cromosmica numrica m#s frecuente - la mayora de las personas aneuploides tienen' trisoma ( tres cromosomas en lugar del par normal de uno determinado ) puede dar lugar a un desequili"rio gentico general ocasiona mltiples trastornos como retraso mental puede e%istir en cualquier cromosoma del cariotipo aunque la trisoma de un cromosoma completo suele ser incompati"le con la vida la m#s comn ' trisoma *+ o sndrome de ,o-n
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monosoma ( un solo cromosoma de un determinado par ) puede dar lugar a un desequili"rio gentico general ocasiona mltiples trastornos' retraso mental la monosoma de un cromosoma entero casi siempre es letal e%cepto en la monosoma del cromosoma . o sndrome de /urner

causas' no se conocen "ien0 especialmente el mecanismo molecular su"yacente0 a nivel cromosmico se sa"e que el fenmeno m#s frecuente es la no disyuncin meitica ( fallos en la separacin normal de un par de cromosomas durante una de las dos divisiones meiticas0 so"re todo en la meiosis 1 ) consecuencias no disyuncin' meiosis 1 ' el gameto con *2 cromosomas tiene los miem"ros materno y paterno del par meiosis 11 ' el gameto con el cromosoma e%tra tiene am"as copias del cromosoma materno o paterno la no disyuncin tam"in puede ocurrir en dos divisiones meiticas sucesivas por a3ar en am"os gametos masculino y femenino de manera simultanea . ANOMALAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS

D!"inicin# si en un individuo no !ay variacin en el n de cromosomas normal de nuestra especie0 pero !ay cam"ios en la disposicin del material gentico de los cromosomas !eredados0 decimos que !ay una anomala cromosmica estructural Cu$ndo# se producen en la meiosis por roturas cromosmicas que se reordenan posteriormente en com"inaciones anormales. ,urante la meiosis 0 una parte del cromosoma puede romperse y producir una d!%!cin . Los fragmentos cromosmicos as generados pueden unirse o ad!erirse a otros cromosomas ' du&%ic$cin# si el fragmento se une a un cromosoma !omlogo in'!(sin# cuando esos tro3os sueltos se unen al mismo cromosoma del que provienen0 pero lo !acen de forma invertida

)($ns%oc$cin# si los segmentos sueltos se unen a cromosomas no !omlogos

Estas anomalas estructurales pueden estar presentes en todas las clulas de una persona o formando mosaicos .

Ti&os# las reordenaciones estructurales pueden ser' !*ui%i+($d$s# si el cariotipo tiene al final la dotacin cromosmica normal d!s!*ui%i+($d$# si en la dotacin final !ay ganancia o prdida de informacin gentica
Las reordenaciones estructurales son menos frecuentes que la aneuploida0 y la forma m#s comn es una translocacin equili"rada. C$us$s# puede producirse espont#neamente agentes que generan roturas cromosmicas radiaciones ioni3antes ciertas infecciones vricas muc!os compuestos qumicos )lgunas reordenaciones son esta"les y pasan sin alterarse a travs de las divisiones celulares0 mientras que otras son inesta"les . (ara que sea esta"le de"e tener elementos estructurales normales0 incluyendo un solo centrmero funcional y dos telmeros 1. R!o(d!n$cion!s d!s!*ui%i+($d$s Los individuos que lleven en su cariotipo reordenaciones desequili"radas pueden tener un fenotipo anormal de"ido a' - delecin - duplicacin - am"as a la ve3

D!%!cin D!"inicin# es una prdida de un fragmento de un cromosoma que produce un desequili"rio cromosmico. 4na persona portadora de una delecin cromosmica es !emicigtica con respecto a la informacin gentica e%istente en un segmento correspondiente al !omlogo normal.

Cons!cu!nci$s dependen de - tama5o del segmento delecionado - n de genes que lleva el fragmento - tama5o de los genes que lleva el fragmento Ti&os# terminal o intersticial C$us$s#
rotura cromosmica y prdida del segmento acrocntrico recom"inacin desigual entre cromosomas !omlogos o cromatidas !ermanas mal alineadas segregacin anormal de una translocacin inversin equili"rada

Las tcnicas e "andeo de alta resolucin pueden identificar deleciones muy peque5as. Las peque5as deleciones dentro de los genes 0 o aquellas que se e%tienden a varios genes contiguos pueden ser causa de mutacin

S,nd(o-!s# .($d!(/0i%%i y An1%!%-$n0 la impresin genmica ( un proceso que marca los cromosomas materno y paterno de modo diferente) puede generar diferencias en la e%presin genotpica en pacientes con deleciones que parecen idnticas en e%tensin0 pero que resultan diferentes en cuanto a su origen parental Du&%ic$cion!s C$us$s# pueden originarse por recom"inacin desigual segregacin anormal meitica en un portador de traslocacin inversin
(arece ser menos nociva que la delecin.

