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A Gpferich J Tessmar
Facultad de Farmacia y Qumica, Unidad de Tecnologa Farmacutica de la Universidad de Ratisbona, Universittsstrasse 31, D-93053 Regensburg, Alemania
,
Abstracto
La intencin de este trabajo es presentar un estudio sobre la degradacin y erosin de los polianhdridos.Debido a la multitud de polmeros que han sido sintetizadas en esta clase de material en los ltimos aos, no fue posible examinar todos los polianhdridos que han ganado en importancia en funcin de su aplicacin. Era ms bien la intencin de ofrecer un amplio panorama sobre la degradacin y la erosin polianhidrido basado en el conocimiento que tenemos de los polmeros que se han investigado intensamente. Para alcanzar este objetivo esta revisin contiene varias secciones. En primer lugar, la base para la comprensin de la nomenclatura son puestos por la definicin de degradacin y la erosin que se consider necesaria debido a que existen muchas definiciones distintas en la literatura actual. A continuacin, las propiedades de las pr incipales clases de anhdridos son revisados y se discute el impacto de la geometra sobre la degradacin y la erosin. Un tema complicado es el control de la liberacin del frmaco a partir de polmeros degradables. Por lo tanto, se discute el aspecto de la liberacin de la erosin controlada y la estabilidad del frmaco en el interior polianhdridos. Hacia el final de los modelos de papel se revisan brevemente que describen la erosin de polianhdridos. Se describen los modelos empricos, as como los enfoques basados en Monte-Carlo. Por ltimo, se describe cmo los modelos tericos pueden ayudar a responder a la pregunta de por qu son polianhdridos erosin superficial. Una mirada a la microestructura y los resultados de estos modelos llevan a la conclusin de que polianhdridos estn erosionando la superficie debido a su rpida degradacin. Sin embargo cambian a erosin en volumen una vez que las dimensiones del dispositivo caen por debajo de un lmite crtico.
Palabras clave
Bioerosin ; Polianhidrido ; La degradacin del polmero ; Erosin del polmero ; Modelado
1. Introduccin
Polmeros degradables han atrado una atencin significativa para su uso en numerosas aplicaciones mdicas y biomdicas que requieren la presencia de un material slo para un perodo de tiempo limitado [1]. Especialmente despus de la implantacin en el cuerpo, es altamente deseable que el material "desaparece" para obviar la necesidad de cualquier eliminacin post aplicacin. Muchos de los conceptos actuales en el mbito farmacutico y biotecnolgico dependen en gran medida de esta estrategia [2] y [3] .Un buen ejemplo es la administracin de frmacos parenteral, por el cual una dosis de medicamento est previsto normalmente para ser liberado durante un perodo prolongado de tiempo [4] . Los polmeros biodegradables pueden ayudar de manera significativa a superar numerosos problemas inherentes a este concepto. Los polmeros pueden estabilizar el depsito de frmaco de la inactivacin prematura; de forma concomitante, el polmero puede controlar la liberacin del frmaco fuera del depsito y, finalmente, la degradabilidad del material ayuda a superar la necesidad de cualquier eliminacin post-aplicacin. Sobre la base de la ventaja esbozado de polmeros degradables se han realizado numerosos polmeros explorados por su idoneidad para degradarse en un entorno biolgico. Desde la dcada de 1970 una gran cantidad de materiales ha sido sintetizado. Adems, las estrategias estn bajo forma de proporcionar polmeros sobre la base de enfoques combinatorios [5] . Sorprendentemente, la clase de polmeros biodegradables hidrofbicos ha estado dominado por poli (cidos -hidroxi), tales como poli (cido lctico) (PLA) y poli (cido lctico-co-gliclico) (PLGA) por ms de 30 aos. Estos materiales estn disponibles en diferentes composiciones que permitan controlar la degradacin y, lo ms importante, estn aprobados como biocompatible que es una tremenda ventaja sobre nuevos polmeros degradables que tienen que someterse a tiempo-y las pruebas de biocompatibilidad sumamente costosos. Slo ha habido unos pocos casos en los ltimos aos, en los que nuevos polmeros degradables fueron hechas a medida para su aplicacin en el ser humano: polianhdridos son uno de ellos ( Fig. 1. ).
