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PEDIATRA Vol. 31. Supl. 1, Abril-Junio 2008 pp S115-S118

Farmacologa en pediatra
Dra. Mara de la Asuncin Gaitn-Padrn*
* Unidad Mdica de Alta Especialidad. Instituto Mexicano del Seguro Social. Profesor Titular Anestesia Peditrica. Profesor Titular de la Especialidad de Anestesiologa. Universidad Autnoma de Coahuila. Torren Coahuila, Mxico.

La farmacologa peditrica. Incluye la farmacocintica y la farmacodinamia durante la etapa de crecimiento y desarrollo. La farmacocintica es la rama de la farmacologa que estudia el paso de las drogas a travs del organismo, es decir los procesos de absorcin, distribucin, transporte, metabolismo y excrecin de los frmacos. La farmacodinamia estudia los efectos farmacolgicos de las drogas y el mecanismo de accin de las mismas a nivel molecular. Desde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de modificaciones anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas, que afectan los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas o frmacos y los mecanismos de accin de las drogas, la sntesis enzimtica y la produccin y distribucin de los receptores. La FDA (Administracin de Drogas y Alimentos de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos), considerando la existencia de complejos cambios y diferencias en la anatoma bioqumica y fisiologa, en el comportamiento y maduracin del SNC y numerosos sistemas orgnicos dependientes de la edad, ha dividido la poblacin peditrica en 5 grupos etreos. Estos grupos son: 1) 2) 3) 4) 5) Perodo intrauterino (desde la concepcin al nacimiento). Neonato (desde el nacimiento hasta un mes). Infante (desde un mes hasta 2 aos). Nio (desde 2 aos hasta el comienzo de pubertad). Adolescente (desde el comienzo de la pubertad hasta la vida adulta).

Una teraputica farmacolgica efectiva segura y racional en neonatos, infantes y nios requiere el conocimiento de las diferencias en el mecanismo de accin, absorcin, metabolismo y excrecin que aparecen durante el crecimiento y desarrollo, debido a que todos los parmetros farmacocinticos se modifican con la edad. Adems, las dosis teraputicas en pediatra pueden ser ajustadas por edad, estado de enfermedad, sexo y necesidades individuales. La falla en

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estos ajustes puede llevar a un tratamiento inefectivo o a la toxicidad. Farmacocintica: Rama de la farmacologa que estudia el paso de las drogas a travs del organismo en funcin del tiempo y la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas. La farmacocintica incluye el conocimiento de parmetros tales como el volumen aparente de distribucin de una droga que surge de relacionar la dosis de una droga administrada con la concentracin plasmtica alcanzada. Otro parmetro es el clearence o aclaracin de una droga, que puede definirse como el volumen de plasma que es aclarado o eliminado en unidad de tiempo. El aclaramiento renal refleja la cantidad que eliminan los riones por unidad de tiempo. El clearence corporal total es la suma de todos los mecanismos de aclaramiento que actan sobre un determinado frmaco (Cl renal, Cl heptico, Cl pulmonar, etc.). El aclaramiento de un frmaco depende de la integridad del flujo sanguneo y de la capacidad funcional de los rganos que intervienen en la eliminacin del mismo. Conociendo el aclaramiento de un frmaco se pueden calcular los intervalos entre las dosis para mantener una concentracin srica dada. Otro parmetro es el tiempo medio de eliminacin (T1/2) o vida media plasmtica, que es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de un frmaco. Tambin es importante la biosponibilidad que es la cantidad de droga que llega a la circulacin en forma inalterada luego de los procesos de absorcin. Las drogas introducidas por las distintas vas de administracin en el paciente cumplen con las siguientes etapas farmacocinticas bsicas: 1. Absorcin. 2. Circulacin y distribucin. 3. Biotransformacin y 4. Excrecin. Absorcin: Para que una droga realice su accin farmacolgica en el sitio de accin es necesario que cumpla con los mecanismos de absorcin pasando a travs de las membranas

