Leishmaniasis mucosa: una presentacin subestimado de una enfermedad olvidada

Alessio Strazzulla, Salvatore Cocuzza, [...], y Giuseppe Nunnari

Informacin adicional artculo

Abstracto
Se presenta una revisin de los conocimientos actuales acerca de la leishmaniasis mucosa (ML). Aunque la participacin de las membranas mucosas es admitido clsicamente en Nueva leishmaniasis Mundial, que se producen sobre todo en la infeccin por Leishmania (L.) braziliensis complejo de especies, ML es tambin una posible presentacin de Old leishmaniasis mundo, ya sea en L. donovani o L. principales especies de infecciones complejas. Por lo tanto, ML tiene que ser considerado no slo como una enfermedad de Amrica Latina, sino como una enfermedad viejo y nuevo mundo. Describimos ML epidemiologa, patogenia, clnica, diagnstico y terapia. Teniendo en cuenta tanto sus lesiones deformantes altamente y su posible resultado letal, ML no debe ser subestimado por los mdicos. Por otra parte, se espera que la leishmaniasis para aumentar su carga en muchos pases, la distribucin del vector flebtomo se widespreading hacia reas no endmicas. Por ltimo, la falta de comprensin clara de la patognesis ML y la ausencia de vacunas humanas efectivas afirman fuertemente para ms investigacin.

1. Introduccin
La leishmaniasis es una enfermedad transmitida por vectores causada por Leishmania protozoos (orden Kinetoplastida), que es transmitida por mosquitos del gnero Phlebotomusy Lutzomyia especies [ 1 ]. 1,6 millones de nuevos casos por ao se estima que se producen en todo el mundo, pero slo 600.000 se registran [ 2 ]. Por otra parte, se estima que la leishmaniasis afecta a unos 12 millones de personas en 88 pases de cuatro continentes (frica, Amrica, Asia y Europa) [ 2 , 3 ]. Clsicamente, segn criterios geogrficos, la leishmaniasis se ha dividido en dos sndromes principales: Viejo Mundo y el Nuevo Mundo leishmaniasis. Antiguo leishmaniasis Mundial incluye dos presentaciones clnicas: leishmaniasis cutnea (LC), que se limita a la piel, y la leishmaniasis visceral (LV), que implica torrente sanguneo y los rganos internos. Nuevo Mundo presentaciones clnicas leishmaniasis son CL y la leishmaniasis mucocutnea (MCL), que consiste en membranas mucosas, adems de la piel [ 2 , 3 ]. Sin embargo, hoy en da, los nuevos trminos se usan para describir las manifestaciones clnicas de la leishmaniasis. La leishmaniasis mucosa plazo (ML) indica la implicacin de los tejidos de la mucosa por Leishmania spp. En particular, ML involucra las membranas mucosas del tracto respiratorio superior (nariz de la pared interior de la laringe) y la cavidad oral [ 2 ]. Por lo general, ML manifiesta desde das hasta aos

despus de CL. Este es el MCL clsico o espundia [ 2 , 4 ]. Junto con CL y la leishmaniasis cutnea difusa (LCD), MCL es una de las presentaciones tpicas de leishmaniasis en Amrica del Sur, que caracterizan la llamada leishmaniasis tegumentaria americana (LTA) [ 5 ]. MCL es tpicamente una consecuencia de la infeccin por New World Leishmania especies, como L . braziliensis , L . panamensis , L . amazonensis, y L . guyanensis [ 5 , 6 ]. Fuera del continente sudamericano, ML puede existir con diferentes y menos definido presentaciones clnicas que MCL. En efecto, ML puede ser ya sea acompaada o precedida por cutnea o VL. De todos modos, la participacin de la mucosa puede ser el primer y nico documentable estado patolgico debido a la Leishmania . En general, estos cuadros clnicos son causados por Leishmania donovani complejo de especies, comnmente L . infantum [ 4 ]. Debido a su forma heterognea de presentacin, ML es a menudo confuso y subestimada por mdicos y cientficos, sobre todo fuera del continente sudamericano. Nuestro propsito es resumir las caractersticas clnicas, epidemiolgicas, diagnsticos y aspectos teraputicos de ML.

