REVISO

Nefr oto xicidade dos Nefroto otoxicidade oidais anti-inf lama trios no ester lamatrios esteroidais anti-inflama
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs nephrotoxicity
Sarah Suyanne Carvalho Melgao1, Maria Isabel Ramos Saraiva1, Tas Teixeira Correia Lima1, Geraldo Bezerra da Silva Jnior2, Elizabeth de Francesco Daher3

RESUMO Os anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) constituem atualmente a classe de medicamentos mais comumente prescrita no mundo todo. A frequncia do seu uso tem crescido bastante nos ltimos anos. A relao entre o uso de AINEs e a insuficincia renal j est bastante estabelecida e resulta de alteraes na vasodilatao renal compensatria, alm da liberao de citocinas pr-inflamatrias que causam leso glomerular. O comprometimento renal constitui um dos principais responsveis pelo alto ndice de morbimortalidade associada ao uso indiscriminado dos AINEs. No presente artigo realizamos uma reviso da literatura existente acerca da nefrotoxicidade causada pelo uso dos AINEs, analisando a fisiopatologia e as principais manifestaes clnicas das diversas formas de acometimento renal. Palavras-chave: Anti-inflamatrios no esteroidais. Toxicidade de drogas. Rim/efeitos de drogas. Insuficincia renal.

Introduo
Os anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs) constituem atualmente a classe de medicamentos mais comumente prescrita no mundo todo, devido aos seus efeitos analgsicos e anti-inflamatrios.1,2,3 A frequncia do uso de AINEs, incluindo os inibidores no-seletivos e os inibidores seletivos da COX-2, tem crescido bastante nos ltimos anos. Dentre as principais causas para esse crescimento, destacam-se a grande facilidade de acesso ao frmaco e uma populao mais idosa com concomitantes doenas reumatolgicas.4 No entanto, os AINEs tambm podem induzir uma variedade de alteraes deletrias na funo re-

nal, especialmente naqueles pacientes que j tm a perfuso sangunea renal diminuda e nos que fazem uso prolongado dessas drogas,2,5,6 tornando o rim o segundo rgo mais afetado pelos efeitos adversos desses frmacos.6 O grupo de risco para as alteraes renais causadas por AINEs inclui os pacientes com queda da taxa de filtrao glomerular, por hipovolemia, insuficincia cardaca congestiva, cirrose (principalmente quando h ascite) ou nefrticos com altos nveis de proteinria.7 Situao anloga ocorre em pacientes com nefrite lpica, assim como nos hipertensos, nos diabticos e naqueles que fazem uso concomitante de AINEs e diurticos ou que fazem uso abusivo de analgsicos.2,6

1. Acadmica de Medicina, Universidade Federal do Cear. Fortaleza, Cear, Brasil 2. Professor Substituto da Disciplina de Nefrologia, Aluno do curso de Mestrado em Cincias Mdicas, Departamento de Medicina Clnica, Universidade Federal do Cear. Fortaleza, Cear, Brasil. 3. Professora Adjunta da Disciplina de Nefrologia, Departamento de Medicina Clnica, Universidade Federal do Cear. Fortaleza, Cear, Brasil.

Correspondncia: Elizabeth De Francesco Daher Rua Vicente Linhares, 1198 60270-135 - Fortaleza, CE, Brazil Phone/Fax: (+55 85) 3224-9725 (+55 85) 3261-3777 E-mail: ef.daher@uol.com.br, geraldobezerrajr@yahoo.com.br Artigo recebido em 05/05/2010 Aprovado para publicao em 30/06/2010