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semipermeables hasta llegar a la sangre, dependiendo de la va de administracin empleada y caractersticas fisicoqumicas de la misma. La absorcin tambin depende del grado de ionizacin y de la liposolubilidad de la droga; las formas no ionizadas y liposolubles atraviesan con mayor facilidad y velocidad las membranas biolgicas, por un proceso de difusin simple mediado por un gradiente de concentracin. Los factores que influyen son las caractersticas del frmaco y su excipiente (concentracin de la droga, tamao molecular, grado de ionizacin, vehculo acuoso u oleoso, envoltura protectora, etc.) rea y tamao de la superficie de absorcin, tiempo que la droga permanece en contacto con dicha superficie, contenido intraluminal y flora local. Variables que dependen del paciente que pueden influir sobre la velocidad y cantidad de droga absorbida: PH gstrico, la presencia o ausencia de alimento, tiempo de vaciamiento gstrico, motilidad gastrointestinal. El PH gstrico en el momento de nacer es casi neutro (6-8) probablemente por la ingestin de lquido amnitico, luego en horas baja a 1.5-3, hasta volver a la neutralidad en un plazo de 24-48 h. A los 3 meses alcanza valores de adulto. TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO Una vez que el frmaco sufri los procesos de absorcin ingresa a la sangre y al plasma sanguneo, se liga a protenas en parte y el resto circula en forma libre; la fraccin libre es la farmacolgicamente activa y la que llega al sitio de accin donde originar el efecto o accin farmacolgica. Las drogas que son cidos dbiles en general se unen a la albmina, lo mismo que los cidos grasos y la bilirrubina. Las drogas bsicas se unen a la alfa -1-glucoprotena cida y en menor proporcin a las lipoprotenas. El recin nacido, sobre todo el de pretrmino, posee una concentracin total de protenas disminuidas, con una menor concentracin 2-3 veces menor de alfa -1-glucoprotena y lipoprotenas. Persistencia de la albmina fetal con menor afinidad condicionando mayor droga libre. Se alcanzan valores de adultos a los 10-12 meses. La presencia de sustancias maternas transferidas a travs de la placenta o propias del RN como los cidos grasos libres y la bilirrubina no conjugada pueden actuar como competidores en los lugares de unin con las protenas. En los primeros das de vida la presencia de grandes cantidades de bilirrubina libre puede competir con los frmacos de carcter cido por los transportadores proteicos. Tambin puede suceder lo contrario, que el frmaco desplace de su unin con albmina a la bilirrubina, aumentando la concentracin de bilirrubina libre y el riesgo de ictericia nuclear. La administracin de dos o ms drogas puede ocasionar una interaccin a nivel del transporte, compitiendo por el

sitio de unin proteica, pudiendo producir incremento de la fraccin libre de uno de ellos y llegar a niveles txicos. Conociendo el volumen de distribucin de un frmaco se puede calcular la dosis ptima para obtener una concentracin sangunea deseada. La diferencia en el volumen de distribucin de lactantes y nios se debe a los cambios que se producen en las dimensiones de los diferentes compartimientos y en la distribucin del agua. La cantidad de agua corporal total y agua extracelular es mayor en el RN sobre todo en pretrmino. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIN DE LAS DROGAS Los frmacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos ms polares e hidrosolubles, facilitndose su eliminacin por los riones, bilis o pulmones. El mecanismo de biotransformacin de las drogas origina modificaciones de las drogas llamadas metabolitos; stos generalmente son compuestos inactivos o con menor actividad que la droga madre. Aunque a veces estos compuestos intermedios pueden tener actividad. La principal biotransformacin de drogas ocurre en el hgado, aunque los pulmones, riones, suprarrenales y piel pueden biotransformar algunas drogas. Las reacciones de metabolizacin pueden ser reacciones no sintticas o de fase I y reacciones sintticas, de conjugacin o de fase II. Reacciones no sintticas o de fase I: Como la oxidacin, reduccin, hidrlisis e hidroxilacin. Estas reacciones dan un metabolito con menor actividad que la droga madre o completamente inactivo. Los procesos de oxidacin y reduccin dependen del sistema enzimtico del citocromo P 450 y de la NADPH-reductasa presentes en la membrana del retculo endoplsmico del hepatocito; estas enzimas en el feto y recin nacido tienen disminuida su actividad. Los procesos de hidrlisis dependen de enzimas del hgado (deaminasas) o de la sangre (estearasas plasmticas); tambin estn disminuidas en el recin nacido. La N-demetilacin y la desalquilacin tambin estn disminuidas en el RN (metabolismo del diacepam y teofilina). Reacciones sintticas o de fase II o de conjugacin. La sulfatacin es la nica actividad enzimtica madura al nacimiento. Los prematuros acetilan ms lentamente que los adultos. La glucuronoconjugacin est muy disminuida en el RN, no alcanzando los valores adultos hasta los 24-30 meses de vida. Excrecin de las drogas: Las drogas son eliminadas del organismo en forma inalterada (molculas de la fraccin libre) o como metabolitos activos o inactivos. El rin es el principal rgano excretor de los frmacos. Las drogas se excretan por filtracin glomerular y por secrecin tubular activa.