2. Epidemiologa
Casos de leishmaniasis mucosa se han registrado en Amrica del Sur, Asia, Europa y frica. Amrica Latina representa el rea endmica ms importante de ML, en particular en la regin de la Amazona. De hecho, su frecuencia oscila entre el 0,4% en las regiones del sur de Brasil y el 20% en Bolivia [ 6 ]. De hecho, de 1988 a 2008, se registraron 52 casos con afectacin de la mucosa en el estado brasileo de Baha, en un tribunal de 1.209 pacientes con ATL [ 7 ]. En Guajara-Mirim (Brasil), de 2000 a 2003, entre los 170 casos de ATL, 9% present afectacin de la mucosa [ 8 ]. De 1982 a 2003, entre los 100 casos deLeishmania infeccin observada en los pacientes infectados por el VIH-1 de Brasil, el 68% tenan afectacin de la mucosa [ 9 ]. En Bolivia, que se sabe que tienen la ms alta incidencia de ATL (33 casos por 100 000 habitantes) [ 10 ], de acuerdo con datos de la MHNPLC (Ministerio de Salud Programa Nacional de lucha contra la leishmaniasis), de 1983 a 2006, 4.619 casos de ML se han descrito [ 11 ]. En el resto del mundo, ML es generalmente menos sospecha y por consiguiente, menos reportada. En Francia, segn el Centro Nacional de Referencia, de 1999 a 2007, el 2,3% del total de casos de leishmaniasis fueron ML [ 12 ]. En Europa, los casos de ML se describen en Italia, Francia, Espaa, Malta, Portugal, Holanda, Reino Unido y Austria [ 4 , 12 , 13]. Tnez tambin presenta casos de lavado de dinero. Fuera de la zona del Mediterrneo, ML se inform en la India, Sri Lanka, Pakistn, Irn, Arabia Saudita y Sudn [ 14 - 26 ].ML se ve cada vez ms en los viajeros [ 27 ].

3. Etiologa
Veintin Leishmania especies han sido identificadas como patgenos humanos. Se clasifican sistemticamente en cuatro complejos. Dos del Nuevo Mundo Leishmania complejos de especies estn constituidas por L. mexicana complejo (que contiene tambin L . amazonensis ) y L . braziliensis complejo (que contiene L . panamensis y L . guyanensis ), mientras que los dos del Viejo Mundo Leishmania complejos son L . importante complejo (que contiene L . tropica ) y L . donovani complejo (que contiene tambin L . infantum , incluso conocido como L . chagasi ) [ 3 , 28 ]. Leishmania especies de todas las principales complejos pueden ser responsables de ML el mundo.

Como el principal agente causal de la ATL, L . braziliensis es responsable por el mayor nmero de casos de LD en el Nuevo Mundo. Otros miembros de la L . braziliensiscomplejas, tales como L . panamensis y L . guyanensis , se han asociado con ML [ 29 , 30 ]. L . amazonensis tambin puede causar ML [ 6 - 11 ]. En el Viejo Mundo, en particular en la cuenca del Mediterrneo, L . infantum se ha asociado con ML [ 4 , 12 , 13 ]. Fuera de Europa, debido a la ML L . infantum se inform en Tnez [ 14 ] e Irn [ 24 ]. El compromiso mucoso tambin ocurri durante la infeccin con L . donovani en la India, Sudn y Sri Lanka [ 4 , 13 , 15 - 17 , 22 , 24 ]. L . tropica y L . grandes pueden causar ML en el Viejo Mundo. Curiosamente, se ha reportado la coinfeccin en ML en Irn [ 18 ]. ML debido a L . mayor o L . tropica se ha descrito en Tnez, Pakistn, Arabia Saudita e Irn [ 19 - 21 , 23 , 25 ].