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No perodo de 1994 a 1997, aproximadamente 10% das intoxicaes medicamentosas registradas em seis diferentes centros de intoxicao do Brasil foram causadas por AINEs.8 Nos Estados Unidos, mais de 5 milhes de pessoas fazem uso dirio de algum antiinflamatrio no esteroidal.9 Se os pacientes que usam AINEs por problemas agudos tambm forem considerados, o nmero de expostos torna-se ainda maior. Sabendo-se que aproximadamente 1 a 2% dos pacientes que fazem uso dessa droga desenvolvem toxicidade grave, eles podem ser responsabilizados por um nmero de internaes nos EUA que varia de 100.000 a 400.000 por ano.10 No Reino Unido, em 1999, 18,5 milhes de indivduos receberam AINEs, tendo ocorrido 10.000 hospitalizaes e 2.000 mortes em consequncia do uso desses frmacos.8 Em um estudo realizado por Kleinknecht et al.11, IRA por anti-inflamatrios foi observada em 147 de 398 pacientes (36,9%), sendo os achados histopatolgicos nos casos biopsiados necrose tubular aguda e nefrite intersticial aguda. A toxicidade renal pelo uso de AINEs tem sido muito estudada nos ltimos anos. O espectro de nefrotoxicidade inclui necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda, glomerulonefrite membranosa, sndrome nefrtica por doena de leso mnima, necrose de papila renal, insuficincia renal crnica, reteno hidrossalina, hipertenso arterial sistmica, hipercalemia e hipoaldosteronismo hiperreninmico (Tabela 1).1 Tabela 1 Resumo dos efeitos dos AINEs na funo renal
Sndrome Renal Reteno de sdio e edema Hipercalemia Mecanismos Prostaglandina Prostaglandina, secreo de potssio para tbulo distal e aldosterona/reninaangiotensina Prostaglandina e queda do balano hemodinmico Recrutamento e ativao dos linfcitos Toxicidade direta

Devido alta prevalncia do uso de AINEs em todo o mundo e ao alto ndice de morbimortalidade causada pelo uso desses frmacos, no presente artigo realizamos uma reviso da literatura existente acerca da nefrotoxicidade causada pelo uso dos AINEs, analisando a fisiopatologia e as principais manifestaes clnicas das diversas formas de acometimento renal.

Fisiopatologia
Os rins recebem aproximadamente 25% de todo o dbito cardaco e constituem o rgo primordial na funo de excreo.12 Sendo assim, qualquer droga que cair na circulao sangunea e tiver excreo renal passar pelos rins. Pode-se inferir, portanto, que altas concentraes de uma determinada droga na luz dos tbulos renais podem perfeitamente desencadear respostas inflamatrias e comprometer a funo de filtrao glomerular. As prostaglandinas so substncias que mantm o fluxo sanguneo renal (FSR) e a taxa de filtrao glomerular (TFG), especialmente nos casos em que h reduo do volume sanguneo efetivo. As prostaglandinas sintetizadas no prprio rim (PGI2, PGE2 e PGD2) causam vasodilatao, diminuio da resistncia vascular e melhora da perfuso renal, com redistribuio do fluxo sanguneo do crtex para a regio justamedular.13 A PGD2 causa vasodilatao por

Fatores de risco Terapia com AINEs (efeito adverso mais comum) Doena renal, insuficincia cardaca, diabetes, mieloma mltiplo, terapia com diurtico poupador de potssio Doena heptica, doena renal, insuficincia cardaca, desidratao, idosos Fenoprofeno

Preveno/Tratamento Interromper o uso do AINE Interromper o uso do AINE, evitar indometacina em pacientes de alto risco Interromper o uso do AINE, evitar o uso em pacientes de alto risco Interromper o uso do AINE, dialisar e fazer uso de esterides (?) se necessrio Interromper o uso de AINE, evitar uso crnico de analgsico
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Insuficincia Renal Aguda Sndrome nefrtica com nefrite intersticial aguda Necrose Papilar

Abuso de fenacetina, combinao de aspirina e acetaminofeno

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deprimir a liberao de norepinefrina. A PGE2, alm de apresentar o mesmo mecanismo de ao da PGD2, antagoniza a ao vasoconstrictora da angiotensina II nas arterolas aferentes.1 A taxa normal da sntese de prostaglandina pelos rins, em pacientes saudveis, relativamente baixa, e no representa o principal meio de regulao renal hemodinmica. Contudo, a sntese de PGI2 e PGE2 est elevada na doena glomerular, na insuficincia renal, na hipercalemia, nas situaes de depleo do volume plasmtico efetivo (quando h aumento nas concentraes de angiotensina II e norepinefrina), na insuficincia cardaca, na cirrose e no choque hipovolmico.14 Em situaes extremas de hipovolemia, o sistema renina-angiotensina-aldosterona estimulado, levando a uma vasoconstrico renal e a um aumento na reabsoro de sdio e gua. H um aumento no tnus vascular, resultante de um estmulo do sistema simptico. Nessa condio, as prostaglandinas proporcionam uma vasodilatao compensatria da arterola aferente e, a angiotensina II, uma vasoconstrico compensatria da arterola eferente, garantindo uma perfuso glomerular adequada e evitando o prejuzo da filtrao glomerular e da funo renal.1 As prostaglandinas so produzidas a partir de fosfolipdios da membrana celular por uma cascata enzimtica. O processo tem incio com a converso de fosfolipdios em cido araquidnico pela enzima fosfolipase A2. O cido araquidnico, por sua vez, convertido em prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, a partir das enzimas ciclooxigenases (COX). So descritos dois tipos de ciclooxigenases: a COX-1 (ou constitutiva) e a COX-2 (ou induzida). A COX-1 expressa na maioria dos tecidos e regula os processos celulares normais, como a produo de muco protetor gstrico, a inibio da secreo gstrica, a homeostase vascular, a agregao plaquetria e a funo renal. A COX-2 normalmente pouco detectada nos tecidos, e costuma ser ativada nos processos inflamatrios, participando da ativao de mastcitos, macrfagos e clulas endoteliais. Essa ltima tem sua expresso inibida pelo uso de glicocorticides (motivo pelo qual os corticides tm potencial anti-inflamatrio).10