Polianhdridos se hicieron con la intencin de disponer de un material a la mano que se ajuste a un paradigma tan antiguo como materiales biodegradables a s mismos: el material debe degradarse
dentro del marco de tiempo de su aplicacin. Para degradables utilizados en aplicaciones de liberacin controlada, esto significa que la integridad de erosin del polmero coincide con el final de la liberacin del frmaco. Esto es difcil de lograr con los polmeros que se degradan durante semanas como el PLA y PLGA cuando el medicamento est destinado a ser puesto en libertad por slo unos pocos das. Por lo tanto, en la dcada de 1980 se descubrieron polianh dridos para las aplicaciones de administracin de frmacos [6] . La ventaja de polianhdridos es que estn hechos de el grupo funcional ms reactivo disponible para la degradacin en la base de la hidrlisis pasiva. Cmo esto se traduce en una degradacin mejorada y en un paso ms para una liberacin del frmaco acelerada fue objeto de una caracterizacin cuidadosa de polianhdridos en las dcadas siguientes. Es la intencin de esta revisin de arrojar algo de luz sobre la degradacin y la erosin polianhidrido in vitro para dilucidar las consecuencias que se derivan de su degradacin y erosin del comportamiento. En primer lugar, se definen los procesos y los mtodos sern presentados por el cual podemos investigarlos.El mecanismo de erosin de algunas clases de polianhdridos ser revisada y, finalmente, se discutir modelos tericos que describen la erosin polianhidrido.
Los que estn activos en el campo de los polmeros degradables estn familiarizados con la cuestin de las condiciones ptimas que deben utilizarse para investigar la erosin del polmero in vitro. Lo que habitualmente queremos lograr con nuestros experimentos es encontrar al menos un pronstico crudo del comportamiento de degradacin en vivo. Que esto no es una tarea trivial est documentado por numerosas publicaciones sobre este tema en la literatura actual. Los polianhdridos tales como poli [1,3-bis ( p -carboxifenoxi) propano- co -cido sebcico] (P (CPPSA)), por ejemplo, se encontraron a erosionar sustancialm ente ms lenta in vitro que in vivo [11] . Nuestros esfuerzos en vitro deben, por lo tanto, se centran principalmente en la normalizacin de las condiciones experimentales en lugar de tratar (por lo general en vano) para imitar las condiciones in vivo. Este ltimo es por lo general slo un xito por algunos materiales y falla cada vez que tratamos de ampliar a un mayor nmero de polmeros. Para efectos de comparacin de los resultados por lo general realizamos experimentos de erosin en soluciones tampn.Muchos experimentos se llevan a cabo en solucin tampn de fosfato de pH 7,4 a 37 C. Cuando se analizan los datos de erosin debajo de stas sern las condiciones experimentales si no se indica lo contrario.
de
la
superficie que
tambin
se
denomina la
erosin
Polianhdridos generalmente experimentan una prdida de masa lineal durante la erosin, haciendo que nos clasificamos como erosin superficial. Sin embargo, la degradacin no se limita estrictamente a la superficie de una matriz de polianhdrido. Esto se ilustra con numerosos experimentos en los que se encontr que el peso molecular a caer de manera exponencial [13] y [14] .
han sido investigados por incubacin de las matrices en soluciones tampn. En casos raros, el vapor de agua tambin se ha utilizado para estudiar la degradacin de partculas de polmero [16] . El precio de estudiar la degradacin a granel polmero es que no podemos asumir que en cada punto de la matriz prevalecen condiciones idnticas. Eso puede tener un tremendo impacto se demostr mediante la investigacin de las diferentes zonas de la erosin de las matrices de polianhdrido.Las principales diferencias existan entre las reas de polmeros en la superficie y en el centro de la matriz[7] y [17] . Los mtodos que se utilizaron para investigar la degradacin de las matrices pol ianhidrido son los clsicos que se utilizan para determinar el peso molecular del polmero. Por razones de simplicidad y de automatizacin, cromatografa de permeacin de gel se ha utilizado ampliamente [10] y [13] . Para algunas polianhdridos tales como p (CPP-SA), los datos sobre viscosidades intrnsecas, incluso se pueden encontrar [18] , de modo que una calibracin universal [19] puede ser posible. Otros mtodos que se han utilizado para investigar la degradacin polianhdrido son: espectroscopia infrarroja por el cual las seales de anhdrido y carbonilo de los cidos carboxlicos se pueden monitorizar [20] , 1 H RMN [21] , 13ngulo de giro magntico C-RMN en estado slido [16] y la calorimetra diferencial de barrido (DSC) [22] . Mientras que la degradacin de los polianhdridos se puede describir de manera inequvoca sobre la base de la disminucin del peso molecular del polmero, la erosin no se puede evaluar sobre la base de un nico parmetro. Con mucho, la medida ms importante para la erosin del polmero es la prdida de masa de un dispositivo de polmero [10] . Sobre la base de la definicin de la erosin superficial es de esperar, para una matriz de geometra predominantemente losa, un perfil de la prdida de masa lineal. Es, sin embargo, es importante darse cuenta de que la prdida de masa no revela nada del mecanismo de erosin. Las tcnicas que utilizan la resolucin espacial, que permiten una mayor investigacin sobre los mecanismos de erosin son: tcnicas de microscopa de luz [17] , la microscopa electrnica de barrido (SEM) [10] , la microscopa confocal de barrido [10] , microscopa de fuerza atmica [23] y [24] y la superficie resonancia de plasmn [24] y [25] . Para investigar la composicin de la mayor parte de polmero debajo de la erosin, un nmero de tcnicas fisicoqumicas se han aplicado, tales como calorimetra diferencial de barrido [10] , [22] y [26] , en todo el ngulo de difraccin de rayos X [10] y [26 ] , la resonancia magntica nuclear (MRI) [27] , la resonancia paramagntica electrnica (EPR) [28] , despus de la liberacin de monmeros o compuestos modelo [29] y [30] y otros.
