II Quimica

TEMA 13: HETEROCICLOS DE SEIS MIEMBROS CON DOS HETEROTOMOS
Univ. Salamanca. Fac. Farmacia - Qumica Orgnica II - M. Medarde, R. Pelez, R. lvarez 1

Introduccin.
# Resultado de sustiuir un CH de la piridina por un N
N N
N
N
N
N
N
# Aspectos generales:
- Se mantiene la aromaticidad
- Disminuye la reactividad
frente a electrfilos
- Disminuye la basicidad
N
H
N
+ H
+
pKa = 5.23
pKa mayor
menor acidez
ms bsico
N
N
H
N
N
+ H
+
pKa = 2.24
pKa menor
mayor acidez
menos bsico
Introduccin.
# Importancia: Timidina, Uracilo, Citosina, Adenina, Guanina
N
H
NH
N
H
NH
N
H
N
O
O
O
O
NH
2
O
N
N
N
H
N
NH
2
HN
N
N
H
N
O
H
2
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N N
N
N
N
CINOLINA QUINAZOLINA QUINOXALINA
FTALAZINA PTERIDINA
NAFTIRIDINA
Carcter aromtico.
Carcter aromtico
N
N
N
N
N N
Energa aromtica calculada:
benceno (118 kJ), piridina (107 kJ), pirimidina (104 kJ), pirazina (103 kJ)
Longitudes de enlace
C-C 1.48; C-N 1.45; N-N 1.41
C=C 1.34; C=N 1.27; N=N 1.23
N
N
N
N
N
N
1.375
1.393
1.341
1.330
1.393 1.340
1.340
1.339
1.403
# RMN-1H
N
N
N
N
N
N
H
H H
H
H
H
9.17
7.52 8.78
9.26
7.36
8.60
Diazinas: Piridazinas, Pirimidinas, Pirazinas
# Sin lugar a dudas las ms importantes de las diazinas son las pirimidinas.
No solo las bases pirimidnicas, tambin en frmacos y sustancias de
inters
N
H
NH
O
O O
R
R
Barbitricos
Et N
N
Cl
NH
2
NH
2
Pirimetamina
(antimalrico)
N
N
NH
2
NH
2
MeO
MeO
OMe
Trimetroprin
(antimalrico)
N
N
H
2
N
NH
2
O
Minoxidilo
(Vasodilatador)
Sntesis.
# Retrosntesis
N
N
R
1
R
2
R
3
R
4
NH
N
R
1
R
2
R
3
R
4
O
HN
NH
2
R
1
R
2
R
3
R
4
O
O
Y
X
Y
X
En medios cidos o bsicos
O
O
Ph
Ph
H
2
N
NH
Ph
NaOH
N
N
Ph
Ph
Ph
R1, R2, R3, R4 -- pueden ser de naturaleza muy diversa
Sntesis.
Y
X
dielectrfilo-- pueden ser otros diferentes de las 1,3-dicetonas
dinuclefilo-- pueden ser otros diferentes de la amidina
Ejemplos, incluyendo la sntesis de las bases pirimidnicas
O
NH
2
CHO
H
200C
N
H
O
CHO
H
N
Ph
O
NH
2
H
N
N
H
2
N
NH
2
O
H
3
PO
4
80C N
H
NH
O
COOH
O
H
2
N
NH
2
C
O
N
H
N
O
N
EtO OEt
NaOBu
NH
2
H
2
N
NH
2
S
HCl
EtOH calor N
H
N
S
O
O
H
2
N
NH
2
O
H
3
PO
4
80C N
H
NH
O
COOH
O
COOEt
H
2
N
NH
2
COOEt
NH
N
H
N
NH
2
NaOEt
O
O
Sntesis.
mecanismo
HN
NH
2
O
O
O
HN
N
OH
H
O
O
HN
N
O
O
N
N
O
HO
H
N
N
O
# Otras aproximaciones sintticas
NH
2
NH
2
N
N
NH
2
NHR
O
HCOOH
N
N
O
R
# Otras diazinas por mtodos
fciles de deducir
R
R
NH
2
NH
2
O
O
R
R
NH
2
NH
2
O
O
N
N
CHO
H
2
N
NH
2
CHO
O
HCl
EtOH N
H
N
O
Reactividad
Sustitucin electroflica de pirimidonas
-- La pirimidina est desactivada para la SEA por la existencia de dos N
"tipo piridina"
-- Como en el caso de la piridina los derivados carbonlicos (tipo piridona)
s dan la SEA en 5, donde menos afectan los N
-- Tambin pueden activarse como N-oxidos
-- Otra forma de favorecer la reaccin es por la presencia de sustituyentes
activantes (p.ej. -NH2). Ambas activaciones (CO y NH2) se dan en el
uracilo
-X
-NO2
-Br
-Cl
-F
-SO2Cl
-CH2-NMe2
-CH2Cl
Reactivo
HNO3
Br2, H2O
NCS, HOAc
F2, HOAc
ClSO3H
CH2O/Me2NH
CH2O/HCl
Electrfilo
NO2+
Br+
Cl+
F+
+SO2Cl
CH2=N+Me2
+CH2Cl
N
H
NH
O
O N
H
NH
O
O
X
Reactividad
Adems pueden actuar como electrfilos los nitrgenos, p. ej. en la acilacin
N
H
NH
O
O N
NH
O
O
R O
RCOX
Sustitucin nucleoflicas
-- Los sustituyentes en 2, 4 y 6 que pueden actuar como grupos
salientes son desplazados por nuclefilos
-- El desplazamiento es consecuencia de la estabilizacin de los N "tipo
piridina" respecto de la carga negativa del intermedio
N
N X
Y
-
N
N Y
N
N
Y
X
N
N
Y
X
N
N
Y
X
Reactividad
N
N
N
N
Cl OMe
Cl
Cl
NaOMe
MeOH
N
N
N
N SO
2
Me CN
KCN
DMF
N
N
H
N
N
H
OMe NH
2
O O
NH
3
MeOH 100C
Los cloroderivados se preparan fcilmente a partir de los
compuestos carbonlicos
N
NH
O
N
N
Cl
POCl
3
N
N
NH
2
NH
3
Problemas
1) Proponer la estructura de los compuestos indicados
2) Completar los esquemas siguientes
A ?? B ??
C ?? D ??
NH
H
N O
O
O
O
NH
H
N N
N
O
O
N
H
N
NC
H
2
N
NH
S
Ph
N
N
N
H
N
NH
2
HCl
- (Ph-CH
2
-Cl)
NH
2
NH
2
Ph
Ph O
O
NH
2
NH
2 O
O
Ph
Ph
E ??
N
N
N
H
N
NH
2
Cl
POCl
3 HN
N
H
N
H
N
O
O
NH
3
B ??
NH
2
O
NHCH
3
HCOOH
Ph
Ph
O
CHO-COOH H
2
N-NH
2
pTsOH POCl
3
N
N
Ph
Ph
Cl
A B
Ph
Ph
O
HCOOEt
NaOEt/NaOH pTsOH
POCl
3

