SITOKIN

Objektif pembelajaran: Mengenal beberapa jenis sitokin Memahami tindakan sitokin dalam gerak balas imun

Leukosit dan sel-sel lain menghasilkan protein larut atau glikoprotein yang dipanggil sitokin (cytokines) yang berfungsi sebagai pengutus kimia (chemical messengers) antara sel. Fungsi utama sitokin ialah terlibat dalam kawalaturan perkembangan dan kelakuan sel-sel yang terlibat dalam gerak balas imun. Lazimnya sitokin dirembeskan tetapi ada juga yang diekspres pada permukaan sel atau tersimpan dalam matriks luar sel. Sitokin bergabung dengan sel sasaran melalui reseptor permukaan yang berhubung dengan tapak jalan transduksi isyarat intrasel. Kesan sitokin mungkin autokrin (bertindak ke atas sel yang menghasilkannya ! parakrin (bertindak ke atas sel lain yang berhampiran atau kadang-kala endokrin (bertindak ke atas sasaran jauh . Kebanyakan sitokin berupaya bertindak bersama antara satu dengan lain untuk menghasilkan kesan sinergistik! tetapi ada juga yang menjadi antagonis kepada kesan sitokin lain. "nteraksi antara pelbagai sitokin semasa gerak balas imun menentukan sama ada gerak balas terhasil didominasi oleh keimunan humor (serta kelas antibodi yang terhasil atau perantaraan sel. Sitokin merupakan protein sistem imun yang bertindak sebagai pengubahsuai respons biologi (biological response modifiers). #rotein-protein ini mengkoordinasi interaksi antara sel-sel dalam sistem imun. Sitokin termasuk monokin (dihasilkan oleh makrofaj! seperti interleukin-$! faktor nekrosis tumor! interferon dan dan limfokin (dihasilkan oleh sel % teraktif dan sel &K! seperti interleukin '-(! interferon ! limfotoksin . Sel-sel endotelium dan fibroblas serta beberapa jenis lain juga mungkin menghasilkan sitokin.

Satu )iri penting sitokin ialah kesannya adalah pleiotropik dan berlebihan (redundant). Sitokin tidak memberikan kesan spesifik ke atas hanya satu jenis sel sasaran. Kebanyakannya mempunyai kesan biologi banjaran luas ke atas lebih dari satu jenis sel atau tisu. *erbagai-bagai sitokin pula boleh berinteraksi dengan jenis sel yang sama untuk menghasilkan kesan-kesan yang sama (iaitu fungsi bertindih . #enamaan sitokin adalah berdasarkan sel yang menghasilkannya atau bioasai yang digunakan untuk mentakrifkannya. Limfokin ialah bahan polipeptid bukan imunoglobulin yang bertindak ke atas fungsi sel lain. Sebahagian besar darinya dihasilkan oleh limfosit %. "a mungkin menekan atau merangsang sesuatu gerak balas imun. Limfokin mungkin memudahkan proliferasi! pertumbuhan atau pembezaan sel! serta mungkin bertindak ke atas transkripsi gen untuk mengawal fungsi sel. Limfokin mungkin mempunyai kesan autokrin atau parakrin. Monokin pula ialah sitokin yang dihasilkan oleh monosit (dan makrofaj . A. Interleukin (IL) "nterleukin ialah sekumpulan sitokin yang disintesis oleh limfosit! monosit dan beberapa jenis sel lain yang meningkatkan pertumbuhan sel %! sel *! sel pokok hematopoietik serta mempunyai beberapa fungsi biologi lain. +iri-)iri dan akti,iti beberapa interleukin diterangkan di bawah-