Es casi imposible revisar el comportamiento de la erosin de todas las clases de polianhdridos. En los ltimos aos, especialmente, el nmero de polianhdridos ha aumentado enormemente. Si bien durante los primeros aos de su desarrollo se han fabricado principalmente a partir de dicidos lineales [31] , [32] y [33] , que ahora se hacen cada vez ms de los materiales que se desvan de ese esquema. Ejemplos son poli (anhdridos-co-imidas) que tienen promesa para el desarrollo de vacunas [34] , [35] , [36] y [37] , profrmacos de polianhdrido [38] , [39] y [40] , que anhdridos llevar a otros enlaces degradables en su espina dorsal [41] , copolmeros de bloque con poli (etilenglicol) [42] y muchos otros. En lugar de revisar todos estos materiales la atencin se centrar en las principales categoras de los materiales para los que existe una buena cantidad de degradacin y erosin de datos y de la que las normas generales de los dos procesos se podrn restar. Fig. 3 enumera algunos de los monmeros que se han utilizado para la fabricacin de polianhdridos. Como los nombres de la IUPAC de monmeros y polmeros a veces sera bastante larga las abreviaturas entre parntesis en la figura. 3 se utilizarn para abreviar los nombres de monmeros y polmeros. Un copolmero hecho de 1,3-bis-( p -carboxifenoxi) propano (CPP) y cido sebcico (SA), por ejemplo, ser abreviado P (CPP-SA). La proporcin de monmero despus de la abreviatura de copolmeros indicar el porcentaje (w / w) accin de los monmeros.
La figura. 3. Los monmeros que se han utilizado para la sntesis de polianhdridos. Opciones Figura
La figura. 4. En los perfiles de erosin in vitro de los cilindros de la matriz de polianhdrido. Las matrices cilndricas (14 mm de dimetro / 1 mm de altura) fueron erosionadas en tampn fosfato, pH 7,4, a 37 C. Reproducido con permiso de Ref. [10]. (A) P (SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (c) P (CPP-SA) 50:50. Opciones Figura
Algunos autores han descrito las propiedades de otros polianhdridos alifticos, tales como las hechas de adpico, pimlico, subrico, azelaico, dodecanodioico y cido dodecanodicarboxlico [9] . Todos estos polmeros eran materiales rgidos, cristalinas con puntos de fusin aumenta con la longitud de cadena de monmero. Cuando matrices rectangulares (3 7
11 mm) fueron erosionadas in vitro, polianhdridos hechos de monmeros de cadena larga (7-10 unidades de metileno) perdieron 20%, mientras que las hechas de monmeros de cadena corta (4 6 unidades de metileno) perdieron el 70% de masa durante las primeras 48 h. El ejemplo ilustra que polianhdridos alifticos generalmente erosionan rpido y son, por lo tanto, no inequvocamente til para aplicaciones biomdicas y farmacuticas. Algunos polianhdridos alifticos sirven aplicaciones especiales, tales como P (FA -SA), es decir, copolmeros derivados de cido sebcico y fumrico (FA). p (FA-SA) polmeros, por ejemplo, se han propuesto para el desarrollo de materiales bioadhesivos que interactan con los tejidos de la mucosa [43] .Cuando microesferas hechas de p (FA-SA) 20:80, p (FA-SA) 50:50 y p (FA-SA) 70:30 fueron degradados in vitro a pH 4.2, 7.4 y 8.8, la velocidad de degradacin a pH 8.8 fue significativamente mayor que en pH neutro o cido [20] . Sin embargo, a pesar de la rpida degradacin, de larga duracin oligmeros anhdrido parecan persistir por largos perodos de tiempo. Cuando P (FA-SA) 20:80 microesferas se cargaron con 2% de a lbmina de suero bovino, la degradacin del polmero se aceler [22] , lo que indica que los aditivos tales como frmacos pueden tener un efecto considerable sobre la degradacin y la erosin. En algunos casos, polianhdridos alifticos se han utilizado para la mezcla de otros polmeros. Como componente degradando rpidamente, son los aceleradores de degradacin de los polmeros mediante la reduccin del pH durante la erosin. La mezcla de poli (carbonato de trimetileno) (CTMP) con poli (anhdrido adpico) p (AA), por ejemplo, permite el control de la erosin de la mezcla. Mientras que las matrices que contienen 20% p (AA) slo perdieron aproximadamente el 18% de peso durante 25 das en PBS a pH 7,4, la masa de matrices que contienen 80% p (AA) se redujo a aproximadamente el 25% del valor original [44] . Mientras que la prdida de masa mejorada puede ser atribuida principalmente a la componente de polianhdrido, una degradacin acelerada de CTMP fue causada por la presencia del anhdrido.
