Homeostasis y ciruga.

Algunas consideraciones actuales

Dr. Jorge Reyes Cardero1 y Dra. Marlene de la C. Danauy Enamorado2

RESUMEN
Se realiza una revisin temtica sobre homeostasis y ciruga, donde se analizan las caractersticas de la respuesta biolgica integrada del organismo frente a diversas agresiones, ya sea de ndole fsica, qumica o biolgica, as como de cada una de sus respuestas parciales, y se destaca en este sentido la importancia de conocer que esta respuesta, que inicialmente se considera defensiva para restablecer la homeostasis, puede convertirse en autoagresiva y conducir indefectiblemente a la muerte del paciente.
Descriptores DeCS: HOMEOSTASIS/fisiologa; PROCEDIMIENTOS QUIRURGICOS OPERATIVOS. El estado fisiolgico, entendido como un equilibrio dinmico entre las funciones de los sistemas orgnicos y conocido con el trmino de homeostasis,1 resulta objeto de muy frecuentes agresiones. El organismo considerado como una unidad funcional, pone en marcha distintas respuestas defensivas parciales (de la fase aguda, neuroendocrina, metablica e inmunitaria), que funcionan de un modo interactivo, son extraordinariamente complejas y entre todas terminan conformando una respuesta global.

Respuesta biolgica a la agresin

En principio, calificada como defensiva, pues trata de mantener la homeostasis. Sin embargo, una inflexin clave en la concepcin de esta respuesta biolgica es la que ha conducido a considerar en la actualidad, que los mecanismos defensivos son tambin potencialmente agresivos para las clulas, tejidos y rganos del propio organismo. Cuando la agresin sobrepasa un cierto umbral de intensidad, o se repite en corto espacio de tiempo (agresiones reiteradas) y, en consecuencia, tambin se reiteran las respuestas primariamente defensivas, la acumulacin local, general o ambas, de agentes ya ms agresivos que defensivos, terminan por romper el balance de la respuesta biolgica, momento en el cual esta ltima se constituye en un estado de autoagresin continuada, y da lugar a lo que se conoce como situaciones crticas para la homeostasis, que en los pacientes quirrgicos incluyen sndromes como el fracaso multiorgnico que comprende tambin el distress respiratorio del adulto, y la malnutricin proteicocalrica. A la luz de los conocimientos actuales, cuando se quieren abordar estos temas, hay que buscar la gnesis en el comportamiento de la homeostasis.

Respuesta de la fase aguda

En el foco traumtico quirrgico se pone en marcha una respuesta inflamatoria que, en principio, tiende a la limpieza y a la reparacin de las lesiones ya producidas o en desarrollo. Se caracteriza por la liberacin de citocinas como mediadores y por la incrementada sntesis heptica de las protenas de la fase 1-3 aguda. Esta respuesta se inicia tras la agresin, que puede tener mltiples orgenes: traumtica, infecciosa o por trastornos inmunitarios, lo que trae como consecuencia una reaccin local en el nivel del foco traumtico, por la presencia en ste de mltiples agentes activadores primarios y secundarios, clulas