Cons!cu!nci$s# puede producir anomalas fenotpicas 0 de"ido a que la duplicacin en un gameto genera desequili"rio cromosmico y la rotura cromosmica que provoca puede alterar los genes

Entre las causas frecuentes de mutacin est#n tanto las d!%!cion!s como las du&%ic$cion!s producidas por la recom"inacin desigual entre secuencias de ),6 muy similares o idnticas.

La recom"inacin que puede producirse entre estos cromosomas equivocadamente empare7ados o cromatidas !ermanas 0 puede generar delecin o duplicacin gnica . se piensa que este mecanismo de recom"inacin desigual0 produce deleciones nicas en la familia de genes de la !ormona del crecimiento0 y variacin en el n de copias de los genes del pigmento visual verde con respecto al ro7o y verde en el cromosoma .

C(o-oso-$s !n $ni%%o
$e forman cuando se producen dos roturas en un cromosoma0 y los e%tremos rotos de ste se renen en una estructura anular .$i el centrmero est# dentro del anillo0 los dos fragmentos distales se pierden por no tener centrmero ( estos casos son muy raros0 pero se !an detectado para cada cromosoma !umano) Los anillos pueden generar dificultades en la mitosis cuando las dos cromatidas !ermanas del cromosoma en anillo intentan separase en la anafase. Es posi"le que se produ3ca rotura del anillo seguida de fusin0 gener#ndose anillos m#s grandes o m#s peque5os .de"ido a la inesta"ilidad mittica es frecuente encontrar cromosomas en anillo en cierta porcin de clulas.

Isoc(o-oso-$s
Es un cromosoma al que le falta un "ra3o y el otro est# reduplicado ( una persona con 28 cromosomas que lleve un isocromosoma 0 tendr# una sola copia del material gentico de un "ra3o y tres copias del material del otro "ra3o) $e desconoce el mecanismo de formacin0 aunque se puede originar por' - divisin errnea a travs del centrmero en la meiosis 11 - translocacin de un "ra3o de un cromosoma a su !omologo0 en el e%tremo pro%imal del otro "ra3o0 adyacente al centrmero El isocromosoma m#s frecuente es el del "ra3o largo del cromosoma .0 cuya notacin es i(.q)0 en algunas personas con sndrome de /urner0 pero tam"in se !an descrito isocromosomas para varios autosomas. . R!o(d!n$cion!s !*ui%i+($d$s

C$($c)!(,s)ic$s# no tienen efecto fenotpico ya que toda la informacin est# presente0 aunque su organi3acin y posicin sea distinta
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amena3a para la siguiente generacin los portadores tendr#n alta frecuencia de gametos desequili"rados mayor riesgo de tener descendencia anormal con cariotipos desequili"rados si una de las roturas cromosmicas altera un gen 9 mutacin es causa de enfermedades ligadas al cromosoma . en portadoras femeninas de translocaciones . autosmicas equili"radas frecuentes en individuos con retraso mental en instituciones pare7as con * : a"ortos espont#neos varones infrtiles

In'!(sion!s
$e producen cuando en un solo cromosoma se producen dos roturas y se reconstituyen con los segmentos entre las roturas invertidos. 6o suele provocar un fenotipo anormal en portadores y constituye una reordenacin equili"rada0 pero estos portadores pueden producir gametos anormales y generar una descendencia desequli"rada.

Ti&os#

a) &$($c2n)(ic$s (a un lado del centrmero)0 am"as roturas ocurren en un "ra3o al no modificar las medidas de los "ra3os de los cromosomas slo se identifican mediante tcnicas de "andeo los cromosomas recom"inantes suelen ser acntricos o dicentricos y pueden no generar descendencia via"le ( escaso riesgo de que un portador tenga un !i7o vivo con un cariotipo anormal) ") &!(ic2n)(ic$s (alrededor del centrmero)0 !ay una rotura en cada "ra3o pueden modificar la longitud de los "ra3os cromosmicos puede producir gametos desequili"rados con duplicacin y deficiencia de segmentos cromosmicos los segmentos duplicados y deficientes son los distales a la inversin los segmentos desequili"rados en la descendencia recom"inante son m#s peque5os en el caso de inversiones grandes 0 por tanto
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cuanto m#s grandes son las inversiones m#s pro"a"ilidades de generar una descendencia via"le (: peque5as0 pro"a"ilidad) la inversin m#s comn 9 la del cromosoma ;0 no tiene efectos deletreos conocidos por lo que se considera variante normal.