SA) [16] , [18] , [26] , [27] , [32] , [45] , [49] , [50] y [51] ,
probablemente,
caracterizado por la familia de polianhdridos. Este desarrollo fue sin duda estimulado por el uso de P (CPP-SA) 20:80 para el desarrollo de Gliadel [52] y [53] , un sistema de suministro de frmaco cargado-BCNU para la terapia local de glioma maligno [54] y [ 55] . Para p (CPP-SA), se plante una serie de erosin fundamental y datos de degradacin. Cuando se investig la degradacin de P (CPP-SA) matrices (cilndrica, 8 mm de altura diameter/1.6 mm), se observ que el peso molecular se redujo de acuerdo con cintica de primer orden [14] . Si bien variando el peso molecular entre 10 y 65 kDa no tuvo un impacto significativo en la c intica de degradacin, se encontr que la erosin se retras de manera lineal por 8 -12 min. Estos resultados pueden ser sorprendentes, como es de suponer que polianhdridos estn erosionando la superficie. Sin embargo, los experimentos con polianhdridos derivados de dmeros de cidos grasos (P (FADSA)), revelaron una absorcin significativa de agua, un requisito previo para la degradacin del polmero [56] . Una vez que una matriz polianhdrido ha tomado una considerable cantidad de agua es muy probable que todas las partes de polmero en contacto con l comienzan degradantes.Que la velocidad de degradacin es una funcin de la estructura del polmero y tambin la de la del monmero, se ha estudiado sistemticamente mediante la investigacin de serie homloga de poli [bis ( p-carboxifenoxi) alcanos]. Aumentar el nmero de grupos metileno de uno a seis disminuy la tasa de degradacin por tres rdenes de magnitud [45] . Una relacin general que se deriva de p (CPP-SA) y que pueden ser extrapolados a otros polianhdridos alifticos / aromticos es que l os bonos de anhdrido entre cidos carboxlicos alifticos se degradan ms rpidamente que las que existen entre los aromticos. Este fue, por ejemplo, ha demostrado mediante el uso de la espectroscopia FTIR para seguir la intensidad de las bandas de anhd rido que surgieron de bonos SA-SA y CPP-CPP [7] . Estos resultados fueron confirmados ms tarde por 1 H RMN [21] y la RMN en estado slido [16] . Estas diferencias en la reactividad finalmente fueron tambin confirmados con otros polianhdridos. En experimentos de degradacin de poli (-( p -carboxifenoxi) anhdridos alcanicos) derivados de -( p -carboxifenoxi) actico,-valrico y-octanoico (CPA, CPV y CPO) [15] anhdrido lazos entre dos alifticas cadenas se escindieron ms rpido que entre los enlaces que unen dos extremos aromticos. Que la degradacin de polianhdridos es dependiente
del pH se muestra de manera impresionante con P (CPP) discos de matriz erosionadas en tampn de fosfato en el rango de pH de 7,4 a 10. Obviamente los polmeros eran ms estables a pH bajo ( . Fig. 5 ) [45] .
