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Reacciones adversas a medicamentos

Isabel Cristina Cullar*


Edna Constanza Rodrguez*


* Centro Dermatolgico Federico Lleras Acosta ESE.



RESUMEN

En el ejercicio clnico de la medicina, las reacciones adversas a medicamentos
permanentemente se deben tener en cuenta entre la gama de diagnsticos
diferenciales. Su amplia expresin clnica las hacen un grupo de patologas de
difcil diagnstico que requiere el conocimiento de la farmacocintica y la
farmacodinamia de los medicamentos, sus interacciones metablicas y los
probables mecanismos fisiopatognicos que llevan a las variadas manifestaciones
clnicas. En general, el cuadro clnico secundario a las reacciones adversas a
medicamentos se limita al compromiso cutneo; sin embargo, el compromiso
sistmico de muchas de ellas puede poner en riesgo la vida del paciente; por
tanto, su diagnstico, enfoque y manejo requieren de un equipo
interdisciplinario capacitado en el reconocimiento de esta entidad.

Palabras clave: reacciones adversas, medicamentos


INTRODUCCIN

La piel es un rgano directamente implicado en los procesos de farmacocintica y
farmacodinamia, razn por la cual es capaz de expresar mltiples reacciones clnicas
en respuesta a los diferentes estmulos medicamentosos. Se considera que del total de
reacciones adversas por medicamentos, la piel se afecta aproximadamente en 25 a
30% y que ocurren en 3% de los pacientes hospitalizados. La prctica mdica lleva
implcito el acto de la prescripcin de medicamentos y, por consiguiente, el clnico
debe ser consciente de la existencia de las reacciones adversas a ellos para poder
enfrentarse de manera adecuada no slo a la sospecha clnica sino al manejo del
problema.

Los cuadros de reacciones adversas a medicamentos (RAM) tienen diversas
expresiones clnicas por lo que pueden imitar otras entidades y confundir al mdico
en su reconocimiento. Por tanto, el mdico debe tener en cuenta no slo el examen
clnico, sino la construccin de una adecuada historia en la cual debe identificar el
tiempo de evolucin, el frmaco o frmacos sospechosos, la relacin temporal con la
ingestin del medicamento, la respuesta a la suspensin del mismo, las posibles
interacciones con otros medicamentos y la historia personal o familiar de RAM.



CLASIFICACIN Y MECANISMOS
DE LAS REACCIONES ADVERSAS
A MEDICAMENTOS


Las reacciones adversas a frmacos son una consecuencia infortunada de la
farmacoterapia; es la causa ms frecuente de trastornos iatrognicos en el hombre.
Clsicamente, las RAM se han clasificado segn DeSwarte en predecibles o no
inmunolgicas e impredecibles o inmunolgicas[1-4].



1. Reacciones predecibles o no inmunolgicas: son el 80% de todas las RAM.
Suelen depender de la dosis, se relacionan con la accin farmacolgica conocida
del producto y pueden ocurrir en cualquier individuo sano. stas comprenden:

Efectos colaterales: son las reacciones ms comunes. Es una respuesta
farmacolgica normal pero no deseada, por ejemplo, la resequedad de piel y
mucosas con el uso de isotretinona oral.

Sobredosis: son reacciones txicas debidas al exceso de la dosis o alteracin en la
excrecin de la droga.

Interacciones con drogas: al administrar dos o ms frmacos se aumenta o se
disminuye la respuesta de cada una, o bien, pueden originar una reaccin
indeseable.

Efectos secundarios: son los efectos indeseados, diferentes al que se busca como
objetivo primario del tratamiento.

Toxicidad acumulativa: se presentan por depsito del medicamento en las clulas
fagocticas o en las membranas mucosas o por la unin del mismo a componentes
de la piel.

Toxicidad retardada: se observa mucho tiempo despus de estar expuesto a
determinado medicamento.

Exacerbacin de la enfermedad: son conocidos estos efectos para algunos
medicamentos, por ejemplo, el litio que agrava el acn, los betabloqueadores que
agravan la psoriasis y la induccin de lupus por mltiples medicamentos como la
procainamida, la fenitona, la isoniazida, la hidralazina y la metildopa, entre
otras[5].


Teratogenicidad.
Efectos en la espermognesis.
Dao cromosmico inducido por drogas.


2. Reacciones impredecibles o inmunolgicas: no suelen depender de la dosis, ni
guardan relacin con la accin farmacolgica principal del producto (figuras 1 y
2). Estas reacciones tienden a presentarse en una subpoblacin, al parecer,
susceptible y se dividen en cuatro categoras:

Idiosincracia: es una respuesta anormal con respuestas no caractersticas,
impredecibles, que se presentan en una poblacin genticamente susceptible por
variaciones en las vas del metabolismo, principalmente enzimticas, que bajo
situaciones normales no se expresan.

Intolerancia: es causada por un bajo umbral a la accin farmacolgica de un
medicamento en particular.