T($ns%oc$cion!s C$($c)!(,s)ic$s# implica el intercam"io de segmentos cromosmicos entre cromosomas no !omlogos Ti&os# a) )($ns%oc$cion!s (!c,&(oc$s - se originan por roturas de cromosomas no !omlogos con intercam"io recproco de los fragmentos rotos - cuando slo participan dos cromosomas el intercam"io es recproco y el n cromosmico total no cam"ia - pueden implicar raramente a < o m#s cromosomas - suelen ser inofensivas 0pero se asocian con un riesgo elevado de gametos desequili"rados y descendencia anormal - cuando los cromosomas del portador de este tipo de translocacin se apareen en la meiosis se formar# una figura en forma de cru30 y durante la anafase los cromosomas segregados a partir de esta configuracin podr#n !acerlo de < maneras. +. segregacin alterna' genera gametos equili"rados que poseen un complemento cromosmico normal o dos cromosomas de translocacin *. segregacin adyacente +' los centrmeros !omlogos se segregan0 genera gametos desequili"rados <. segregacin adyacente *' los centrmeros !omlogos pasan a la misma clula !i7a= genera gametos desequili"rados
") )($ns%oc$cin (o+!()soni$n$s - producidas por la fusin de dos cromosomas acrocntricos cerca de la regin centromrica con prdida de los "ra3os cortos - el cariotipo equili"rado resultante tiene 2> cromosomas - el cromosoma de translocacin est# formado por los "ra3os largos de dos cromosomas - la prdida de los "ra3os cortos no resulta deletrea - el portador es fenotpicamente normal pero tiene riesgo de gametos desequili"rados - los portadores pueden tener descendencia con sndrome de ,o-n

Ins!(cion!s
Es un tipo de translocacin no recproca que ocurre cuando un segmento se retira de un cromosoma y se inserta en otro diferente. $on muy raras porque se requieren tres roturas cromosmicas. La segregacin anormal en una portadora de insercin puede producir ' - descendencia con duplicacin o delecin del segmento insertado - descendencia normal y portadores equili"rados

<. TRISOMAS AUTOSMICAS 3.1 E% s,nd(o-! d! Do4n - causa gentica m#s frecuente de retraso metal moderado - rasgos po"lacionales edad avan3ada de la madre concordancia entre los gemelos monocigticos0 pero discordancia completa en gemelos dicigticos y otros parientes - los ni5os con este sndrome presentan 2? cromosomas 0 el miem"ro adicional es un peque5o cromosoma acrocentrico (cromosoma *+) - fenotipo caracterstico' !ipotona muscular p#rpados o"licuos !acia dentro y !acia fuera y peque5os repliegues de piel en los #ngulos interiores de los o7os estatura corta "raquicefalia cuello corto y piel redundante en la nuca puente nasal plano pa"ellones auriculares posicin "a7a y apariencia plegada manc!as definidas alrededor del iris manos peque5as y anc!as con un solo pliegue palmar transverso y los quintos dedos incurvados amplia a"ertura entre el primer y segundo dedo del pie dermatoglifos

pro"lemas paralelos pro"lemas esquelticos pr. auditivos0 cardacos infecciones respiratorias leucemia senilidad prematura @.1. entre *A y BA

<.* @ausas cromosmicas de la trisoma *+ no disyuncin durante la meiosis 1 materna (>C de causas de no disyuncin durante la meiosis 1 paterna) 2C de los pacientes con sndrome de ,o-n tienen 28 cromosomas0 uno de los cuales constituye una translocacin ro"ertsoniana ( *+ q : +20 +> **) y no muestra relacin con la edad materna translocacin *+q*+p mosaicismo de grado "a7o en el te7ido germinal de un progenitor $e desconoce qu genes en el cromosoma *+ cuando se e%presan en dosis triple0 pueden provocar la patologa del sndrome de ,o-n $e da mosaicismo Donosoma *+ 9 letal

2. /E1$FDG) +B - @aractersticas fenotpicas'

retraso mental fallo del crecimiento graves malformaciones cardacas

Etiologa' translocacin que involucre a todo el cromosoma +B o su mayor parte0 !eredada de un progenitor portador equili"rado o nueva edad de la madre factor de riesgo la trisoma del "ra3o largo completo por s sola produce el fenotipo caracterstico de la trisoma +B 1ncidencia' + por BAAA nacimientos el ;>C de los fetos a"ortan espont#neamente es casa supervivencia postnatal

>. /E1$FDG) +< - @aractersticas Henotpicas'

retraso mental I del crecimiento malformaciones del $.6.@

1ncidencia' letal en casi todos los casos antes de los 8 meses + por cada *>.AAA nacimientos @ausas' asociado a la edad avan3ada de la madre el cromosoma adicional se genera por no disyuncin durante la meiosis materna 1 *AC de"ido translocacin desequili"rada