La figura. 5. Erosin de P (CPP) discos de la matriz como una funcin del pH. Las matrices cilndricas (14 mm de dimetro / altura de 1 mm) fueron erosionadas en tampn fosfato, pH 7,4, a 37 C. Reproducido con permiso de Ref. [45] . Opciones Figura
En contraste a la degradacin, la erosin de P (CPP-SA) es sustancialmente ms complicado. Como se seal anteriormente, la erosin va a la zaga la degradacin por un par de minutos [14] . Los primeros cambios que se pueden observar afectan a la superficie del polmero. Por microscopa de luz, las grietas se hicieron visibles en la superficie de p (CPP-SA) 20:80 matrices al contacto con el agua [10] , que tambin se observ para p (FAD-SA) 50:50 matrices [56] . Una observacin que es nico para polianhdridos, y que se inform muy temprano, es su cintica de erosin casi lineales. Polmeros tales como p (SA), P (CPP-SA) 20:80, P (CPPSA) 50:50, se inform de P (CPP-SA) 85:15 y P (CPP) para erosionar a una casi constante ndice ( . Fig. 4 ) [10] y [45] . Debido a la degradacin ms lenta de enlaces anhdrido aromticos, la velocidad de la erosin disminuye con el aumento de contenido de CPP. Una caracterstica que es nica para el p (CPP-SA) y muchos otros polianhdridos es la creacin de zonas de erosin en el que el polmero est sufriendo la erosin [7] y [29] . Zonas de erosin en p (CPP-SA) se separan de polmero no erosionado por los frentes de erosin, que se mueven a una velocidad constante de la superficie de una matriz en su centro [10] . Mientras que la zona de erosin fue altamente porosa, la mayor porosidad no mostr en absoluto. En el caso de p cilndrica (CPP-SA) 20:80 y p (CPP-SA) 50:50 discos de la matriz (1,4 mm de dimetro, 1 mm de altura), el 70 y 50% en masa se perdieron despus de 6 das, mientras que el general geometra no cambi [10] . Este comportamiento erosin se basa en la microestructura de polmer o que se compone de partes de polmero amorfos y cristalinos, de los cuales las estructuras cristalinas fueron significativamente
ms resistente a la erosin que los amorfos, y mantuvo un esqueleto de polmero altamente porosa en la zona de erosin en un perodo de tiempo sustancial . Adems de seguir la masa restante de una matriz para evaluar la erosin, la liberacin de productos de degradacin se ha utilizado ampliamente para seguir la erosin. Esto revel patrones de erosin muy complejas en el caso de p (CPP-SA) [7] ( . Fig. 6 ). Se encontr que la liberacin de SA a partir de p (CPP-SA) 50:50 y P (CPP-SA) 20:80 matrices era similar a la que a partir de p (SA) y significativamente ms rpido que la liberacin de CPP [10] . figura. 6 revela que la velocidad de liberacin de CPP aumenta significativamente una vez que se haya completado la liberacin SA. Se plante la hiptesis de que estos resultados se deben a la solubilidad de monmeros que es diferente para SA y CPP[10] . Ambos monmeros son protolytes y, por lo tanto, disminuir el pH dentro de la zona de erosin porosa.De formacin de imgenes de EPR de p (CPP-SA) 20:80 discos de matriz erosionadas in vitro mostr que un gradiente de pH con un pH de 7,4 en la superficie de la matriz a aproximadamente 4,7 en la parte delantera de la erosin se desarrolla con el tiempo ( . Fig. 7 ) [28] . El pH dentro de la zona de erosin parece, por lo tanto, para ser controlado principalmente por SA que tiene un aproximadamente cinco veces mayor solubilidad en comparacin con CPP [10] . Esto suprime la solubilidad y, por lo tanto, el flujo de CPP mientras cantidades significativas de SA residen en la matriz. Despus de 7 das, sin embargo, cuando la liberacin SA es casi completa, la solubilidad y la liberacin de los aumentos de CPP significativamente.Esto tambin se refleja por el contenido de monmero de las matrices durante la erosin ( . Fig. 8 ). El contenido de monmero de p (CPP-SA) 20:80 despus de 4 das alcanza un mximo de aproximadamente 35%. Esto es ms que los poros pueden disolver. Por lo tanto, se puede suponer que una buena parte del monmero existir en un estado cristalino dentro de la zona de erosin. Esto fue apoyado por un modelo de difusin / erosin que se han desarrollado para describir la liberacin de monmeros a partir de p (CPP-SA) matrices [57] .