Pseudoalergias: se conocen como reacciones anafilactoides por su similaridad con
las reacciones mediadas por IgE o anafilcticas. El ejemplo clsico de este tipo de
RAM son las producidas por la aspirina, los medios de contraste y los
opiceos[6,7].

Alrgicas o de hipersensibilidad: involucran mecanismos inmunolgicos en su
fisiopatogenia; se basan en los cuatro tipos de respuestas de hipersensibilidad de
Gell y Coombs: las reacciones a drogas dependientes de IgE, las reacciones a
drogas mediadas por anticuerpos, las reacciones a drogas dependientes de
complejos inmunes y las reacciones mediadas por clulas.





Figura 1. Reaccin adversa palmar aguda.





Figura 2. Reaccin adversa generalizada.


MECANISMOS INMUNOLGICOS
DE LAS REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS Y SU CORRELACIN CLNICA

Los seres humanos viven en constante exposicin a sustancias capaces de producir
respuestas inmunolgicas. Dentro de stas se encuentran los medicamentos,
molculas con potencial antignico determinado por sus propiedades fisicoqumicas.
Las molculas pueden interactuar directamente en las clulas o adquirir en un
momento determinado su antigenicidad al ser blanco de procesos metablicos[8,9].
Aunque la mayora de los medicamentos producen una respuesta inmune, la
evidencia clnica de las reacciones de hipersensibilidad se presenta en slo una
minora de individuos[9].

Reaccin a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo I:
se define como una reaccin inmunolgica de desarrollo rpido que ocurre minutos
despus de la interaccin de un antgeno con un anticuerpo asociado con un mastocito
o un basfilo en individuos previamente sensibilizados a ese antgeno. Est mediada
por anticuerpos del tipo IgE, producidos de forma especfica por linfocitos B, que
previamente fueron inducidos por citocinas del perfil Th2[16-18].

Los tipos celulares iniciadores y directamente implicados con este tipo de
respuesta son el mastocito y el basfilo. El primer paso en la sntesis de IgE es la
presentacin del antgeno (medicamento) a las clulas presentadoras de antgeno;
luego, estas clulas, una vez procesado, lo exponen en su superficie asociado con
CMH II y lo presentan a los linfocitos T CD4+ con la produccin subsecuente de
citocinas como IL 3, 4 y 5 y GM-CSF, a partir de un perfil de citocinas Th2. De las
anteriores, la IL 4 es absolutamente imprescindible para que se activen las clulas B
encargadas de producir IgE especfica contra este antgeno.

La expresin clnica de las reacciones a medicamentos mediadas por reacciones de
hipersensibilidad tipo I se caracteriza por lesiones en piel urticarianas y pruriginosas,
broncoespasmo, edema larngeo y, ocasionalmente, casos graves de choque
anafilcticto con hipotensin y muerte[19]. Las penicilinas son los frmacos que ms
comnmente producen reacciones adversas mediadas por este tipo de
hipersensibilidad; tambin, los AINE, la aspirina, las sulfas y otros antibiticos
betalactmicos[3,9, 20-22].

Reaccin a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo
II: este tipo de hipersensibilidad est mediado por anticuerpos dirigidos contra
antgenos presentes en la superficie de clulas o cualquier otro componente de un
tejido. Los determinantes antignicos pueden ser intrnsecos a la membrana celular o
ser antgenos exgenos, en este caso, un metabolito de un medicamento. De esta
manera, el anticuerpo se une a antgenos normales o alterados en la superficie.

Reacciones dependientes de complemento: se presentan ya sea cuando el
anticuerpo (IgM o IgG) reacciona con el antgeno presente en la superficie celular con
activacin del sistema del complemento, o cuando la clula es susceptible a la
fagocitosis por fijacin sobre su membrana de un anticuerpo o del fragmento C3b del
complemento (opsonizacin)[23].

Este mecanismo de hipersensibilidad tipo II involucra comnmente como rgano
blanco las clulas sanguneas: glbulos rojos, blancos y plaquetas; pero los
anticuerpos pueden estar tambin dirigidos contra tejido extracelular como la
membrana basal glomerular[10,24]. Muchos pacientes con trombocitopenia inducida
por medicamentos tienen anticuerpos dirigidos contra dos de los receptores
plaquetarios principales, la glicoprotena gpIb y la gp IIb/IIIa. De esta manera, al
unirse el anticuerpo al antgeno expuesto en la superficie plaquetaria, la clula se
destruye por el complemento o por fagocitosis de macrfagos en el hgado o el
bazo[24,25].

La heparina es otro frmaco implicado en la induccin de anticuerpos contra la
superficie de las plaquetas; produce cuadros de trombocitopenia y trombosis en la
microvasculatura que se presenta clnicamente con necrosis cutnea localizada o
generalizada y, adems, eventos trombticos que comprometen el corazn y el
sistema nervioso central[26].

La agranulocitosis es otra RAM explicada mediante este mecanismo. Muchas
drogas que causan agranulocitosis idiosincrtica pueden causar tambin anemia
hemoltica; la clozapina (un antipsictico) est asociada con agranulocitosis[25].

