Interpretacin de resultados

Interpretacin de la serologa en las hepatitis virales

Domingo Snchez Sendn y Pedro Nogales Aguado
Centro de Salud Las guilas. rea 7. Madrid. Espaa.

Es til la serologa para diagnosticar las hepatitis virales

IgG anti-VHA
Aparecen durante el perodo de convalecencia, una vez superada la fase aguda de la enfermedad. Su presencia indica infeccin pasada o inmunizacin activa por vacunacin. Persisten indefinidamente y confieren una inmunidad permanente a la reinfeccin.

S. Su diagnstico se basa en la determinacin de marcadores especficos de cada uno de los virus en el suero de los pacientes infectados.

Infeccin por el virus de la hepatitis B

El perfil de los marcadores serolgicos en la infeccin por el VHB est claramente definido y permite seguir en cada paciente la evolucin de la infeccin (fig. 2).

La hepatitis es un trmino clinicopatolgico inespecfico que abarca todos los trastornos que se caracterizan por lesin hepatocelular y pruebas histolgicas de actividad necroinflamatoria. Su etiologa ms frecuente son las infecciones virales, causadas por un grupo heterogneo de virus que tienen en comn el tropismo heptico. Aunque se han identificado diversos virus, casi todos los casos se deben a uno de estos 5 agentes: virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), agente delta asociado al VHB o virus de la hepatitis D (VHD) y virus de la hepatitis E (VHE).

HBsAg y anti-HBs
El antgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) aparece en el suero de 1-10 semanas tras la exposicin aguda al VHB, y lo hace antes del comienzo de la sintomatologa clnica y de la elevacin de la alanina-aminotransferasa (ALT) srica. Su persistencia al cabo de 6 meses implica infeccin crnica. Por otro lado, los pacientes en los que se detecta HBsAg en el suero que no presentan marcadores de replicacin viral, ni signos de lesin heptica se conocen como portadores sanos del VHB.

Infeccin por el virus de la hepatitis A

El diagnstico serolgico de infeccin aguda por el VHA asienta en la deteccin de anticuerpos contra el VHA en pacientes con clnica tpica de hepatitis (fig. 1).
Figura 1. Perfil de los marcadores del virus hepatitis A

IgM anti-VHA
Las personas infectadas por el VHA desarrollan de forma temprana, durante el primer mes tras el contagio, anticuerpos de clase inmunoglobulina (Ig) M contra el antgeno VHA (IgM anti-VHA), que tienden a declinar a partir de los 3-6 meses, y pueden detectarse incluso durante los 12 meses posteriores a la curacin de la enfermedad. Es el marcador serolgico de infeccin aguda por el VHA. Sin embargo, la presencia de anticuerpos de clase IgM en el suero de pacientes adultos, sin manifestaciones clnicas de hepatitis, no indica necesariamente infeccin aguda, ya que estos individuos pueden haber tenido infeccin previa por el VHA con presencia prolongada de IgM anti-VHA, un resultado falso positivo o una infeccin asintomtica, que es mucho ms frecuente en nios que en adultos.
Infeccin Respuesta

Sintomatologa ALT

IgG anti-VHA

Viremia VHA en heces IgM anti-VHA

10 11 12 13

Semanas despus de la exposicin

ALT: alanina-aminotransferasa; anti-VHA: anticuerpo contra el antgeno del VHA; Ig: inmunoglobulina; VHA: virus de la hepatitis A.

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La desaparicin srica del HBsAg es seguida por la aparicin de los anticuerpos contra el antgeno de superficie (anti-HBs), que se consideran como el indicador de recuperacin de la enfermedad y persisten de forma indefinida en la mayora de los pacientes, confiriendo inmunidad frente a la reinfeccin. Es el nico marcador presente en el suero de las personas vacunadas con respuesta inmunolgica.

