Endocrinologia da Puberdade

Vida fetal pr-adolescncia

O hipotlamo, a adenohipfise e as gnadas do feto, do neonato e da criana so todas capazes de secretar hormnios nas mesmas concentraes de um adulto. Os padres de secreo de gonadotrofinas e hormnios esteroides gonadais durante a vida fetal, infncia, adolescncia e vida adulta refletem mudanas primariamente na atividade do gerador de pulso hipotalmico: 1,500 2,000 clulas neurosecretrias especializadas no ncleo arqueado (localizado no hipotlamo basal mdio) que secretam GnRH de forma pulstil (autorritmicidade) e oscilante. Em resposta a esse sinal pulstil de GnRH, gondotrofos hipofisrios secretam hormnio folculo estimulante (FSH) e hormnio luteinizante (LH), tambm de forma pulstil. Os sinais episdicos de FSH e LH estimulam as gnadas a secretar esteroides sexuais. Esse eixo hipotalmico-hipofisrio-gonadal torna-se funcional antes mesmo do nascimento. Na 10 semana de gestao o hipotlamo j contm quantidade significativa de GnRH. Quando o sistema porta hipotalmico-hipofisrio se forma, entre 19-20 semana, o GnRH pode ser transportado para a adenohipfise e a concentrao de FSH e LH nesta glndula aumenta. A concentrao plasmtica desses hormnios gonadotrficos atinge seu pico entre as 20-24 semanas e diminuem nas ltimas 10 semanas de gestao devido, provavelmente, ao feedback negativo provocado pelas altas concentraes de estrgeno e progesterona na placenta. Aps o nascimento, esse efeito supressor diminui e o padro pulstil de secreo do GnRH torna-se evidente e os nveis plasmticos de FSH e LH aumentam (o primeiro maior no sexo feminino e o segundo no masculino).

Consequentemente, o nvel de estradiol no sexo feminino aumentam e se comparam ao do meio da fase folicular do ciclo menstrual; e no sexo masculino a secreo de testosterona pelos testculos aumentam. Entre 9-12 meses no sexo masculino e 24-36 meses no feminino, os nveis de gonadotrofinas diminuem e mantm-se baixos at o incio da puberdade. A supresso do gerador de pulso hipotalmico menos intensa e de menor durao nas meninas, provavelmente refletindo o efeito da testosterona no hipotlamo. Durante o intervalo entre a infncia e a puberdade, conhecido como pausa juvenil, os pulsos de GnRH tem baixa amplitude e podem ser detectados desde os cinco anos de idade, especialmente durante o sono. Os nveis de FSH sobem mais do que o de LH, mas no h aumento detectvel de hormnios esteroidais. A baixa amplitude dos pulso de GnRH resultado primariamente de mudanas nos nveis de inibio central na secreo do GnRH e, em menor grau, de uma alta sensibilidade a baixos nveis de feedback dos hormnios esteroidais.

Puberdade
Em meninas pr-adolescentes, aproximadamente um ano antes do crescimento das mamas, os padres de secreo noturna de gonadotrofinas mudam e os nveis de LH tornam-se maior que o de FSH. Quando esses pulsos noturnos so suficientes para provocar o aumento de estradiol no plasma, as mamas crescem, o pico de LH aumenta cerca de 10 vezes e o de FSH cerca de 2 vezes. Essa mudana reflete um aumento da responsividade da adenohipfise ao GnRH. Os pulsos de gonadotrofina passam a ser diurnos apesar da amplitude dos pulsos noturnos ainda ser maior , o aumento no nvel de estradiol torna-se prolongado, nveis basais de LH podem ser detectados no sangue e bioatividade desse hormnio tambm aumenta. Os nveis basais de estradiol aumentam em resposta ao aumento de secreo de LH e FSH. Os nveis de inibina B aumentam bastante na fase mdia da puberdade, devido ao aumento da estimulao ovariana; e declinam na fase final, devido ao incio do ciclo menstrual e o aparecimento da fase ltea (quando seus nveis so baixos). Os nveis de inibina A aumentam aps o incio da puberdade, mas s atingem os nveis de adulto aps a menarca (j que o corpo lteo seu principal produtor). A menarca ocorre somente na fase final da puberdade, aps um ano de aumento dirio na produo de estrognio, provavelmente quando os nveis de estrognio e inibina B so suficientes para promover feedback negativo sobre a secreo de FSH e LH, levando produo cclica de estrognio. A durao e as caractersticas do ciclo menstrual variam at que a relao de feedback positivo entre a secreo de estradiol e gonadotrofinas esteja amadurecida e a ovulao acontea, o que acontece normalmente aps um ano ou mais da menarca.

Mecanismos de controle central

Alguns dos fatores que modulam o eixo hipotalmicohipofisrio-gonadal so neurotransmissores e peptdeos inibitrios e estimulatrios: cido gama amino-butrico (GABA), neuropeptdeo Y (NPY), glutamato e kisspeptinas. GABA neurotransmissor inibitrio produzido por neurnios especializados no hipotlamo; um dos fatores que inibe a liberao de GnRH durante a infncia, a liberao de GABA na eminncia mediana decresce no incio da puberdade, o que aumenta a secreo pulstil de GnRH; NPY neuropeptdeo hipotalmico envolvido no controle do apetite e de funes reprodutivas no adulto; seu papel na regulao do gerador de pulso hipotalmico ainda no est completamente elucidado, alguns estudos demonstram que, assim como o GABA, ele inibe a secreo do GnRH durante a infncia, porm, outros estudos demonstraram que, em primatas, a quantidade de NPY na emininncia mediana aumenta durante o incio da puberdade. Glutamato neurotransmissor excitatrio no hipotlamo, estimula a secreo de GnRH atravs dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA); estudos sugerem que a sinalizao via glutamato pode ter influncia no reaparecimento dos pulsos de GnRH no incio da puberdade. Kisspeptinas- so neurotransmissores (codificados pelo gene KISS1) produzidos exclusivamente no ncleo arqueado que atuam nos receptores GPR54 (expresso tambm pelos neurnios que secretam GnRH (acoplados protena G); estudos sugerem que eles possuem um importante papel no reincio da secreo pulstil de GnRH (e que talvez seja o estmulo para sua secreo); hormnios esteroides gonadais diminuem a expresso do gene KISS1.