$. Interleukin- : dihasilkan oleh fagosit mononukleus teraktif yang distimulasi oleh lipopolisakarida atau interaksi dengan sel % +./0. "a adalah sejenis monokin dan bahantara keradangan serta berkongsi banyak )iri-)iri dengan faktor nekrosis tumor (%&F . "a terdiri dari ' rantai polipeptid ($1 k. setiap satu ! yang dipanggil "L-$ dan "L-$! kedua-duanya mempunyai akti,iti yang serupa dan bergabung dengan reseptor yang sama. "L-$ adalah tergabung kepada membran tetapi "L$ terdapat bebas dalam peredaran. 2eseptor "L-$ terdapat pada banyak jenis sel. "L-$ bertindak sama ada mengaktifkan adenilat siklase dan meningkatkan aras )3M#! atau mengaruh faktor-faktor nukleus yang bertindak sebagai pengaktif transkripsi gen. Kesan tindakannya bergantung kepada kepekatan. #ada kepekatan rendah sebahagian besar kesannya adalah imunokawalan dan membantu proliferasi sel % +./0 dan pertumbuhan serta pembezaan sel *. #ada aras yang tinggi ia terdapat dalam peredaran darah periferi dan menyebabkan kenaikan suhu (demam dan meningkatkan pembentukan protein fasa akut oleh hepar. "a juga mengaruh cachexia. 2eseptor "L-$ ("L-$2 terdiri dari satu rantai 45 k. yang terdapat pada limfosit % dan fibroblas. Sel % +./0 mempunyai lebih banyak reseptor berbanding sel % +.40. %erdapat indi,idu yang tidak mengekspres reseptor "L-$. Sel-sel mereka tidak boleh menjalani mitosis apabila distimulasi dan gagal menghasilkan "L-'. "ni menyebabkan ketiadaan gerak balas imun dan dikelaskan sebagai sejenis kekurangan imun gabungan. Mereka amat rentan kepada infeksi oportunis. #enyakit ini diwarisi sebagai satu trait resesif autosom. '. Interleukin-!: terdiri dari satu glikoprotein $6.6 k. yang disintesis sebahagian besar oleh sel % +./0 dan sedikit oleh sel % +.40. "a mempunyai kesan autokrin dan bertindak ke atas sel yang menghasilkannya. #ada aras fisiologi ia tidak mempunyai kesan endokrin. Kesan utamanya ialah ke atas limfosit. Kuantiti "L-' yang disintesis oleh limfosit % ialah satu faktor penting yang menentukan kekuatan sesuatu gerak balas imun. "L-' juga membantu pembentukan sitokin lain oleh sel % termasuk interferon dan limfotoksin. "L-' berinteraksi dengan limfosit % melalui reseptor "L-'. "L-' juga meningkatkan pertumbuhan sel &K dan akti,iti sitolisis sel &K melalui pembentukan sel L3K (lymphokine activated killer cells). 7ntuk sel * pula! "L-' bertindak sebagai faktor pertumbuhan serta meningkatkan sintesis antibodi. 8alau bagaimanapun! "L-' tidak mengaruh pertukaran kelas antibodi. 2eseptor "L-' ("L-'2 terdapat pada permukaan sel %! sel &K dan sel *. "a dikenali juga sebagai +.'6 dan terdiri dari ' rantai iaitu p66 (66 k. dan p15 (15 k. . 9. Interleukin-": sejenis limfokin '5 k. yang disintesis oleh sel % +./0 dan bertindak sebagai faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor) yang membantu proliferasi sesetengah sel hematopoietik dan pembezaan limfosit. "a bertindak dengan bergabung kepada reseptor dan mengaruh fosforilasi tirosin! serta mengaruh pembentukan koloni-koloni sel eritroid! mieloid! megakariosit dan