HBcAg y anti-HBc
El antgeno del core de la hepatitis B (HBcAg) es una protena intracelular que se expresa en los hepatocitos infectados y no es detectable en el suero. Los anticuerpos dirigidos frente a este antgeno (anti-HBc) son los primeros en aparecer tras la infeccin por el VHB y pueden persistir durante todo su curso evolutivo. Durante la infeccin aguda, estos anticuerpos son predominantemente de clase IgM (IgM anti-HBc) y representan el nico marcador de infeccin por el VHB durante el perodo ventana, entre la desaparicin del HBsAg y la aparicin de los anti-HBs. Aunque se consideran como un marcador de infeccin aguda por el VHB, los anticuerpos anti-HBc pueden persistir y detectarse hasta 2 aos despus de la fase aguda, e incluso incrementar sus ttulos durante las exacerbaciones de la hepatitis B crnica. Los anticuerpos de clase IgG (IgG anti-HBc) acompaan a los anti-HBs en pacientes que se recuperan de una hepatitis B aguda y persisten en asociacin con el HBsAg en los que progresan a infeccin crnica. Dada la persistencia de estos anticuerpos en el suero, su hallazgo en solitario puede reflejar una infeccin pasada y resuelta.

ta en el suero de la mayora de los pacientes que se encuentran en la fase aguda, as como en algunos con enfermedad crnica. Su valor diagnstico se asienta en que se considera un excelente marcador de replicacin del VHB y de viremia. As, la presencia del HBeAg normalmente se correlaciona con valores altos de cido desoxirribonucleico (ADN) del VHB en el suero, enfermedad heptica activa y un valor alto de infectividad de la sangre. La negativizacin del HBeAg o seroconversin a anti-HBe (aparicin de anticuerpos contra el antgeno e del VHB) suele ocurrir en fases tempranas de la infeccin aguda, antes que la seroconversin del HBsAg a anti-HBs, y se asocia generalmente a buen pronstico, con descenso del ADN del virus en el suero y remisin de la enfermedad heptica. En pacientes con infeccin crnica, la seroconversin del HBeAg se puede retrasar aos e incluso dcadas. Sin embargo, algunos pacientes continan presentando una replicacin viral persistente (cifras elevadas de ADN del VHB) y enfermedad heptica activa (elevacin de la ALT srica) tras la desaparicin del HBeAg. Estos individuos presentan una hepatitis crnica HBeAg negativa que suele deberse a infeccin por variantes defectuosas del VHB (mutantes precore/core) que no producen HBeAg y cursa habitualmente con pronstico peor.

ADN del VHB

La determinacin del ADN del VHB en el suero mediante tcnicas de hibridacin molecular o PCR constituye el marcador de eleccin para detectar la viremia. Refleja la replicacin del virus en los hepatocitos y se suele correlacionar con el HBcAg intraheptico, con la ventaja de que su determinacin no precisa biopsia. Por estos motivos, esta tcnica ayuda a valorar la idoneidad del inicio del tratamiento antiviral en los pacientes con hepatitis B crnica. La recuperacin de un cuadro de hepatitis B aguda se suele acompaar de la desaparicin en el suero del ADN del VHB. Lo

HBeAg y anti-HBe
El antgeno e de la hepatitis B (HBeAg) es una protena que se excreta en forma libre por los hepatocitos infectados, y se detec-

Figura 2.

Perfil de los marcadores serolgicos en la infeccin por el VHB

Hepatitis B aguda Sntomas HBeAg anti-HBe anti-HBc total IgM anti-HBc HBsAg Aguda (6 meses)

Hepatitis B crnica Crnica (aos) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBc total Ttulo anti-HBs

Ttulo

IgM anti-HBc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Semanas despus de la exposicin 52 100 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52

Semanas despus de la exposicin

anti-HBc: anticuerpo contra el antgeno core de la hepatitis B; anti-HBe: anticuerpo contra el antgeno e de la hepatitis B; anti-HBs: anticuerpo contra el antgeno de superficie de la hepatitis B; HBeAg: antgeno e de la hepatitis B; HBsAg: antgeno de superficie de la hepatitis B; Ig: inmunoglobulina.

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mismo sucede en pacientes con hepatitis B crnica, en los que la desaparicin del HBeAg de forma espontnea, o inducida por el tratamiento antiviral, se sigue generalmente de la desaparicin del ADN viral en el suero.