4. Ecologa
La leishmaniasis es transmitida por aproximadamente 30 especies de flebtomos, incluidos en dos gneros diferentes, Lutzomyia ( Lu .) y Phlebotomus ( P ). [ 3 ]. El ciclo de vida de Leishmania presenta dos etapas: en primer lugar, una etapa de promastigotes (extracelular y flagelado), que tiene lugar en el intestino del vector y, a continuacin, despus de la inyeccin en un husped mamfero mediante el byte de una hembra del mosquito, Leishmania cuerpo pasa a la amastigote etapa, con amastigotes sobrevivir dentro de las clulas fagocticas (principalmente macrfagos) [ 3 ]. Por lo tanto, no es sorprendente descubrir que la distribucin ML refleja la difusin natural de Leishmania vectores ya sea en Amrica del Sur o en la cuenca del Mediterrneo [ 10, 12 ]. Curiosamente, ya sea en Amrica del Sur o Europa, las mutaciones ecolgicas severas pueden cambiar profundamente el escenario actual de la leishmaniasis. Como cuestin de hecho, en Amrica Latina, la leishmaniasis siempre ha estado relacionado con el hbitat del bosque (selva pluvial y los campos agrcolas cercanos al bosque), donde los mamferos reservorios viven en estrecha asociacin con los humanos. Hoy en da, la leishmaniasis se mueve en gran medida hacia los hbitats nacionales, como consecuencia directa de la difusin de Leishmania vectores en zonas urbanizadas, en especial en las afueras [ 10 , 11 ]. El creciente nmero de viajes de larga distancia y la dispersin de los vectores hacia zonas endmicas actualmente no son susceptibles de causar un marcado aumento en la incidencia de leishmaniasis tambin en Europa [ 31 , 32 ].

5. Patogenesia
La inmunopatognesis de la ML es complejo y todava parcialmente desconocido [ 31 ]. Los mosquitos juegan un papel importante en el desarrollo de la leishmaniasis, no slo como vectores, sino tambin como jugadores activos. En un modelo animal de la ATL, se ha demostrado que la inoculacin de parsitos contempornea ( L . braziliensis y L . amazonensis ) y saliva de los vectores exacerban la infeccin, lo que apunta a que la saliva vector contiene sustancias con una funcin reguladora inmune potencial. Por otra parte, las picaduras de flebtomos infectados parecen generalmente capaces de producir proteccin aLeishmania spp. (Especialmente a cualquiera de L . amazonensis o L . infantum ), mientras que Lu . intermedia picaduras pueden mejorar L . braziliensis infeccin. Para las especies del Viejo Mundo, un papel de proteccin es

posible en caso de P . papatasi y L . importante infeccin, mientras que Lu . longipalpis saliva puede proteger contra el desarrollo de VL [ 28 ]. Otro punto interesante es la alta variabilidad de Leishmania especies y cepas causantes de ML. En efecto, ML se ha asociado con L . infantum zymodemes MON-1 (viscerotrpica), MON24, MON-27, MON-80 o MON-111 (viscerotrpica y dermotrpicas) [ 12 ]. Del mismo modo, se han reportado profundas diferencias genticas entre L .braziliensis cepas causantes de CL y ML [ 33 ]. Curiosamente, se ha planteado la hiptesis de que algunos Leishmania cepas (especialmente L . infantum cepas involucradas en ML aislado) han desarrollado una resistencia diferente a la temperatura alta / baja, adquiriendo la capacidad de vivir electiva en las membranas mucosas [ 4 , 13 ]. Algunos estudios han evaluado el papel de Leishmania virus ARN (LRV) en la patognesis de la ML. Estos virus pueden infectar americanos Leishmania especies, en particular L .braziliensis y L . guyanensis . De nota, LRVs han sido detectados en lesiones de ML, ya sea en modelos de hmster y muestras de humanos, mientras que LRVs estaban ausentes o apenas presente en las lesiones CL [ 34 ]. Adems, LRV-1 se ha asociado con altos niveles de citocinas y quimiocinas y con la presencia de lesiones metastsicas destructivos durante L . guyanensis infeccin [ 35 ]. Anfitrin inmunidad adaptativa es decisiva para hacer frente a Leishmania infeccin hacia LD o CL vas. Simplificando, la interleuquina-(IL-10) niveles son igualmente alta en ML y CL, mientras que el interfern-(IFN-) y factor de necrosis tumoral- produccin son ms altos en ML que en CL. En ML, las clulas T CD4 + son la fuente principal de citocinas; produccin de molculas anti-inflamatorias a partir de monocitos se reduce y, o bien CD8 + clulas T o clulas asesinas naturales contribuyen a la destruccin del tejido en las etapas finales de los aos. Los pacientes sintomticos tienen menor IFN- y el aumento de los niveles de IL-10 que los pacientes ML asintomticas, es decir, los pacientes que podran estar expuestos a Leishmania infeccin, ya que provienen de zonas endmicas con la evidencia epidemiolgica de la transmisin del parsito [ 33 ]. Adems, se ha demostrado que ML desarrolla en la presencia de respuesta inmune insuficiente o engaado en las primeras etapas CL [ 36 ]. Sin embargo, evidencias experimentales actuales muestran que el ML no controlada se asocia con la alimentacin y la auto-inflamacin [ 33 ]. Por desgracia, hay una falta de modelos experimentales para el LD causada porLeishmania especies distintas de L. braziliensis complejo. Inmunodeficiencia mejora el desarrollo de ML. En ATL, VIH / Leishmania pacientes coinfectados presentan tasas ms altas de ML (46,7-68%) que Leishmania pacientes monoinfectados (1,5%) [ 9 ]. Infeccin por el VIH afecta negativamente el desarrollo CL y el resultado. De hecho, favorece localizaciones atpicas y difundido, la mejora de T-helper (Th) 2 respuestas y limitar Th-1 [ 37 ]. Cualquiera de ML por L . braziliensis (y L . guyanensis ) o por ML L . infantum parece ser aumentados por los bajos de CD4 + de clulas T recuento de [ 9 , 12 ]. Por otra parte, la inmunodeficiencia locales de la mucosa puede contribuir al desarrollo de la leishmaniasis. En efecto, se ha supuesto que varios factores inmunosupresores mucosas, como el humo del tabaco, la terapia con corticosteroides (inhalados y sistmica) y las enfermedades de las vas respiratorias superiores, pueden facilitar ML [ 4 , 12 , 13 ]. Otro punto de controversia es la forma utilizada por protozoos alcanzar las membranas mucosas. De hecho, hay por lo menos tres maneras diferentes. En primer lugar, ML causada por L. importante es generalmente una consecuencia de la extensin directa de las lesiones faciales contiguos piel [ 14 , 23 ]. En segundo lugar, en Leishmania braziliensiscomplejo ML, la participacin de las membranas mucosas, por lo general despus de las lceras de la piel que, a