La figura. 6. Monmero libero de polianhdridos. Las matrices cilndricas (14 mm de dimetro / altura de 1 mm) fueron erosionadas en tampn fosfato, pH 7,4, a 37 C. Reproducido con permiso de Ref. [10] . (A) P (SA), (b) P (CPPSA) 20:80, (C) P (CPP-SA) 50:50. Opciones Figura
La figura. 7. perfiles de pH dentro de la zona de erosin de p (CPP -SA) 20:80 ( M w 45 000) los discos de la matriz. p K una designa el pK una de la sonda de giro sensible al pH. Reproducido con permiso de Ref. [28] . Opciones Figura
La figura. 8. Contenido de monmero de los cilindros de la matriz de polianhdrido durante la erosin. Las matrices cilndricas (14 mm de dimetro / 1 mm de altura) fueron erosionadas en tampn fosfato, pH 7,4, a 37 C. Reproducido con permiso de Ref. [10] . (A) P (SA), (b) P (CPP-SA) 20:80, (C) P (CPP-SA) 50:50. Opciones Figura
polianhdridos y de forma concomitante reducir la velocidad de la intrusin de agua en matrices de polmeros. Uno de los primeros materiales para ser sintetizadas y de lejos el mejor investigado son copolmeros hechos de cido sebcico y cido ercico (cido graso) dmero (FAD) [58] . Cuando losas rectangulares (200 mg; 3 5 10 mm) del material se degradan in vitro, su peso molecular se redujo de nuevo de manera exponencial, similar al patrn de degradacin de p (CPP SA) [58] . Discos cilndricos (14 mm de altura diameter/0.1 mm) hechos de p (FAD-SA) 20:80 ( M w 30 000), p (FAD-SA) 50:50 ( M w 25 000) y p (FAD-SA ) 70:30 ( M w 50 000) todo tena un peso molecular de menos de 5000 a las 24 h de la erosin in vitro [17] . A pesar de su composicin qumica nica con cadenas alifticas largas, p (FAD -SA) el comportamiento de la erosin se asemeja a la de P (CPP-SA) de muchas maneras. Se encontraron polmeros con un contenido de SA de aproximadamente 25% y ms para ser semi -cristalino [17] y [58] .La microestructura de cristalitos revel una disposicin esferultica como en P (CPP -SA) [57] . Los polmeros tambin forman zonas de erosin durante la erosin. Debido a la baja solubilidad de la FAD que consisti principalmente en una mezcla semislida de FAD y FAD sales de [57] . La capa semislida puede formar una barrera de permeabilidad con influencia significativa en la liberacin de SA, as como las drogas [27] . Acid Orange, por ejemplo, un colorante hidrfilo, se liber ms lentamente in vitro mayor es el contenido de la FAD p investigado (FAD-SA) era [59] . La investigacin de erosionar p (FAD-SA) 50:50 y P (FAD-SA) 20:80 matrices por resonancia magntica y ESR arrojan algo de luz sobre los cambios en la microestructura del polmero durante el proceso [27] . Cuando compuesta principalmente de SA, el polmero fue capaz de mantener una zona de erosin porosa, mientras que en una cantidad igual de SA y FAD la zona de erosin se hizo ms semislida. cido sebcico se encontr de nuevo para precipitar el interior de la zona de erosin. Junto con la formacin de barreras de difusin en forma de gel, esto podra explicar por qu la liberacin de SA fue la ms baja de los polmeros fabricados con cantidades igua les FAD y SA [60] . Ms recientemente, polianhdridos se desarrollaron a partir de steres de cido graso hidrfobos no lineales [61] . El desarrollo de estos polmeros fue estimulado por las largas in vivo la vida media de FAD, as como la observacin de que las matrices de p (FAD -SA) 20:80, por ejemplo, fueron sometidos a encapsulacin de tejido significativa en ratas 65 das despus de la implantacin [27 ] . Los polmeros se sintetizaron a partir de maleato de cido ricinoleico (RAM), succinato de cido 12-hidroxiesterico (HSA) y maleato de cido 12-hidroxiesterico (Hsam) [61] . Los copolmeros, tales como p (RAM-SA) 50:50, p (Hsam-SA) 50:50 y p (HSAS-SA) 50:50, se inform de que someterse a una fuerte disminucin de peso molecular durante las primeras 24 h de la erosin in vitro y perdi 40% de sus enlaces anhdrido en 48 h, tal como se dete rmina por FTIR [61] y [62] . Sus perfiles de erosin fueron similares con una prdida de peso de 40% despus de 2 das [61] .
Polianhdridos tambin estaban hechas de cidos grasos puros que no s e modificaron para llevar a un segundo extremo carboxlico [63] y [64] . Estos polmeros fueron esencialmente polianhdridos hecho de P (SA) cadenas terminadas por cidos grasos tales como el octanoico (OCTA), lurico (Laua), mirstico (MYA), oleico (OLA) o cido esterico (STA). Cuando las losas 300 mg (3 7 11 mm) se erosiona in vitro la degradacin de todos los copolmeros con una composicin de cido graso de 10 o 30% y 90 o cido sebcico 70%, respectivamente, de nuevo mostr una prdida exponencial de peso molecular . Se obtuvieron los mismos resultados para los anhdridos de cidos grasos no lineales que fueron compuestas de cido sebcico y cido ricinoleico esterificado con cidos grasos C8-C18 en su funcin alcohol [64] .Los perfiles de erosin de estos polmeros son intrigantes. La masa de las matrices en virtud de la erosin se mantiene estable durante un par de das antes de que comience la prdida de masa en [63] . Esto suele ser tpico de polmeros que erosionan a granel. El cido graso ms estos polmeros contienen, y el ms largo de su longitud de la cadena, el ms manifiesto este efecto es. Parece, por lo tanto, probable que la solubilidad de los cidos grasos tiene un impacto pronunciado sobre la erosin.
investigacin
extensas
para
desarrollar
investigar
microesferas
polianhidrido [72] , [73] , [74] , [75] , [76] y [77] . En el caso de matrices monolticas tambin se investig el efecto de la geometra.
