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Inmunomoduladores, una nueva alternativa teraputica en veterinaria.

MVZ. Fernando Iiguez Asesor tcnico Divisin Bovinos de leche Laboratorios Virbac Mxico S.A. de C.V.

Edicin de Aniversario

Inmunomoduladores, una nueva alternativa

Los animales destinados para la produccin de alimentos, son connados en pequeos espacios y sometidos a procedimientos contrarios a su naturaleza primigenia. Esto les ocasiona estrs y aumenta el desafo de los microorganismos que les causan enfermedad. Tambin los mantiene en constante defensa de su integridad biolgica y para ello deben utilizar al mximo el sistema inmune.

SISTEMA INMUNE.
El sistema inmune es un conjunto de mecanismos de defensa que se desarrolla desde la gestacin, pero madura y se fortalece a partir del nacimiento y durante los primeros meses de vida. Para su estudio y comprensin los rganos que participan en el sistema inmune se clasican en primarios y secundarios. Los rganos primarios son la mdula sea, el timo, las placas de Peyer y la bolsa de Fabricio. Los rganos secundarios son los ndulos linfticos, el bazo y las acumulaciones linfoides de las mucosas. De acuerdo con su funcionamiento, el sistema inmune se divide en dos partes: 1.- El sistema inmune inespecco o innato, el cual es considerado como la primera lnea de defensa y lo constituyen los fagocitos, las clulas asesinas naturales (NK) de las membranas mucosas, las citocinas, el sistema de complemento, el interfern, el factor de necrosis tumoral, las protenas de fase aguda y el proceso de la inamacin. 2.- El sistema inmune especco o adaptativo, el cual es activado por la exposicin a las infecciones naturales o mediante la vacunacin. Se divide tambin en dos partes: a) La inmunidad mediada por clulas, donde participan los linfocitos T colaboradores ( LTh) y los linfocitos T citotxicos ( LTc). b) La inmunidad humoral mediada por los anticuerpos, en la cual participan los linfocitos B. Principales componentes del sistema inmune:

RGANOS
Mdula osea Placas de Peyer Bolsa de Fabricio Timo Ganglios linfticos Bazo Membranas mucosas

CLULAS
PMNs Macrfagos Monocitos Clulas dendrticas Clulas NK Linfocitos T Linfocitos B

MOLCULAS
Inmunoglobulinas Citocinas Complemento Interfern Factor de necrosis tumoral Receptores de superficie Protenas de fase aguda

Publicacin Trimestral de Actualizacin Cientfica y Tecnolgica

No.22 Realizado por VIRBAC MXICO S.A. de C.V. Divisin Bovinos de leche

teraputica en veterinaria.
INMUNIDAD.
La inmunidad es la capacidad del cuerpo de los animales para resistir y protegerse a si mismo contra los microorganismos y sustancias que causan enfermedad. El entendimiento de esta compleja interaccin entre los patgenos y la respuesta del sistema inmune ha llevado aos de investigacin y an queda mucho por descubrir.

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Los linfocitos rastrean el organismo en busca de antgenos, al detectarlos, estos antgenos interactan con los receptores y activan a los linfocitos. Cuando estos antgenos se localizan fuera de las clulas (bacterias extracelulares) inducen inmunidad humoral (linfocitos B), cuando estn dentro de una clula del husped (virus y bacterias intracelulares) inducen inmunidad celular (linfocitos T).

INMUNIDAD ESPECFICA.
Los organismos superiores tienen una gran capacidad de discriminacin entre las estructuras propias y las ajenas. Esto hace posible la especicidad de la respuesta inmunitaria que permite destruir el agente extrao (antgeno) sin causar dao a los tejidos propios. Este reconocimiento es la labor de millones de clones de linfocitos T y B que contienen receptores de supercie capaces de identicar millones de antgenos diferentes.

INMUNIDAD INESPECFICA.
Este concepto se reere a los mecanismos destinados a eliminar o al menos neutralizar a cualquier agente extrao que logra atravesar las barreras naturales ( piel y mucosas), que no requieren de un estimulo previo, que actan inmediatamente y que en la mayora de los casos previenen la infeccin al evitar que se establezca.