diferencia de L . importante ML, se puede desarrollar tambin en diferentes sitios, como los brazos, el tronco y las piernas, lo que sugiere una linftico / difusin hematgena de parsitos [ 6 , 8 , 38 ]. Sin embargo, no est claro si ML es debido a la reactivacin de los parsitos latentes que haban causado previamente CL o a una nueva infeccin [ 8 ]. Del mismo modo, la difusin a travs de torrente sanguneo parece la va ms probable en el caso de L . infantum ML, que no se suele ir precedida de cualquier lesin de piel [ 12 ]. La descripcin de ML aislado en pacientes inmunocompetentes puede sugerir que la localizacin mucosa no es el resultado de la progresin incontrolada de la enfermedad, pero puede reflejar el intento del sistema inmune para confinarlo [ 13 ]. En tercer lugar, parece posible la inyeccin directa de la mucosa de los parsitos a travs de picadura de mosca de arena para la localizacin oral y nasal [ 19 ], mientras que parece poco realista en el caso de la leishmaniasis aislado de los sitios internos (es decir, de la laringe) [ 4 , 12 , 13 ]. Por ltimo, ML es ms comn entre los hombres adultos que entre las mujeres adultas y los nios, tanto en viejo y nuevo mundo. Podra estar relacionado con factores de exposicin profesional, de acuerdo con el hecho de que los trabajadores rurales son generalmente hombres [ 7 , 8 ]. De todos modos, incluso los factores endocrinos podran desempear un papel en la patognesis de la ML [ 12 ].