desvitalizadas, pptidos de bacterias contaminantes, etc.; sta se origina cuando se ponen en contacto con receptores especficos de las membranas de los macrfagos (monocitos sanguneos y macrfagos fijos en los tejidos), y de neutrfilos y los activan. Se activan los sistemas que lo hacen en cascada (del complemento, coagulacin, fibrinlisis y de las cininas). La activacin de la cascada de la coagulacin constituye un componente esencial de la respuesta del husped a la infeccin; representa una espada de doble filo, en tanto que es necesaria para la hemostasia; tambin amplifica la respuesta inflamatoria; disminuye la depuracin bacteriana y en el paciente en estado crtico, contribuye a la lesin orgnica y a la muerte. Aunque se han logrado resultados prometedores queda mucho por hacer en cuanto a la definicin exacta de cules son los factores, o la combinacin de factores de coagulacin que han de ser inhibidos o reemplazados 4 en el tratamiento del paciente sptico o en estado crtico. Se activa el metabolismo del cido araquidnico y con ello se estimula la presencia de los eicosanoides (nombre que reciben los metabolitos del cido araquidnico): prostaglandinas tromboxanos y leucotrienos. Se activan los autocoides, sustancias qumicas vasoactivas de produccin y accin preferentemente local, tales como la histamina y la serotonina. Cuando se activan los fagocitos mononucleares (macrfagos, clulas endoteliales, linfocitos y fibroblastos), comienza la liberacin de las citocinas (polipptidos de comportamiento hormonal, dotados de actividad local y general en la respuesta a la agresin) en el propio foco traumtico. Para la respuesta de la fase aguda, las citocinas que actan como mediadores caractersticos son: interleucina 1B (IL-1B), factor de necrosis tumoral (TNF-ALFA) y la interleucina 6 (IL-6), las cuales son las responsables de la reaccin sistmica. Dentro de la respuesta de la fase aguda se detectan como fenmenos o marcadores caractersticos las variaciones en la sntesis heptica de las protenas de la fase aguda, en el sentido de un incremento muy significativo para la protena C reactiva y el amiloide A del suero (marcadores positivos de la respuesta de la fase aguda); mientras que se caracterizan por un descenso de sus valores (marcadores negativos) para la albmina y la transferrina. Los macrfagos activados en el foco traumtico no slo liberan las citocinas y otros agentes que intervienen en el proceso inflamatorio, sino que desarrollan un extraordinario poder agresivo mediante la accin de proteasas y de radicales libres de oxgeno; la actividad de estos ltimos en el foco traumtico inflamado funciona como una va final comn de numerosos procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos focales, y tambin de los muy agresivos procesos generalizados, caractersticos de la desviacin de la respuesta biolgica hacia el fracaso multiorgnico. El endotelio es un participante dinmico en la funcin celular y orgnica y no una mera barrera 5 esttica como se consideraba antes.
Nuevas evidencias implican al endotelio como efector central de la respuesta inflamatoria. Mediante la expresin de protenas de superficie y la secrecin de moduladores solubles, el endotelio controla el tono vascular y la permeabilidad, regula la coagulacin y dirige el paso de leucocitos hacia el rea de inflamacin. Las alteraciones de estas funciones normales pueden contribuir en forma significativa a una respuesta inflamatoria inadecuada, lo cual puede conducir a la insuficiencia mltiple de rganos y sistemas. La respuesta de la fase aguda se integra con la globalidad de la respuesta biolgica a la agresin, al ser capaz de producir alteraciones de carcter neuroendocrino (liberacin de ACTH y de cortisol), metablico (protelisis muscular y balance nitrogenado negativo) e inmunolgico (proliferacin de linfocitos. Desde el punto de vista de la semiologa clnica y bioqumica, esta respuesta se

caracteriza por: a) Escalofros y fiebre; la fiebre de la respuesta de la fase aguda, se atribuye a la accin sinrgica del TNF-ALFA y de IL-lbeta sobre el centro termorregulador hipotalmico, en la que la prostaglandina PGE2, bruscamente sintetizada in situ, acta como mediador. b) Eritrosedimentacin acelerada. c) Leucocitosis con clulas inmaduras. d) Descenso de los niveles sricos del hierro y del zinc y aumento de los del cobre.