8. $G6,EFDE$ ,E ,ELE@1J6 )4/F$JD1@) -

/ipos. +. sndrome 2p ' sndrome con retraso mental grave asociado con delecin de parte del cromosoma 2p *. sndrome del maullido del gato e%iste delecin del "ra3o corto del cromosoma > mayor parte de los casos son espor#dicos +A +>C descendientes de portadores de translocacin regin crtica ' "anda cromosmica >p+> varias sondas de ),6 y genes est#n suprimidas en los cromosomas >p

?. )6FD)LG)$ ,E LF$ @EFDF$FD)$ $E.4)LE$ ?.+ El sndrome de /urner (.F) - @aractersticas Denor retaso mental que los individuos con el cromosoma *+ lo cual parece de"ido a la inactivacin de todos menos uno de los cromosomas . de cada clula )parece en las mu7eres y casi siempre conlleva esterilidad y limitado desarrollo de los caracteres se%uales secundarios Du7eres con estatura "a7a y cuello anc!o El 8AC de las mu7eres tiene 2> cromosomas y no tienen corpsculo de Karr $lo tienen un cromosoma . y no tienen cromosoma L Mran posi"ilidad de padecer deficiencias en cuanto su ordenacin espacial y sentido direccional

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@ausas +. no disyuncin0 pero no se incrementa con la edad de los progenitores *. prdida de un cromosoma . en los primeros estados del desarrollo em"rionario <. delecin de parte de un cromosoma .

?.* Du7eres con cromosomas . adicionales Las mu7eres con este tipo de cromosomas poseen m#s de un corpsculo de Karr )parentemente este cromosma est# inactivo por lo que se reduce el desequili"rio por material gentico e%tra Los pro"lemas son mayores cuanto mayor es el n de cromosomas adicionales ( retraso mental en casos de tetrasoma y pentasoma )

?.< El sndrome de Nlinefelter

@aractersticas ' - $on individuos fenotpicamente varones con cromosomas . adicionales - (resentan corpsculos de Karr - @ariotipos' 2?0..L= 2B...L= 2B..LL= 2;...LL= y tam"in casos de mosaiscismo - @uanto mayor es el material gentico adicional mayores son los sntomas - Easgos clnicos testculos anormalmente peque5os tras la pu"ertad "a7os niveles de !ormona masculina testosterona esterilidad - )lgunos son retrasados mentales y tienen pro"lemas de personalidad como pasividad y reclusin - 6o se suele detectar !asta pasada la pu"ertad - Dayor riesgo los !i7os de madre de mayor edad @ausas - 6o disyuncin durante la meiosis dando lugar a un gameto con un cromosoma . adicional - @iertos errores durante los primero ciclos de divisin celular de un 3igoto normal

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?.2 Oarones con cromosomas L adicionales

@aractersticas - E%iste una marcada seleccin en contra de los espermato3oides o 3igotos con dos cromosomas L. - 6o son m#s agresivos que los normales. - su conducta violenta poda !a"er o"edecido a deficiencias en sus capacidades cognitivas @ausas' - 6o disyuncin durante la meiosis de las clulas del padre.

B. )6FD)LG)$ ME6P/1@)$ @F6 &EEE6@1) 6F DE6,EL1)6) B.+ El sndrome del . fr#gil Esta es la forma !ereda"le m#s frecuente de retraso mental moderado y ocupa el segundo lugar despus del sndrome de ,o-n entre todas las causas de retraso mental moderado en varones. 4n e7emplo es la enfermedad de &ungtinton en la que se da la repeticin del gen que causa la enfermedad en el cromosoma 2. En los padres con mayor nmero de repeticiones !ay una mayor pro"a"ilidad de que la secuencia repetida se e%panda y puede llegar !asta *AA0 entonces constituye una premutacin.

Easgos ' - 4n tpico varn afectado presenta retraso mental0 las mu7eres !eterocigticas tienen una pro"a"ilidad del <<C de padecer dic!o retraso. @ausas' - Lugar fr#gil en el que la cromatina no se condensa durante la mitosis locali3ado en el cromosoma . q*?.<. - Dutacin gentica y anomala cromosmica al mismo tiempo. - La mutacin consiste en que el lugar fr#gil est# constituido por m#s de *AA repeticiones de una secuencia determinada de tripletes de nucletidos

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;. 1D(EE$1J6 ME6JD1@) E%cepcin de la transmisin mendeliana porque un nmero considera"le de trastornos genticos la e%presin del fenotipo de la enfermedad depende de si se !a !eredado del padre o de la madre 9 impresin gamtica. E7emplos' Enfermedad de &untington0 (rader Qilli y )ngelman.

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