6. Aspectos clnicos
La presentacin clnica de ML puede variar de forma significativa, de acuerdo con la heterogeneidad de los agentes patgenos y la complejidad de la patognesis. Lesiones de la mucosa clsicos ocurren durante ATL son altamente destructivos, grave desfiguracin y potencialmente mortal. Las lesiones tpicas son ulceradas y con frecuencia conducen a la perforacin del tabique. Las lesiones cutneas preceden ML en el 5-20% de los casos [ 39 ]. Estas lesiones pueden ser clnicamente manifiesta o curadas, de das a dcadas antes de afectacin de la mucosa [ 6 , 38 ]. Alto nmero de lesiones cutneas y el maltrato son factores de riesgo para la evolucin hacia ML [ 8 ]. No obstante, ML aislado debido a L. braziliensis complejo de especies ha sido descrita, con una frecuencia de 17-18% entre los pacientes con afectacin de la mucosa [ 7 , 8 ]. Tracto respiratorio superior, la nariz y la cavidad oral son los sitios iniciales ms frecuentes de lesiones ml, mientras implicaciones farngeos y larngeos suelen venir ms tarde, como consecuencia de la progresin de la enfermedad. Inicialmente, ML clnicamente comienza con sntomas inespecficos de la inflamacin (es decir, la congestin nasal, eritema, edema, rinorrea serosa, y epistaxis), que empeoran progresivamente (insurgencia de disfagia y disfona), como consecuencia del deterioro de los tejidos blandos de la nariz, la boca , y en la garganta y la progresin hacia el tracto respiratorio inferior [ 2 , 6 , 38 - 40 ]. En un caso, MCL se caracteriza por la afectacin ocular, se presenta con exoftalmos [ 41 ]. Debido a los hallazgos clnicos inespecficos, algunas enfermedades infecciosas pueden entrar en el diagnstico diferencial, como las infecciones por micobacterias, la esquistosomiasis, blastomicosis y la lepra [ 6 ]. L . importante y L . tropica tambin pueden causar ML. Generalmente, se acepta que la participacin de la mucosa es la consecuencia de una progresin de las lesiones de la piel del rostro, que se extienden progresivamente a las membranas mucosas orales y nasales o cartlagos [ 14 , 23 ]. De todos modos, ML aislado por L . principales especies del complejo ha sido reportado [ 14 , 18 - 21 ]. En ATL, lesiones de la mucosa son menos severos y destructivos [ 20 , 23 ], aunque pueden ser deformantes significativamente [ 23 ].Las lesiones pueden implicar la nariz (mucosa endonasal), los prpados y la boca (labios, lengua), y los sntomas son generalmente leves (obstruccin nasal, malestar dolor) [ 14 ,18 - 21 ].

L . donovani y L . infantum suelen ser responsables de VL, pero ML no es tan poco comn, especialmente entre los sujetos inmunodeprimidos (pacientes VIH-positivos, los sujetos que toman corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores) [ 4 , 12 , 13 ]. Los pacientes con ML se pueden presentar en su historia clnica VL [ 16 , 22 ], o las dos formas clnicas pueden coexistir y / o rpidamente seguirse unos a otros [ 12 , 42 ]. Sin embargo, los casos de lavado aislados se informaron con frecuencia [ 4 , 12 , 13 ]. Evolucin local puede ser leve y las lesiones pueden persistir aparentemente sin variaciones durante aos [ 12 , 13 ]. Por otro lado, ML oral (especialmente por L . donovani ) puede causar daos graves, tales como la prdida de dientes y la obstruccin respiratoria grave [ 16 ]. Las lesiones se describen generalmente como ndulos blanquecinos / rojizo / violceo o masas polipoides, el desarrollo de una mucosa inflamada. En general, la neoplasia es la principal sospecha clnica engaosa. Las lesiones pueden afectar las membranas mucosas de la nariz, las mejillas, los labios, el paladar (blando y duro), orofaringe y laringe [ 4 , 12 ]. Curiosamente, la participacin larngea puede ser la nica presentacin documentada de la enfermedad, ya sea en inmunocomprometidos o pacientes inmunocompetentes [ 13 ]. Los sntomas ms comunes son la disfona, disfagia y dolor oral. La disnea puede ocurrir cuando la laringe (o la trquea) estn involucrados [ 4 , 12 , 13 ].