20:80 y P (FA-SA) 20:80 microesferas con un tamao de menos de 10 micras se han fabricado mediante secado por pulverizacin que degradan casi completamente dentro de 18 y 5 h, respectivamente [75] . Estos resultados ilustran que las microesferas polianhidrido son sistemas muy delicados que degradan y lo ms probable erosionan muy rpido, lo que puede dificultar su uso para aplicaciones de suministro de drogas a largo plazo. Esto es muy probablemente tambin una de las razones por las que ha habido pocos informes sobre nanopartculas polianhidrido [79] .
PLA y PLGA [87] , a una acilacin de nuclefilos tales como aminas primarias o grupos hidroxi [88] . Esto tiene que ser considerado cuidadosamente cuando protenas, pptidos o funciones amina o hidroxilo llevar drogas son para ser liberado de polianhdridos.
donde M T y M son la masa de polmero en el momento t y en el tiempo infinito, respectivamente, c 0una concentracin inicial de frmaco uniforme o en el caso de la erosin de una "concentracin de polmero ', una es el radio de un cilindro o esfera o la medio de espesor de una losa y n es un "factor de forma" ( n = 3 para esferas, n = 2 para los cilindros y n = 1 para losas). Segn el modelo de Hopfenberg, slo losas erosionan con cintica de erosin de orden cero. Otro modelo de la erosin heterognea que puede usarse para describir la erosin fue desarrollado por Cooney [91] . Cooney describe, como Hopfenberg, la erosin del polmero como un proceso de 'disolucin', pero se supone que hay un paso adicional en cuestin, a saber, la liberacin a travs de una capa de disolvente estacionaria adyacente al medio de la erosin. Matrices de polmeros cilndricos con una longitud inicial L 0 y el dimetro inicial D 0 erosionan acuerdo con la ecuacin. (2) en la que f designa la 'disolucin' fraccionada en el tiempo t (en relacin con t = 0) y K es una constante de velocidad.
ecuacin( 2 )
Se han usado enfoques similares despus de tomar ventaja de las velocidades de erosin delanteros individuales que se determinaron para los cilindros de la matriz polianhdrido. Esto permiti llegar a predicciones simples sobre la cintica de liberacin de drogas [81] .
donde es una constante de velocidad de degradacin que es diferente para el polmero amorfo y cristalino. e ( t ) es la probabilidad de que un pixel polmero se degrada en el tiempo t [95] . La aplicacin de tcnicas directas de muestreo Monte Carlo [96] , los valores de t se pueden obtener al azar de manera que todos los valores se distribuyen segn la ecuacin. (3) . Mediante la aplicacin de este procedimiento a las rejillas de dos dimensiones, es posible simular la erosin de polianhdridos ( . Fig. 9 ). Con estas simulaciones es posible modelar el perfil de erosin o la porosidad de las matrices de polianhdrido durante la erosin. Estos datos se pueden utilizar para ajustar el modelo a datos experimentales, que produce la velocidad de erosin de las zonas cristalinas y amorfas en P (CPP-SA) [92] .
La figura. 9. Simulacin bidimensional de p (CPP-SA) 20:80 erosin. Reproducido con permiso de Ref. [30] . Opciones Figura
Originalmente, el modelo se limita a simulaciones bidimensionales; sin embargo, tambin fue posible ampliar a tres dimensiones por suponiendo simetra de rotacin [30] . Esta modificacin permiti para simular la erosin de los cilindros y de forma concomitante la liberacin de frmacos a partir de tales matrices. En combinacin con modelos relacionados para los polmeros erosivos mayor [12] , tambin es posible simular la erosin de los dispositivos compuestos que se han desarrollado para la fabricacin de dispositivos de liberacin programables [83] .
muestra que no es una lnea recta ms. En lugar de estar bien definida, tiene el carcter de una zona de transicin en la que el polmero cambia de erosionados a no erosionadas dentro de 5 -20 micras.