hematopoietik limfa. "L-9 juga membantu proliferasi sel mast dan nyahgranulasi histamina. /. Interleukin-# ($aktor pertumbu%an sel &): sitokin '5 k. yang dihasilkan oleh sel % +./0 dan sel mast teraktif. .alam men)it "L-/ bertindak sebagai faktor pertumbuhan dan pembezaan untuk sel * serta merupakan faktor yang mengaruh pertukaran kepada sintesis "g:. ;leh itu ia mungkin signifikan dalam alergi. "L-/ juga berfungsi sebagai faktor pertumbuhan sel mast dan pengaktif makrofaj. 6. Interleukin-' ($aktor pembe(aan eosinofil): dihasilkan oleh sesetengah sel % +./0 dan sel mast teraktif. "a membantu pertumbuhan sel * dan pembezaan menjadi sel yang merembeskan "g3. *ertindak bersama "L-' dan "L-/ untuk mengaruh pertumbuhan dan pembezaan sel *. "L-6 juga merangsang pertumbuhan dan pembezaan eosinofil. :osinofil yang diaktifkan oleh "L-6 mampu memusnahkan helmin. (. Interleukin-): dihasilkan oleh sel endotelium! fagosit mononukleus! fibroblas! sel % teraktif dan beberapa jenis sel lain. Kesan utamanya ialah ke atas hepatosit dan sel *. "L-( mengaruh sel hepar menghasilkan protein fasa akut. "a penting untuk pembezaan sel * menjadi sel yang menghasilkan antibodi dan bertindak bersama "L-$ untuk mengaktifkan sel %h. "L-( dulu dikenali sebagai faktor pembezaan sel *. 1. Interleukin-*: "L-4 dikategorikan sebagai kemokin (chemokine) dan berfungsi menarik leukosit seperti neutrofil! sel % dan monosit. "a dihasilkan oleh monosit! makrofaj! sel fibroblas dan sel endotelium! dan mengaktifkan neutrofil serta mempromosi angiogenesis. ;leh itu ia memainkan peranan penting dalam gerak balas keradangan dan pemulihan tisu. 4. Interleukin- +: dalam manusia ia bertindak sebagai faktor peren)at sintesis sitokin dan diekspres oleh sel % +./0 dan +.40! monosit! makrofaj! sel * teraktif dan lain-lain. "a meren)at sesetengah gerak balas imun tetapi meningkatkan sesetengah yang lain. "a meren)at sintesis sitokin oleh sel %h$ dan pembentukan interferon ! "L-$! "L-( dan %&F . 8alaupun "L-$5 menekan keimunan perantaraan sel! ia merangsang limfosit *! "L-' dan "L-/. "a juga terlibat dalam kawalan penghasilan "g:. &. Interferon (I$N) Sekumpulan protein imunokawalan yang dihasilkan oleh sel %! fibroblas dan beberapa jenis sel lain selepas rangsangan oleh ,irus! antigen! mitogen! .&3 dwibebenang atau lektin. "F& dikelaskan sebagai atau (mempunyai akti,iti anti-,irus dan ("F& imun . dan menggunakan reseptor yang sama tetapi mempunyai reseptor lain. "F& mempunyai fungsi kawalan dan meningkatkan keupayaan makrofaj memusnahkan sel tumor! ,irus dan bakteria. "F& dan dulu dikenali sebagai "F& jenis "! stabil asid dan dihasilkan terutamanya oleh leukosit dan fibroblas. "F& (jenis "" atau "F& imun adalah tak stabil asid dan dihasilkan terutamanya oleh limfosit % yang diaktifkan oleh antigen

atau mitogen. Keupayaan "F& untuk menghalang infeksi sel tak terinfeksi adalah spesifik spesies tetapi tidak spesifik ,irus. "nfeksi oleh hampir semua ,irus boleh diren)at oleh "F&. "F& tidak mempunyai akti,iti anti-,irus sendiri. "a bertindak dengan mengaruh pembentukan satu set protein kedua yang meren)at translasi m2&3 ,irus. Sel &K juga boleh menghasilkan "F& .

2ajah menunjukkan beberapa bahan yang boleh mengaruh penghasilan "F& $. Interferon : dihasilkan oleh makrofaj dan sel *. *oleh menghalang replikasi ,irus! mempunyai akti,iti anti-proliferasi! pirogen (mengaruh demam . "F& merangsang akti,iti sel &K dan mengaruh pengekspresan antigen M<+ kelas ". "F& rekombinan kini digunakan untuk rawatan beberapa jenis kanser seperti Kaposi's sarcoma, hairy cell leukemia, renal cell carcinoma dan hepatitis kronik. '. Interferon : protein anti,irus ('5 k. yang dihasilkan oleh fibroblas dan menghalang replikasi ,irus. #enghasilannya boleh diaruh oleh 2&3 atau .&3 ,irus dan poliribonukleotida. 9. Interferon : limfokin glikoprotein ('$-'/ k. yang dihasilkan oleh sel % teraktif dan sel &K. "a mempunyai akti,iti anti-proliferasi dan anti,irus serta sangat kuat mengaktifkan fagosit mononukleus untuk memusnahkkan mikroorganisma intrasel dan sel tumor. "a menyebabkan banyak sel mengekspres molekul M<+ kelas "" serta boleh juga meningkatkan pengekpresan molekul M<+ kelas ". Sitokin ini juga membantu pembezaan limfosit * dan %. "nterferon juga kuat mengaktifkan sel &K. "nterferon rekombinan telah digunakan untuk rawatan