7. Diagnstico
El diagnstico de ML se basa en la demostracin de Leishmania amastigotes en las lesiones de la mucosa. El diagnstico histolgico, hecho sobre la base de la observacin de amastigotes en muestras mucosas teidas con Giemsa o hematoxilina-eosina, es probablemente la forma ms comn de visualizar Leishmania cuerpos [ 21 ]. Sin embargo, parece ser ms eficaz en el Viejo Mundo que en Nueva ML Mundial. En efecto, en L . infantum ML histologa tiene buena sensibilidad (de 50-70% a casi el 100%), mientras que disminuye a 35-70% en L . braziliensis ML. La especificidad es igual de alta en ambas infecciones (> 95%) [ 6 , 10 , 12 ]. La sensibilidad es diferente relacionado con la abundancia de L . infantum cuerpos en lesiones de la mucosa, mientras que L . braziliensis cuerpos son moderada o escasa [ 10 , 38 ]. Cultura muestra la presencia de Leishmania promastigotes en medio, como Novy-McNeal-Nicolle (NNN) y Schneider de lquido [ 6 , 10 ]. Identificacin Immunoistochemical y perfiles isoenzima (electroforesis de enzimas multilocus o MLEE) es til para confirmar el diagnstico y tipificacin de Leishmania spp. [ 4]. MLEE se basa en el sistema lun, que clasifica Leishmania especies de acuerdo a una combinacin de 15 enzimas en los perfiles electroforticos especficos (zimodemas). Se dirige principalmente a L. donovani complejo de especies [ 3 ]. Hoy en da, con la difusin de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), estos mtodos inmunohistoqumicos y isoenzima parecen ser menos adecuada que en el pasado [ 4 ]. PCR detecta la presencia de Leishmania ADN / ARN, ya sea en cultivo o muestras de tejido [ 24 ]. Es un mtodo rpido, eficaz incluso con baja ADN / ARN carga, y funciona ya sea con amastigotes o promastigotes de ADN / ARN. Es altamente sensible (alrededor de 100%) [ 12 ]. Se amplifica secuencias especficas de Leishmania ADN / ARN mediante cebadores especficos. Los cebadores ms difundidas objetivo kDNA (ADN del cinetoplasto) y SSU-ARNr (subunidad ribosmica pequea cidos ribonucleicos), tales como gen ribosmico 18S, gen miniexon, y ITS1 [ 3 , 6 , 12 ]. Recientemente, kADN-PCR se utiliza en el diagnstico de dos casos de leishmaniasis aislado larngeo debido a L . infantum [ 24]. Se espera Entre todas las tcnicas de PCR, RT-PCR (en tiempo real-PCR) para lograr los mejores resultados en el futuro. Hasta ahora, su difusin ha sido limitada por los costes caros, la falta de operadores tcnicos capacitados, y la ausencia de protocolos estandarizados [ 6 , 12 ]. PCR-ELISA es ms barato que la RT-PCR, y por esta razn se ha preferido a menudo de la RT-PCR [ 43 ]. Hay

evidencias sobre la eficacia de la PCR tambin cuando se aplica en muestras de citologa cepillo [ 44 ]. Clasificacin patgeno secuenciacin basada y el polimorfismo especfico de reconocimiento de PCR son dos nuevas aplicaciones interesantes de los mtodos de PCR [ 3 ]. En cuanto a las pruebas serolgicas, la deteccin de los anticuerpos anti- Leishmania IgG o Leishmania antgenos puede ser investigado por varios mtodos. En realidad, en L .infantum ML, los mtodos ms tiles son ELISA y de inmunotransferencia [ 12 ]. En L . braziliensis MCL ensayo de inmunofluorescencia (IFA) y ELISA parecen ser sensible (56,7% y 93,3%, respectivamente.). IFA y ELISA son muy sensibles tambin durante L . importante infeccin [ 6 ]. Sin embargo, todos los mtodos estn limitados por las reacciones cruzadas, particularmente en Nueva ML Mundial, con antgenos de Trypanosoma cruzi [ 6 , 10 ]. Por otra parte, los niveles en sangre de antgeno y anticuerpo no reflejan la carga de parsitos real [ 3 ]. Pruebas de publicidad Rapid detectar la presencia de Leishmania antgenos en muestras humanas, dando respuesta positiva / negativa en cinco minutos. Recombinante k39 tira reactiva es la ms utilizada [ 3 , 15 ]. Por ltimo, la prueba cutnea de Montenegro se usa en estudios epidemiolgicos y, en ocasiones, para el diagnstico de MCL. No distingue entre una infeccin actual y anterior. Se ha informado de que tienen una alta sensibilidad en el caso de MCL (casi 100%). Probablemente, puede ser til entre los viajeros a reas endmicas ML [ 6 , 10 ].