Respuesta neuroendocrina
La respuesta neuroendocrina funciona bsicamente como mediadora entre los 5 efectos primarios de la agresin y el resto de la respuesta biolgica, sobre todo en relacin con la ulterior respuesta metablica, y se expresa en variaciones de la concentracin plasmtica de diferentes hormonas, en la activacin del eje hipotalmico-hipfisis-suprarrenal y del sistema nervioso autnomo. Dichas variaciones guardan una relacin directamente proporcional con la intensidad de la 1 agresin; por ello puede ser poco perceptible clnicamente o desbordarse en la grandes agresiones y en el fracaso multiorgnico. A partir de seales emitidas por el foco traumtico, por una hipovolemia aguda o por ambas situaciones, la agresin induce una estimulacin del sistema nervioso simptico con la consiguiente hiperactividad adrenrgica y el sbito incremento de la concentracin plasmtica de las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina). Esta elevacin de los niveles plasmticos de catecolaminas es de corta duracin, en particular para la adrenalina, cuyos niveles normales se recuperan dentro de las primeras 24 horas de producida la agresin, mientras que los niveles de la noradrenalina se pueden mantener con cifras que alcanzan el doble de las normales hasta el octavo da de la agresin.
Los estmulos con mayor capacidad para inducir una estimulacin adrenrgica son: hipovolemia brusca, hemorragia, lesin hstica en el foco traumtico, dolor y miedo.5,6 Recientemente se ha podido demostrar una correlacin entre la intensidad de la agresin traumtica, medida por el ISS (injury severity score) y la concentracin plasmtica de las catecolaminas. De acuerdo con la clsica teora de los receptores adrenrgicos, los de tipo alfa son excitadores y los beta, inhibidores. La noradrenalina estimula los rectores alfa-2 y produce una intensa vasoconstriccin del plexo cutneo, mientras que los receptores beta-2, activados con preferencia por la adrenalina, inducen una respuesta vasodilatadora en el miocardio y en los msculos esquelticos. La activacin del eje hipotalamo-hipofisis-suprarrenal, provocada en parte por las catecolaminas, acta sobre el ncleo supraptico hipotalmico, pero en especial por seales precedentes del foco traumtico y transmitido por va nerviosa y por la accin de citocinas liberadas en este foco, est seguida primordialmente, por la liberacin del factor liberador de la ACTH (CRH o corticotrophin releasing hormone), y secuencialmente de la propia ACTH, seal a su vez para que la corteza suprarrenal en su zona fasciculada sintetice y libere cortisol. Normalmente la liberacin del ACTH es inhibida por el cortisol. Normalmente la liberacin del ACTH es inhibida por el cortisol (long feedback) y por la propia ACTH (short feedback), pero en la respuesta a la agresin, la incrementada concentracin plasmtica de ACTH resulta independiente del mecanismo de feedback del cortisol. La prueba est en el hecho de que la administracin de dexametasona, 30 veces ms potente que el cortisol, no bloquea la liberacin de la ACTH en la respuesta biolgica a la agresin. Conjuntamente con la ACTH se liberan beta endorfinas y encefalina.

Tambin como consecuencia de la activacin del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal se verifica: a) incremento de la concentracin plasmtica de la hormona del crecimiento (Gh, porgrowth hormone), que se manifiesta dentro de las primeras 24 horas de la agresin; b) aumento de la prolactina, aunque se desconoce el propsito de ste y c) elevacin de los valores plasmticos de la hormona antidiurtica (ADH), la cual se produce dentro de las 24 horas siguientes a la agresin, pues se inicia en pleno acto operatorio y se mantiene por encima de la normalidad hasta el tercero o quinto da; en casos de quemaduras extensas se han presentado valores 10 veces superiores a los normales (secrecin inapropiada de ADH). Entre los estmulos para su liberacin se hallan: el aumento de la osmolaridad del plasma, la reduccin de la volemia efectiva y las tracciones quirrgicas sobre los mesos de las vsceras abdominales. Aumento precoz (dentro de las primeras 8 horas) y transitorio de la concentracin plasmtica del cortisol, con recuperacin de sus valores normales pocos das despus. El cortisol, la adrenalina y el glucagn constituyen las 3 hormonas del estrs. Incremento de los valores plasmticos y urinarios de la aldosterona (corticosteroides); esta tiene capacidad de control sobre el metabolismo hidroelectroltico; este aumento coincide con la activacin del sistema renina-angiotensina por la ACTH; a su vez, la angiotensina II potencia la liberacin de ACTH. En el grupo de las hormonas gastroenteropancreticas, en las primeras 12 horas y como respuesta a la agresin, se produce un incremento de la concentracin plasmtica de glucagn. La liberacin de la insulina queda inhibida por la descarga adrenrgica inicial como respuesta inmediata a la agresin, por tanto, durante esta fase hay una disminucin en la concentracin plasmtica de la insulina, sobre todo si se compara con la hiperglicemia que la caracteriza, a causa de que las clulas betas insulares tienen reducida su sensibilidad ante el estmulo de la glucosa. Varios das despus de la agresin se produce un aumento de los niveles plasmticos de la insulina, que alcanzan un pico que supera hasta 3 veces el de los valores normales, y que coincide con una hiperglicemia, situacin paradjica que pudiera explicarse por una resistencia perifrica en los tejidos a la accin de la insulina, llamada diabetes de la agresin o traumtica. Al igual que el glucagn, la GH, el cortisol y los cidos grasos libres se comportan como antagonistas de la insulina, considerada como la hormona anablica por excelencia.