os AINEs provocam uma srie de efeitos colaterais, abaixo detalhados: Impedem o efeito vasodilatador das prostaglandinas, causando vasoconstrico renal e reduo na taxa de filtrao glomerular, podendo evoluir para necrose tubular aguda. Impedem o efeito inibitrio das prostaglandinas sobre os linfcitos T, permitindo a ativao dessas clulas, com consequente liberao de citocinas prinflamatrias; Deslocam o cido araquidnico para a via das lipoxigenases, aumentando a sntese de leucotrienos prinflamatrios; A lipoxigenase induz um aumento da permeabilidade capilar, podendo contribuir para a proteinria, por alterar a barreira de filtrao glomerular.15 Os anti-inflamatrios seletivos afetam menos os indivduos com funo renal normal, e afetam de modo semelhante os pacientes com alteraes renais prvias e, nestes, a gravidade do quadro diretamente proporcional ao tempo de terapia.6 Estudos clnicos recentes mostram que o papel funcional da COX-2 nos rins est principalmente associado manuteno da homeostase hidroeletroltica, enquanto a COX-1 parece estar mais relacionada manuteno da filtrao glomerular normal.6 Como tanto a COX-1 como a COX-2 esto presentes nos rins, todas as classes de AINEs podem causar, em maior ou menor grau, leso nesse rgo. At pouco tempo, acreditava-se que a toxicidade renal estava associada apenas aos inibidores da COX1, devido maior quantidade dessa enzima nos rins. Entretanto, recentemente, foram descritos casos de toxicidade renal associada aos inibidores seletivos da COX-2, como o rofecoxibe e o celecoxibe.8 A expresso constitutiva da COX-2 em tecidos renais levanta a possibilidade de que seus inibidores especficos, como rofecoxib e celecoxib, sejam capazes de causar os mesmos efeitos adversos renais que os AINEs no-seletivos.2 Todavia, os efeitos hemodinmicos renais, os quais podem ser mediados pela ao da COX-1, podem constituir uma exceo, pelo menos em adultos saudveis em condies fisiolgicas.6 Os efeitos dos inibidores seletivos da COX-2 sobre a funo renal ainda no foram completamente esclarecidos, e os riscos de us-los cronicamente ainda no esto bem estabelecidos.16 Um estudo realizado por Vogt et al.17, com pacientes que apresentavam

Mecanismo de ao dos AINEs

O principal mecanismo de ao dos AINEs a inibio das ciclooxigenases, impedindo, assim, a sntese de prostaglandinas.1 Inibindo as ciclooxigenases,
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proteinria de aproximadamente 4,4g/24h devido glomerulopatias, mostrou que o uso de rofecoxib 50mg levou a um aumento reversvel da creatinina srica, devido a uma reduo da taxa de filtrao glomerular. O declnio da funo renal teve como efeito imediato uma reduo da presso glomerular e, consequentemente, da proteinria. Entretanto, o efeito anti-proteinrico no foi acompanhado pelo efeito anti-hipertensivo; pelo contrrio, houve um aumento na reteno de sdio e gua nesses pacientes, levando ao aumento na presso arterial sistmica e ao surgimento de edema.17