8. Terapia
No existen protocolos estandarizados para el tratamiento de la ML. Por lo tanto, la eleccin de medicamentos se basa en informes de casos, la experiencia clnica y los ensayos. Antimonio pentavalente (PA) y sus molculas derivadas, estibogluconato sodio (SSB) y antimoniato de meglumina (MA), son recomendados por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para la terapia de Amrica MCL [ 1 ]. Su mecanismo de matanza no se conoce, y que son eficaces slo en amastigotes [ 28 ]. Se utilizan generalmente en una dosis de 20 mg / kg / mueren por va intravenosa durante 28 das [ 1 ]. Para New World Leishmania especies, sus rangos de eficacia de 30 a 90% y SSG parece menos eficaz que la MA.Su uso est limitado por la resistencia hoy en da y la toxicidad. La resistencia es importante en Amrica del Sur, y es una causa frecuente de fracaso del tratamiento y las recadas.No est claro si se depende de las caractersticas del parsito (natural o adquirida) o en defectos inmunes [ 1 , 28 ]. Por otra parte, estos frmacos son utilizados en gran medida y eficaz frente a cualquiera de L . importante o L . infantum ML [ 4 , 5 , 13 , 20 ]. Los efectos secundarios graves incluyen cardiaca (T y ST onda alteraciones del ECG), heptica (aumento de las transaminasas), hemtica (pancitopenia), pncreas (hiperamilasemia) y renal (glomerulonefritis, hipopotasemia) toxicidad [ 45 ]. La adicin de la pentoxifilina, un TNF- inhibidor, a PA se ha asociado con una reduccin significativa en el tiempo de curacin en comparacin con PA sola para el tratamiento de ML; adems, los pacientes tratados con pentoxifilina y PA no tenan ninguna necesidad de ms cursos de tratamiento, en comparacin con el 41,6% de los pacientes del otro grupo [ 46 ]. Anlogamente, la administracin concomitante de pentoxifilina y PA se ha asociado con una tasa de curacin del 90% en pacientes con ML refractarios a solas PA [ 47 ]. La pentamidina es altamente eficaz contra Leishmania , con una eficacia del 90-94% contra L . braziliensis . Por desgracia, la resistencia es frecuente y esto es debido a la prdida de portadores intracelulares [ 28 ]. La dosis recomendada es de 4 mg / kg / das alternos por va intravenosa (2-4 g dosis total), hasta que las lesiones hayan desaparecido [ 1 ]. Su uso est notablemente limitada por la toxicidad grave de pncreas (la diabetes y la hipoglucemia), la

cardiotoxicidad (alteraciones en el ECG), y toxicidad renal (proteinuria) [ 46]. Debido a estos efectos secundarios graves, la OMS recomienda el uso de pentamidina "slo cuando otras opciones no estn disponibles" [ 43 ]. La anfotericina B (AMB) es un medicamento antifngico con una eficacia notable en comparacin con Leishmania spp. La anfotericina B se une con el ergosterol, un componente de la membrana celular de hongos y protozoos, que forma un canal transmembrana que provoca fugas de iones monovalentes y, finalmente, la muerte celular. No hay resistencia se ha informado todava, pero su uso cada vez mayor para el tratamiento de la leishmaniasis en todo el mundo podra mejorar potencialmente el riesgo de seleccionar cepas resistentes [ 28 ]. Las tasas de curacin para la anfotericina B fueron similares a los reportados con antimoniales (88% en un estudio de Bolivia de alrededor de 200 pacientes) [ 48]. Sin embargo, la toxicidad renal frustra su uso como frmaco de primera eleccin. AmB liposomal (cordero) puede ser preferible, porque es menos nefrotxica que desoxicolato AmB (damb) [ 1 ]. En ML, AmB (especialmente cordero) se inform a ser efectiva contra L. infantum , L. donovani y L. braziliensis complejo de especies [ 1 , 4 , 12 , 13 , 28 ]. La OMS recomienda una dosis de 2-3 mg / kg / da durante 20 das, pero los tratamientos ms cortos de xito con dosis ms altas (3-5 mg / kg / da) tambin se han reportado [ 1 ].Desafortunadamente, el costo de la formulacin lipdica de anfotericina B es prohibitivo en los pases subdesarrollados. La miltefosina es altamente eficaz para el tratamiento de la LV. Se administr por va oral a 2,5 mg / kg / da durante 28 das [ 1 ]. Se demostr que la miltefosina produce apoptosis como la muerte de L . donovani promastigotes [ 3 ]. Los efectos secundarios incluyen vmitos, nuseas, diarrea y hypercreatininaemia [ 1 ]. Miltefosina se ha utilizado con xito para el tratamiento de ML debido a L . braziliensis , con tasas de curacin de aproximadamente el 75% en pacientes boliviana [ 49 , 50 ]. Paromomicina (o aminosidina) es un frmaco aminoglicosyde. Este medicamento interfiere con el crecimiento de amastigotes. Se encuentra disponible en formulaciones tpicas e intravenosa [ 28 ]. En la LV, paromomicina se administra por va intravenosa a una dosis de 15 mg / kg / da durante 21 das [ 43 ], mientras que en MCL se ha informado de que slo el 60% de eficacia (significativamente menos eficiente que PA y AmB) [ 28 ]. El uso exitoso de paromomicina tpica en L . infantum fue descrito ML [ 51 ]. Sin embargo, debido al riesgo frecuente de propagacin durante visceral L . infantum (y L . donovani ) ML, formulaciones intravenosas son preferibles [ 12 ]. Teniendo en cuenta la importancia del VIH / Leishmania coinfeccin, sera interesante evaluar el papel de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el resultado de los pacientes con ML. Por un lado, existe una clara evidencia acerca de los beneficios de TARGA en la reduccin de la mortalidad y la morbilidad VL; por otro lado, hay una falta de datos sobre contempornea HAART/anti- Leishmania terapia en ML. El fracaso del tratamiento PA ha informado [ 9 , 37 ]. 9. Prevencin Al igual que en otras presentaciones clnicas de la leishmaniasis, ML es apenas adecuado para la prevencin. Tericamente, dos enfoques posibles: la vacunacin y control de territorio [ 3 , 10 ].