Alm desse hormnios, h outros produzidos na periferia que tambm influenciam o incio da puberdade. Um dos principais a leptina, hormnio produzido pelos adipcitos, que ajuda a modular a secreo de GnRH. Outros como a insulina, a grelina e at mesmo cidos graxos livres tambm podem estar associados a esse processo.

Fisiologia da Puberdade
Apesar de a idade do incio da puberdade variar, a sequncia de eventos geralmente segue um padro: adrenarca refere-se secreo de hormnios andrgenos adrenais, que estimula a pubarca aparecimento de pelos pubianos; gonadarca a ativao do eixo hipotalmicohipofisrio-gonadal; que, por sua vez, estimula a telarca, aparecimento do tecido mamrio; e, por ltimo, a menarca, que inicia os ciclos menstruais. Adrenarca: o estmulo primrio para a adrenarca desconhecido, mas sabe-se que ela acontece por volta dos seis anos, quando o crtex da adrenal muda sua resposta ao hormnio adrenocorticotrpico (ACTH), levando a um aumento na produo de DHEA concentrao plasmtica maior que 40g/dL de DHEA o melhor indicador da adrenarca. Isso leva a um aumento na produo de hormnios andrgenos pela zona reticular (mais interna) do crtex da adrenal, hormnios que levaro pubarca, ao desenvolvimento e atividade da unidade pilossebcea, ao aumento da densidade ssea. A adrenarca precede a gonadarca em 2-3 anos, porm esses dois eventos acontecem de forma independente.

Crescimento
Aproximadamente 17-18% da altura de um adulto ganha durante a puberdade. O estiro de crescimento no

sexo feminino ocorre cerca de 2 anos antes que no sexo masculino e, em geral, a velocidade mxima de crescimento se d cerca de 6 meses antes da menarca. O acmulo de massa ssea durante a puberdade essencial para atingir o pico de densidade ssea, um dos principais fatores que determinam o risco de desenvolvimento de osteoporose no futuro. Cerca de metade do clcio corporal acrescentado no sexo feminino durante a puberdade e at 2/3 no sexo masculino. Nas meninas, o maior acrscimo sseo mineral ocorre na menarca, cerca de 9-12 meses antes da velocidade mxima de crescimento. O principal determinante para o crescimento durante a puberdade o nvel circulante de GH, hormnio mais produzido pela adenohipfise, liberado de forma pulstil, cujos pulsos aumentam de frequncia e amplitude durante a puberdade, especialmente durante o sono. Sua secreo controlada primariamente pelo GHRH, estimulada pela grelina, pelo jejum, por refeies proteicas, estrgeno; inibida por somatostatina, insuline-like growth fator I (IGF-I), hiperglicemia, leptina, excesso de glicocorticoides. O GH estimula o crescimento de forma direta e indireta (via IGF-I) nas epfises dos ossos longos, alm exercer outras aes metablicas como aumento da liplise, estmulo sntese proteica, oposio insulina, reteno de sdio e gua. IGF-I, secretado e produzido pelo fgado em resposta ao estmulo de GH, aumenta os efeitos de FSH e LH no ovrio, os efeitos do ACTH na esteroidognese adrenal, e a resposta da tireoide ao TSH. Os nveis de IGF-I atingem seu pico durante a puberdade, caem cerca de 50% aos vinte anos, e diminui progressivamente com o passar dos anos. Alm desses fatores, os esteroides sexuais tambm contribuem para o estiro da puberdade. Em casos de puberdade precoce, mesmo com nveis normais de GH e

IGF-I, os esteroides sexuais so capazes de induzir um crescimento considervel. Por fim, eles tambm limitam a altura adulta estimulando a fuso epifisial.

Timing e Fases da Puberdade

A idade do incio da puberdade e da menarca so influenciados por fatores genticos, estado nutricional, fatores sociais e exposio ambiental. Crianas que vivem prximo linha do Equador, em baixas altitudes, em reas urbanas e com sobrepeso geralmente entram na puberdade mais cedo do que crianas que vivem em maiores latitudes, altas altitudes, em reas rurais e que apresentam peso normal. Historicamente, o incio do desenvolvimento sexual mais cedo tem sido atribudo melhora do estado nutricional e condies de vida menos estressantes. Regies do cromossomo 6q21 (particularmente o gene LIN28B) e 9q31.2 foram associados com a idade da menarca. FTO (fat mass and obesety associated gene) e NEGR1 (neuronal growth regulation) so outros genes associados com a idade menarca, alm de tambm estarem relacionados obesidade infantil. Em geral, os primeiros sinais da puberdade na maioria das meninas adolescentes a acelerao do crescimento, seguida de incio de formao das mamas (telarca), do aperecimento dos pelos pubianos (pubarca) e, por ltimo, o incio dos ciclos menstruais (menarca). Tanner (1969) divide o desenvolvimento das mamas e dos pelos pubianos em 5 estgios, sendo o primeiro a fase antes da puberdade e o quinto a fase adulta. Em mdia, o tempo para que todos esses estgios aconteam de 4,5 anos (de 1-6 anos).