Desordens relacionadas ao uso de AINEs

Dada a variedade de tipos celulares nos rins e suas diferentes funes, a tamanha complexidade da interao entre as prostaglandinas e a funo renal j esperada. As prostaglandinas esto envolvidas na liberao de renina, na homeostase de sdio e gua, no tnus vascular local, na circulao regional e no balano de potssio.2,3 As prostaglandinas atuam em conjunto com uma variedade de outros mediadores, que, mesmo na ausncia das mesmas, podem preservar a homeostase. Assim, a inibio da funo das prostaglandinas pelos AINEs mais passvel de causar complicaes em pacientes de risco com queda da perfuso renal do que em pacientes normais.5 As desordens renais relacionadas ao uso de AINEs so, por ordem decrescente de frequncia, distrbios hidroeletrolticos, insuficincia renal aguda, sndrome nefrtica (com nefrite intersticial), necrose papilar e outras.2

AINEs e distrbio hidroeletroltico

A reteno hdrica induzida pelos AINEs tipicamente benigna, sendo reversvel com a descontinuao da medicao2. A reteno de sdio ocorre em cerca de 25% dos pacientes que usam AINEs. A reduo na excreo de sdio e, em consequncia, de gua, leva a uma expanso volmica e hipertenso. Esse aumento da presso arterial mais importante em pacientes previamente hipertensos.6 Indivduos tratados com diurticos ou -bloqueadores so mais vulnerveis do que aqueles que fazem uso de bloqueadores de canal de clcio, vasodilatadores diretos ou clonidina. Outros distrbios eletrolticos tambm so induzidos por AINEs, sendo o mais importante a re-

teno de potssio, com consequente desenvolvimento de hipercalemia.2 A reteno hidrossalina a complicao mais frequente relacionada ao uso de AINEs e est presente em quase todos os indivduos expostos a essas drogas, mas o edema passvel de ser detectado clinicamente ocorre em menos de 5% dos pacientes e reversvel com a interrupo do tratamento (Tabela 1).2 Os AINEs podem diminuir em cerca de 20% a resposta aos diurticos, principalmente os diurticos de ala. Esse efeito pode estar ainda mais pronunciado naqueles pacientes propensos a reter sdio, como os portadores de insuficincia cardaca congestiva.7 A incidncia de edema provavelmente maior em paciente em uso crnico dessas drogas. O incio da reteno hdrica normalmente ocorre no incio da terapia e pode chegar a nmeros impressionantes, como no caso do aumento de 15kg em uma paciente de 70 anos que fez uso de ibuprofeno por apenas 17 dias.18 Os mltiplos mecanismos pelos quais os AINEs interferem na regulao do sdio e da gua pelos rins podem explicar a incidncia dessa complicao. Como mencionado previamente, essas drogas tem o potencial de interferir na diurese e na natriurese atravs das suas aes sobre o transporte de cloreto de sdio, de hormnio antidiurtico e da transmisso do fluxo sanguneo mediados pelas prostaglandinas.2,5 A patognese da sndrome nefrtica tambm est includa nessas hipteses. Hiponatremia associada atividade fsica tem sido relatada com frequncia, sendo o uso de AINEs um fator de risco para esta complicao. Os AINEs tm o potencial de alterar os efeitos da arginina vasopressina atravs da inibio da sntese renal de prostaglandinas, alm de reduzir a taxa de filtrao glomerular, efeitos que reduzem a capacidade renal de diluio da urina, levando ao desenvolvimento de hiponatremia.19 A hipercalemia uma complicao menos frequente, provavelmente pela multiplicidade de fatores capazes de manter o balano de potssio, mesmo na ausncia de prostaglandinas. A hipercalemia ocorre mais em pacientes de risco como os portadores de insuficincia cardaca, diabetes, mieloma mltiplo ou em pacientes que receberam suplementao de potssio ou encontram-se em uso de inibidores da enzima de converso da angiotensina (iECA). A indometacina parece ser o AINE mais associado a esse tipo de complicao e causou hipercalemia em pacientes sem fatores de risco aparentes.2
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AINEs e insuficincia renal aguda (IRA)

Os AINEs, juntamente com os aminoglicosdeos e os contrastes radiolgicos, so responsveis por mais de 90% das insuficincias renais agudas causadas por drogas.5 Um estudo, realizado por Lafrance e Miller20, mostrou que alguns AINEs, como naproxeno, piroxicam, ketorolac, etodolac, indometacina, sulindac, ibuprofeno e doses altas de aspirina, esto associados a alto risco de IRA, enquanto que rofecoxib, celecoxib, meloxicam e diclofenaco no esto associados IRA significante.20 Os AINEs podem levar a duas diferentes formas de IRA: a hemodinamicamente-mediada e a nefrite intersticial aguda (que pode ou no estar acompanhada da sndrome nefrtica). As duas provavelmente esto associadas reduo na sntese de prostaglandinas pelos AINEs.21