Por desgracia, las dos opciones son an en gran medida insatisfactoria. No existen vacunas seguras y eficaces estn disponibles para los seres humanos. La nica vacuna exitosa es activa en la transmisin de la leishmaniosis canina. Enfoques de la anti- Leishmania vacunas en seres humanos se hicieron con parsitos vivos virulentos ( L . infantum ), parsitos muertos ( L . braziliensis , L . guyanensis y L . amazonensis ) y Leishmania protenas ( L . importante , L . braziliensis ), con resultados significativos [ 3 ]. Control de territorio es tambin difcil. Las posibles estrategias incluyen el aumento de la vigilancia (notificacin, estudios de distribucin, y la resistencia a las drogas), la gestin de casos (laboratorios equipados y el acceso a los centros de salud), educacin para la salud, e investigacin (basado en la comunidad, ecologa mosca de arena, y los estudios de factores de riesgo) [ 10 ]. 10. Conclusiones Aunque la mayora de los casos de ML se producen en Amrica Latina, ML es una enfermedad en todo el mundo, cuya incidencia se espera que aumente en un futuro prximo como consecuencia de los cambios ambientales y antropontica significativos. Leishmania especies de los cuatro complejos pueden ser potenciales agentes causantes de ML. Adems, un papel importante es jugado por vectores, que son en gran medida responsables de la difusin de la enfermedad y puede contribuir a la patognesis de la ML. El diagnstico se basa principalmente en realidad en la histologa, pero se espera que PCR para adquirir un papel importante en el futuro. Se necesitan grandes ensayos aleatorios, para definir el protocolo teraputico ms eficaz. Perspectivas de prevencin son actualmente insatisfactorios.

Informacin del artculo

Biomed Res int. 2013, 2013: 805108. . Publicado en Internet el 18 de junio 2013 doi: 10.1155/2013/805108 PMCID: PMC3703408 Alessio Strazzulla , 1 Salvatore Cocuzza , 2 Marilia Rita Pinzone , 1 Maria Concetta Postorino , 3 Stefano Cosentino , 1 Agostino Serra , 2 Bruno Cacopardo , 1 y Giuseppe Nunnari 1, * 1 Divisin de Enfermedades Infecciosas del Departamento de Biomedicina Clnica y Molecular, Garibaldi Nesima Hospital de la Universidad de Catania, 95125 Catania, Italia 2 Divisin de Otorrinolaringologa, Departamento de Especialidades Mdico-Quirrgicas, Policlinico-Vittorio Emanuele Hospital de la Universidad de Catania, 95125 Catania, Italia 3 Divisin de Patologa y Microbiologa Experimental, Elie Metchnikoff Departamento de la Universidad de Messina, 98125 Messina, Italia * Giuseppe Nunnari: Email: gnunnari / en / hotmail.com Acadmico Editor: Andrew Mujugira Recibido el 30 de abril 2013; aceptado el 6 de junio de 2013. Derechos de autor 2013 Strazzulla Alessio et al. Este es un artculo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution, que permite el uso irrestricto, la distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre que la obra original es debidamente citados. Artculos de BioMed Research International se ofrecen a continuacin por cortesa de Hindawi Publishing Corporation

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