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Los mecanismos excretores renales no estn desarrollados por completo al nacer. El filtrado glomerular de un frmaco depende de la unin a protenas plasmticas, del flujo sanguneo renal y de la superficie de filtracin. Los RN de menos de 34 semanas poseen menos nefronas que el RN a trmino ya que la nefrognesis termina a las 34 semanas y entre las 34 y 36 semanas ocurre la maduracin glomerular. La velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal alcanzan valores de adulto hasta los 5 meses de vida. Farmacodinamia: Es el estudio del mecanismo de accin de las drogas y de los efectos bioqumicos, fisiolgicos o farmacolgicos de las drogas. El mecanismo de accin de las drogas se estudia a nivel molecular. Analiza cmo una molcula de una droga o sus metabolitos interactan con otras molculas para producir una respuesta (efecto farmacolgico). Desarrollo de los receptores: Los cambios farmacodinmicos durante el desarrollo son una importante fuente de diferencias, particularmente en el prematuro y el nio a trmino comparados con el adulto. El desarrollo de los receptores y/o efectores vara en relacin con la edad; el receptor nicotnico de la unin neuromuscular en el RN se diferencia con la del adulto anatmica y funcionalmente. Se libera menos acetilcolina y la distancia intersinptica es mayor. La respuesta muscular es menor por tener menos fibras. Podramos decir que la respuesta del nio es miasteniforme. Las modificaciones inespecficas son aquellas que modifican fisicoqumicamente el ambiente de la clula. Los cambios en la MAC de los halogenados estaran influenciados por cambios en la formacin de la membrana celular, con mayor porcentaje de agua que en el nio mayor. En el SNC los receptores morfnicos MU2 de baja afinidad son ms abundantes en el RN que los MU1 de alta afinidad, esto explicara la mayor depresin respiratoria en este grupo etreo. La respuesta tisular tambin modifica la magnitud final del efecto de las drogas; se cree que si bien existen los receptores, faltaran algunos de sus componentes proteicos del complejo receptor efector. El escaso desarrollo de los quimio y barorreceptores influye para que las respuestas reflejas a la accin vasodilatadora y depresora de las drogas, sean a veces insuficientes o nulas(1,2). ANESTSICOS INTRAVENOSOS Las diferencias farmacodinmicas son ms marcadas en los nios menores. El agua corporal es total por lo cual es necesario dar una dosis relativamente ms alta para obtener un

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mismo efecto, especialmente con drogas ms hidrosolubles(3,4). La proteinemia es relativamente baja, lo cual incrementa la fraccin de droga libre y hace posible que su eliminacin sea ms rpida. Opioides: En los recin nacidos, el pasaje al sistema nervioso central de los narcticos est facilitado por la falta de desarrollo de la BHE. La entrada de stos, adems est facilitada por el coeficiente de solubilidad sangre-cerebro de los frmacos, sensiblemente menor en RN que en nios y adultos(5-7). Esto se debe a la mayor proporcin de agua con respecto a los lpidos y protenas. Anestsicos generales inhalatorios: Los RN tienen una alta incidencia de depresin cardiovascular, esto es atribuido a: rpido equilibrio sangre-miocardio, menor masa contrctil, menor respuesta refleja de los bajorreceptores, mayor paso por la barrera hematoencfalica, menor tiempo de equilibrio entre la concentracin inspirada y espirada (50% menos) y alteraciones en la homeostasis del calcio en la fibra miocrdica que disminuyen la capacidad contrctil. No debemos olvidar que la CAM es mayor en los RN (8,9) . El halotano es el anestsico inhalatorio ms usado en el mbito mundial en neonatos, ya que se tolera fcilmente en la induccin, sus efectos a nivel cardiovascular incluyen disminucin del gasto cardaco y del volumen sistlico, adems produce arritmias con mayor facilidad si se usa con algn simpaticomimtico; la hipoxia aumenta la sensibilidad del sistema de conduccin cardaco. El sevoflurano es el ms nuevo de los anestsicos inhalatorios. Es bien tolerado en la induccin en nios y adultos, produce una menor disminucin del gasto cardaco, el corazn no se sensibiliza a la accin de las catecolaminas. Sus principales ventajas son quizs la rapidez de su induccin y de su eliminacin. Relajantes musculares: Se debe escoger el tipo de relajante de acuerdo con la ES duracin de la ciruga y el perfil de ESTE DOCUMENTO ELABORADO POR MEDIefectos que ms se ajusta a la condicin del paciente(10). GRAPHIC La succinilcolina es un relajante despolarizante de efectos rpidos, til cuando hay necesidad de intubar rpidamente la va area. En los relajantes no despolarizantes, hay drogas nuevas que varan muy poco la farmacocintica y en la duracin de sus efectos, dosis y eliminacin. Las dosis de mantenimiento deben ser cuidadosamente tituladas con relacin a la edad del paciente, la relacin agua extracelular-agua intracelular, la superficie corporal, la maduracin hepato-renal y el desarrollo de la masa muscular.

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