IRA hemodinamicamente-mediada
Do ponto de vista clnico, o efeito renal mais importante induzido por AINEs a insuficincia renal aguda hemodinamicamente mediada (Tabela 1), que ocorre em indivduos de risco, ou seja, aqueles com uma reduo da perfuso renal preexistente. Normalmente, os rins desses pacientes produzem prostaglandinas localmente, que, atravs da vasodilatao e outros efeitos glomerulares, ajudam a manter a perfuso renal, que se encontra deficiente, e a funo normal em casos de diminuio da perfuso.2,22 J em pacientes hgidos no ocorre essa liberao local para aumentar a perfuso.5 Apesar de os AINEs no interferirem na taxa de filtrao glomerular em pessoas com funo renal normal, pode ocorrer uma descompensao aguda em pacientes de risco com vrias doenas renais ou extra-renais que podem levar a um decrscimo da filtrao glomerular. A disfuno renal nesse caso pode ser atribuda interrupo do delicado balano entre os mecanismos pressricos mediados por hormnios e os efeitos vasodilatadores relacionados s prostaglandinas.2,7 Em pacientes de risco, a contrao de volume estimula uma resposta pressrica pelos sistemas adrenrgico e renina-anigiotensina. Em contraposio a essa vasoconstrico, as prostaglandinas liberadas localmente promovem uma vasodilatao renal. O uso de AINEs aumenta o risco de azotemia e danos
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isqumicos aos rins por retirar esse efeito protetor das prostaglandinas, permitindo a vasoconstrico.2 Assim, a inibio da sntese de prostaglandinas pelos AINEs pode ocasionar isquemia renal reversvel, declnio da presso hidrosttica glomerular (a principal fora envolvida no processo de filtrao glomerular), necrose tubular aguda e IRA.8 A necrose tubular aguda (NTA) pode ser definida como um dano s clulas tubulares, causando IRA, na ausncia de uma patologia vascular ou glomerular significante.12 A NTA tm sido relacionada ao uso de fenoprofeno, ibuprofeno e fenilbutazona.1 Inicialmente, a sndrome renal induzida pelos AINEs apresenta-se com nveis sricos elevados de uria, creatinina e potssio, e com uma produo de urina reduzida (oligria).1 O aumento nos nveis sricos de creatinina visto nos primeiros 3 a 7 dias de uso dos AINEs, tempo esse necessrio para que a droga atinja seus nveis mximos e, portanto, uma mxima inibio da sntese de prostaglandinas.8 Se o tratamento com AINEs for interrompido, os sintomas costumam ser reversveis em at 24 horas. Caso a terapia seja mantida, o paciente pode evoluir para uma disfuno renal progressiva e desenvolver uma necrose tubular aguda, necessitando de dilise.1,2 Qualquer AINE pode ocasionar IRA.13 Sendo assim, no s os AINEs inibidores no-seletivos (como se pensava antigamente), mas tambm os inibidores seletivos da COX-2 podem ser nefrotxicos.13 Tem-se discutido recentemente a nefrotoxicidade do analgsico parenteral ketorolac. Estudos sugerem que o ketorolac apresenta um maior potencial nefrotxico que outros AINE, uma vez que reduz a taxa de filtrao glomerular de alguns pacientes e aumenta o risco desses desenvolverem uma insuficincia renal aguda.21 Um estudo retrospectivo de 1997 realizado em 35 hospitais da Filadlfia, Estados Unidos, mostrou que pacientes que foram tratados com ketorolac por mais de 5 dias apresentaram uma taxa elevada de insuficincia renal aguda, quando comparados a pacientes que foram tratados apenas com analgsicos opiides (que no apresentam poder nefrotxico).23 H evidncias que sugerem que alguns AINEs no seletivos possuem um poder nefrotxico menor que outros. A aspirina, por exemplo, inibe apenas parcialmente as ciclooxigenases renais, em contraste sua ao irreversvel nas plaquetas. Sendo assim, baixas doses de aspirina (at 40mg ao dia) parecem ser mais seguras em relao a outros AINEs no seletivos, no