La figura. 10. Frente Erosin dentro ap (CPP-SA) 20:80 matriz en dos diferentes aumentos (Reproducido con permiso de ref. [10] ): (a) la encuesta sobre una seccin transversal del cilindro (la flecha indica la posicin del frente de la erosin) , (b) frente a la erosin a mayor aumento. Opciones Figura
Modelos desarrollados recientemente pueden arrojar algo de luz sobre las consecuencias de esta incertidumbre [97] . Se asumi que una matriz de polmero se erosiona de acuer do con un mecanismo de erosin de la superficie si la velocidad de absorcin de agua, como se describe por la teora de difusin, es menor que la tasa de degradacin del polmero como se describe por
modelos de Monte Carlo [12] y [92] .Un "nmero erosin 'adimensional , que es la relacin de ambos procesos indica el modo de la erosin: ecuacin( 4 )
donde D eff es la difusividad efectiva de agua en el interior del polmero, < x > la dimensin dispositivo, la tasa de degradacin del polmero, M n el peso molecular en nmero del polmero promedio, N el grado medio de polimerizacin, N Un nmero y de Avogadro la densidad del polmero. Para = 1, el mecanismo de erosin no est definida y una dimensin dispositivo crtico L crtico se puede calcular. Si una matriz es mayor que L crtico que se someter a la erosin superficial, si no va a ser erosionado por mayor. L crticos se estimaron los valores para los polmeros con base en datos de la literatura. Polianhdridos se estimaron en superficie erosionando a un tamao de aproximadamente L crtico = 10 -4 m, mientras que los poli (cidos -hidroxi) matrices deben ser mayores que L crtico = 10 -1 m a perder sus propiedades de erosin masiva.Para apoyar estos hallazgos tericos se demostr experimentalmente que el poli (cido -hidroxi) matrices, que se consideran los materiales a granel erosionando clsicos, tambin puede sufrir erosin de la superficie [97] . Aunque este modelo se obtiene slo una estimacin aproximada para , sugiere que sin duda hay un lmite de tamao a erosin superficial, un hecho que debe tenerse en cuenta en el diseo de estrategias que involucran polianhdridos. Adems, el valor terico de es as de acuerdo con los resultados experimentales con respecto a la anchura de la parte delantera de la erosin.
7. Resumen y perspectivas
Los polianhdridos son materiales que, en funcin de su naturaleza qumica se degradan rpidamente en un ambiente acuoso. Hidrlisis pasiva parece, por lo tanto, ser el mecanismo ms importante de la escisin del enlace de polmero. Mecanismos de degradacin enzimtica parecen ser de menor importancia o no para polianhdridos investigados hasta ahora. Cuando la degradacin de matrices de polianhdrido es seguido por el seguimiento se observa peso molecular del polmero, generalmente un decaimiento exponencial de peso molecular con el tiempo. Erosin en contraste es ms complicado. Se identificaron reas de polmero cristalino a ser ms resistente a la erosin que los amorfos. En muchos polianhdridos tales como p (CPP-SA) y P (FAD-SA), frentes de erosin se movieron desde la superficie de matrices de polmero a su centro de separar erosionado de polmero no erosionado. Estas zonas de erosin pueden ser o bien porosa ( figura. 11a ) tal como en el caso de p (CPP-SA), o semislida ( . Fig. 11b ) como se
observ para p (FAD-SA). Dentro de la zona de erosin, los valores de pH caen segn lo determinado por EPR a valores cercanos a la p K una de los monmeros. Algunos monmeros tales como SA pueden precipitar bajo estas condiciones.
La figura. 11. Mecanismos de erosin potenciales para polianhdridos. (A) La erosin bajo la formacin de zonas de erosin porosos tales como en P (CPP-SA). (B) la erosin en la formacin de zonas de erosin semislidas tales como en P (FAD-SA). Opciones Figura
La zona de erosin es de suma importancia para la liberacin de compuestos de polianhdridos, ya que puede ser una barrera de difusin significativo que superar, como en el caso de p (FAD -SA). El ambiente dentro de la zona de erosin puede ser de importancia para la estabilidad de los medicamentos. Se puede estabilizar compuestos tales como BCNU que tiene una ptima estabilidad a pH bajo [98] , que puede, sin embargo, tambin poner la estabilidad de las protenas y pptidos en riesgo debido a la posibilidad de anhdridos para acilar nuclefilos. Los modelos de erosin ayudaron a describir y comprender el comportamiento de la erosin de polianhdridos. Modelos de Monte Carlo que simulan la erosin basado en la erosin de pequeas reas individuales de polmero despus de su contacto con el agua permitido para explicar la formacin de zonas de erosin y frentes de erosin. Modelos que comparan la velocidad de difusin de agua en una matriz polianhdrido a la velocidad de la erosin permiten abordar por qu polianhdridos se someten a erosin de la superficie. Parece que la erosin de la superficie es una caracterstica que est estrechamente vinculada a las dimensiones de un dispositivo y de que, por debajo de un lmite de tamao crtico, esta propiedad se pierde. Debemos, por lo tanto, examinar, dispositivos polianhidrido mucho cuidado cuando son menores de 100 micras. En resumen polianhdridos tienen de degradacin y erosin propiedades nicas, que los hacen materiales preciosos para numerosas aplicaciones mdicas, biomdicas y farmacuticas. Si los usamos con la prudencia necesaria, son ideales para todas aquellas aplicaciones en las que necesitamos polmeros degradables que permiten un control de la erosin perfecto.
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