Lnea Linfoide

Lnea Mieloide
CLULA MADRE PLURIPOTENCIAL Mdula sea

IL7
TIMO

IL3 IL3
Clula Mieloide

L
Linfocito

IL3
T
Linfocito T Linfocito B

IL4
B

P
Clula Presentadora

Granulocito

E NK
Clula NK

PL
Clula Plasmtica

M
Macrfago

N
Neutrfilo

Ba Eosinfilo
Basfilo

LTh
LT colaborador

LTc
LT citotxico Anticuerpos

MO
Monocito

D
C. Dendrtica

P
Plaquetas

Inmunidad Inespecca
La ecacia de los mecanismos naturales de defensa es un factor determinante para que los animales que se encuentran involucrados en un sistema de produccin, no sean afectados por los agentes patgenos o en caso de ser afectados resuelvan rpidamente los efectos de la enfermedad. Desde hace muchos aos se han utilizado recursos farmacolgicos para fortalecer la inmunidad de los animales superiores. Hoy en da es muy comn el uso de vacunas para promover el desarrollo de inmunidad especca contra virus, bacterias y protozoarios. Tambin el uso de inmunomoduladores en el tratamiento de las enfermedades es cada vez ms frecuente, ms an, ahora que el uso de los antibiticos en los animales productores de alimentos est ms restringido por razones de salud pblica. Las sustancias inmunomoduladoras son frmacos que al actuar tienen la capacidad de estimular o disminuir las funciones del sistema inmune. Un inmunoestimulante es requerido cuando es necesario restituir el potencial o incrementar la respuesta del sistema inmune. Un inmunosupresor est indicado para mitigar la respuesta inmunitaria en caso de enfermedades autoinmunes como la dermatitis atpica y la alergia. Se sabe que las bacterias, los hongos y sus derivados son inmunoestimulantes naturales, porque tienen la capacidad de inducir la actividad del sistema inmune. Es muy conocido el uso de vacunas para inducir la inmunidad especca. Tambin se han desarrollado preparados de microorganismos que han mostrado cualidades para estimular la respuesta inmune inespecca. Despus de su administracin los componentes de estos microorganismos son detectados por los macrfagos, que como respuesta producen citocinas que desencadenan la cascada de la inmunidad. Las citocinas son protenas producidas tanto por clulas del sistema inmune (principalmente leucocitos) como por otras clulas bajo diversas circunstancias. Son molculas de bajo peso molecular (entre 13 y 15 KDa) constituidas por 120 a 180 aminocidos. Su codicacin est determinada por el RNAm. Son molculas de vida media muy corta, de extraordinaria potencia, capaces de ejercer su actividad biolgica a muy pequeas concentraciones mediante la unin a receptores de alta anidad. Es necesaria la estimulacin celular para que se active su produccin en cantidades sucientes para que ejerzan su efecto biolgico. En condiciones normales no se detecta la produccin de citocinas in vivo, pero si se puede reconocer su inuencia en el control de la enfermedad. Es importante mencionar que cuando ciertas citocinas se presentan en concentraciones elevadas provocan el detrimento de la salud del animal.
Plaquetas

Macrfago

Macrfago E. coli

Macrfago fagocitando parsito

Actualmente se han identicado, puricado y caracterizado por sus actividades regulatorias alrededor de 20 citocinas relacionadas con la respuesta inmune y cada vez se descubren ms.