PCl5
N
N
Ph
Ph
C D
O
H
2
N
H
2
N
Cl
Ph
Ph
O
EtOH 80C
NaOH
KCN DMF
Pd(PPh
3
)
4
N
N Ph
Ph
E
CN
O
H
2
N
NH
2
O
POCl
3
F
Problemas
3) Proponer la estructura del compuesto X
4) La sntesis de adenina marcada con
15
N puede realizarse de acuerdo con el siguiente esquema
OH
OCH
3
MeOOC COOMe
Cl
NaOH / MeOH
HN H
NH
2
NaOMe / MeOH
I C
11
H
10
N
2
O
4
POCl
3
X
C
11
H
8
Cl
2
N
2
O
2
RMN-
1
H de X:
3.81 (3H,s); 6.35 (1H,dt,J=8.0 y 2.4);
6.45 (1H,t,J=2.4); 6.65 (1H,dt,J=8.0 y 2.4);
7.23 (1H,t,J=8.0); 8.69 (1H,s)
N
N
H
COOH
NH
4
NO
3
NH
3
H
2
/ Pd HC(OEt)
3
POCl
3
NH
4
OH
N
N
N
N
H
NH
2
En que posiciones aparecer el N marcado en cada caso, si se emplean como
reactivos de nitrgeno marcado
15
N cada una de las sustancias siguientes?
-- (a) NH
4
15
NO
3
-- (b)
15
NH
4
NO
3
-- (c)
15
NH
3
-- (d)
15
NH
4
OH
C
4
H
3
N
3
O
4
C
4
H
4
N
4
O
3
C
4
H
6
N
4
O C
5
H
4
N
4
O

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