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que diz respeito aos riscos de insuficincia renal aguda. Contudo, em pacientes idosos, mesmo a aspirina em baixas doses, ou a aspirina associada a outros AINEs, pode levar a um declnio na funo renal.21 O ibuprofeno, por sua vez, em baixas doses, parece ser pouco nefrotxico para a maioria das pessoas. Entretanto, mesmo as doses baixas do ibuprofeno podem reduzir a funo renal de pacientes que j possuem uma perfuso renal comprometida.21 O mecanismo pelo qual o sulindac poupa a sntese de prostaglandinas renais ainda no totalmente compreendido.10 Sendo assim, a segurana no uso do sulindac no totalmente garantida, sendo necessria monitorizao cuidadosa do paciente durante o tratamento. A deteriorao aguda da funo renal ocorre em 0,5 a 1% dos pacientes em uso crnico de AINEs2,5 e at em 13% dos pacientes mais frgeis, como os idosos.17 Aproximadamente 1 em 200 pacientes com mais de 65 anos ir desenvolver insuficincia renal aguda dentro de 45 dias aps o incio do terapia com os AINEs.24 Existe uma srie de razes pelas quais os pacientes idosos so mais suscetveis nefrotoxicidade por AINEs. Eles geralmente tm baixos nveis de albumina, resultando no aumento dos nveis de droga livre. Pacientes idosos tambm apresentam um nvel de gua corporal reduzido, o que proporciona maiores concentraes dos AINEs, alm de possurem o metabolismo heptico mais lento, o que pode levar a um aumento da concentrao sangunea dos frmacos.6,22 Assim, ter mais de 80 anos considerado um fator de risco independente pela prpria fisiologia. Ocorre queda de 50% da funo renal em cerca de 50% da populao nessa faixa etria, primariamente como resultado da progresso da arteriolonefroesclerose.2 Pacientes renais crnicos tem um aumento do risco de desenvolver insuficincia renal aguda induzida por AINEs devido deficiente produo renal de prostaglandinas. A excreo urinria de prostaglandina E2 quantitativamente maior em pacientes que desenvolveram insuficincia renal induzida por AINEs do que naqueles que no desenvolveram, e o ibuprofeno provou ser mais nefrotxico que o piroxican ou o sulindac.2 Contrao volmica causada por terapia diurtica ou por doenas intercorrentes que causem desidratao tambm representam um importante fator de risco para o desenvolvimento de insuficincia renal aguda induzida por AINEs.22