Infeccin por el virus de la hepatitis C

Las pruebas diagnsticas que se utilizan en la infeccin por el VHC se pueden dividir en 2 grandes categoras: a) en primer lugar, las que llevan a cabo la deteccin serolgica de anticuerpos contra el VHC, y b), en segundo lugar, las que ponen de manifiesto o cuantifican el ARN del VHC. Dentro del primer grupo destacan, por una parte, las que, de manera propiamente dicha, detectan anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) y, por otra, las que identifican los falsos positivos que aparecen en las pruebas de deteccin de anticuerpos, lo que ayuda a confirmar sus resultados. Adems, hay otros procedimientos, como la tipificacin genotpica del virus, que pueden ayudar a predecir el pronstico y la respuesta al tratamiento (fig. 3).

Pruebas de confirmacin Uno de los inconvenientes que tienen los mtodos de deteccin de anticuerpos anteriormente descritos es que aparecen con frecuencia falsos positivos, cuya frecuencia se relaciona inversamente con la prevalencia de la enfermedad en la poblacin estudiada. Las pruebas de confirmacin, realizadas mediante sistemas de inmunoblot recombinante en su segunda versin (RIBA-2), tienen ms especificidad que las de deteccin o cribado, por lo que se utilizan para comprobar si el resultado positivo obtenido con stas es un falso o un verdadero positivo. En pacientes con inmunodeficiencias de tipo humoral, y en los sometidos a hemodilisis, la seroconversin puede retrasarse ms tiempo, o incluso no llegar a producirse nunca, y presentar patrones indeterminados en las pruebas de confirmacin. Todo ello dificulta el diagnstico de la hepatitis C aguda, especialmente en este tipo de pacientes, en los que es imprescindible realizar pruebas de deteccin directa del virus.

ARN del VHC

La deteccin o cuantificacin del cido ribonucleico (ARN) del virus en el suero de los pacientes con hepatitis C mediante pruebas de amplificacin genmica se ha convertido en una prueba altamente especfica que se utiliza para confirmar el diagnstico de infeccin por el VHC, y valorar la respuesta al tratamiento antiviral, incluso en pacientes inmunocomprometidos, ya que el sistema inmunolgico no modula esta prueba. La presencia del ARN del virus en el suero es la primera evidencia bioqumica de infeccin por el VHC, y se puede detectar desde pocos das hasta 8 semanas despus de la exposicin. Este hecho hace que estas tcnicas se hayan convertido en un instrumento indispensable para el diagnstico temprano de la hepatitis C aguda, especialmente durante el perodo ventana, en el que las pruebas de deteccin de anticuerpos son an negativas o arrojan resultados indeterminados. Su positividad es

Anti-VHC totales
Pruebas de deteccin o cribado Estos mtodos llevan a cabo la deteccin de anticuerpos frente a pptidos recombinantes del VHC mediante enzimoinmunoanlisis. En la actualidad, tienen una sensibilidad superior al 99%. Los anticuerpos anti-VHC aparecen en el suero de los pacientes al cabo de unas 6 semanas tras la infeccin. Durante este perodo de ventana serolgica, la determinacin de estos anticuerpos es negativa, por lo que la negatividad de estas pruebas en una muestra nica no descarta la infeccin por el VHC. Por otra parte, su positividad no distingue entre los pacientes con infeccin pasada y los que presentan una infeccin crnica activa.

Figura 3.

Perfil de los marcadores serolgicos en la infeccin por el VHC

Hepatitis C aguda Sntomas +/anti-VHC

Hepatitis C crnica Sntomas +/anti-VHC

ARN del VHC Ttulo Ttulo

ARN del VHC

ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Aos Tiempo despus de la exposicin 0 1 Normal

ALT

2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Aos Tiempo despus de la exposicin

ALT: alanina-aminotransferasa; anti-VHC: anticuerpos contra el VHC; ARN: cido ribonucleico; VHC: virus de la hepatitis C.

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evidencia de infeccin por el VHC, mientras que un resultado negativo en una muestra puntual no descarta la infeccin, ya que la viremia es, en ocasiones, intermitente.