Respuesta metablica
La respuesta metablica es esencial en una situacin de urgencia como la agresin aguda, en la que coinciden una disminucin del aporte energtico y un incremento de las necesidades de energa, motivado por la propia actividad 7,8 defensiva/autoagresiva, as como por las exigencias de la reparacin de los tejidos lesionados. Durante la agresin ocurren alteraciones de la homeostasis metablica, inducidas por diferentes mediadores que afectan al equilibrio hidroelectroltico, a los hidratos de carbono, a las protenas y a las grasas; estos 3 ltimos son sustratos para la produccin de energa y para los procesos de las sntesis orgnica. La respuesta metablica bsica consta de los siguientes hechos: a) retencin de agua y de sodio, b) prdida de potasio, c) prdida de nitrgeno con incremento de su eliminacin urinaria en forma de urea y balance negativo de nitrgeno; d) hiperglicemia e hiperlactacidemia y e) aumento de los triglicridos y de los cidos grasos libres en el plasma. La intensidad de estas alteraciones metablicas resulta directamente proporcional a la intensidad de la agresin. El 7 balance negativo del nitrgeno, demostrado por primera vez por Cuthbertson , constituye un hecho clave en la respuesta metablica, que cuando se acenta puede conducir al fracaso energtico del organismo (malnutricion proteico-

calrica) y en definitiva al fracaso multiorgnico. Este balance negativo es la consecuencia de la incrementada protelisis perifrica, as denominada porque afecta a la periferia del eje proteico hepatomuscular perifrico. De todas formas, una prdida neta de protenas orgnicas puede ser el resultado de varias situaciones: a) disminucin relativa de la sntesis proteica, b) incremento del catabolismo proteico y c) combinacin de ambos mecanismos.
La protelisis muscular libera aminocidos para ser utilizados en el hgado, donde toman diversas vas: sntesis heptica de protenas, sobre todo de las que corresponden al grupo de las protenas de la fase aguda con fines eminentemente defensivos y, por tanto, con prioridad biolgica. La gluconeognesis, que en condiciones normales se encuentra inhibida por el incremento de los niveles plasmticos de glucosa, pero en la respuesta a la agresin se mantiene como mecanismo defensivo, a pesar de la hiperglicemia. Por tal razn no es posible suprimir la gluconcognesis heptica mediante la infusin intravenosa de glucosa, como se logra en los individuos no sometidos al estrs. Cuando la agresin es muy intensa los sustratos ofrecidos al hgado para el proceso de la gluconeognesis son los aminocidos derivados de la protelisis muscular, de modo predominante la alanina y la glutamina, as como el lactato y el piruvato, procedentes de la glucogenlisis muscular y el glicerol liberado a partir de los triglicridos del tejido adiposo. La protelisis no afecta solo al msculo lesionado directamente por la agresin traumtica, sino que tiene carcter generalizado. El aminocido 3-metilhistidina posee gran importancia para monitorear la intensidad de la protelisis muscular, desde el punto de vista diagnstico, de la evolucin y pronstico. El catabolismo muscular es un fenmeno caracterstico de la respuesta metablica a la sepsis, la infeccin severa y el trauma.9-12 En los pacientes con sepsis severa y prolongada, la respuesta metablica resulta en deplecin de la masa muscular y fatiga, lo cual puede afectar en forma adversa la evolucin clnica. Adems de la protelisis muscular aumentada, se producen:

Hiperglicemia: otro hecho metablico caracterstico de la respuesta a la agresin como consecuencia de la glucogenlisis ante el estmulo adrenrgico sbito, la gluconeognesis y la resistencia perifrica de los tejidos a la accin de la insulina, conocido en la literatura mdica como diabetes traumtica. Esta hiperglicemia, como sucede con la prdida del nitrgeno, constituye una respuesta que puede estratificarse de acuerdo con la intensidad de la agresin, de modo que vara de unos 150 25 mg/dL de glicemia en ciruga electiva hasta 250 50 mg/dL en los estados de sepsis. Hiperlactacidemia: indica la cuanta de la gluclisis no oxidativa en los estados de hipoperfusin hstica. Las cifras de lactacidemia que para el modelo traumtico quirrgico suelen girar alrededor de 1 200 mmol/L, pueden alcanzar en los estados de sepsis valores de 2 500 500 mml/L. Liplisis: se incrementa inmediatamente despus de la agresin debido a la estimulacin adrenrgica del tejido adiposo y a los niveles elevados en el plasma de las otras 2 hormonas del estrs: el cortisol y el glucagn. Esta liplisis acelerada durante la respuesta a la agresin a pesar de la hiperglicemia y de la hiperinsulinemia, libera triglicridos cuya concentracin plasmtica aumenta, y a partir de estos cidos grasos libres (90 %) y glicerol (10 %), la correlacin entre los niveles plasmticos de

cidos grasos libres y la intensidad de la agresin es pobre,1 probablemente a causa de la reducida perfusin sangunea del tejido adiposo, lo cual explicara que la llegada a dicho tejido de la albmina necesaria para el transporte de los cidos grasos fuera insuficiente. Los cidos grasos libres aportan energa alternativa a travs del proceso de la betaoxidacin, que conduce a la acetilcoa como va final comn para la gluclisis aerobia en el ciclo de KREBS, o bien mediante la formacin de cuerpos cetnicos. El glicerol puede seguir la via de la gluconeognesis o, alternativamente, a travs del piruvato, introducirse en el ciclo de KREBS. La agresin en general se asocia con un incremento del gasto energtico en reposo (entre 5 y 50 %), que alcanza sus valores mximos en las quemaduras de tercer grado y en la sepsis.

Depresin de la respuesta inmunitaria en los traumatismos accidentales y/o quirrgicos

La capacidad defensiva del sistema inmunitario de un paciente que sufre un traumatismo accidental y/o quirrgico parece disminuir de modo global y tambin selectivo en cuanto que la agresin alcanza una cierta intensidad; por tanto, cuando sta es violenta al provocar un estado de inmunosupresin, puede abrir el camino o potenciar el desarrollo de infecciones y estados de sepsis, con lo que se 1,13-15 incrementan los riesgos de estas complicaciones. Otros aspectos de la respuesta inmunitaria que parecen ser afectados negativamente por la agresin traumtica son las funciones de los leucocitos neutrfilos, su quimiotaxis, la fagocitosis, el contenido de sus sacos lisosmicos, la denominada explosin respiratoria, que se asocia con la fagocitosis, y la produccin de los radicales libres de oxgeno, tan importantes en la destruccin de las bacterias ingeridas. Asimismo, tras haberse producido agresiones quirrgicas mayores, se ha demostrado la reduccin de la proporcin entre linfocitos helper (th) y linfocitos supresores (Ts), as como una disminucin del nmero de clulas asesinas por naturaleza (Nk). No obstante el dato ms significativo conseguido hasta ahora acerca del estado de inmunosupresin postraumtica, es el hallazgo de una disminucin, estadsticamente significativa, en el porcentaje de monocitos circulantes que expresan los antgenos HLA-DR (clase II del MHC) despus de una agresin traumtica importante. Tambin se ha demostrado una correlacin entre esta disminucin de los monocitos que expresan los antgenos HLA-DR y el mayor riesgo de desarrollar infecciones posoperatorias, especialmente en los pacientes que no recuperan los valores normales transcurrida una semana desde la agresin traumtica, ya sea accidental u operatoria. En este sentido se ha indicado que la medida de los niveles de expresin descendidos de los antgenos HLA-DR en los pacientes que han sufrido un trauma mayor, puede servir para predecir complicaciones infecciosas facilitadas por el estado de inmunosupresin postraumtico. En las interrelaciones entre los macrfagos y los linfocitos T, tambin se han descrito alteraciones tras una agresin traumtica a travs de la secrecin de citocinas. En circunstancias normales, la interaccin positiva y estimuladora entre macrfago y linfocito T ocurre mediante la interleucina-1, o sea, en tanto que la secrecin por el macrfago de la prostaglandina frena este estmulo; tras una agresin traumtica se incrementan los valores de la prostaglandina. E2 (PGE2) y se reducen los de la interleucina-1. La PGE2 es una molcula inmunossupresora que impide la produccin y liberacin de linfocinas por los linfocitos Th; de ah que la consecuencia de este desequilibrio de PGE2/IL-1,