Reaccin a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo
III (mediada por complejos inmunes): este tipo de reaccin es inducida por
complejos antgeno-anticuerpo que producen dao tisular como resultado de su
capacidad para activar el sistema del complemento[16]. Las reacciones de complejos
inmunes pueden ser generalizadas, si los complejos se depositan en muchos rganos,
o localizadas si el depsito ocurre en rganos particulares como el rin
(glomerulonefritis), las articulaciones (artritis) o los pequeos vasos de la piel
(reaccin de Arthus)[16].

Enfermedad sistmica por complejos inmunes: la enfermedad del suero es el
prototipo de una enfermedad sistmica por complejos inmunes. Puede ocurrir por la
administracin de medicamentos[8,9,16].

Enfermedad local de complejos inmunes (enfermedad de Arthus): se define como
un rea localizada de necrosis tisular resultante de una vasculitis aguda mediada por
complejos inmunes, usualmente vista en la piel, posterior a la inyeccin intradrmica
o subcutnea de un antgeno[8,16].

Vasculitis cutnea: este tipo de respuesta inmune tipo III define un prototipo de
patologa cutnea conocida como prpura palpable, que se evidencia
histopatolgicamente como vasculitis leucocitoclstica y en cuya fisiopatogenia estn
implicadas de forma importante los medicamentos [9,10,27,28].

Eritema nodoso: los medicamentos que ms se asocian con esto son los
anticonceptivos orales, las sulfonamidas y los bromuros[10].

Reaccin a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo
IV (hipersensibilidad retardada mediada por clulas): la reaccin de
hipersensibilidad tipo IV es iniciada por los linfocitos T especficamente
sensibilizados. Incluye las reacciones de hipersensibilidad retardada iniciada por
linfocitos T CD4+ y las de citotoxicidad mediada por LT CD8+. Mltiples
medicamentos, tanto de administracin tpica como sistmica, pueden desencadenar
este tipo de reaccin, siempre y cuando su molcula o metabolitos sean capaces
antignicamente de desencadenar las respuestas iniciadoras de la sensibilizacin. La
reaccin ha sido bastante estudiada y se fundamenta en el ejemplo clsico de las
respuestas observadas en la dermatitis alrgica de contacto[29].

Un grupo importante de reacciones adversas que involucran este tipo de respuesta
inmune celular son todas las fotoalergias por medicamentos o qumicos que absorben
energa radiante de la luz ultravioleta o de la luz visible para producir una respuesta
cutnea de fotosensibilidad. Las molculas implicadas en estas reacciones
fotoalrgicas no son slo de aplicacin tpica sino tambin sistmica[30]. Dentro de
los medicamentos implicados, se encuentran las sulfonamidas, los salicilatos, la
clorpromazina, la prometazina, las tiazidas, las sulfunilureas, los psoralenos y muchas
sustancias utilizadas en fragancias, cosmticos y protectores solares como musk
ambrette, steres de PABA, benzofenonas, etc. [30].

Las reacciones liquenoides, la necrlisis epidrmica txica, el sndrome de Stevens
Jonhsons, los exantemas medicamentosos, el eritema polimorfo y las erupciones fijas
por drogas estn mediadas por este tipo de respuesta inmunolgica[10, 31-34].

Las sulfonamidas, los betalactmicos, los antiepilpticos (fenitona,
carbamazepina, lamotrigina) y los AINE son los medicamentos que ms se asocian
con RAM mediadas por respuestas de hipersensibilidad tipo IV[9,12,33].


CONCLUSIN

La causalidad directa de un medicamento en una RAM depende de muchos factores
que siempre deben tenerse en cuenta. stos son la susceptibilidad gentica en los
procesos de biotransformacin, la molcula por s misma, la tolerancia que tenga el
individuo frente a los nuevos compuestos formados, la inmunogenicidad adquirida de
los metabolitos, el momento metablico en el cual la clula blanco se encuentre, la
presencia o no de otras patologas (infecciones virales), el tipo de clula blanco
atacada, los mecanismos inmunolgicos reguladores de la respuesta y toda la
compleja red de procesos celulares y humorales desencadenados por el neoantgeno
(medicamento o metabolito). Estos mltiples factores se interrelacionan favoreciendo
o no la presentacin de una RAM, ya que ellas ejemplifican e integran las respuestas
de hipersensibilidad, permitiendo una mayor comprensin y aplicacin de stas al
entendimiento en su patognesis.

De esta manera, la piel, como rgano inmunolgico que es, participa con todas sus
unidades anatomofuncionales de forma activa y crucial en la fisiopatogenia de las
RAM. Aunque se conoce mucho acerca de la patognesis de las RAM, an quedan
muchas dudas y campos en la investigacin por resolver, principalmente en cuanto a
las respuestas inmunolgicas con nuevos conceptos que amplan las vas de
formacin de antgenos, el procesamiento, la presentacin antignica y las respuestas
celulares especficas.


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