Genotipificacin del VHC

La generalizacin de los tratamientos antivirales en la hepatitis C crnica, y la influencia demostrada del genotipo del virus en la virulencia y respuesta al tratamiento, han provocado la introduccin en la prctica clnica diaria de pruebas de genotipificacin del VHC, que son tiles para orientar la duracin del tratamiento y como factor pronstico, ya que pueden predecir la probabilidad de respuesta a ste.

duccin de la concentracin del HBsAg en suero a valores muy bajos, a veces indetectables. Los marcadores serolgicos disponibles para diagnosticar la infeccin por el VHD son los siguientes (fig. 4).

AgVHD
El antgeno delta (AgVHD) aparece de forma temprana en el suero de los pacientes con infeccin aguda por el VHD, aunque se mantiene durante un escaso perodo, lo que condiciona que su deteccin en este contexto tenga un rendimiento escaso. En la infeccin crnica, la antigenemia no suele detectarse, por lo que su utilidad clnica tambin es muy limitada.

Infeccin por el virus de la hepatitis D

El VHD, tambin llamado agente delta, es un virus defectivo que requiere la presencia del VHB para su replicacin y posterior expresin. Para unirse y poder penetrar en el interior de los hepatocitos, el VHD se recubre externamente con el HBsAg, por lo que la infeccin por el VHD siempre ocurre en asociacin con la infeccin por el VHB. As, el VHD puede infectar, o bien a una persona simultneamente con el VHB (coinfeccin), o bien a un individuo que previamente tenga una infeccin crnica por el VHB (sobreinfeccin). A partir de lo expuesto anteriormente, el diagnstico de hepatitis D no se puede realizar en ausencia de marcadores de infeccin por el VHB. De este modo, es necesario el HBsAg para diagnosticar la coinfeccin y sobreinfeccin agudas, as como la infeccin crnica por el VHD, y la diferenciacin entre estas entidades se asienta principalmente en la deteccin adicional de IgM anti-HBc: la presencia de estos anticuerpos a ttulos elevados es necesaria para diagnosticar coinfeccin aguda, sin estar presentes en individuos con sobreinfeccin, ni durante la fase crnica de la infeccin. En ocasiones, el diagnstico es ms difcil, ya que la sobreinfeccin puede ocasionar una supresin transitoria de la replicacin del VHB, con la consiguiente re-

Anti-VHD totales
Los anticuerpos totales contra el VHD (IgM e IgG anti-VHD) son los marcadores ms utilizados en el diagnstico serolgico de la hepatitis D. Aparecen de forma tarda y a ttulos bajos en la coinfeccin aguda, se incrementan rpidamente en la sobreinfeccin aguda y estn presentes en ttulos altos durante la infeccin crnica. IgM anti-VHD Los anticuerpos de clase IgM predominan en la fase aguda de la infeccin por el VHD. Surgen de forma temprana despus de la aparicin del AgVHD, y se mantienen positivos a ttulos bajos durante un perodo breve, en el caso de que el curso de la hepatitis D sea autolimitado, y puede ser el nico marcador srico de infeccin aguda. En los pacientes que desarrollan infeccin crnica, que es la norma en la sobreinfeccin, persisten positivos a ttulos altos durante largos perodos y guardan correlacin con el grado de replicacin del VHD, as como con la gravedad de la enfermedad heptica. IgG anti-VHD Los anticuerpos de clase IgG suelen ser de aparicin algo ms tarda que los de clase IgM y se mantienen positivos a ttu-

Figura 4.

Perfil de los marcadores serolgicos en la infeccin por el VHD

Coinfeccin VHD-VHB Sntomas ALT elevada IgM anti-VHD anti-HBs Ttulo IgM anti-VHD Sobreinfeccin VHD-VHB Ictericia Sntomas anti-VHD total ALT

Ttulo

ARN del VHD HBsAg anti-VHD total Tiempo despus de la exposicin

ARN del VHD HBsAg Tiempo despus de la exposicin

ALT: alanina-aminotransferasa; anti-HBs: anticuerpo contra el antgeno de superficie de la hepatitis B; anti-VHD: anticuerpos contra el VHD; ARN: cido ribonucleico; HBsAg: antgeno de superficie de la hepatitis B; Ig: inmunoglobulina; VHB: virus de la hepatitis B; VHD: virus de la hepatitis D.