penyakit <odgkin! acute lymphocytic leukemia! dan mycosis fungoides. 2eseptor interferon wujud pada kebanyakan sel ke)uali eritrosit. ,. $aktor nekrosis tumor $. $aktor nekrosis tumor (TN$ ): sejenis monokin sitotoksik yang dihasilkan oleh makrofaj yang dirangsang oleh endotoksin. %&F terlibat dalam keradangan dan pemulihan tisu ter)edera. %&F juga dikenali sebagai -a-%e-tin! dan boleh mengaruh kejutan endotoksik (endotoxic shock). Sel-sel yang menghasilkan %&F termasuk monosit! makrofaj! limfosit % dan *! sel &K serta sel-sel lain yang dirangsang oleh lipopolisakarida dan produk-produk mikroorganisma lain. %&F boleh bergabung dengan reseptor pada beberapa jenis sel tumor dan menyebabkan lisis. '. $aktor nekrosis tumor (TN$ ): dihasilkan oleh limfosit teraktif. %&F boleh memusnahkan sel tumor dalam kultur! mengaruh pengekspresan gen! merangsang proliferasi fibroblas dan mempamerkan banyak akti,iti sama seperti %&F ! terlibat dalam keradangan dan penolakan )edung. %&F ialah bahantara yang terlibat dalam pemusnahan sel sasaran oleh sel % sitotoksik! sel &K dan sel L3K.

2ajah menunjukkan pelbagai kesan %&F

.. /eseptor sitokin Sitokin hanya boleh bertindak ke atas sel sasaran yang mengekspres reseptor untuk sitokin tersebut. #engekspresan ini adalah di bawah kawalan ketat dan terdapat reseptor berlainan keafinan untuk sesuatu sitokin. 2eseptor sitokin dibahagikan kepada 6 famili (kategori seperti ditunjukkan dalam rajah berikut. #eragbungan sitokin ke reseptor spesifiknya akan mengaktifkan sel sasaran dan berakhir dengan kesan-kesan biologi sitokin tersebut pada peringkat sel.

Famili reseptor sitokin 0. Sitokin dan pen1akit ;leh kerana sitokin memainkan peranan yang penting dalam kawalaturan! jika sitokin atau reseptornya diekspres pada aras yang rendah! penyakit boleh terhasil. *eberapa penyakit yang melibatkan sitokin diterangkan di bawah

Sindrom kejutan toksik: penyakit ini dimulakan dengan pembebasan superanti2en ()ontoh- enterotoksin oleh beberapa mikroorganisma. %oksin ini akan mengaruh pembebasan sitokin yang banyak oleh sel %. ;leh kerana ia bergabung ke banyak sel %! terlalu banyak sitokin dibebaskan terutamanya "L-$ dan %&F-! dan menganggu kawalaturan rangkaian sitokin. "L-$ dan %&F- akan mengaruh tindak balas sitemik termasuk demam! diarea! pembekuan darah! kejatuhan tekanan darah dan kejutan. #enyakit ini boleh membawa maut. Kejutan septik bakteria: penyakit ini dikaitkan dengan penghasilan berlebihan sitokin akibat infeksi bakteria =ram negatif. :ndotoksin yang dibebaskan oleh

organisma ini akan mengaruh makrofaj menghasilkan "L-$ dan %&F- dengan banyak dan menyebabkan kejutan septik yang boleh membawa maut.

Kanser: *eberapa kanser limfoid dan mieloid ditunjukkan mempunyai kaitan dengan pengekspresan sitokin atau reseptor sitokin yang tinggi. #engekspresan berlebihan ini menyebabkan pertumbuhan sel yang tak terkawal dan membawa kepada kanser. 3en1akit autoimun: Sel % diketahui memainkan peranan penting dalam penjanaan autoantibodi dan kawalan keautoimunan. *eberapa ketidaknormalan sitokin dan reseptor sitokin dikaitkan dengan penyakit autoimun sistemik. +ontohSL: telah dikaitkan dengan aras "L-$5 yang tinggi.

http->>pkukmweb.ukm.my>?danial>Sitokina.html