Sndrome nefrtica e Nefrite intersticial aguda

Os AINEs podem ainda causar outro tipo de disfuno renal que est associada a vrios nveis de dano e caracterizado por sndrome nefrtica com nefrite intersticial aguda. As caractersticas clnicas, a ausncia de fatores de risco e a fisiopatologia podem distingui-la de outras sndromes renais induzidas por AINEs e da clssica nefrite alrgica intersticial induzida por drogas.2 A nefrite intersticial aguda (NIA) pode se apresentar como IRA na presena ou na ausncia de sndrome nefrtica.1 A NIA apresenta, caracteristicamente, um infiltrado intersticial composto principalmente por linfcitos T. J a sndrome nefrtica ocorre normalmente devido presena de doena de leso mnima.21 A sndrome nefrtica, associada nefrite intersticial, vista em raras ocasies. Assim como a IRA, ela tambm reversvel com a descontinuao do uso das drogas em questo.2 O mecanismo real pelo qual os AINEs causam NIA e sndrome nefrtica ainda no est bem estabelecido. A sndrome nefrtica apresenta-se, caracteristicamente, com glomerulonefrite de leso mnima e nefrite intersticial, uma combinao histolgica no muito comumente encontrada. Apesar da proteinria nefrtica, caracterstica de leso glomerular, os achados histolgicos mais importantes envolvem o interstcio e os tbulos. Um infiltrado inflamatrio focal difuso pode ser encontrado ao redor dos tbulos proximais e distais. Esse infiltrado pode conter linfcitos T citotxicos, clulas B e clulas plasmocitrias. As alteraes glomerulares so compatveis com aquelas da doena de leso mnima, apresentando, microscopia eletrnica, uma fuso dos processos podocitrios.2 O incio da sndrome nefrtica causada por AINEs normalmente tardio, cerca de 4 ou 5 meses aps o incio da terapia e durando de 2 semanas a 18 meses. Pode ser reversvel aps um ms a um ano da interrupo do tratamento. Durante a recuperao, alguns pacientes podem precisar de dilise. Essa sndrome tem sido mais comumente relatada aps o uso de fenoprofen (aproximadamente dois teros dos casos) do que com outros AINEs.2 At pouco tempo atrs, no se aceitava que AINEs pudessem estar relacionados com o quadro de sndrome nefrtica em indivduos adultos. Entretanto, atualmente se sabe que o uso contnuo de AINE pode produzir proteinria macia e sndrome nefrtica,
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associada a leses glomerulares idnticas quelas encontradas na doena de leso mnima em crianas.25 Quanto ao mecanismo pelo qual isso acontece, evidncias sugerem que a inibio das ciclooxigenases pelos AINEs provoca um deslocamento do cido araquidnico para a sntese de leucotrienos, que so responsveis pela ativao de clulas T.21 Estudos preconizam que as clulas T linfocitrias ativadas seriam responsveis pela liberao de diversas citocinas prinflamatrias, que danificariam a barreira glomerular renal e prejudicariam a permeabilidade s protenas (Tabela 1).25 Essa leso glomerular seria responsvel pela proteinria nefrtica, pelo edema generalizado, pela hipoabuminemia e pela hiperlipidemia encontradas na sndrome nefrtica associada doena de leso mnima. Relatos de casos de doena de leso mnima, associada sndrome nefrtica, causada pelo uso de AINEs, so bastante raros. Um interessante caso foi publicado em 2008, na Crocia: uma paciente do sexo feminino, de 53 anos, desenvolveu doena de leso mnima associada sndrome nefrtica e necrose tubular aguda, devido ao uso crnico de diclofenaco para dores musculares e artropatias, no havendo outra causa aparente para o desenvolvimento do quadro, a no ser o uso do AINE.15 Clinicamente, a sndrome pode se apresentar de formas bastante variadas. Os pacientes afetados evoluem com hematria microscpica, piria, proteinria e nveis sricos elevados de creatinina. Febre, rash cutneo, eosinofilia e eosinofilria no so achados comuns, mas tambm podem estar presentes. A regresso espontnea normalmente ocorre dentro de semanas a meses aps o cessamento da terapia com o AINE. A deteriorao da funo renal pode variar de leve a severa.2,21 O uso de prednisona pode ser considerado nos casos em que a insuficincia renal persiste aps 2 semanas do fim da terapia com o AINE.21 O quadro de nefrite intersticial aguda associada sndrome nefrtica ocorre mais frequentemente com o fenoprofeno21, mas provavelmente pode acontecer com qualquer outro AINEs. H, inclusive, casos relatados de AINEs inibidores seletivos da COX-2 associados com esse padro de NIA e sndrome nefrtica.27

te como sndrome nefrtica (em muitos casos tambm como proteinria no nefrtica), podendo, em alguns casos, vir associada microhematria, hipertenso e insuficincia renal moderada.12 A maioria dos pacientes com sndrome nefrtica causada por AINEs, que vo bipsia renal, entretanto, apresentam doena de leso mnima28. Hoje se sabe que a glomerulopatia membranosa tambm pode ocorrer. Muitos dos pacientes que desenvolveram nefropatia membranosa fizeram uso de um AINE especfico: o diclofenaco.21 Entretanto, qualquer AINE pode estar envolvido com esse tipo de glomerulopatia. Deve-se levar em considerao que a fisiopatologia da nefropatia membranosa causada por AINEs no conhecida, e nenhum antgeno depositado foi eludo e mostrado ter relao com os AINEs, apenas sugerese uma relao causa-efeito.

AINEs e necrose de papila renal

De acordo com informaes dos respectivos produtores, a administrao crnica de quase todos os AINEs causa necrose papilar em experimentos laboratoriais em animais, e alguns relatos clnicos de casos podem ser encontrados na literatura mdica atual. A necrose papilar parece ser a nica forma irreversvel de toxicidade renal (Tabela 1). Grande parte das anormalidades renais encontradas como resultado do uso de AINEs podem ser atribudas ao efeito dessas drogas sobre as prostaglandinas.2 Os AINEs parecem estar associados a casos de necrose da papila renal, principalmente em pacientes com doena renal latente pr-existente.9 H geralmente histria de ingesto excessiva de AINEs durante um perodo de severa desidratao.1 As manifestaes renais da necrose papilar podem incluir dor lombar, hematria macroscpica, obstruo ureteral e uremia. Hipertenso e infeces do trato urinrio so achados secundrios frequentes. A reversibilidade determinada pela extenso e gravidade do dano causado ao rim.2 A fisiopatologia se d pela necrose isqumica do rim. A desidratao severa provoca vasoconstrico sistmica compensatria. Nesse contexto, o fluxo sanguneo renal papilar deveria ser mantido pela sntese local de prostaglandinas. Entretanto, essa sntese encontra-se reduzida devido ingesto excessiva de AINEs, causando isquemia e posterior necrose das papilas renais. A histologia revela necrose coagulativa consistente com infarto isqumico, limitada ao segmento distal da pirmide afetada.1