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Tabla I.
IgM anti-VHA + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + IgG anti-VHA HBsAg Anti-HBs IgM anti-HBc IgG anti-HBc HBeAg Anti-HBe ADN VHB Anti-VHE

Marcadores serolgicos de las hepatitis vricas

Interpretacin

Hepatitis A

Infeccin aguda

Inmunidad

Natural (infeccin pasada)

Activa (vacunacin)

Hepatitis B Infeccin aguda

Fase precoz

Perodo ventana

Fase de recuperacin

Infeccin crnica

Fase replicativa

Fase no replicativa

Exacerbacin

Mutantes precore/core

Inmunidad

Natural (infeccin pasada)

Activa (vacunacin)

Hepatitis E

Infeccin aguda

Interpretacin Test de cribado anti-VHC (EIA) Negativo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo ---- ---- Indeterminado Positivo Positivo ---- ---- Negativo ---- ---- Positivo Negativo Indeterminado Positivo Indeterminado Negativo Negativo ---- Negativo Negativo ---- ----

Test de confirmacin Anti-VHC (RIBA) ARN VHC

Evaluacin o pruebas adicionales No son necesarias No son necesarias No son necesarias No son necesarias Valorar infeccin activa y hepatopata Valorar infeccin activa y hepatopata Valorar infeccin activa y hepatopata Valorar infeccin activa y hepatopata Realizar el ARN VHC o repetir los Anti-VHC (RIBA) Realizar los anti-VHC (RIBA) Realizar los anti-VHC (EIA) o el ARN VHC

Hepatitis C

No infeccin

Infeccin

Actual

Pasada o actual

Situacin desconocida

Interpretacin

HBsAg

IgM anti-HBc

AgVHD Precoz y efmero. Con frecuencia negativo Precoz y transitorio. Con frecuencia negativo

IgM anti-VHD

Anti-VHD totales Precoz y transitorio. Aparicin tarda. Ttulos bajos Ttulos bajos Ttulos en ascenso rpido Ttulos variables, generalmente altos Ttulos en ascenso rpido Ttulos altos

ARN VHD Precoz y transitorio. Persiste ms que AgVHD Precoz y persistente Generalmente positivo

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Hepatitis D Coinfeccin aguda VHB/VHD + +

Sobreinfeccin aguda +

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Infeccin crnica + No detectable

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los altos de forma prolongada en la infeccin crnica por el VHD.

Conclusiones
En resumen, en el diagnstico de laboratorio de las hepatitis virales, se utilizan pruebas serolgicas que permiten detectar la presencia de antgenos virales y anticuerpos, as como tcnicas de biologa molecular que ponen de manifiesto la existencia del genoma viral en el suero de los pacientes infectados. En la tabla I se recogen, a modo de sinopsis, las principales caractersticas serolgicas de las hepatitis virales, en funcin de los diferentes estadios de la enfermedad. J

ARN del VHD

El ARN del VHD, detectado en el suero mediante tcnicas de hibridacin molecular o por PCR, es un marcador temprano y sensible de replicacin del virus en la infeccin aguda. As, en la coinfeccin aparece de forma transitoria, aunque durante ms tiempo que el AgVHD, mientras que en la sobreinfeccin persiste en el suero de forma ms duradera. Por otra parte, el ARN del VHD suele detectarse en un 70-80% de los pacientes que evolucionan hacia una infeccin crnica.

Infeccin por el virus de la hepatitis E

En la actualidad, no hay procedimientos de laboratorio disponibles en la prctica clnica asistencial habitual para realizar el diagnstico de infeccin por el VHE. Cuando ste se efecta, se basa en la deteccin directa del virus en suero o heces mediante tcnicas de amplificacin genmica o, de forma ms habitual, en la determinacin serolgica de los anticuerpos contra el VHE, que se detallan a continuacin (fig. 5).