sea un fallo en la activacin del linfocito T. Tambin se ha comprobado una disminucin en la produccin por los linfocitos T, del interfern gamma tras la agresin traumtica, por lo que ha sugerido que la administracin de interfern alfa exgeno podra disminuir la tasa de las infecciones postraumticas.
Los recientes avances en la investigacin del xido ntrico (ON), aportan claridad sobre su funcin en la sepsis y la infeccin.16,17 Aunque en la sepsis se requieren niveles adecuados de produccin de ON para preservar la pefusin y cumplir las funciones citoprotectoras, la produccin exagerada parece contribuir a la inestabilidad hemodinmica y al dao celular, Tales observaciones han dado lugar al desarrollo de estrategias tendientes a inhibir la sntesis de ON y la remocin de su exceso en pacientes en shock sptico.18,19 La combinacin de ON con suprexido forma peroximetrito, el cual participa en la eliminacin bacteriana de la cavidad peritoneal. Probablemete, la capacidad de los eritrocitos y de la hemoglobina para remover ON explica el efecto coadyuvante de la sangre en la peritonitis. En conclusin podemos decir:

La respuesta biolgica a la agresin es el resultado de la integracin de una serie de respuestas biolgicas parciales, que se desarrollan en determinados sistemas orgnicos y con secuencia caracterstica: respuesta de la fase aguda, respuesta neuroendocrina, respuesta de la fase aguda, respuesta inmunitaria. La respuesta biolgica a la agresin se desencadena y evoluciona tanto a niveles locales como generales frente a variados agentes y situaciones agresivas: traumatismos accidentales, quirrgicos o ambos, infecciones (estados de sepsis) y sus implicaciones inmunolgicas. Los mediadores de la respuesta biolgica a la agresin no son nicamente neuroendocrinos y nerviosos, sino tambin inflamatorios, por cuanto estos ltimos (citocinas) son sintetizados y liberados en los focos inflamatorios, tanto aspticos como spticos, producidos por la agresin. Si bien en principio, el propsito de la respuesta biolgica a la agresin se considera beneficioso para el organismo al entenderse como un esfuerzo defensivo para recuperar el equilibrio de la homeostasis, actualmente este criterio debe ser abandonado, pues los agentes inicialmente defensivos, pueden transformarse en autoagresivos, por lo que los propios tejidos y rganos del individuo agredido llegan a sufrir cuando la respuesta es excesiva por la intensidad, repeticin y duracin, aumenta la actividad lesiva de dichos agentes, lo que puede conducir a una situacin de fracaso multiorgnico; por ejemplo: la repeticin de la respuesta metablica ante las persistentes acciones agresivas puede conducir al organismo hasta el fracaso energtico (malnutricin proteico-calrica); mientras que el fracaso de la respuesta inmunitaria induce un estado de inmunodepresin y facilita nuevas agresiones infecciosas y la evolucin hacia la sepsis grave. Para el cirujano de nuestros tiempos resulta fundamental poseer un conocimiento terico de la clsica respuesta biolgica a la agresin, de sus caractersticas y, especialmente, de los mecanismos fisiopatolgicos responsables de las diversas situaciones crticas quirrgicas que el fracaso del propsito defensivo de dicha respuesta biolgica puede provocar. Estos fracasos son cada da ms frecuentes desde que se aplican las tcnicas de

cuidados intensivos, que son las que dan tiempo a que los agentes defensivos se conviertan en autoagresivos.