Inmunoestimulantes
Las citocinas son parecidas a las hormonas porque pueden actuar en forma autcrina o parcrina. Esto quiere decir que la actividad de algunas citocinas se connan al sitio de produccin, pero otras pueden ser liberadas hacia el torrente circulatorio y actuar en tejidos y rganos distantes. Una citocina tiene la capacidad de regular la actividad de ciertas clulas y puede interactuar con otras citocinas en forma sinrgica, aditiva o antagnica sobre mltiples clulas blanco. Las citocinas son pleiotrpicas. Es decir, una sola citocina puede ejercer efectos diferentes al actuar en distintos tipos de clulas. Tambin son redundantes, ya que varias citocinas pueden contribuir en una misma funcin. Esto signica que en ausencia de una citocina puede haber otras que la reemplacen parcial o totalmente. Actan dentro de un sistema o red funcional donde el efecto de una citocina est regulada, inducida, potenciada o inhibida por otras. El trmino interleucina se aplic a aquellas citocinas que actuaban como seales de comunicacin entre los leucocitos. Se fueron nombrando con nmeros de acuerdo con el orden en que se descubrieron (IL1, IL2, etc.), algunas se descubrieron antes y se clasicaron de acuerdo con su funcin biolgica. Dentro de este heterogneo grupo de citocinas, destacan el interfern
FRMACO Productos bacterianos y fngicos Derivados del cido ascrbico Derivados de la casena Macrlidos Muramil-dipptido Citocinas recombinantes Acido yatrnico Inmunoestimulantes sintticos

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(IFN), el factor de necrosis tumoral (TNF), el factor de estimulacin del crecimiento y formacin de colonias (CSFs) y otras protenas que tienen la capacidad de modular la actividad de las celulas involucradas en la inmunidad y la inamacin. Las funciones de las citocinas son muy variadas y no se concretan a acciones inmunitarias, tambin estn implicadas en la embriognesis, angiognesis, procesos neuroendocrinos y neuroinmunes, mitosis, diferenciacin celular, transformacin maligna, migracin celular, supervivencia y muerte celular. El conocimiento de la actividad de algunas citocinas in vitro, ha hecho pensar a los cientcos en que tienen un gran potencial para ser usadas como agentes inmunoteraputicos en el control de enfermedades en condiciones de campo in vivo. En el campo de la medicina veterinaria podemos disponer actualmente de preparados inmunoestimulantes que actan activando a los macrfagos para que produzcan las citocinas que desencadenan la cascada de la inmunidad, aprovechando el efecto benco de este sistema de comunicacin intercelular. La siguiente tabla contiene informacin sobre algunos frmacos inmunoestimulantes y los efectos farmacolgicos que se les han descubierto.

EFECTO FARMACOLGICO Activan a los macrfagos para que produzcan citocinas. Estimulan la fagocitosis. Estimula la produccin de citocinas e interfern. Aumenta la produccin de anticuerpos. Incrementa la leucocitosis y la fagocitosis. Incrementan los macrfagos alveolares y los leucocitos polimorfonucleares. Estimulan la fagocitosis y la quimiotaxis. Estimula la respuesta reticuloendotelial e incrementa la resistencia inespecfica a infecciones y tumores. Activan linfocitos T y B, macrfagos , monocitos, clulas NK, etc. Estimula la leucocitosis, los linfocitos T y la produccin de citocinas. Levamisol: Activa los linfocitos T, la quimiotaxis y la fagocitosis. Incrementa el contenido de Ig en el calostro. Imotiol: Estimula la proliferacin de LT y la produccin de IL2. Avridina: Induce la actividad del factor de necrosis tumoral. Favorece la proliferacin de linfocitos en el bazo y la produccin de anticuerpos.

Vitamina A

Inmunoestimulantes no especcos
Los inmunoestimulantes no especcos (biomedicina veterinaria) tienen el potencial para contrarrestar el efecto inmunodepresor del medio ambiente y los microbios. De esta manera pueden reducir la morbilidad y las prdidas econmicas causadas por enfermedades infecciosas subclnicas o leves. Debido a que pueden funcionar como adyuvantes, pueden tambin potencializar la respuesta inmune al aplicarse al momento de la vacunacin. Algunos inmunoestimulantes son preparaciones microbianas que son rpidamente tomadas por los macrfagos y activan la cascada inmune celular al provocar la secrecin de cotocinas. Se han utilizado mycobacterias, fracciones de mycobacterias, coryneformes, E. coli , algunas protenas de origen animal, as como algunas sustancias extradas de plantas u hongos.
Bibliografa consultada. Frank Blecha, Kansas State University. Cytokines in Domestic Food Animals. Journal of Dairy Science Vol. 74, No.1,1991. Lorraine, M. Sordillo, MSc, PhD, Pennsylvania State University. Use of Citokines in the Control of Coliform Mastitis. 1993. Outteridge, P. Inmunologa Veterinaria, Editorial Acribia. 1989.