Nefropatia membranosa
A glomerulopatia membranosa caracterizada por leso da membrana basal glomerular, associada a depsitos de imunocomplexos e C3 no espao subepitelial do capilar glomerular. Apresenta-se clinicamen388

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Esse mecanismo fisiopatolgico da necrose de papila ainda no est completamente explicado. difcil isolar um nico fator causal devido a fatores como infeces do trato urinrio ou uso concomitante de vrios medicamentos. Alguns AINEs podem ter efeito direto na papila renal, principalmente combinaes de aspirina e acetaminofen. Ambas as drogas ficam altamente concentradas na medula.2 A necrose papilar com nefrite intersticial uma complicao conhecida decorrente do uso crnico de fenacetin. Felizmente, a incidncia de complicaes tardias tem diminudo consideravelmente devido a um maior entendimento da fisiopatologia dessa desordem. Foi sugerido que o uso crnico de aspirina tambm poderia causar necrose de papila, mas no se tem certeza de que isso possa realmente ocorrer.2 O que clinicamente notvel que a exposio crnica (10 a 20 anos) do rim a altas doses de analgsicos combinados, assim como salicilatos e acetaminofen, muitas vezes com adio de cafena, podem produzir uma necrose papilar crnica progressiva. A pigmentao escura encontrada na necrose papilar associada ao uso de fenacetin est ausente nos paciente em uso de aspirina ou outros AINEs. Essa pigmentao escura pode ser causada por um subproduto do metabolismo do fenacetin.2 O uso do fenacetin, inclusive, parece estar relacionado com um maior risco de morte por doenas e neoplasias renais ou urolgicas, e o seu uso foi temporariamente banido, tendo hoje sua venda particularmente restrita. Em 1948, foi descoberto que o paracetamol constitui o maior metablito do fenacetin.14

A IRC ocorre mais frequentemente em pacientes que desenvolveram nefrite intersticial aguda. Parece que a funo renal no consegue retornar ao normal aps um episdio de NIA e a fibrose intersticial pode progredir para IRC se o uso do AINE no for interrompido.1

Concluso
Os anti-inflamatrios geralmente no constituem um risco significativo aos pacientes com funo renal normal. Contudo, em situaes em que a perfuso renal encontra-se diminuda (volume efetivo circulante reduzido), o que relativamente comum em pacientes crticos, a inibio do potencial vasodilatador das prostaglandinas, com o uso do AINEs, pode comprometer o fluxo sanguneo renal e provocar uma leso isqumica no rgo.29 A nefrotoxicidade dos anti-inflamatrios no esteroidais relatada em diversos estudos e est relacionada principalmente sua ao inibitria na sntese de prostaglandinas. Essa toxicidade ocorre tanto com os inibidores seletivos quanto com os no-seletivos das cicloxigenases, ao contrrio do que se pensava antigamente, podendo ocasionar desde distrbios hidroeletrolticos at insuficincia renal crnica. A prescrio dessa classe de drogas deve ser criteriosa, especialmente para os pacientes considerados de alto risco para desenvolver leso renal, como idosos, hipertensos, diabticos, pacientes hipovolmicos ou em uso de diurticos.

AINEs e insuficincia renal crnica

Estudos sugerem que o uso dirio de AINEs por um perodo maior que 1 ano pode estar associado a um aumento no risco de insuficincia renal crnica (IRC).10

Agradecimentos
Os pesquisadores receberam apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico CNPq, Brasil.

ABSTRACT Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) constitute the most commonly prescribed drug all over the world. The frequency of their use has increased in the past years. The association between the use of NSAIDs and renal failure is well established and occurs due to renal compensatory vasodilatation, along with cytokine release, which causes glomerular lesion. Renal damage constitutes one of the main reasons for the high rate of morbimortality associated to the indiscriminated use of NSAIDs. In this article we review the literature about nephrotoxicity of NSAIDs, evaluating the pathophysiology and the main clinical features of different kinds of renal injuries. Key words: Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal. Drug Toxicity. Kidney/drug effects. Renal Insufficiency. 389

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