A tener en cuenta
 El marcador serolgico de infeccin aguda por el virus de la hepatitis A son los anticuerpos de tipo inmunoglobulina (Ig) M. Los anticuerpos IgG indican infeccin pasada o inmunizacin activa por vacunacin.  La presencia del antgeno de superficie de la hepatitis B nos informa de la existencia de infeccin, que puede ser aguda o crnica segn el tiempo de evolucin. El anticuerpo anticore de tipo IgM suele indicar infeccin aguda, mientras que el de tipo IgG aparece en la infeccin crnica o en la hepatitis resuelta. El antgeno e de la hepatitis B est relacionado con la existencia de replicacin y con la mayor o menor infectividad del paciente.  Las pruebas de deteccin de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C tienen una alta sensibilidad, aunque con la aparicin de falsos positivos se suelen acompaar de pruebas de confirmacin.  El diagnstico de hepatitis D no se puede hacer en ausencia de marcadores de infeccin del virus de la hepatitis B.  La hepatitis aguda por virus E se acompaa de elevacin de anticuerpos de tipo IgM. La seroconversin en trminos de cuadruplicacin de los ttulos de anticuerpos de tipo IgG puede interpretarse como indicador fiable de infeccin aguda.

IgM anti-VHE
De manera muy similar a lo que sucede con el VHA, las personas infectadas por el VHE desarrollan de forma temprana anticuerpos de clase IgM contra el virus (IgM anti-VHE), que disminuyen rpidamente tras la infeccin aguda hasta alcanzar valores muy bajos al cabo de los 9-12 meses siguientes.

IgG anti-VHE
En comparacin con los anteriores, los anticuerpos de clase IgG (IgG anti-VHE) adoptan un patrn de elevacin ms progresiva, aunque sus ttulos persisten elevados durante perodos ms prolongados y tanto su determinacin aislada, como la seroconversin en trminos de cuadruplicacin de su ttulo, pueden comportarse como indicadores fiables de infeccin aguda.

Figura 5.

Marcadores serolgicos en la hepatitis E

Sntomas

ALT

IgG anti-VHE

Errores ms habituales
 Diagnosticar infeccin aguda por el virus de la hepatitis A (VHA) en pacientes con anticuerpos de clase inmunoglobulina (Ig) M contra el VHA sin manifestaciones clnicas de hepatitis.  No considerar el diagnstico de una posible hepatitis B aguda al no determinar los anticuerpos contra el antgeno core de la hepatitis B en los pacientes con antgeno de superficie de la hepatitis B y anticuerpos contra el antgeno de superficie de la hepatitis B negativos (perodo ventana).
Ttulo

VHE en heces

IgM anti-VHE

10 11 12 13

Semanas despus de la exposicin

ALT: alanina-aminotransferasa; anti-VHE: anticuerpos contra el VHE; Ig: inmunoglobulina; VHE: virus de la hepatitis E.

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 No realizar pruebas serolgicas de confirmacin de infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) con el fin de identificar los falsos positivos que aparecen en las pruebas de deteccin de anticuerpos contra el antgeno del VHC.  Pasar por alto la posibilidad de sobreinfeccin por el virus delta en un paciente con hepatitis B crnica que presente un brote agudo de hepatitis.

Bibliografa recomendada
Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and control of infections with hepatitis viruses in correctional settings. MMWR. 2003;52(No. RR-1):1-36. Delgado-Iribarren A, Echevarra JM, Len P. Serologa de las hepatitis vricas. En: Cercenado E, Cantn R, editores. Procedimientos en microbiologa clnica. Recomendaciones de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica. 2. ed. Madrid: SEIMC; 2004. Dienstag JL, Isselbacher KJ. Hepatitis vrica aguda. En: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editores. Harrison Principios de Medicina Interna. 16. ed. Madrid: Mc GrawHill; 2005. p. 2007-24. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem. 2000;46:2027-49. Ortiz de Lejarazu R, Avelln A, Eiros JM. Diagnstico microbiolgico de las hepatitis vricas. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006;24:194204.

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