Ultra-corn

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Ultra-corn es un inmunoestimulante que produce Laboratorios Virbac en

Carros, Francia. Contiene Corynebacterium cutis lisado mediante ultrasonido, un proceso mediante el cual se conservan al mximo los constituyentes antignicos de esta bacteria.

Ultra-corn es un lisado completo de Corynebacterium cutis. Acta como

un estimulante no especco de la inmunidad contra bacterias, virus y protozoarios. Tiene un efecto potencializador sobre la actividad fagocitaria de las clulas mononucleares y poli-mrcas. Estimula la produccin de interleucinas, interfern y sistema de complemento. Estimula tambin la inmunidad especca porque tiene un efecto sobre los linfocitos T de memoria y la produccin de anticuerpos. Despus de ser inyectados, los constituyentes antignicos de Ultra-corn son absorbidos por los macrfagos y activan la cascada inmune celular al provocar la sntesis y la secrecin de citocinas (Interleucina 1 6), la activacin de la fagocitosis, la sntesis de factor de necrosis tumoral y la activacin de linfocitos T ( Interleucina 2 e Interfern gamma), la sntesis local de IgA e IgG y la accin bactericida de los neutrlos. Todo esto da como resultado el control de la infeccin y la recuperacin de los tejidos afectados.

Ultra-cornpuede provocar el descenso del conteo de clulas somticas en la

leche mediante la interaccin de las Interleucinas en el control de la infeccin. Los estimulantes de la inmunidad inespecca tienen un papel muy importante en el tratamiento y el control de las infecciones, ya que, al estimular el funcionamiento del sistema inmune, se favorece la ecacia de los programas de vacunacin, se mejora el desempeo de los antibiticos durante el tratamiento de las infecciones, se reduce el tiempo de recuperacin de las enfermedades y se minimiza el riesgo de recadas.

Publicacin Trimestral de Actualizacin Cientca y Tecnolgica para Mdicos Veterinarios.

El estmulo efectivo de la inmunidad Ultra-corn

USO VETERINARIO Contenido Neto: 10 ml

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Reg. S.A.G.A.R.P.A. Q-0042-023 Estimulante de la inmunidad en suspensin acuosa.

Frmula: Cada 1 ml contiene: Lisado de Corynebacterium cutis commune 20 mg Desinflamatorio no esteroide Excipiente c.b.p. 1 ml 1 ml. / 45 Kg. c/24 hrs. 3-5 das. Descripcin: Inmunoestimulante, a base de un lisado de Corynebacterium cutis commune, en suspensin acuosa, que actua mediante el estmulo de la inmunidad inespecca. Indicaciones: Auxiliar en la prevencin de enfermedades bacterianas y virales, para disminuir mortalidad y morbilidad e incrementar la ganancia de peso en bovinos ovinos, porcinos y aves. Dosis: 1-2 ml/50 kg de peso. Vacas gestantes: 10 ml 2-3 semanas antes del parto o 2 ml. Vacas en lactacin: 10 ml repetir a los 7 das hasta 2-3 dosis. Becerros: 2 ml/100 kg (dosis nica) al momento de la vacunacin. Cerdas gestantes: 2 ml/25 kg 2-3 semanas antes del parto. En aves: diluir 2 ml de Ultracorn en 50 ml de agua destilada y aplicar 1 ml por ave va I.M. Va de Administracin: Subcutnea o intramuscular. Advertencias: Mantngase fuera del alcance de los nios. Almacnese a una temperatura entre 2-8 grados C, protegido de la luz directa del sol. Agtese ligeramente antes de usarse. CONSULTE AL MDICO VETERINARIO Si requiere de informacin adicional consulte al Departamento Tcnico..

Virbac Mxico, S.A. de C.V. Lote 30, Manzana 1, Parque Industrial Guadalajara El Salto Jalisco, CP 45690 Tel. (01-33) 50 00 25 00; Fax (01-33) 50 00 25 15 Marca a la LNEA VIRBAC 01-800-024-75-75 e-mail: clientes@virbac.com.mx www.virbac.com.mx